Имплантация во время месячных: Менструация и имплантация зубов одновременно можно или нет

Содержание

Менструация и имплантация зубов одновременно можно или нет

Содержание: 

  1. Коротко об имплантации
  2. Менструация и имплантация зубов: что говорят врачи
  3. Почему запрещена установка зубов во время месячных
  4. Возможные осложнения при имплантации зубов одновременно с месячными
    — Сильное кровотечение и тромбы
    — Внутрикостная гематома
    — Отторжение имплантата

Представительницы прекрасного пола особенно тщательно следят за красотой своей улыбки. Сохранить здоровье и эстетику зубочелюстной системы помогает ежедневная гигиена полости рта, своевременное лечение кариеса, профессиональная чистка, отбеливание, реставрация зубов, другие стоматологические процедуры. Однако даже тщательный уход не гарантирует утраты зубных единиц. Если подобное произошло, то вживление имплантов — лучший способ восстановления зубного ряда. Однако данный метод сопряжен с некоторыми трудности из-за особенностей женского организма, особенно во время месячных или в период беременности.

 

Это стоматологическая операция по вживлению искусственных корней на месте утраченных зубов. Импланты устанавливают по двухэтапному и одноэтапным протоколам лечения. Классический метод предполагает вживление титатовых стержней в два этапа: сначала установку импланта, а через полгода протезирование коронками.

Одноэтапные протоколы позволяют установить искусственные корни с немедленной нагрузкой протезами. Лечение занимает всего несколько дней. Данные технологии применяются одновременно с удалением зубной единицы (одномоментная имплантация), утрате нескольких элементов, либо при полном отсутствии зубов (скуловая, базальная имплантация, All-on-4 или All-on-6).

При планировании операции стоматолог интересуется у женщины о дате критических дней. Если они выпадают на дату установки имплантов, то врач переносит лечение. Процедуру назначают за несколько дней, а лучше за неделю до начала месячных. То есть она противопоказана во время менструации.

Данное ограничение касается любого хирургического вмешательства, если оно не экстренное. Это связано с тем, что ткани травмируются и для их восстановления организм должен находится в устойчивом состоянии. При менструации устойчивость многих систем женского организма нарушается, а значит могут возникнуть осложнения здоровья.

Любой врач откажет пациентке в имплантации, если в это время у нее критические дни. 

Этот период связан с гормональной перестройкой, которая вызывает в организме стресс. Снижается иммунитет, появляется раздражительность, плохое самочувствие, бессонница.

Операция в день месячных осложняется разными причинами:

  • Болевой порог становится выше, поэтому врач не может точно рассчитать дозу анестезирующего средства. Некоторые женщины чувствуют сильную боль даже при минимальной травме. Несмотря на анестезию, пациентка может испытать болевой шок во время операции. Кроме того, в первые 2, 3 дня после установки имплантов болевой синдром снимается анальгетиками, но даже самые мощные из них могут не помочь.  
  • Ухудшается свертываемость крови из-за уменьшения количества тромбоцитов практически в два раза. Этот механизм защищает женщин во время месячных от образования кровяных сгустков, тромбов, но во время хирургического вмешательства становится препятствием. Если не учесть этот фактор, то сложно будет остановить кровотечение, а рана будет затягиваться медленнее. 
  • Уровень иммунной защиты снижается, а значит повышается риск инфицирования тканей в оперированной области. Снижение иммунитета само по себе является ограничением к процедуре. Инфекция может развиться из-за недостаточной стерильности инструментов, антисептической обработки операционного поля или в реабилитационный период. Даже незначительное количество патогенов может спровоцировать воспаление мягких тканей и периимплантит.
  • Артериальное давление становится ниже, женщина может страдать от головных болей, чувствовать сильную слабость.

Так как в организме происходят серьезные изменения, перенос даты имплантации на более благоприятное время выгодно прежде всего самой пациентке.

Установка имплантов может стать причиной негативных реакций организма, даже если у пациентки нет менструации. Однако на фоне гормональных изменений они становятся более выраженными и опасными.

Сильное кровотечение и тромбы

В отличие от классической имплантации, одноэтапные протоколы лечения не предполагают серьезного хирургического вмешательства. Однако даже при небольшом проколе в десне повреждаются кровеносные сосуды. Так как выработка тромбоцитов снижена, кровь остановить сложно. При этом рана не затягивается, оставаясь открытой для доступа болезнетворных микроорганизмов.

Несмотря на эту особенность периода менструации, иногда возникает прямо противоположная ситуация. Травмы мягких тканей могут активизировать процесс выработки тромбоцитов, а это очень плохо во время месячных. Кровь начнет неконтролируемо сгущаться, преобразовываться в сгустки, которые способны закупоривать кровеносные сосуды. Закупорка сосудов тромбами ведет к снижению питания тканей и кислородному голоданию органов.

Внутрикостная гематома

Осложнение также развивается на фоне нарушения свертываемости крови. Если она активно выделяется в область соприкосновения титанового стержня с костью, то это грозит развитием гематомы. При этом начинает формироваться фиброзная ткань, препятствующая процессу остеоинтеграции. В итоге имплант не сможет срастись с костной тканью, начнет шататься. Для его извлечения потребуется новая операция.

Отторжение имплантата

Самый ответственный момент для успешной имплантации — первые дни реабилитации. Однако именно в это время здоровье пациентки осложнено месячными. Из-за сниженного иммунитета, повышенного нервного возбуждения ее организм становится особенно чувствительным к инфекции. В глубокие ткани через открытую рану легко проникают микроорганизмы, вызывая периимплантит. Воспалительные процессы могут привести к отторжению искусственного корня, а значит все усилия по обретению красивой улыбки были потрачены зря.

Можно ли делать имплантацию зубов во время месячных?

Опасно ли проводить операцию, если вдруг начались «критические дни»? Разбираемся вместе с акушером-гинекологом.

Содержание:

Современная медицина позволяет устанавливать имплантаты с минимальными побочными явлениями для пациента, однако это требует тщательной подготовки к операции. Один из важнейших факторов, который врач должен обязательно учитывать перед имплантацией, — женский менструальный цикл. Опасно ли проводить операцию, если начались месячные? Разбираемся вместе с хирургом-имплантологом Еленой Бережной.

Что происходит в организме женщины во время менструации?

«Репродуктивная система женщины работает циклически, и каждый период цикла по-разному отражается на работе всего организма. Ещё за 3-5 дней до начала менструации у женщины возникает гормональный дисбаланс, изменяется состав крови: уровень эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и сахара, а также содержание таких микроэлементов, как калий, кальций, железо, йод.

Ухудшаются показатели свёртываемости крови, затрудняется отток жидкости.

Показатели возвращаются к норме лишь на 8-10 день после начала менструации, поэтому любые хирургические вмешательства, в том числе имплантацию зубов, не рекомендуется делать раньше этого времени».

Елена Сергеевна Бережная,
руководитель медицинского совета сети дентальных клиник, хирург-имплантолог.
Стаж работы 30 лет.

Имплантация зубов — это операция, предполагающая хирургическое вмешательство, она нарушает целостность тканей организма. Чтобы обеспечить хорошую приживаемость имплантата и избежать осложнений, необходимо ещё на этапе подготовки и диагностики исключить все факторы риска, одним из которых является менструация.

Таблица 1. Почему не стоит делать имплантацию во время месячных

5 причин не делать имплантацию во время месячных

Болевой порог

В период месячных у женщины часто снижается болевой порог, и даже при минимальном воздействии она начинает испытывать сильную боль.

Анестезия может оказаться недостаточно эффективной.

Свёртываемость крови

Снижается один из основных показателей свёртывания крови — протромбиновый индекс. Также на 10-14% уменьшается количество тромбоцитов.

В обычные дни эти изменения не сказываются на здоровье женщины, но во время имплантации они могут стать причиной кровотечения.

Иммунитет

Во время менструации иммунитет ослабевает, отчего увеличивается риск осложнений. 

Если организм не справится с уничтожением патогенных бактерий, случайно попавших в зону установки имплантата, это приведёт к периимплантиту. Стерильность во время операции не даёт 100% защиты, поскольку инфекция может попасть в кровь позже, в период реабилитации.

Артериальное давление

Во время месячных у женщин часто наблюдается снижение давления, отчего могут возникнуть головные боли и слабость.

Недомогание — не лучший спутник хирургического вмешательства, особенно если оно связано с работой сердечно-сосудистой системы. Перепады давления могут привести к непредсказуемым последствиям во время операции.

Потеря крови

В норме женщина теряет максимум 150 мл крови за весь период месячных, однако если после имплантации возникнут осложнения, потеря крови станет более серьёзной.

Одно из наиболее серьёзных последствий в этом случае — развитие железодефицитной анемии.

Стресс

Менструация является дополнительным источником стресса, она негативно сказывается как на физическом, так и на психологическом состоянии женщины.

Двойная нагрузка на организм — дополнительный фактор риска во время имплантации.


Стоит отметить, что во время менструации также не рекомендуется сдавать анализы, поскольку одни показатели окажутся завышены, другие — занижены. Это затруднит процесс объективной оценки клинической картины до и после операции.

Когда лучше всего делать имплантацию зубов? Идеальный период — начиная с 11 дня менструального цикла.

Не стоит планировать имплантацию и другие операции на конец цикла, поскольку где-то за 5-7 дней до менструации в женском организме уже начинают происходить различные гормональные изменения.


Источник: astrakhanfm.ru

Что делать, если месячные выпадают на дату имплантации зубов?

Существует несколько способов, с помощью которых можно сместить время наступления месячных и благополучно провести имплантацию.

  1. Использование оральных контрацептивов. При их непрерывном приеме можно удлинить менструальный цикл до 60 дней (на больший срок врачи этого делать не советуют из-за риска прорывных кровотечений). Отсрочить наступление цикла вполне реально и на 1-2 недели в зависимости от принимаемых препаратов.
  2. Использование гормональных вагинальных колец. В этом случае можно попробовать тот же приём — не делать недельного перерыва при замене и таким образом немного увеличить текущий цикл.

«Имплантация зубов во время месячных иногда приводит к серьёзным осложнениям. Во-первых, увеличивается риск кровотечения, даже если операция планируется малоинвазивная. Иногда сбои в работе кроветворной системы могут привести к противоположным последствиям, и тогда возникает риск образования тромбов — это очень опасное осложнение, которое может привести к летальному исходу.

Во-вторых, могут возникнуть сложности с приживлением имплантата. Например, есть риск образования внутрикостной гематомы, из-за которой имплантат начинает расшатывается.

Разумеется, все эти осложнения могут не возникнуть или пройти в лёгкой форме, но хочется ли вам рисковать своим здоровьем? Я считаю, что каждый высококвалифицированный врач должен настоять на том, чтобы перенести дату операции с периода «критических дней» на более подходящее время. Только так можно обеспечить максимальную безопасность пациентки».

Елена Сергеевна Бережная,
руководитель медицинского совета сети дентальных клиник, хирург-имплантолог.
Стаж работы 30 лет.


Материал подготовила Кристина Ерохина

Можно ли делать имплантацию зубов во время месячных

Почему врачи против?

Практически любой специалист вам откажет в проведении имплантации зубов во время месячных. Еще до предстоящей диагностики врач должен поинтересоваться, когда последний раз наблюдались менструальные выделения, когда планируется следующий цикл, своевременно ли приходят «эти дни». Только после этого врач принимает решение, когда лучше всего провести операцию. Даже несмотря на тот факт, что имеются инновационные способы проведения установки дентальных имплантов, наличие менструации у женщин может привести к нежелательным последствиям.

Когда можно ставить импланты?

Самым идеальным временем для установки имплантов является 5-6-ой день с момента окончания менструальных выделений. В это время организм перестраивается в обычный режим, состав и свертываемость крови приходят в норму. Также нормализуется работа нервной центральной системы: стрессовые и нервозные состояния сходят на нет, настроение и самочувствие налаживается.

Изменения в организме при критических днях

При наступлении менструации в женском организме происходят кардинальные изменения, особенно следует отметить такие факторы:

  1. У большинства представительниц женского пола значительно снижается артериальное давление. Из-за этого беспокоит слабость, усталость и общее недомогание.
  2. Происходит снижение защитных сил организма, то есть при операция повышается риск воспалительных процессов и инфицирования. Даже если имплантация зубов происходит в стерильных условиях – невозможно полностью уничтожить патогенную микрофлору в ротовой полости.
  3. Кровь становится жидкой, нарушается свертываемость, понижается гемоглобин.
  4. Сильная чувствительность к болевым ощущениям. Даже малейшее вмешательство может показаться ужасно болезненным.
  5. Происходит серьезная гормональная перестройка, что иногда приводит к бездействию анестетических препаратов.

Критические дни – своеобразный стресс для организма. В этот период лучше дать ему отдохнуть и дождаться более удачного момента для восстановления зубов.

Какие могут быть осложнения?

Если не соблюдать вышеперечисленные аспекты, это чревато следующими последствиями:

  1. Обильное кровотечение. Самым частым осложнением является сильное кровотечение. Его не получается остановить даже медикаментами, так как свертываемость крови значительно нарушена.
  2. Отторжение импланта. Спустя некоторое время после операции наблюдается сильная боль, гиперемия, отечность – эти симптомы свидетельствуют о том, что инородное тело отторгается организмом.
  3. Обширные гематомы. По причине непрекращающегося кровотечения образуется внуритканная гематома, которая мешает нормальному процессу сращивания импланта и костной ткани.
  4. Воспалительные процессы. Так как организм ослаблен, повышается риск воспаления, что приводит к длительному лечению и дополнительным затратам.

Можно сделать вывод, что при месячных заниматься восстановлением зубов крайне нежелательно. Лучше переждать несколько дней и со спокойной душой приступить к хирургическому вмешательству. Таким образом шанс успешного приживления значительно повышается, а риск развития осложнений сводится к минимуму.

Лечение зубов при месячных

Автор-врач:
Виноградова Ирина Юрьевна

Стоматолог-терапевт, эндодонтист, завотделением терапии и пародонтологии, член медсовета сети клиник «СТОМПРАКТИКА.РФ»

Дата публикации статьи: 26 ноября 2016

Лечение зубов при месячных

Риски лечения зубов во время месячных

Когда нельзя откладывать лечение

Каждая женщина проживает «эти дни» по-разному. Для одних менструация не вызывает хлопот, и женщины продолжают вести обычный образ жизни. Другим бывает настолько дискомфортно, что приходится корректировать планы и большую часть времени проводить дома. Как бы то ни было, многих женщин волнует вопрос: а можно ли лечить зубы во время месячных?

Риски лечения зубов во время месячных

Независимо от того, как женщина чувствует себя в период менструации, в ее организме происходят некоторые изменения, которые могут повлиять на ход стоматологического лечения.

  • Ослабление иммунитета и увеличение риска заражения и воспаления. 
  • Снижение свертываемости крови. Это сильно сказывается при удалении зубов, так как может возникнуть кровотечение, которое трудно остановить.
  • Снижение болевого порога. Повышается чувствительность к манипуляциям.
  • Гормональные изменения. Может возникнуть отторжение пломбировочных материалов.

Именно поэтому лечение зубов в критические дни лучше отложить, если нет на то необходимости, особенно в первые 2 дня цикла. Если во время месячных женщина чувствует себя хорошо, то разрешается проведение терапевтических процедур, которые не связаны с повреждением десневых тканей и надкостницы, например, профессиональная гигиена, установка брекетов, отбеливание. Также во время менструации можно делать рентгенографию.

Когда нельзя откладывать лечение

Несмотря на всевозможные риски, есть ситуации, когда откладывать лечение не стоит, так как высока вероятность осложнений.

Перед началом стоматологических процедур необходимо сообщить врачу о своем состоянии, чтобы он смог спланировать ход лечения.

Узнайте больше на консультации.

Позвоните нам 8 (351) 731-11-11


и приветливые администраторы подберут для Вас удобное время.
Данный сайт носит исключительно информационный характер и предназначен для образовательных целей, посетители сайта не должны использовать материалы, размещенные на сайте, в качестве медицинских рекомендаций

Статья обновлена: 31 марта 2020

Особенности имплантации зубов у женщин

 Представительницы прекрасного пола должны более тщательно подходить к вопросу об имплантации зубов. Женский организм наиболее уязвим и склонен к различным осложнениям. Перед проведением процедуры доктор должен задать вопросы о менструальном цикле, о беременности, планировании ЭКО и других особенностях.

Критические дни

В обязательном порядке стоматолог должен выяснить, не наблюдаются ли у женщины месячные на назначенную дату операции. Этот момент очень важен, поскольку хирургическое вмешательство во время месячных может привести к различным осложнениям, например, высок риск серьёзного кровотечения и неприживления импланта по причине изменения гормонального фона. Специалисты утверждают, что идеальное время для осуществления имплантации зубов — 5-8 день менструального цикла.

Планирование зачатия ребенка

Врачи не рекомендуют внедрять штифты, если вы планируете ближайшие полгода зачать ребёнка. Это обусловлено тем, что во время беременности, особенно в первый триместр, наблюдается серьёзная гормональная перестройка, которая может навредить процессу заживления костной ткани.

Послеродовой период

Восстанавливать зубной ряд посредством имплантации зубов можно не ранее момента, когда женщина перестанет вскармливать ребёнка грудным молоком. Это связано с тем, что при проведении операции требуется введение анестезирующего средства, которое попадает в грудное молоко. К тому же, при естественном вскармливании организм женщины значительно ослаблен.

Общие советы для женщин

Поскольку организм женщины отличается от мужчин, специалисты рекомендуют соблюдать такие простые рекомендации:

  • Для снижения вероятности отторжения, обязательно сообщите доктору о наличии сопутствующих заболеваний, а также о приёме противозачаточных средств, если вы их пьёте.
  • При гормональном сбое операцию проводить не рекомендуется.
  • После климакса, желательно отдать предпочтение базальной имплантации, которая подразумевает внедрение штифта в более глубокие слои тканей. Это повысит шанс успешного приживления.

Постарайтесь следовать простым советам, чтобы добиться желаемого результата. Обязательно посчитайте день, когда ожидаются критические дни. Высчитайте удачную дату для проведения операции и сообщите об этом специалисту. При необходимости стоматолог может направить пациентку на консультацию узких специалистов, к гинекологу или эндокринологу.

Беременность — Материнство в Хабаровске

Особенности внутриутробного развития малыша, 2-5 неделя

Ваш будущий малыш состоит примерно из 200 клеток. Эмбрион имплантируется в эндометрий — обычно сверху в передней части матки. Внутренняя часть эмбриона превратится в вашего ребенка, а из внешней получатся две оболочки: внутренняя, амнион, и внешняя, хорион. Сначала вокруг эмбриона формируется амнион. Эта прозрачная оболочка вырабатывает и удерживает теплые околоплодные воды, которые будут защищать вашего ребенка и окутывать его мягкой пеленкой. Затем образуется хорион. Эта оболочка окружает амнион и превращается в плаценту, особый орган, соединенный с эмбрионом пуповиной. Плацента станет связующим звеном между вами и вашим ребенком и будет поддерживать и питать ребенка всю беременность.

Вместе эти оболочки составляют двойной амниотический мешок, в котором находятся ваш малыш и околоплодные воды. Амниотический мешок формируется примерно через 12 дней после зачатия и немедленно начинает наполняться околоплодными водами. До этого времени эмбрион может расщепиться на двойню или тройню, но потом это уже невозможно.

Через 3 недели после зачатия образуется желточный мешок. Он производит кровяные клетки, пока эмбрион не научился делать это сам.

Как только эмбрион внедряется в стенку матки, он выпускает из основания будущей плаценты ворсинки, чтобы крепче прирасти. Эти ворсинки собирают из вашей крови и питательные вещества. На этой стадии эмбрион еще крошечный — всего 1 миллиметр в длину. Образуются три слоя клеток: из эктодерма получается мозг, нервная система, кожа и волосы, из эндодерма — органы пищеварения, а из мезодерма — кости, мышцы, кровь и соединительные ткани.

Ваши яичники начинают вырабатывать больше гормона прогестерона, который не дает эндометрию стать тоньше. Уровень эстрогена тоже повышается и эти гормональные изменения в сочетании заставляют некоторых женщин заподозрить, что что-то происходит.  

Имплантация нитей «Кетгут» («Майсянь») | Центр тибетской медицины

 Эта процедура является лучшим методом лечения, одновременно «Майсянь» гармонично сочетает в себе древнейшие традиции иглоукалывания и новейшие технологии. Посредством специального набора игл на теле в определенные акупунктурные точки имплантируется кетгут. При подобном воздействии на акупунктурную точку образуется непрерывное стимулирующие действие, высвобождая энергии из тела, таким образом, запуская процесс лечения заболевания. С одной стороны, эффект достигается через стимуляцию по меридиану точек, гипоталамуса, гипофиза и воздействие на кору головного мозга. Главная цель достичь выздоровления.

Эффект от лечения:

  1. Блокируется акупунктурная точка:проводится анестезия точек, и вводится нить «закрывая» акупунктурные точки. 
  2. Эффект иглоукалывания: метод похож на иглоукалывание, когда игла имплантирует нить кетгута, может производить ощущение болезненности, вживление нити можно заменить акупунктурной иглой, которая создает эффект раздражения точек. Однако нить находится под кожей сравнительно длинный период времени и способна рассасываться под кожей, затрачивая энергию организма и заставляя расходовать лишние килограммы. 
  3. Эффект терапии: нить действует своего рода как чужеродный белок, вживленная по Чженьцзю терапии. Попав в организм, кетгут начинает оказывать стимулирующее действие через определенные точки, которые отвечают за повышенный аппетит и пищеварительную функцию. Подобным методом лечения возможно корректировка нарушение функции желез внутренней секреции, корректировка повышенного аппетита, стимуляция функции пищеварительного тракта, тем самым уменьшив (сократив) потребление энергии. В течение месяца нить бесследно рассасывается благодаря процессу ферментативного расщепления. 

Иначе говоря, метод кетгута сочетает в себе многообразное стимулирующие действие на организм, а в комплексе формирует сложный, долгий и стойкий эффект раздражения, на точки меридиан. Которые заставляют организм восстанавливать свои функции, заставляя приостанавливать ухудшение заболевания, укрепляя нервную систему, происходит регулирование гормонально баланса, восстановления Инь и Ян. Главная цель – восстановление организма и излечение болезни.

Основная роль метода «Кетгут»:

  1. Гармонизирует внутренний баланс инь и Ян. 
  2. Очищает меридианы, кровь и энергию ци. 
  3. Укрепляет ци в организме, и устраняет патогенны.

В итоге повышается сопротивляемость организма к заболеваниям и устраняется патологические факторы, побуждая организм к восстановлению нормальной функции организма. 

 

При каких заболеваниях рекомендуется имплантация нитей «Кетгут»?

 

Этот метод можно использовать при лечении таких заболеваний, как: хронических заболеваниях, опорно-двигательного аппарата, при лицевом параличе, заболевании желудочно-кишечного тракта, гинекологических заболеваний, хронический колит, гастрит, поясничной грыжи диска, радикулит и т.д., часто используются для красоты, диеты, здоровья и других проектов, этот вид терапии для лечения акне, меланодермии, ожирения и синдрома усталости тела и многих других. Как таковых противопоказаний метод «заделывание кетгута» не имеет. Ограничения возможны для людей с пониженным иммунитетом и с инфекционными кожными заболеваниями. Кетгут не вызывает аллергической реакции и не оказывает на организм иных побочных действий.

 

Преимущества метода «Кетгут»

Имплантация нитей «Кетгут» проводится 1 раз на 10-20 дней, в зависимости от заболевания.

 

Имплантация нитей «Кетгут» для похудения

Ожирение – это отложение жира в теле человека и увеличение массы человека за счет жировой ткани, преимущественно чрезмерное скопление третьего вида сложного эфира глицерина приводит к ожирению. Проблема ожирения приводит не только к увеличению веса человека, а также к избытку жировых отложений во внутренних тканях человеческого организма. Данная проблема связана с чрезмерным употреблением пищи, нарушением работы метаболизма, скоплением жировых отложениях во внутренних тканях человека – данные обстоятельства ведут к различного рода патологиям человеческого тела, к явным или скрытым изменениям в физиологических процессах организма. Проблема лишнего веса также может служить подспорьем для развития таких заболеваний как сахарный диабет, гипертония, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания и различного рода инфекционные заболевания.

Терапия имплантации нитей кетгут позволяет стабилизировать работу энергетических потоков в меридианах человеческого тела, тем самым способствуя свободной циркуляции энергии в организме человека. Двенадцать меридианов человеческого тела отвечает за работу внутренних органов, конечностей человека, связывая их в единую сеть. Имплантация нитей кетгут используется для лечения различных заболеваний, особенно, ощутимый результат лечения можно наблюдать при лечении заболеваний лишнего веса. В Китае большой процент женщин испытали данный метод лечения для похудения и добились высоких результатов. Согласно проведенным исследования, эффективность метода имплантации нитей «Майсянь» при похудении достигает 86 %.

Результаты лечения методом имплантации нитей кетгут в каждом случае индивидуальны, различаются от симптомов пациента, а также сопроводительных механизмов при проблемах лишнего веса. По результатам первоначального исследования врач выбирает определенные акупунктурные точки для имплантации нитей кетгут. В соответствующие акупунктурные точки производится имплантация нитей «Кетгут» (иначе говоря, «нить биологического белка» или «саморассасывающийся хирургический шовный материал, изготавливаемый из серозного слоя кишечника крупного рогатого скота»). Для того чтобы получить лечебный эффект от данного материала, большое внимание уделяется выбору акупунктурных точек, по которым протекает потоки жизненной энергии Инь и Ян, таким образом, происходит регуляция работы нервной и эндокринной систем.

Действие терапии имплантации нитей кетгут происходит следующим образом: с одной стороны, снижается аппетит пациента, наряду с этим, происходит снижение уровня абсорбции веществ пищеварительной системой, вследствие чего снижается количество поглощаемой энергии; с другой стороны, данная терапия стимулирует работу автономной нервной системы (симпатичексой нервной системы), что приводит к увеличению количества энергии, затрачиваемой именно для расщепления жировых отложений в организме человека. Поэтому эффект терапии имплантации нитей кетгут достигается путем потери жира, скопившегося в теле человека, а не потери воды, при этом процесс похудения приносит только дополнительную энергию и здоровье организму человека, не оказывая на него вреда, не позволяя человеку быстро набирать или скидывать вес, это и есть главные преимущества метода имплантации нитей кетгут для похудения. Нить Кетгут может находиться в организме человека от 15 до 30 дней и затем она самостоятельно рассасывается, она проходит по меридианам человеческого тела, приводя в гармонию жизненные силы человека, улучшает работу нервной системы и балансирует функционирование эндокринной системы, снижает уровень поглощения пищи, а также аппетит, в свою очередь, понижается количество поглощаемого тепла, активизируется работа автономной нервной системы, что способствует похудению; активизация процесса сжигания жира – главная цель похудения. Нити кетгут улучшают сон, память, придает силы организму, регулируют менструальный цикл, а также эффективны при болезненном течении месячных (боли в низу живота, пояснице, коленях).

Для имплантации нитей кетгут используется тонкая одноразовая игла, анестезия при данной терапии не требуется, процедура практически безболезненная.

Один курс лечения состоит из трех сеансов имплантации нитей кетгут. В большинстве случаев уже после первого курса лечения можно увидеть результаты данной терапии. После первого курса лечения, вес может уменьшиться от 4 до 10 кг.

 

 

Противопоказания

  1. Беременные женщины;
  2. Пациенты с кожными и инфекционными заболеваниями.
  3. У пациентов, испытывающих постоянный голод, физическую слабость, усталость возможны головокружения при проведении имплантации нитей кетгут. После имплантации нитей кетгут могут быть побочные эффекты в виде покраснений и припухлости на коже, повышения температуры вплоть до аллергической реакции.

 

Необходимый уход после проведения имплантации нитей «Кеггут»

 

После данной процедуры не допускается попадание инфекции на кожный покров; места точек имплантации нитей кетгут нельзя мочить, на первый день после терапии нельзя принимать душ, на второй день можно мыться, после принятия душа пластырь можно снять.

  1. В течение 2-3 дней может беспокоить незначительная боль, которая в скором времени исчезнет.
  2. Возможна диарея как результат внедрения в организм чужеродного токсина, но при этом не рекомендуется принимать противопоносное средство.
  3. После имплантации нитей кетгут на коже могут проявляться кровоподтеки в виде темных пятен, так как при данной терапии происходит повреждение кровеносных сосудов, вследствие чего кровь просачивается под кожу и образуются кровоподтеки. Однако не следует беспокоиться, в течение 1-2 недель кровоподтеки на коже исчезнут, а также можно использовать согревающий компресс для быстрого рассасывания кровоподтеков.
  4. После имплантации нитей кетгут может последовать незначительное повышение температуры, на следующий день температура тела нормализуется, принимать жаропонижающее лекарство не обязательно.
  5. Возможно возникновение легкой аллергической реакции в виде незначительных покраснений на коже, обрабатывать проблемную область не нужно, покраснения пройдут самостоятельно.

 

Принципы лечения ДЦП методом имплантации иглы «Кетгут»

Лечение имплантацией иглы Кетгут являет одним из главных методов лечения в традиционной китайской медицины; в аккупнктурные точки или специальные точки на теле человека вводится игла-нить из кишечника барана (кетгут), что позволяет добиваться непрерывной стимуляции точек и меридиан человеческого тела для координации функций организма; является одним из способов профилактики заболеваний в ТКМ. С точки зрения китайской медицины, этот метод лечения позволяет улучшать деятельность внутренних органов, меридиан, энерги ци и крвообращение, обладает тонизирующим действием.

Записаться на консультацию

Это менструальная кровь или имплантационное кровотечение? (Как сказать)

Одним из первых признаков беременности у трети беременных является имплантационное кровотечение. Однако из-за того, что он напоминает легкие кровянистые выделения или начало менструального цикла, многие беременные женщины пропускают этот ранний признак беременности или не обращают на него внимания.

Хотя в некоторых случаях кровотечение во время беременности является тревожным сигналом о том, что что-то не так, имплантационное кровотечение является одним из самых ранних признаков беременности.Поскольку имплантационное кровотечение можно спутать или пропустить, особенно у женщин, которые активно не пытаются забеременеть, мы разобрали все тонкости этого раннего признака.

Мы расскажем все, что вам нужно знать о имплантационном кровотечении, некоторых других ранних симптомах беременности, которые могут сопровождать кровотечение, и когда кровотечение требует телефонного звонка врачу.

Что такое имплантационное кровотечение?

Проще говоря; Имплантационное кровотечение – это когда оплодотворенная яйцеклетка прикрепляется к стенке матки.Когда яйцеклетка прикрепляется и внедряется в стенку, часть слизистой оболочки матки может отслоиться и вызвать легкое кровотечение. Также возможно, что вы почувствуете легкие спазмы, похожие на менструальные спазмы.

Имплантационное кровотечение обычно происходит через 10–14 дней после зачатия, примерно в то же время, когда должен начаться менструальный цикл, поэтому многие женщины не замечают первую пропущенную менструацию. Однако в отличие от менструального кровотечения, которое может длиться 4-7 дней, при имплантационном кровотечении оно длится день или два.

Если вы заметите легкие кровянистые выделения или кажущиеся светлые месячные, вы можете использовать ежедневные прокладки для защиты нижнего белья. Если ваш нормальный менструальный цикл не начинается в течение нескольких дней после обнаружения кровянистых выделений, возможно, пришло время пройти домашний тест на беременность.

Менструальное кровотечение

По сравнению с имплантационным кровотечением, когда вы испытываете менструальный цикл, овуляция приходит и уходит, и ваше тело не обнаруживает беременность. Когда ваш мозг получает сигнал о том, что его предродовая подготовка больше не нужна, утолщенная слизистая оболочка матки отслаивается, вызывая менструацию.

Даже если вы не беременны, когда начинается первый день вашего цикла, если вы забеременеете во время следующего цикла овуляции, ваш врач определит вашу дату родов на основе первого дня вашего последнего менструального цикла.

Другие ранние симптомы беременности

Только у одной трети беременных женщин возникает имплантационное кровотечение, поэтому оно не является гарантированным признаком беременности. Поэтому полезно знать некоторые другие признаки беременности.

Еще до того, как вы получите положительный тест на беременность, вы можете заметить некоторые из этих дополнительных признаков независимо от того, происходит ли имплантационное кровотечение.

  • Свешивания настроения
  • головные боли
  • NauSea
  • пищеварительные проблемы
  • Увеличение мочеиспускания
  • Гридическая нежность
  • Нижняя банка
  • Усталость

Какая имплантация должна

не . Похоже на

обычное явление для подростков и женщин; тем не менее, есть несколько предупреждающих признаков того, что происходящее кровотечение не является вашим стандартным менструальным периодом или имплантационным кровотечением.Некоторыми неприятными и, возможно, опасными причинами кровотечения являются угроза выкидыша, невынашивание беременности или внематочная беременность.

Угроза выкидыша

Угрожающий выкидыш — это беременность с угрозой выкидыша в течение первого триместра. Признаки угрозы выкидыша включают кровотечение из шейки матки, влагалища или матки в сочетании с болью в животе или спазмами. Если ваш лечащий врач подозревает, что вы находитесь в группе риска, он направит вас на ультразвуковое сканирование.

Потеря беременности

Хотя у многих женщин, у которых в первом триместре беременности наблюдаются кровотечения, беременность протекает нормально, кровотечения, особенно обильные кровотечения или сгустки и комки в сочетании со спазмами желудка, являются признаком выкидыша.Возможным третьим признаком выкидыша являются зловонные выделения из влагалища. Если вы знаете, что беременны и испытываете какие-либо из этих признаков, немедленно обратитесь к своему акушеру-гинекологу.

По оценкам Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG), 26% беременностей заканчиваются выкидышем. Однако только 10% этих беременностей клинически распознаются, а это означает, что у многих женщин случается выкидыш до того, как они осознают, что беременны, и предполагают, что кровотечение является частью их нормального периода.

Внематочная беременность

Внематочная беременность представляет собой потенциально опасное для жизни состояние, возникающее, когда оплодотворенная яйцеклетка имплантируется вне стенки матки, обычно в маточной трубе; однако это также может произойти в яичниках, брюшной полости или шейке матки.

При внематочной беременности женщины испытывают многие типичные симптомы беременности, а также получают положительный результат домашнего теста на беременность.

Домашний тест на беременность измеряет уровень ХГЧ или хорионического гонадотропина человека, известного как гормон беременности, присутствующий в моче человека. Когда происходит оплодотворение и имплантация, даже вне матки, организм сначала получает многие из тех же самых сигналов; менструация не наступает, а ХГЧ начинает быстро размножаться.

По данным клиники Майо, ранними признаками внематочной беременности являются легкое кровотечение и спазмы, возможная боль в плече или позывы на дефекацию. При отсутствии лечения внематочная беременность может привести к смерти матери.

Неотложные признаки включают:

  • Сильные боли в животе или тазу
  • Вагинальное кровотечение
  • Сильное головокружение или обмороки
  • Боль в плече

Когда следует пройти тест на беременность?

Если время ожидаемой менструации наступило и прошло, и прошло более трех дней после даты начала вашего обычного цикла, пришло время пройти домашний тест на беременность.Некоторые безрецептурные тесты настолько чувствительны, что могут обнаружить ХГЧ только через день после задержки менструации.

Если у вас есть подтвержденный тест на беременность, следующим шагом будет позвонить своему лечащему врачу или акушеру-гинекологу и начать принимать витамины для беременных, если вы еще этого не делаете.

Если вы испытываете несколько симптомов беременности, но сделали один или два домашних теста, и они оказались отрицательными, вам следует обратиться к врачу для проведения анализа крови. Хотя получение ложноотрицательного результата встречается редко, такое случается и происходит, поэтому, если вы действительно верите, что беременны, лучше перестраховаться, чем сожалеть, и записаться на прием к этому врачу!

Если во время беременности у вас возникнет кровотечение, вам следует обратиться к врачу.Хотя во многих случаях беспокоиться не о чем, всегда разумно пройти обследование, чтобы убедиться, что вы и ваш ребенок в безопасности.

Как отличить?

Когда вы активно пытаетесь забеременеть, эти две недели между овуляцией и положительным домашним тестом на беременность (или менструацией) могут показаться намного дольше. Если вы похожи на большинство женщин, вы будете постоянно осознавать каждую боль, покалывание и страстное желание вашего тела, задаваясь вопросом, не является ли это ранним признаком беременности.

Одним из наиболее явных симптомов беременности является кровотечение. Если у вас есть какие-то светлые пятна, это что-то значит?

Хотя это может быть трудно сказать, у многих женщин, которые продолжают иметь здоровую, нормальную беременность, возникает так называемое имплантационное кровотечение примерно в то время, когда их эмбрион прикрепляется к стенке матки.

Что такое имплантационное кровотечение?

Имплантационное кровотечение – это легкое кровотечение или пятнистость, возникающие между 7 и 14 днями после оплодотворения.

После овуляции и в момент успешного оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом в маточной трубе эмбрион начинает делиться и расти. В это время внутренняя оболочка матки, называемая эндометрием, начинает изменяться. Она уже утолщается на протяжении всего менструального цикла, но ей нужно еще больше вырасти и созреть, чтобы защитить и накормить эмбрион.

Примерно через пять-шесть дней после оплодотворения быстро растущий эмбрион перемещается по фаллопиевой трубе в матку.Он начинает нуждаться в большем количестве питательных веществ, и эндометрий наполняется достаточно, чтобы поддерживать его.

Затем эмбрион прикрепляется к эндометрию, где он впервые становится зависимым от тела матери в отношении питательных веществ и кислорода. Когда эмбрион имплантируется, он может разрушить крошечные кровеносные сосуды в том месте, куда он внедряется. Это не вызовет никаких проблем (эндометрий восстанавливается!), но у некоторых женщин будут небольшие кровотечения, от розоватых или красных до коричневых выделений.

Когда происходит имплантационное кровотечение?

Так называемое имплантационное кровотечение, скорее всего, начнется раньше ожидаемого месячного менструального цикла, обычно через 7-10 дней после оплодотворения или зачатия.

Признаки имплантационного кровотечения

Вот некоторые из наиболее распространенных симптомов имплантационного кровотечения:

  • Легкое кровотечение или кровянистые выделения, которые, по мнению некоторых женщин, отличаются от обычных менструальных кровотечений, потому что кровь темнее
  • Легкие спазмы
  • Ощущение головокружения
  • Набухшая грудь
  • Головная боль

Имплантационное кровотечение и менструальное кровотечение: как отличить

легкое кровотечение является ранним признаком беременности или просто нормальным выделением крови перед менструацией. И, к сожалению, нет окончательного способа узнать.

Лучший способ узнать, беременны вы или нет, — подождать еще несколько дней и пройти тест на беременность. Время, когда вы в последний раз занимались сексом, также может помочь вам понять это. Если прошло более двух недель, маловероятно, что какие-либо кровянистые выделения, которые у вас есть, являются имплантационным кровотечением.

Около трети женщин, сообщивших об имплантационном кровотечении, часто описывают его как отличное от обычных предменструальных кровянистых выделений — некоторые говорят, что кровь темнее и не такая красная, как нормальная менструальная кровь.У других одновременно с кровянистыми выделениями возникают легкие спазмы.

Но для многих женщин эти два типа кровотечения ничем не отличаются. Так что вы не одиноки, если полагаете, что некоторые кровянистые выделения являются имплантационным кровотечением, и у вас наступают месячные через несколько дней, или если вы считаете, что имплантационное кровотечение является нормальным кровянистым выделением, и в конечном итоге беременеете!

 

 

Как долго длится имплантационное кровотечение?

Имплантационное кровотечение обычно длится один или два дня.

Ранние признаки беременности

Когда обращаться к врачу

Легкое кровотечение во время беременности — даже в периоды, отличные от имплантации, — часто является нормальным явлением. Причины могут включать повседневные вещи, такие как раздражение шейки матки после гинекологического осмотра, секса или инфекции влагалища.

Но поскольку кровотечение после положительного теста на беременность иногда может быть признаком внематочной беременности, пузырного заноса или другого выкидыша на раннем сроке, вам всегда следует звонить своему врачу, если вы испытываете его, чтобы вы могли обсудить любые другие симптомы.При этом постарайтесь не слишком волноваться. Скорее всего, если кровотечение легкое и длится недолго, все в порядке.

Имплантационное кровотечение

Имплантационное кровотечение считается ранним признаком беременности и возникает примерно во время следующего менструального цикла. Перепады настроения, судороги, головные боли, коричневые или розоватые мажущие выделения или выделения являются общими признаками, сопровождающими имплантационное кровотечение. Как правило, одна треть женщин может столкнуться с имплантационным кровотечением во время беременности.

Предоставлено: Africa Studio/Shutterstock.com

Когда женщина беременеет, оплодотворенная яйцеклетка, прикрепленная к слизистой оболочке матки, начинает расти, что приводит к имплантационному кровотечению. Имплантационное кровотечение является нормальным процессом и может не требовать медицинской помощи.

Процесс оплодотворения

Во время овуляции у женщин яйцеклетка выходит из яичника. Эта яйцеклетка подхватывается фаллопиевой трубой.Яйцеклетка остается в маточной трубе около 12–24 часов. В это время яйцеклетка полностью функциональна и остается живой. Когда сперма откладывается во влагалище, она попадает в матку через отверстие шейки матки и продвигается далее в фаллопиевы трубы.

Из многих сперматозоидов, которые могут путешествовать, только один сливается с яйцеклеткой. Сперматозоид проникает через клеточную мембрану и откладывает мужской генетический материал в яйцеклетку, и два ядра подвергаются слиянию. Яйцеклетка оплодотворяется в маточной трубе; теперь называемая оплодотворенной яйцеклеткой или зиготой, она остается в маточной трубе около 72 часов.

В течение этого 72-часового периода зигота быстро развивается. Первоначально он делится на две клетки. Затем разделенные клетки снова делятся на четыре ячейки. Этот процесс клеточного деления происходит много раз, и в конце 72-часового периода клетки напоминают твердый шар, называемый морулой. Теперь клетки морулы делятся дальше, что заставляет клетки двигаться к внешнему краю морулы, делая морулу похожей на полый шар. После оплодотворения эта полая шарообразная структура клетки (теперь называемая бластоцистой) формируется примерно через 5 дней.

Бластоцисте может потребоваться около 5–7 дней, чтобы достичь матки. Достигнув матки, бластоциста прикрепляется к слизистой оболочке матки, что называется имплантацией. Эта стадия называется начальной стадией беременности, если эмбрион выживает в матке.

Во время этого процесса движения клеток некоторые кровеносные сосуды, присутствующие в стенке матки, могут разорваться и вызвать кровотечение. После овуляции может пройти от 10 дней до 2 недель, прежде чем произойдет полное движение и кровотечение.

После успешной имплантации бластоцисты клетки будут размножаться, способствуя росту плодных оболочек и плаценты.

Когда эмбрион не может имплантироваться, период выживания составляет всего несколько дней, после чего он отрывается от матки и выходит из влагалища вместе с менструальной жидкостью.

Иногда бластоцисты прикрепляются к фаллопиевой трубе, и в ней может происходить имплантация. По мере роста эмбриона может произойти разрыв фаллопиевой трубы, что может привести к сильной боли и кровопотере у женщины.

Имплантационное кровотечение по сравнению с мужским труционное кровотечение

После овуляции менструация наступит через 14 дней. Таким образом, возникает путаница в отношении кровотечения — связано ли оно с менструацией или имплантацией, и некоторые женщины могут думать, что у них задержка менструации. Где-то на 22-й или 25-й день можно увидеть пятна светло-розового цвета, за несколько дней до регулярного сигнала менструации. При движении яйца может быть легкое кровотечение. Кровотечение может напоминать менструальное кровотечение; однако между ними есть различия.

Цвет крови: Кровоток во время менструации у женщин разный. У некоторых женщин может быть сильный кровоток, а у других — меньший. В любом случае цвет кровянистых выделений одинаков у всех женщин, так как место кровотечения всегда одинаковое. С другой стороны, при имплантации кровь темно-коричневая (цвет ржавчины) или более розоватая, и кровь кажется состарившейся.

Консистенция крови: Во время менструации у некоторых женщин во время кровотока могут образовываться толстые сгустки крови.В случае имплантационного кровотечения консистенция крови цвета ржавчины или розового цвета будет одинаковой на всем протяжении.

Схема кровотечения: Имплантационное кровотечение начинается со светлых кровянистых выделений, а обильные выделения могут последовать через несколько дней светлых кровянистых выделений. Независимо от веса женщины или женщины с избыточным весом картина имплантационного кровотечения одинакова.

Продолжительность кровотечения: В случае менструации у большинства женщин менструация длится от 2 до 7 дней.Имплантационное кровотечение может длиться от нескольких часов до 2 дней. Кровотечение может быть больше у женщин, перенесших первую беременность, по сравнению с женщинами, у которых раньше было прикрепление яйцеклетки.

Когда кровотечение меньше, это не вызывает беспокойства на начальных стадиях беременности, так как нет риска для развития ребенка; кровотечение также может быть вызвано вагинальными инфекциями, раздражением шейки матки или половым актом. Длительное кровотечение является признаком беспокойства, особенно во время беременности.

Дополнительное чтение

Секреторная фаза менструации и имплантации

Женская репродуктивная система подготавливает женский организм к зачатию и беременности посредством двух различных циклов: цикла яичников и цикла эндометрия. Эндометрий человека под влиянием сложных биологических сигналов подвергается циклическим изменениям при подготовке к имплантации и наступлению беременности. Массив молекулярной активности, все еще плохо изученный, приводит к относительно последовательным морфологическим изменениям эндометрия во время каждого цикла.В эпоху вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) существует постоянно растущая потребность в определении этих путей для повышения частоты наступления беременности. В конечном счете, успех в области репродукции и фертильности требует понимания этих сложных процессов, от молекулярных до клеточных и тканевых, как у здоровых пациентов, так и в условиях различных патологических состояний.

В этой главе будет обсуждаться цикл эндометрия с акцентом на секреторную фазу, включая молекулярные и биохимические компоненты рецептивности и имплантации эндометрия.Будут рассмотрены маркеры и методы оценки восприимчивости, а также патологические состояния, влияющие на фертильность.

Эндометрий состоит из двух основных слоев: функционального и базального. Функционал состоит из компактной зоны, включающей строму под просветным эпителием, и губчатой ​​зоны, лежащей над базальным слоем [1,2]. Миометрий лежит под базальным слоем, который подвергается меньшим циклическим изменениям по сравнению с функциональным слоем и способен регенерировать функциональный слой после менструации (рис. 1).

Эндометриальный цикл состоит из трех последовательных фаз — пролиферативной, секреторной и менструальной. Каждая фаза характеризуется физиологическими изменениями, которые контролируются циркулирующими уровнями эстрогена и прогестерона, на которые, в свою очередь, влияют яичники. Овариальный цикл характеризуется развитием фолликулов, опосредованным ФСГ (фолликулярная фаза), овуляцией, опосредованной выбросом ЛГ, а также развитием желтого тела и выработкой прогестерона (лютеиновая фаза).В идеальном 28-дневном цикле овуляция происходит на 14-й день, желтое тело становится атретичным на 28-й день, а менструация начинается на следующий день, 1-й день. После овуляции остаток доминантного фолликула становится желтым телом, временной эндокринной структурой, которая вырабатывает прогестерон (рис. 1) [1-4].

Рисунок 1. Функциональная анатомия эндометрия человека в секреторной фазе.

Во время пролиферативной фазы эстроген способствует восстановлению функционального слоя с реэпителизацией примерно на 5-й день менструального цикла.Эта фаза характеризуется гипертрофией и пролиферацией желез, увеличением стромального матрикса и удлинением терминальных артериол в просвет эндометрия. Эстроген также активирует рецепторы прогестерона, которые управляют окружающей средой во время секреторной фазы, что будет более подробно рассмотрено в следующем разделе [2,4]. В отсутствие оплодотворения уровень прогестерона снижается из-за атрезии желтого тела. Это приводит к сосудистым изменениям, последующей гибели тканей и отслоению эндометрия или менструациям.

На протяжении десятилетий датирование эндометрия проводилось гистологически [4,5]. После овуляции наблюдается увеличение поверхностного отека стромы, который становится генерализованным к 21 дню. Стромальные клетки вблизи терминальных спиральных артерий демонстрируют увеличение цитоплазмы и окружающего внеклеточного матрикса, процесс, называемый предецидуализацией, который в конечном итоге охватывает большую часть поверхностного эндометрия к дню. 25. К 27 дню поверхностные стромальные клетки почти неотличимы от децидуальных клеток беременных.Увеличивающийся отек во время секреторной фазы приводит к глобальному утолщению эндометрия, которое хорошо видно при УЗИ. На протяжении секреторной фазы также наблюдаются отчетливые изменения в спиральных артериях. Они быстро удлиняются, опережая утолщение эндометрия, и становятся все более извитыми [4-6,7].

Во время пролиферативной фазы наблюдается усиление митотической активности железистого эпителия и псевдостратификация ядер. Во время этой фазы также происходит параллельное увеличение пролиферации компонентов стромы. После овуляции этот процесс сменяется секреторной трансформацией желез и замедлением стромальной пролиферации. На клеточном уровне железистых эпителиальных клеток ранняя секреторная фаза характеризуется обильным эндоплазматическим ретикулумом, накоплением богатых гликогеном вакуолей и центральным смещением ядер. Через шесть дней после овуляции потеря вакуолей из цитоплазмы соответствует максимальной секреторной активности желез [4,7].

Сложное взаимодействие между стромальными клетками и иммунными клетками подчеркивает секреторную фазу поверхностного эндометрия.Значительная часть популяции маточных лейкоцитов состоит из CD56-/CD16+ маточных естественных киллеров (uNK), которые, как полагают, играют роль в материнском аллораспознавании фетальных трофобластов, а не в цитотоксичности. uNK-клетки в основном обнаруживаются вблизи спиральных артерий и экстраворсинчатых трофобластов на ранних сроках беременности. Популяция клеток резко увеличивается после овуляции и исчезает перед менструацией при отсутствии беременности. Показано, что активность uNK-клеток контролируется регионарными стероидными гормонами, а также локальными хемокинами, в том числе содержащими мотив (C-X-C) и различными интерлейкинами [1,4].

Макрофаги (CD163+) также обнаруживаются в поверхностном эндометрии, быстро накапливаясь в строме после овуляции и уменьшаясь в отсутствие прогестерона. Т-клетки разбросаны по всему эндометрию с незначительным изменением концентрации в клеточном цикле или вообще без него, а также маточные дендритные клетки (uDCs), которые более заметны в децидуальной оболочке беременных [4].

Конец секреторной фазы и начало предменструальной фазы характеризуется деградацией стромальной сети, инфильтрацией стромы лейкоцитами и прекращением активности желез при отсутствии соответствующих сигналов от ХГЧ.Деградация стромальной сети катализируется матриксными металлопротеиназами (ММП), которые активируются в условиях пониженного уровня прогестерона. Признаки апоптоза очевидны во всей ткани, а плотные внутренние структурные изменения в железистых клетках, характерные для секреции, исчезают [1,4].

Имплантация бластоцисты представляет собой высокоорганизованный избирательный процесс, который с некоторыми вариациями сохраняется у многих видов. Он вращается вокруг «окна имплантации» (WOI), во время которого эндометрий способен «принимать» трофэктодерму бластоцисты.Взаимодействие организовано различными молекулами и в целом регулируется стероидными гормонами [4,7]. Более поздние исследования показывают, что WOI длится от 12 часов до 2 дней и часто смещается у пациентов с бесплодием [3].

В 1950 г. Noyes et al. провели гистологическое исследование ранней имплантации человека и не обнаружили изменений между ожидаемым небеременным эндометрием средней секреторной фазы, за исключением инвазии трофобластов, смещающих соседние железистые структуры [5].В 1999 г. Уилкокс и соавт. сузили сроки имплантации до 8-10 дней после овуляции, при этом повышенные потери коррелировали с более поздней имплантацией [8].

Процесс имплантации состоит из нескольких хорошо описанных этапов, которые координируются с подготовкой эндометрия путем изменения стероидных гормонов. Фокус здесь начинается с аппозиции и временного прикрепления клеток синцитиального трофобласта к эпителию эндометрия, за которым следует прочное прикрепление и инвазия.Когда бластоциста попадает в полость матки, блестящая оболочка сбрасывается, что позволяет обнажить трофэктодерму [7,9]. Под действием прогестерона эпителиальные клетки секреторной фазы эндометрия переходят в гиперсекреторное состояние с ультраструктурными изменениями, описанными как реакция Ариаса-Стелла . Это гиперсекреторное состояние ткани обеспечивает необходимое питание, необходимое для выживания эмбриона, поскольку ремоделирование сосудов происходит позже [10].

Молекулярная основа инвазии вызывает активный интерес в этой области, поскольку нарушение этих механизмов связано с невынашиванием беременности.Текущие исследования показывают, что MUC1, большой трансмембранный муцин и барьер для имплантации, подавляется и/или удаляется под действием поверхностных протеаз и сниженной экспрессии рецепторов прогестерона. Потеря MUC1 делает возможной соответствующую аппозицию и прикрепление между эмбрионом и эндометрием. Первоначальное временное прикрепление опосредуется различными молекулами, включая селектины и галектины. Более прочное прикрепление обеспечивается интегринами, включая ανβ3 и α4β1, а также CD44 и ассоциированным с ними лигандом остеопонтином (OPN).Другие ассоциированные молекулы прикрепления включают трофинин, HB-EGF, фибронектин, витронектин, SPP1, ламинин, IGFBP1 и связанный с латентностью пептид, связанный с TGFβ [2,3,4,7,9].

Специализированные поверхностные макромолекулярные структуры также участвуют в адгезии и инвазии бластоцисты. Эпителий эндометрия состоит как из реснитчатых, так и из нереснитчатых секреторных клеток, пропорции которых регулируются уровнями эстрогенов. Секреторные клетки образуют временные поверхностные структуры в ответ на уровни прогестерона, называемые пиноподами, во время максимальной восприимчивости.Эти структуры участвуют в пиноцитозе и содержат различные молекулы адгезии, включая ανβ3 и OPN. Развитие пиноподов зависит от HOXA-10, гена гомеобокса, экспрессия которого жизненно важна для рецептивности эндометрия, регулирующего как пролиферацию эндометриальных стромальных клеток, так и морфогенез эпителиальных клеток [11]. Блокирование экспрессии HOXA-10 показывает значительное снижение числа пиноподов. Хотя некоторые данные указывают на роль пиноподов в адгезии и инвазии эмбриона, их точная функция и общая важность все еще обсуждаются [2,3].

Адгезия через эти молекулы далеко не статичный процесс. Внеклеточный контакт с соответствующими лигандами передает сигналы посредством различных процессов во внутриклеточные каскады, что приводит к транскрипции генов и экспрессии белков. Результирующий эффект включает адгезию, а также миграцию, пролиферацию и ремоделирование цитоскелета. Конечным результатом является инвазия эмбриона в праймированный эндометрий, где он имеет потенциал для роста и развития [2-4].

Датирование эндометрия резко изменилось с момента установления критериев Noye для гистологического датирования в 1950 г. [5]. С более подробным пониманием биохимических путей, на которые влияют стероидные гормоны во время менструального цикла, появились новые мишени для определения рецептивности эндометрия. Первоначально анализировались отдельные молекулы. С появлением технологии микрочипов можно одновременно анализировать огромное количество молекул, чтобы получить гораздо более полную картину среды эндометрия [1,3,4].

Цитокины участвуют во многих процессах на протяжении менструального цикла и, как было показано, играют решающую роль в овуляции и имплантации. Ингибирующий лейкемию фактор (LIF) относится к семейству IL-6, и его экспрессия была продемонстрирована в эпителии эндометрия человека во время средней и поздней секреторной фазы [11]. У женщин с доказанной фертильностью биопсия эндометрия продемонстрировала экспрессию мРНК LIF с 18 по 28 день с пиком на 20 день менструального цикла с показателем 2.2-кратное увеличение секреции LIF между пролиферативной и секреторной фазами [12]. IL-6, другой цитокин, экспрессируемый в эндометрии, демонстрирует регулируемый временной паттерн на протяжении всего менструального цикла с самыми высокими обнаруженными уровнями во время лютеиновой фазы. Уровни мРНК IL-6 прогрессивно увеличиваются в течение средней и поздней секреторной фазы с сильной экспрессией во время окна имплантации. Белок сильно выражен в эпителиальных и железистых клетках. Костный морфогенный белок 2 (BMP2), член суперсемейства TGF-β, впервые выявляется в строме, окружающей место прикрепления бластоцисты, во время средней секреторной фазы.BMP2 считается критическим регулятором децидуализации из-за его роли в регуляции пролиферации и дифференцировки, а также его экспрессии в период имплантации [13].

Амниотическая жидкость содержит значительное количество пролактина (ПРЛ), который вырабатывается децидуальной оболочкой. Было установлено, что выработка ПРЛ в эндометрии начинается примерно на 22-й день цикла, и его уровень повышается на протяжении всей беременности. Точно так же высокие уровни IGFBP-1 и LEFTY2 продуцируются секреторной фазой эндометрия в ответ на прогестерон.Учитывая их обилие и выработку во время менструального цикла, эти белки служат потенциальными маркерами рецептивности эндометрия, хотя клиническая полезность еще не ясна [1-4,9].

Было показано, что

Простагландины (ПГ) играют решающую роль в успешной имплантации эмбриона благодаря своим вазоактивным свойствам. Генерация PG достигается цитозольной фосфолипазой A 2 (cPL) и циклооксигеназой (COX). Исследования на самках мышей, лишенных ферментов cPLA 2 или ЦОГ-2, продемонстрировали жизненно важную роль PG в имплантации.Экспрессия PGE 2 и PGF была обнаружена в эндометрии человека на всех стадиях менструального цикла, но снижалась во время поздней секреторной фазы [11].

Несколько интегринов рассматривались как возможные маркеры рецептивности матки, и было отмечено, что они претерпевают изменения в эпителии и децидуальной оболочке во время имплантации. Совместная экспрессия α1β1, ανβ3 и α4β1 отмечает период рецептивности эндометрия, опосредуя прочное прикрепление между эмбрионом и эндометрием.Регулируемая экспрессия интегринов секреторной фазы предполагает, что стероидные гормоны, вероятно, играют роль в их присутствии. Обнаружение экспрессии рецептора α1β1/ламинина (VLA-1) на секреторной фазе эпителия эндометрия свидетельствует о том, что прогестерон активирует α1β1 в эндометрии. Прочное прикрепление, опосредованное интегринами, также зависит от лигандов, ассоциированных с интегринами. Секретируемый фосфопротеин 1 (SPP1), также известный как остеопонтин, является лигандом для ανβ3, который продемонстрировал значительную активацию в эпителиальных клетках эндометрия во время секреторной фазы.Этот гликопротеин опосредует клеточную адгезию и миграцию во время имплантации эмбриона. Кальцитонин, известный повышающий регулятор ανβ3, временно продуцируется в маточном эпителии в период имплантации. Он способствует росту трофобластов на эпителиальных клетках эндометрия человека и подавляет экспрессию E-кадгерина [11,14].

Другим гликопротеином, обнаруженным в эндометрии человека, является муцин-1 (MUC1), фактор, который препятствует клеточной адгезии при высокой экспрессии на клеточной поверхности.MUC1, вероятно, является первой молекулой, с которой эмбрион сталкивается на пути к прикреплению, и считается, что она отталкивает бластоцисту до тех пор, пока время и место не станут идеальными для имплантации. Это подтверждается очевидным подавлением MUC1 прогестероном перед имплантацией в рецептивный эндометрий мышей. Сниженная экспрессия облегчает эмбрио-эпителиальные взаимодействия, демаскируя молекулы клеточной адгезии на поверхности эндометрия [11]. При измерении у людей MUC1 показал повышенную экспрессию в периимплантационный период, что противоречит исследованиям на других видах.

Два связанных с цитоскелетом белка, статмин 1 и аннексин А2, обнаруживают противоположную регуляцию в рецептивном и дорецептивном эндометрии. Статмин 1 представляет собой фосфопротеин и регулирует динамику микротрубочек во время развития клеточного цикла, особенно в месте имплантации эмбриона. В рецептивном эндометрии человека он подавляется из-за более низких уровней, необходимых для поддержки децидуализации. Аннексин А2, недавно идентифицированный как одна из молекул апикальной поверхности в рецептивном эндометрии человека, участвует в клеточной трансформации, дифференцировке, регуляции секреторных процессов, высвобождении пролактина и образовании простагландинов.В эпителии эндометрия человека экспрессия аннексина А2 высока в средней и поздней секреторной фазе и снижена в пререцептивной фазе. Этот паттерн экспрессии, наряду с исследованиями in vitro, показывающими роль в адгезивности эмбрионов, предполагает, что аннексин А2 жизненно важен для имплантации [15].

Биомаркер гена-репрессора, BCL6, измеряется для выявления эндометриоза у женщин с необъяснимым бесплодием. Экспрессия этого белка связана с воспалением, и его значительно повышенные значения наблюдаются в секреторной фазе у пациенток с эндометриозом.Данные свидетельствуют о том, что BCL6 связан с дисфункцией эндометрия, в первую очередь с резистентностью к прогестерону, что приводит к дефектам имплантации и увеличению числа неудачных попыток ЭКО [16,17].

Ионные каналы в эндометрии продемонстрировали свою роль в регуляции рецептивности эндометрия и имплантации эмбриона. Объем электролитсодержащей жидкости в просвете матки колеблется на протяжении менструального цикла под влиянием гормонов яичников и значительно снижается в среднесекреторную фазу.Это наводит на мысль о чистой абсорбции жидкости через эндометрий во время рецептивной фазы. Трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR) опосредует отток Cl , который необходим для секреции эпителиальной жидкости. Известно, что эпителий эндометрия содержит CFTR, играющий активную роль в эндометриальном Cl и секреции жидкости. Понижающая регуляция CFTR прогестероном во время секреторной фазы, вероятно, способствует уменьшению объема, что способствует имплантации эмбриона.Эпителиальный натриевый канал (ENaC) присутствует в эндометрии и обеспечивает движущую силу для абсорбции воды после установления градиента натрия, способствуя динамической регуляции жидкости в просвете матки. CFTR оказывает ингибирующее действие на ENaC, поэтому подавление CFTR во время секреторной фазы усиливает абсорбционную активность эпителия эндометрия. ENaC активируется прогестероном, способствуя абсорбционным свойствам эпителия эндометрия во время секреторной фазы.Другие ионные каналы, такие как K + и Ca 2+ , и переносчики ионов, SLC4 и SLC26, становятся важными игроками в регуляции определенных процессов имплантации эмбриона [13].

Микроматричный анализ ткани эндометрия позволяет одновременно оценивать от сотен до тысяч молекул. Геномный и протеомный анализ выявил различные уровни генов и белков, участвующих в широком спектре действий во время децидуализации. Оценка секретируемой жидкости, называемая секретомикой, которая в основном касается уровней белков и липидов, позволяет проводить высокопроизводительный анализ секрета эндометрия во время секреторной фазы без необходимости биопсии.Хотя наше понимание технологии микрочипов в связи с бесплодием все еще развивается, на рынке есть продукты, которые находят клиническое применение и будут обсуждаться более подробно позже в этой главе [3,18,19].

Человеческий эндометрий имеет уникальную протеомную сигнатуру во время секреторной фазы, что подтверждается многими исследованиями. Маркеры восприимчивости измеряются в клинических условиях, чтобы избежать неудач при имплантации и, как мы надеемся, обеспечить более благоприятный исход для пациентов, использующих АРТ.Хотя некоторые из упомянутых биомаркеров только недавно были обнаружены как ключевые игроки в рецептивном эндометрии человека, эти открытия обещают лучшее понимание сложных взаимодействий на протяжении секреторной фазы и окна имплантации.

Учитывая сложную природу рецептивности эндометрия, неудивительно, что возникают проблемы. Местные факторы, которые могут негативно влиять на восприимчивость и имплантацию, можно разделить на механические и воспалительные факторы.К местным факторам относятся воспалительные состояния, такие как эндометриоз, аденомиоз, гидросальпингез и эндометрит, а механические аномалии охватывают как врожденные аномалии, так и приобретенные состояния [2,20,21].

Механические аномалии матки, такие как маточные перегородки, миомы, полипы и спайки, приводят к физическим препятствиям для успешного оплодотворения и имплантации. Эти состояния связаны с невынашиванием беременности и бесплодием, и существуют существенные доказательства того, что хирургическая коррекция этих аномалий может улучшить результаты [2,21].

Учитывая тонкую регуляцию менструального цикла и биологию имплантации, воспалительные факторы, влияющие на сигнальные пути, могут явно нарушать нормальные физиологические процессы. В условиях локального воспаления резистентность к прогестерону и доминирование рецепторов эстрогена были показаны с помощью микрочипового анализа, что приводит к нарушению имплантации. Например, при эндометриозе наблюдается увеличение воспалительных цитокинов, включая TNFα, INFγ, IL-1 и IL-17.Это приводит к последующим эффектам, таким как фосфорилирование STAT3, что, в свою очередь, помогает привести к доминированию эстрогена и резистентности к прогестерону [2,20]. Снижение экспрессии IL-11 и CCL4, связанных с рецептивностью эмбрионов, обнаруживается при хроническом эндометрите и, как полагают, связано с бесплодием, связанным с этим состоянием [22]. Низкий уровень интегрина был связан с воспалительными состояниями и снижением экспрессии ανβ3, что может быть вызвано повышенным уровнем эстрогена, и было связано с неудачей ЭКО.И наоборот, гиперэкспрессия ароматазы наблюдается при воспалительных состояниях и связана с прогнозированием неудачи в циклах ВРТ. Другие хемокины и цитокины, такие как интерлейкины, также связаны с воспалением и невынашиванием беременности [2].

Хотя в нашем понимании рецептивности эндометрия и имплантации на уровне матки все еще существует много пробелов, беременность и неудачи ВРТ не могут быть полностью объяснены локальными факторами. Существует множество системных нарушений, которые могут повлиять на среду матки и способность эмбриона к имплантации.Эти факторы включают заболевания щитовидной железы, дефицит витамина D, нарушения пролактина, воспалительные заболевания кишечника, ожирение и курение. Имеются убедительные доказательства, связывающие гипотиреоз и бесплодие/уровень успеха ЭКО, что побуждает к лечению левотироксином у пациентов с ТТГ < 2,5 мМЕ/л [2]. Ожирение также было связано с бесплодием, с доказательствами, поддерживающими снижение веса для улучшения показателей беременности [2,23]. Однако наше понимание того, как эти системные состояния влияют на фертильность, все еще ограничено, и необходимы дальнейшие исследования для полной оценки этих взаимосвязей.

Исторически датирование рецептивного эндометрия в значительной степени основывалось на морфологических критериях [5]. Недостатки этого метода, вызванные значительным прогрессом в нашем молекулярном понимании эндометриального цикла, привели к появлению новых технологий. Хотя использование отдельных молекулярных сигнатур не дало удовлетворительных результатов, более многообещающим оказался высокопроизводительный анализ широкого спектра маркеров [3]. Недавнее создание «-omics», или полей, которые используют высокопроизводительные методы со сложным анализом больших данных для создания гораздо более подробных картин молекулярных и биохимических процессов, произвело революцию в нашем понимании рецептивного эндометрия [3,4,18, 19].

Анализ эндометриального цикла с использованием транскриптомики, или изучение транскрипции ДНК в различных средах, находится под пристальным вниманием уже более десяти лет [3]. Используя методы экспрессии генов на микрочипах, исследователи смогли одновременно изучить экспрессию тысяч генов на разных фазах эндометриального цикла. Они определили уникальный генный профиль во время окна имплантации, который включает ранее идентифицированные важные факторы, такие как фактор ингибирования лейкемии (LIF), остеопонтин, CXCL14, гликоделин, IL15, лиганды L-селектина и различные антиоксиданты [3].Используя эту подпись транскрипции, Díaz-Gimeno et al. [24] создали клинический инструмент для определения рецептивности эндометрия. В контролируемых исследованиях использование этого инструмента, получившего название «Матрица восприимчивости эндометрия» (ERA), выявило сдвинутые окна имплантации у женщин с бесплодием. Кроме того, перенос эмбрионов в течение соответствующего окна приводит к беременности и частоте имплантации, аналогичной контрольным группам [25].

Хотя транскриптомика дала впечатляющие результаты, она опирается на биопсию ткани.Исследователи анализировали эндометриальную жидкость на состав, начиная с 1970-х годов [21]. В последнее время технологии позволяют проводить высокопроизводительный анализ вагинальных выделений. Эта область исследования была названа секретомикой [26,27]. Поскольку основное внимание уделяется забору внеклеточной жидкости, интересующие молекулы в основном представляют собой белки и липиды. Анализ белков в значительной степени выявил повышенные уровни белков, описанные другими методами. Однако постулируется, что травма от простого введения катетера для получения образца коррелирует с повышенным уровнем структурных белков [18].Анализ уровней липидов выявил повышенные уровни PGE2 и PGF2α во время WOI. Хотя предварительная информация об анализе эндометриальной секреции интригует, необходимы дальнейшие исследования [18,27].

Наше понимание бесплодия и рецептивности эндометрия значительно расширилось за последние несколько десятилетий. Однако многие вопросы остаются без ответа. Продолжает поступать новая информация о молекулярных и биохимических маркерах эндометриального цикла.К ним относятся потенциальные цели для фармацевтических препаратов. Эти открытия подпитываются значительными достижениями в исследовательских технологиях. Высокопроизводительный анализ произвел революцию в этой области. Секвенирование нового поколения, или массивно-параллельное секвенирование, позволит еще более детально изучить уникальную сигнатуру рецептивного эндометрия. Перевод этого исследования в клинические испытания, а затем и в клиническую практику окажет большое влияние на область репродуктивной эндокринологии и бесплодия.

  1. Critchley HO, Saunders PT (2009)Динамика гормональных рецепторов в восприимчивом эндометрии человека. Reprod Sci 16: 191-199. [Перекрестная ссылка]
  2. Fox C, Morin S, Jeong JW, Scott RT Jr, Lessey BA (2016) Местные и системные факторы и имплантация: каковы доказательства? Fertil Steril 105: 873-884. [Перекрестная ссылка]
  3. Гомес Э., Руис-Алонсо М., Миравет Дж., Симон С. (2015) Транскриптомика эндометрия человека: значение для имплантации эмбрионов. Колд Спринг Харб Perspect Med 5: a022996. [Перекрестная ссылка]
  4. Геллерсен Б., Бросенс ​​Дж. Дж. (2014) Циклическая децидуализация эндометрия человека при репродуктивном здоровье и неудачах. Endocr Rev  35: 851-905. [Перекрестная ссылка]
  5. Noyes RW, Hertig AT, Rock J (1950) Датировка биопсии эндометрия. Fertil Steril 1: 3-25.
  6. Rock J, Bartlett MK (1937) Биопсия человеческого эндометрия: критерии датирования и информация об аменорее, меноррагии и времени овуляции. J Am Med Assoc 108: 2022-2028. [Перекрестная ссылка]
  7. Bazer FW, Spencer TE, Johnson GA, Burghardt RC, Wu G (2009) Сравнительные аспекты имплантации. Репродукция 138: 195-209. [Перекрестная ссылка]
  8. Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR (1999) Время имплантации зачатия и потеря беременности. N Engl J Med 340: 1796-1799. [Перекрестная ссылка]
  9. Bazer FW, Wu G, Spencer TE, Johnson GA, Burghardt RC, et al. (2010) Новые пути имплантации, установления и поддержания беременности у млекопитающих. Mol Hum Reprod 16: 135-152. [Перекрестная ссылка]
  10. Ариас-Стелла Дж. (2002) Реакция Ариаса-Стеллы: факты и фантазии четыре десятилетия спустя. Адв Анат Патол 9: 12-23. [Перекрестная ссылка]
  11. Achache H, Revel A (2006)Маркеры рецептивности эндометрия, путь к успешной имплантации эмбриона. Обновление Hum Reprod 12: 731-746. [Перекрестная ссылка]
  12. Гарридо-Гомес Т., Киньонеро А., Антунес О., Диас-Химено П., Беллвер Дж. и др. (2014)Расшифровка протеомной сигнатуры восприимчивости человеческого эндометрия. Hum Reprod 29: 1957-1967. [Перекрестная ссылка]
  13. Ruan YC, Chen H, Chan HC (2014)Ионные каналы в эндометрии: регуляция восприимчивости эндометрия и имплантация эмбриона. Hum Reprod Обновление 20: 517-529. [Перекрестная ссылка]
  14. Lessey BA (1998)Интегрины эндометрия и формирование рецептивности матки. Hum Reprod 13 Приложение 3: 247-258. [Перекрестная ссылка]
  15. Домингес Ф., Гарридо-Гомес Т., Лопес Дж. А., Камафейта Э., Хинонеро А. и др. (2009) Протеомный анализ восприимчивого и невосприимчивого эндометрия человека с использованием дифференциального электрофореза в геле и MALDI-MS показывает, что статмин 1 и аннексин А2 регулируются по-разному. Hum Reprod 24: 2607-2617. [Перекрестная ссылка]
  16. Evans-Hoeker E, Lessey BA, Jeong JW, Savaris RF, Palomino WA, et al. (2016)Сверхэкспрессия эндометрия BCL6 в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом. Reprod Sci 23: 1234-1241. [Перекрестная ссылка]
  17. Miravet-Valenciano JA, Rincon-Bertolin A, Vilella F, Simon C (2015) Понимание и улучшение рецептивности эндометрия. Curr Opin Obstet Gynecol 27: 187-192. [Перекрестная ссылка]
  18. Берланга О., Брэдшоу Х. Б., Вилелла-Митьяна Ф., Гарридо-Гомес Т., Симон С. (2011) Как секретомика эндометрия может помочь в прогнозировании имплантации. Плацента 3: S271-S275. [Перекрестная ссылка]
  19. Диас-Химено П., Руис-Алонсо М., Блеса Д., Симон С. (2014) Транскриптомика человеческого эндометрия. Int J Dev Biol 58: 127-137. [Перекрестная ссылка]
  20. Ahn SH, Singh V, Tayade C (2017)Биомаркеры при эндометриозе: проблемы и возможности. Fertil Steril 107: 523-532. [Перекрестная ссылка]
  21. Revel A (2012) Дефектная рецептивность эндометрия. Fertil Steril 97: 1028-1032. [Перекрестная ссылка]
  22. Китая К., Мацубаяси Х., Ямагучи К., Нишияма Р. и др.(2016) Хронический эндометрит: потенциальная причина бесплодия и акушерских и неонатальных осложнений. Am J Reprod Immunol 75: 13-22. [Перекрестная ссылка]
  23. Marsh CA, Hecker E2 (2014) Материнское ожирение и неблагоприятные репродуктивные исходы: снижение риска. Obstet Gynecol Surv 69: 622-628. [Перекрестная ссылка]
  24. Wolf DP, Mastroianni L Jr (1975) Белковый состав маточной жидкости человека. Fertil Steril 26: 240-247. [Перекрестная ссылка]
  25. Диас-Химено П., Оркахадас Дж. А., Мартинес-Конехеро Дж. А., Эстебан Ф. Дж., Алама П. и др.(2011)Инструмент геномной диагностики рецептивности эндометрия человека на основе транскриптомной сигнатуры. Fertil Steril 95: 50-60,60.e1-15. [Перекрестная ссылка]
  26. Худ Б.Л., Лю Б., Алхас А., Шоджи Ю., Чалла Р. и др. (2015)Протеомика железистого эпителия и стромы эндометрия человека из пролиферативной и секреторной фаз менструального цикла. Biol Reprod 92: 106. [Crossref]
  27. Cheong Y, Boomsma C, Heijnen C, Macklon N (2013)Маточная секретомика: окно на интерфейсе мать-эмбрион. Fertil Steril 99: 1093-1099. [Перекрестная ссылка]

Новый взгляд на аминопептидазы эндометрия человека как при имплантации, так и при менструации вакуоли, окруженные P-LAP в эпителиальных клетках эндометрия.

Прогестерон также расширяет экзоцитоз после овуляции, возможно, апокринный и голокриновый.

P-LAP и APA могут участвовать в гомеостазе в матке посредством регуляции транспорта глюкозы и сосудосуживающих пептидов.

Abstract

Цикл эндометрия включает пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия в процессе подготовки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. При овуляции эндометрий выделяет питательные вещества, такие как пептиды и аминокислоты, в полость эндометрия. Гистологические признаки овуляции при нормальном менструальном цикле включают субнуклеарные гликогеновые вакуоли, окруженные плацентарной лейцинаминопептидазой (P-LAP) в эпителиальных клетках эндометрия.P-LAP в основном участвует во внутриклеточном переносе переносчика глюкозы (GLUT) 4, что в первую очередь важно для поглощения глюкозы скелетными мышцами и жировыми тканями. С другой стороны, приток глюкозы из крови в эпителиальные клетки эндометрия в основном опосредован не GLUT, а сопутствующим появлением прогестерона сразу после овуляции. Прогестерон увеличивает проницаемость не только плазматических, но и лизосомальных мембран, что может быть связано в первую очередь с притоком глюкозы.Прогестерон также расширяет экзоцитоз в эндометрии после овуляции, а секреция эндометрия после овуляции, возможно, апокринная и голокринная, что представляет собой усиленный и преувеличенный экзоцитоз лизосомального содержимого. Спиральные артерии/артериолы эндометрия окружены стромальными клетками эндометрия, которые дифференцируются в децидуальные/предецидуальные клетки. Децидуальные клетки лишены аминопептидазы А (АРА), что, возможно, приводит к усилению действия ангиотензина-II в области децидуальных клеток из-за отсутствия его деградации под действием АРА.Считается, что ангиотензин-II оказывает действие, подобное фактору роста, на постимплантационные эмбрионы в децидуальных клетках, тем самым способствуя имплантации. Без имплантации ангиотензин-II сужает спиральные артерии/артериолы эндометрия, способствуя менструации. Таким образом, P-LAP и APA могут участвовать в гомеостазе в матке посредством регуляции транспорта глюкозы и сосудосуживающих пептидов.

Ключевые слова

Ключевые слова

Аминопептидаза Аминопептидазы

Angiotensin-II

Энгиотензин-II

Эндометрий

Мембранная проницаемость

Рекомендуемая продукция Статьи (0)

© 2019 Авторы.Опубликовано Elsevier B.V.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

В чем разница между имплантационным кровотечением и менструацией?

Что такое имплантационное кровотечение?

Когда вы овулируете, один из ваших яичников выпускает яйцеклетку в фаллопиевы трубы. Если у вас был незащищенный секс за три дня до или в течение 24 часов после этого выпуска, есть вероятность, что яйцеклетка может быть оплодотворена спермой. Имплантационное кровотечение может возникнуть на очень ранних сроках беременности, когда оплодотворенная яйцеклетка прикрепляется к слизистой оболочке матки.

«Имплантация — это когда оплодотворенная яйцеклетка внедряется в стенку матки, что обычно происходит примерно в то время, когда должна была наступить менструация», — объясняет Амина Хатиа, менеджер по акушерству британской благотворительной организации Tommy’s по беременности и родам. «Иногда это приводит к очень легким кровянистым выделениям, известным как имплантационное кровотечение».

Как выглядит имплантационное кровотечение?

Если вы пытаетесь забеременеть, кровотечение может быть признаком менструации. Однако цвет и количество крови при имплантационном кровотечении отличаются от обычной менструальной крови.Вы можете увидеть его, когда вытираетесь после посещения туалета или в нижнем белье.

«Этого должно быть недостаточно, чтобы пропитать прокладки или нижнее белье, и оно скорее светло-розовое или коричневое, чем очень красное, и его должно хватить только на день или около того», — говорит Хатиа.

«Легкое кровотечение без боли часто встречается на ранних сроках беременности — до 12 недель — так что не паникуйте, если вы испытываете это, но всегда обращайтесь к своему врачу или акушерке и немедленно проверьтесь, чтобы быть уверенным».

Исследования показывают, что легкое кровотечение случается в 15-25% случаев ранней беременности. Хотя это может вызывать беспокойство, Томми утверждает, что многие женщины, у которых в первом триместре беременности возникают вагинальные кровотечения, продолжают иметь жизнеспособную беременность.

Имплантационные спазмы

Иногда вы можете ощущать легкие спазмы, которые немного напоминают менструальные боли во время имплантации. Не все чувствуют эти судороги, и интенсивность варьируется от человека к человеку. Некоторые описывают спазмы при имплантации как тупую боль, легкие покалывания или даже тянущее ощущение. Подобно периодической боли, ощущения могут ощущаться в нижней части живота и в нижней части спины.

Каждый менструальный цикл имеет разную продолжительность и не обязательно составляет 28 дней. Поэтому трудно сказать точно, когда у вас могут появиться кровянистые выделения и спазмы после имплантации.

Если вы заметили кровянистые выделения или очень легкое кровотечение в день, когда у вас должна начаться менструация, и вы подозреваете, что можете быть беременны, важно пройти тест на беременность. Если вы беременны, поговорите со своим лечащим врачом и упомяните о любых кровотечениях, чтобы исключить любые другие факторы.

Каковы другие признаки ранней беременности?

Если у вас регулярный ежемесячный менструальный цикл, самым ранним и наиболее надежным признаком беременности является задержка менструации.

Другие симптомы ранней беременности включают усталость, отвращение к еде или тягу к ней, более сильное обоняние, набухшие груди и тошноту, хотя тошнота обычно начинается между четвертой и шестой неделей беременности.

Что еще может вызвать кровотечение на ранних сроках беременности?

Легкие кровотечения или мажущие выделения в первые 12 недель беременности могут быть нормальными. Тем не менее, вам следует поговорить со своим врачом, акушеркой или сотрудником отделения ранней беременности в местной больнице, чтобы на всякий случай пройти обследование.Кровотечение во время беременности после первого триместра не является распространенным явлением, и вам следует немедленно обратиться в отделение неотложной помощи или в родильное отделение больницы, чтобы пройти обследование.

Существует несколько причин, по которым у вас могут появиться небольшие кровотечения или кровянистые выделения в первом триместре. Гормоны беременности могут вызвать изменения в шейке матки, что иногда может вызвать кровотечение, особенно после секса. Иногда вагинальное кровотечение также может быть вызвано инфекцией, которую следует лечить быстро.

Когда кровотечение более серьезное в первом триместре?

Иногда кровотечение может быть признаком чего-то более серьезного.Важно обратиться за неотложной медицинской помощью при любом вагинальном кровотечении, если у вас был положительный тест на беременность. Ваш врач сможет провести несколько простых обследований и тестов, чтобы исключить что-либо серьезное.

Выкидыш — это когда беременность заканчивается до 24 недель и симптомы могут включать ярко-красное кровотечение, требующее прокладки, спазмы или боль в спине и животе. По словам Томми, некоторые женщины могут испытывать так называемую «угрозу выкидыша». Диагноз ставится, если продолжается кровотечение с болью или без нее, но женщина все еще беременна.

Внематочная беременность также может вызвать кровотечение, боль в животе с одной стороны, боль в кончике плеча или дискомфорт при посещении туалета. Это когда оплодотворенная яйцеклетка имплантируется вне матки, обычно в маточной трубе. Это требует неотложной медицинской помощи, и особенно важно срочно обратиться к врачу, если вы испытываете одностороннюю боль примерно в то же время, что и кровотечение.

Молярная беременность — это редкое осложнение, при котором плод не формируется должным образом в матке, а ребенок не развивается.Кровотечение, сильная утренняя тошнота и необычно вздутый живот — все это симптомы.

Тем не менее, важно пройти обследование у своего врача или в родильном отделении, который сможет подтвердить, является ли ваше кровотечение проблемой или нет.

Границы | Роль децидуальных субпопуляций в имплантации, менструации и выкидыше

Введение

Эндометрий человека определяется его способностью выполнять противоположные функции, часто одновременно, и плавно переходить между различными физиологическими состояниями. Например, менструальное отторжение происходит параллельно с активацией механизмов репарации (1, 2), оптимальная фертильность зависит от восприимчивого эндометрия, участвующего в отборе и отторжении эмбрионов (3), а беременность требует трансформации слизистой оболочки с циклом в крепкую, полу- постоянный матрикс, способный вмещать плаценту на протяжении всей беременности (4). Замечательная способность эндометрия человека без усилий переключаться между состояниями и функциями на циклической основе присуща лишь горстке других менструирующих млекопитающих, включая высших приматов, некоторые виды летучих мышей и землеройку-слона (5, 6).Менструирующие млекопитающие имеют несколько общих репродуктивных характеристик, таких как спонтанная овуляция, гемохориальная плацента, характеризующаяся глубокой инвазией материнских артерий плацентарным трофобластом, и рождение только 1 или 2 хорошо развитых потомков за беременность (6). Кроме того, три отличительные особенности отличают небеременный эндометрий менструирующих видов от других млекопитающих: быстрая пролиферация и рост тканей, накопление маточных естественных киллеров (uNK) и спонтанная децидуализация стромальных клеток (5).

Децидуализация стромальных клеток эндометрия представляет собой многоступенчатую программу дифференцировки, которая начинается с эволюционно законсервированной реакции на острый клеточный стресс (7), которая через несколько дней приводит к появлению специализированных децидуальных клеток (4, 8). Во время беременности децидуальные клетки взаимодействуют с местными иммунными клетками, образуя специальный матрикс для контролируемой инвазии трофобласта и формирования плаценты (9, 10). Децидуализация происходит у всех видов млекопитающих, у которых имплантация включает нарушение люминального эпителия эндометрия концептусом, но степень децидуальной реакции заметно различается и коррелирует с глубиной инвазии трофобласта у каждого вида (11).Важно отметить, что децидуализация и накопление uNK-клеток зависят от сигналов, исходящих от имплантирующегося эмбриона у большинства млекопитающих (12). Однако у менструирующих видов оба процесса инициируются в каждом цикле, независимо от имплантирующегося эмбриона (5, 6). Как мы обсудим позже, этот переход от эмбрионального к материнскому контролю над децидуальным процессом не только объясняет эволюцию менструации, но и наделяет эндометрий надежным механизмом отторжения эмбрионов с низкой приспособленностью. В эндометрии человека начальная реакция децидуального стресса совпадает с открытием срединного лютеинового имплантационного окна, тогда как появление морфологически дифференцированных децидуальных клеток (ДК), характеризующихся обильной цитоплазмой и увеличенными ядрами, предвещает закрытие 4-дневного имплантационного окна. 4).

Эндометрий часто рассматривается как эффекторная ткань, находящаяся исключительно под контролем повышения и понижения продукции яичниками эстрогена и прогестерона и, следовательно, способная копировать себя от цикла к циклу. Открытие того, что регенерация эндометрия и гомеостаз тканей критически зависят от происходящих из костного мозга, некроветворных клеток-предшественников и врожденных иммунных клеток, почти развеяло это историческое заблуждение (13-17). Кроме того, новые технологии, такие как секвенирование одноклеточной РНК и модели эндометриальных органоидов, показывают, как эстроген (E2)-зависимая пролиферация во время фолликулярной фазы контролирует спецификацию эпителиальных и стромальных клеток эндометрия в различные субпопуляции с различными функциями после овуляции. 8, 18, 19).Здесь мы суммируем недавнее понимание того, как отдельные децидуальные субпопуляции наделяют эндометрий способностью становиться восприимчивым, но также и избирательным при имплантации, вызывать нарушение менструального цикла, активируя механизмы репарации, и успешно переходить в гестационную ткань. Кроме того, мы подчеркиваем важность дисгомеостаза децидуальных субпопуляций при привычном невынашивании беременности и касаемся вытекающих из этого терапевтических возможностей.

Онтогенез спонтанной децидуализации

гена млекопитающих высококонсервативны.Следовательно, эволюция в значительной степени зависит от изменений в некодирующих регуляторных последовательностях, которые изменяют экспрессию генов (20). Основной механизм, управляющий репродуктивным разнообразием у млекопитающих, включает в себя включение мобильных элементов (TE) в регуляторные последовательности ДНК, что, в свою очередь, приводит к перестройке путей передачи сигналов и факторов транскрипции (TF) для управления экспрессией новых генных сетей. TE включают широкий спектр последовательностей ДНК, которые могут или могли бы перемещаться в новые участки генома либо с помощью механизма «вырезать и вставить» (транспозоны), либо посредством «копирования и вставки» промежуточных РНК (ретротранспозоны).В отличие от генов, TE очень изменчивы и часто видоспецифичны (20). Колонизация геномов млекопитающих с помощью MER20 , ДНК-транспозона «вырезать и вставить», совпала с появлением децидуализации и инвазивных плацент. Элементы MER20 кодируют 13% предполагаемых энхансеров генов, получивших экспрессию в DeC плацентарных млекопитающих, включая высших приматов и человека (21, 22). Кроме того, появление менструации в линии приматов происходило параллельно с геномной интеграцией ретротранспозонов Alu , несущих тройной мотив связывания TF (последовательности, связывающие рецептор эстрогена, основную лейциновую застежку и домен PAX) (23), что указывает на то, что TE также определяла эволюцию спонтанной децидуализации. Основываясь на сравнительной транскриптомике, в настоящее время в эндометрии беременных идентифицированы сотни генов, которые были приобретены или утрачены в линиях приматов и человека (24). Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что децидуальные гены, рекрутированные недавно в человеческой линии, играют непропорциональную роль в распространенных нарушениях беременности, включая раннюю потерю беременности и преждевременные роды (24).

Несмотря на эти геномные адаптации, стромальные клетки эндометрия человека по своей природе не способны дифференцироваться в DeC.Наоборот, спонтанная децидуализация в ответ на гормональные сигналы является признаком эндометрия, который появляется в какой-то момент после менархе. Например, эндометрий у большинства доношенных плодов и новорожденных имеет лишь слабую пролиферацию, несмотря на длительное воздействие очень высоких концентраций несвязанных эстрогенов и прогестерона внутриутробно . В то время как секреторные изменения в эндометриальных железах иногда можно наблюдать при рождении, децидуальные или менструальные изменения встречаются редко (25). Эти результаты патологоанатомических исследований подтверждаются наблюдением, что явное неонатальное маточное кровотечение, определяемое как менструальноподобное кровотечение, вызванное быстрым падением уровня циркулирующих половых гормонов материнского происхождения, поражает только 4-5% новорожденных женского пола в течение первой недели. жизни (26).Прогестероновая реактивность эндометрия устанавливается после продолжительного E2-зависимого роста матки, который начинается до развития молочной железы у девочек препубертатного возраста и продолжается после менархе (27). Зависимость спонтанной децидуализации от Е2-зависимой гиперпролиферации проявляется также в пространственной организации этого процесса в циклическом эндометрии. После менструации пролиферация железистых эпителиальных и стромальных клеток ускоряется по мере удаления от границы между эндометрием и миометрием и достигает пика на 10-й день цикла в верхней трети поверхностного слоя эндометрия (рис. 1А) (28).Этот позиционный пролиферативный ответ был связан с наличием лимфоидных агрегатов, находящихся в базальном слое эндометрия (29–31), которые предположительно секретируют гамма-интерферон (IFN-γ), мощный ингибитор ответа на стероидные гормоны (32). Таким образом, по мере роста эндометрия за пределы локального градиента IFN-γ клеточная пролиферация быстро ускоряется, тем самым вызывая различные уровни репликационного стресса для отдельных клеток (рис. 1А). После постовуляторного подъема уровня прогестерона пролиферация железистых эпителиальных клеток сначала снижается, а затем полностью прекращается вместе с появлением секреции апокринных желез, предвещая начало срединного лютеинового окна имплантации (33).Одновременно накапливаются пролиферирующие uNK-клетки, в то время как стромальные клетки в непосредственной близости от люминального эпителия выходят из клеточного цикла и начинают децидуализацию (4). Перициты, окружающие терминальные спиральные артериолы в поверхностном слое, также претерпевают морфологические изменения, характерные для децидуальной реакции. Перициты не только биофизически и метаболически отличаются от своих стромальных аналогов (34, 35), но и продуцируют отчетливый децидуальный секретом, богатый хемокинами и цитокинами, участвующими в миграции трофобласта и внутрисосудистой инвазии (36) (рис. 1А).

Рисунок 1 . Динамические изменения состояния клеток в течение менструального цикла. (A) После менструации быстрая реэпителизация эндометрия может включать мезенхимально-эпителиальный переход (МЭТ), пролиферацию эпителиальных предшественников из неотслоившихся областей или и то, и другое. Позиционная эстроген-зависимая пролиферация, отражающая градиент IFN-γ, генерируемый лимфоидными агрегатами, находящимися в эндометриально-миометриальном соединении, налагает различные уровни репликационного стресса на отдельные клетки во время фолликулярной фазы, что, в свою очередь, вызывает расхождение в состояниях клеток при децидуализации. (B) Верхняя панель: в цикле без зачатия падение уровня прогестерона способствует доминированию senDeC/transDeC и наблюдательному старению за счет продолжительной секреции SASP, что приводит к рекрутированию лейкоцитов и нарушению менструального цикла. Нижняя панель: после успешной имплантации эмбриона прогестерон-зависимые клетки DeC контролируют быстрый клиренс senDeC, рекрутируя и активируя uNK-клетки.

Таким образом, в течение менструального цикла пространственно-временные реакции эндометрия на гормоны яичников строго контролируются изменениями статуса клеточного цикла.До недавнего времени оставалось неясным, как гиперпролиферация стромальных клеток связана со спонтанной децидуализацией и последующими решениями о судьбе эндометрия. Как мы опишем далее, недавние исследования транскриптомии одиночных клеток и моделирование менструального цикла в 3D-культурах выявили убедительные доказательства того, что эндометрий человека использует быструю пролиферацию и репликативное истощение для создания функционально различных субпопуляций, которые критически определяют решения о судьбе эндометрия после окна имплантации (8). , 18, 37).

Спецификация децидуализации клеток в функционально различные субпопуляции

Децидуальные состояния

Децидуализация не является реакцией бинарной дифференциации. Вместо этого его можно рассматривать как трехфазный процесс, который начинается с острой воспалительной реакции на стресс, за которой следует сначала противовоспалительная фаза, а затем второе, необратимое воспалительное состояние. Как уже упоминалось, начальная воспалительная децидуальная реакция соответствует среднему лютеиновому окну имплантации (4).В циклах без зачатия последующая противовоспалительная децидуальная фаза коротка, так как падение уровня прогестерона способствует быстрому переходу в необратимое воспалительное состояние, которое предшествует менструальным нарушениям (38). Однако после успешной имплантации эмбриона противовоспалительная децидуальная фаза значительно удлиняется и сохраняется на протяжении большей части беременности, хотя в конечном итоге децидуальная оболочка принимает провоспалительное состояние до родов (39, 40). Наблюдение того, что DeC меняет фенотип до начала родов при отсутствии заметного падения уровня циркулирующего прогестерона, привело к гипотезе о том, что время родов определяется «децидуальными часами» (41, 42).Таким образом, термин «децидуализация», происходящий от латинского глагола «decidere» (умереть, отпасть или отсоединиться), точно описывает физиологический процесс, который связывает окно имплантации с разрушением тканей, связанным с менструацией и родами.

Должно быть очевидно, что анализ механизмов, которые позволяют DeC переключать фенотипы, представляет не только академический интерес, но и фундаментален для нашего понимания физиологических процессов, которые контролируют имплантацию эмбриона, менструацию и роды.Ценная информация об этом процессе возникла в результате простой реконструкции децидуального пути в культивируемых первичных эндометриальных стромальных клетках с использованием транскриптомики одиночных клеток (8). Этот анализ показал, что дифференцирующиеся стромальные клетки претерпевают экстенсивное и скоординированное транскрипционное перепрограммирование во время начальной воспалительной децидуальной фазы, запускаемое повышением уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и активацией специфичных для децидуальной оболочки ТФ, которые взаимодействуют с лигандным рецептором прогестерона (43-45).Транскрипционное перепрограммирование стромальных клеток включает острую клеточную стрессовую реакцию, которая начинается со всплеска образования реактивного кислорода и секреции медиаторов воспаления и ядерных аларминов, включая интерлейкин 33 (IL-33) и высокоподвижный групповой бокс 1 (HMGB1) (13, 46). , 47). Параллельно с этим полное ремоделирование хроматинового ландшафта, включающее открытие, а также закрытие многочисленных локусов ДНК, позволяет децидуальным комплексам ТФ получать доступ к промоторным и энхансерным областям, которые контролируют экспрессию специфических сетей децидуальных генов (23, 48, 49). .Клетки, проходящие через эту подготовительную фазу, называются предецидуальными клетками (preDeC). Большинство перепрограммированных клеток проявляются как прогестерон-зависимые противовоспалительные ДеК. Тем не менее, воспалительное перепрограммирование также усугубляет повреждение ДНК уже присутствующих стромальных клеток, обремененных стрессом репликации, что, в свою очередь, приводит к дискретной популяции стареющих децидуальных клеток (senDeC; Figure 1B) (8, 13).

Противовоспалительные децидуальные клетки

Прогестерон-зависимые ДеК характеризуются активацией клеточных защитных механизмов и селективным подавлением сигнальных путей, реагирующих на стресс (суммировано в таблице 1). Следовательно, DeC не только защищены от окислительного и метаболического стресса, но и в значительной степени невосприимчивы к вредным воздействиям окружающей среды. Заглушение путей стресса также имеет решающее значение для непрерывной передачи сигналов прогестерона при ДеК (51). Благодаря тесным межклеточным связям (58) ДеК образуют крепкий матрикс, который во время беременности приспосабливает вневорсинчатый трофобласт и местные популяции иммунных клеток (9). Хотя децидуальный секретом в значительной степени лишен медиаторов воспаления, они продуцируют большое количество хемокинового лиганда 14 с мотивом C-X-C (CXCL14) и IL-15, необходимых для хемотаксиса и активации uNK-клеток, соответственно (8, 59).Напротив, эпигенетическое молчание других хемокинов предотвращает инфильтрацию децидуального матрикса цитотоксическими Т-лимфоцитами (60).

Таблица 1 . Механизмы клеточной защиты и стрессоустойчивости ДеК.

Стареющие децидуальные клетки

Практически во всех аспектах senDeC являются функциональной противоположностью DeC. Старение означает клеточный ответ на стресс, вызванный укорочением теломер и репликативным истощением, а также множеством других стрессоров, вызывающих макромолекулярные повреждения (61).Активация путей супрессоров опухолей и активация ингибиторов циклинзависимых киназ p16 INK4a и p21 CIP1 приводят к постоянной остановке клеточного цикла, устойчивости к апоптозу, дерепрессии ретротранспозонов и продукции биоактивного секретома, называемого секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP) (62). Состав SASP является тканеспецифическим и обычно включает провоспалительные и иммуномодулирующие цитокины, хемокины, модуляторы роста, ангиогенные факторы, белки внеклеточного матрикса (ECM) и протеазы (63).Старение было описано как эволюционно законсервированная клеточная программа, имеющая как полезные, так и вредные эффекты (62). Например, острое старение, характеризующееся транзиторной продукцией SASP и быстрым иммуноопосредованным клиренсом стареющих клеток, также широко вовлечено в процессы, связанные с физиологическим ремоделированием тканей, в том числе во время развития плода, формирования плаценты и заживления ран (61, 64). Напротив, персистирующие стареющие клетки вызывают хроническое стерильное воспаление, также известное как «воспаление» (63), патологическое состояние, лежащее в основе старения и связанных с возрастом расстройств.В эндометрии сенДеК характеризуются своей высокой способностью инициировать ремоделирование ткани, опосредованное SASP, богатым белками и протеиназами ЕСМ, модуляторами ангиогенеза, факторами роста и хемокинами, участвующими в миграции нейтрофилов (18). По сравнению с недифференцированными стромальными клетками, DeC, по-видимому, очень восприимчивы к наблюдательному старению, что означает, что они приобретают стареющий фенотип при длительном воздействии SASP (13, 65, 66). При экстраполяции на ситуацию in vivo эти наблюдения позволяют предположить, что в отсутствие эффективного надзора за иммунными клетками клеточное старение готово распространяться по восприимчивому поверхностному слою эндометрия, делая неизбежным разрушение ткани по частям (1, 67).

Переходные децидуальные клетки

Реконструкция децидуального пути в эндометриальных сборках, состоящего из железоподобных органоидов и первичных стромальных клеток, не только подтвердила дивергенцию дифференцирующихся стромальных клеток на противовоспалительные ДеК и провоспалительные сенДеК, но также выявила третью децидуальную субпопуляцию с признаками мезенхимально-эпителиальный переход (МЭП) (18). Расчетные прогнозы, основанные на экспрессии генов, показывают, что эти клетки, называемые переходными DeC (transDeC), обладают высокой степенью автономии, т.е.э., в значительной степени лишенные рецепторов и лигандов, опосредующих взаимодействия с другими децидуальными субпопуляциями. Обогащение категорий генной онтологии, таких как «регуляция пролиферации стволовых клеток», «развитие кровеносных сосудов» и «заживление ран», также предполагает, что трансДеК способны воздействовать на восстановление тканей (18), что согласуется с экспериментальными данными о том, что МЕТ вызывает реэпителизацию эндометрия после менструации и родов (68, 69).

Фармакологическая элиминация предварительно напряженных стромальных клеток в 3D-ассамблоидах притупляет начальный децидуальный воспалительный ответ, что, в свою очередь, значительно ускоряет появление ДеК за счет сенДеК и, в меньшей степени, трансДеК (18).Это наблюдение является ключевым, поскольку оно демонстрирует важность E2-зависимой гиперпролиферации и репликативного истощения во время пролиферативной фазы в определении амплитуды предецидуального воспалительного ответа и последующего баланса между DeC и senDeC/transDeC. Таким образом, данные in vitro предполагают, что после быстрой E2-зависимой пролиферации траектория по умолчанию децидуального пути неизбежно ведет к разрушению и восстановлению тканей. Поскольку DeC чувствительны к старению свидетелей, они могут избежать этой участи в течение узкого окна, только задействуя врожденные иммунные клетки для устранения своих стареющих аналогов (рис. 1В) (8).

Гомеостаз эндометрия во время лютеиновой фазы

Хотя двухмерные и даже трехмерные культуры представляют собой сильно редукционистские модели для изучения событий in vivo , некоторые аспекты децидуального пути in vitro повторяются in vivo . Уровни тканевого цАМФ заметно увеличиваются в эндометрии после постовуляторного повышения уровня прогестерона (70). В то время как природа лиганда(ов) in vivo , ответственного за активацию аденилатциклазы в стромальных клетках, обсуждалась в течение многих лет, недавние данные твердо указывают на то, что простагландин E2 (PGE2) является наследственным децидуогенным сигналом (71). Вследствие активации цАМФ-зависимой протеинкиназы А и передачи сигналов прогестерона пролиферация эпителиальных и стромальных клеток в поверхностном слое эндометрия прекращается и начинается дифференцировка (72). Параллельно активность связанной со старением b-галактозидазы (SAbG) в биоптатах цельного эндометрия резко возрастает после овуляции, и ее уровни продолжают повышаться при переходе от ранней к поздней лютеиновой фазе (13). Активность SAbG, отражающая лизосомальную массу (73), является широко используемым биомаркером стареющих клеток, хотя ему не хватает специфичности (62, 74).Однако переход от пролиферативной к секреторной фазе также совпадает с появлением других канонических маркеров старения в эндометрии, включая потерю ламина B1, индукцию опухолевого супрессора p53, ингибитора циклинзависимой киназы p16 INK4a и ассоциированных со старением модификации гистонов (13, 75). Пространственно-временное профилирование p16 INK4a -позитивных клеток в 308 синхронизированных биопсиях эндометрия показало, что стареющие клетки гораздо более многочисленны в просвете по сравнению с железистым эпителием во время среднего лютеинового окна имплантации. В строме ~1% клеток являются p16 INK4a -позитивными в ранней лютеиновой фазе. Их количество временно возрастает во время периода имплантации, за которым следует гораздо более резкое увеличение предменструального эндометрия (13).

Временной профиль p16 INK4a -позитивных клеток в эндометрии подчеркивает важную роль непрерывной передачи сигналов прогестерона в сдерживании клеточного старения. Возможно, неудивительно, что эта задача выполняется в первую очередь uNK-клетками, наиболее распространенными иммунными клетками в лютеиновой фазе эндометрия и децидуальной оболочке беременных (рис. 1В) (13, 19, 37, 76).Как железистые эпителиальные клетки, так и DeC секретируют хемокины, наиболее заметно CXCL14, участвующие в привлечении циркулирующих NK-клеток в эндометрий (77, 78). Этот многогранный хемокин также играет важную роль в иммунном надзоре за бактериальными и вирусными инфекциями (79). После рекрутирования NK-клетки подвергаются прогрессивной дифференцировке, процессу, находящемуся под контролем DeC посредством секреции IL-15 (80). Созревание uNK характеризуется последовательным приобретением иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров (KIR) и CD39 на клеточной поверхности.Незрелые uNK (KIR CD39 ) демонстрируют более высокую пролиферативную способность в ответ на IL-15, которая снижается с увеличением зрелости (80, 81). Зрелая субпопуляция uNK (KIR + CD39 + ) характеризуется повышенной продукцией цитотоксического гранзима-А (80). Анализы отдельных клеток подтвердили наличие трех транскрипционно различных подмножеств uNK как в лютеиновом эндометрии, так и на границе между матерью и плодом на ранних сроках беременности (8, 10).

В первичных культурах uNK-клетки нацелены на senDeC и уничтожают его с исключительной точностью и эффективностью (13, 37).Клиренс senDec достигается главным образом за счет экзоцитоза гранул, при котором uNK-клетки физически взаимодействуют с клетками-мишенями и доставляют цитолитические гранулы, содержащие перфорин, гранзим А и гранзим В (13, 82). Как uNK-клетки избирательно нацеливаются на senDeC, до конца не изучено, хотя экспериментальные данные указывают на активацию лектин-подобного рецептора K1 клеток-киллеров [KLRK1, также известного как член группы 2 натуральных киллеров D (NKG2D)] (83). Этот активирующий рецептор uNK-клеток связывает индуцированные стрессом лиганды, присутствующие на поверхности подвергнутых стрессу и стареющих клеток.Эти лиганды принадлежат к семействам белков, связанных с цепью MHC класса I (MIC) и белков с уникальными длинными 16 связывающими белками (ULBP) (84, 85). Металлопротеиназы SASP, такие как домен металлопептидазы ADAM 9 (ADAM9), ADAM10 и ADAM17, могут отщеплять стресс-индуцированные лиганды с клеточной поверхности, тем самым позволяя стареющим клеткам уклоняться от распознавания иммунной системой (86, 87). Однако preDeC и DeC прочно блокируют senDeC от активации этого механизма ускользания за счет секреции большого количества ингибитора металлопептидазы 3 TIMP (TIMP3), мощного ингибитора металлопротеиназ (88). IL15, CXCL14 и TIMP3 уже высоко экспрессируются preDeC во время средней лютеиновой фазы, что означает, что иммунный надзор за поврежденными и стареющими клетками работает во время окна имплантации.

Партнерство uNK-клеток и DeC критически зависит от непрерывной передачи сигналов прогестерона, что объясняет, по крайней мере частично, почему эндометрий резко переключается в провоспалительное состояние перед менструацией. В цикле зачатия, однако, устойчивое сотрудничество uNK-клеток и DeC происходит наряду с рекрутированием циркулирующих децидуальных клеток-предшественников, происходящих из костного мозга (8, 14).Децидуальные клетки-предшественники в эндометрии лютеиновой фазы представляют собой клоногенные клетки, готовые к быстрой пролиферативной экспансии на ранних сроках беременности. В отличие от резидентных стромальных клеток эндометрия, децидуальные предшественники в высокой степени экспрессируют PRL , который кодирует канонический in vitro децидуальный маркер пролактин (14, 16). Таким образом, гомеостаз эндометрия при имплантации интерстициального эмбриона и последующая трансформация в децидуальную оболочку во время беременности критически зависят от успешного рекрутирования нематочных клеток; я.е., циркулирующие NK-клетки и некроветворные мезенхимальные клетки-предшественники костного мозга (8, 13, 14, 16, 37).

Имплантация: восприимчивость и избирательность эндометрия

Парадигма имплантации

Широко распространено мнение, что нарушение поверхностного (просветного) эпителия эндометрия бластоцистой является критическим, ограничивающим скорость шагом во время имплантации человеку. Эта парадигма имплантации, основанная на исследованиях на мышах и др. животных моделях (89-91), предполагает, что просветный эпителий является прочным барьером, который лишь временно экспрессирует механизмы, необходимые для прилегания, прикрепления и инвазии эмбрионов.Другими словами, считается, что временные изменения просветного эпителия определяют границы окна имплантации. Потенциальная проблема с этой парадигмой заключается в том, что она замалчивает явные межвидовые различия и репродуктивные проблемы. Мыши — млекопитающие, несущие мусор, и барьерная функция люминального эпителия имеет решающее значение для синхронной имплантации множественных бластоцист. Эмбрионы мышей в полости матки могут временно останавливаться в развитии (диапауза) в ожидании транзиторного всплеска уровня циркулирующих эстрогенов, что одновременно делает эндометрий восприимчивым и активирует спящие эмбрионы для имплантации (92).Уровни эстрогена также временно повышаются во время средней лютеиновой фазы менструального цикла, но нет никаких доказательств того, что это служит сигналом нидации (93, 94). В отличие от мышей, человеческое зачатие включает одну бластоцисту, которая часто содержит сложные хромосомные ошибки и не способна входить в диапаузу (95, 96). Кроме того, просветный эпителий во время средней лютеиновой фазы состоит из лоскутного одеяла p16 INK4a -позитивных и -негативных эпителиальных клеток (13). Пока еще не проверенные, p16 INK4a -позитивные стареющие эпителиальные клетки, вероятно, создают области с небольшой или нулевой устойчивостью к имплантации эмбриона.Действительно примечательно, что аппозиция и прикрепление бластоцист к просветному эпителию наблюдались у многих видов, но гистологические доказательства этой стадии имплантации у людей еще не зарегистрированы (97). Наше утверждение о том, что барьерная функция человеческого эндометрия нарушена, не означает, что люминальные эпителиальные клетки не нужны для имплантации. Например, люминальный эпителий опосредует прогестерон-зависимую абсорбцию маточной жидкости (98, 99), что в решающей степени обеспечивает «закрытие» полости матки во время имплантационного окна (100).При совместном культивировании контакт между бластоцистами человека и эпителиальными клетками эндометрия индуцирует эмбриональный транскрипционный ответ, который может способствовать дальнейшей имплантации (101).

Среди приматов только люди и человекообразные обезьяны обнаруживают первичную интерстициальную имплантацию, при которой весь концепт втягивается в эндометрий (97). Вместо того, чтобы отражать внутреннюю инвазивность эмбрионов, глубокая интерстициальная имплантация зависит от активной миграции preDeC и инкапсуляции зачатия (102-104).В 2D и 3D экспериментах по совместному культивированию мигрирующие preDeC сначала поселились в полярной трофэктодерме, а затем прикрепились к ней перед тем, как «перетащить» концепт в стромальный матрикс (18, 104). Этот процесс примечателен в нескольких аспектах. Во-первых, это зависит от времени, так как последующая дифференцировка preDeC в DeC приводит к полной потере направленной миграции и прикрепления к концептусу. При экстраполяции на ситуацию in vivo эти наблюдения показывают, что недостаток сенДеК, который ускоряет появление ДеК, может привести к захвату зародыша в основном статической матрицей и неудаче имплантации (18, 105).Во-вторых, эмбрионы человека высокого качества стимулируют миграцию preDeC, тогда как эмбрионы низкого качества этого не делают. Наоборот, миграция недифференцированных стромальных клеток активно ингибируется эмбрионами высокого качества, но не эмбрионами низкого качества (104, 106, 107). Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что начальные шаги в процессе имплантации развивались в фундаментальных аспектах у Eutherian (плацентарных) видов млекопитающих, вероятно, отражая материнскую адаптацию к различным проблемам, связанным с быстро развивающимися эмбрионами (108).Ослабляя барьерную функцию люминального эпителия, процесс имплантации, возможно, становится в первую очередь под контролем клеток preDeC, которые сначала участвуют в биочувстве эмбриона, прежде чем активно инкапсулировать зародыш или нет.

Биосенсор и отбор эмбрионов

На рис. 2 представлены различные механизмы, вовлеченные в биосенсорное восприятие эмбриона с помощью preDeC и DeC. В то время как становится все более неопровержимым тот факт, что спонтанная децидуализация передает эндометрию способность декодировать сигналы эмбриональной приспособленности (3, 109), менее очевидно, как этот процесс приводит к менструальноподобному избавлению от эмбрионов с нарушенным развитием.Ясно, что если зародыш не может секретировать достаточное количество хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), происходит инволюция желтого тела и падение уровня прогестерона вызывает разрушение эндометрия (рис. 2А). Тем не менее, несколько проспективных когортных исследований с участием молодых здоровых женщин показали, что 30% беременностей прерываются после начального повышения уровня ХГЧ (110–113). Большинство этих отказов происходят вскоре после имплантации и поэтому остаются незамеченными. В значительном числе случаев потери беременности на ранних сроках концентрации ХГЧ отличаются от концентраций при здоровой беременности только во время выкидыша (114), что указывает на активацию альтернативного механизма разрушения тканей (рис. 2В, С).Недавнее исследование показало, что сигналы эмбриональной приспособленности модулируют способность uNK-клеток нацеливаться и очищать senDeC. В этом исследовании отработанные среды из эмбрионов IVF, которые впоследствии не смогли имплантироваться, полностью отменили опосредованное uNK-клетками уничтожение senDeC in vitro (37). Было показано, что потеря продукции эмбриональной гиалуронидазы 2 (HYAL2) ответственна за ингибирование uNK-клеток (рис. 2C). HYAL2 расщепляет гиалуроновую кислоту с высокой молекулярной массой (HMWHA) на гиалуроновую кислоту с низкой молекулярной массой (LMWHA) (115, 116).Гиалуроновая кислота, вездесущий гликозаминогликан ВКМ, оказывает различные биологические эффекты, зависящие от ее молекулярной массы. У преимплантационных эмбрионов высокая активность HYAL2 и продукция LMWHA способствуют развитию, тогда как HMWHA действует наоборот (116). После имплантации связывание HMWHA с CD44, экспрессируемым на uNK-клетках, отменяет направленное уничтожение senDeC, тогда как LMWHA не оказывает ингибирующего действия. Добавления рекомбинантного HYAL2 в отработанную среду бластоцист человека с низкой приспособленностью было достаточно для восстановления опосредованного uNK-клетками клиренса senDeC, по крайней мере, 90 537 in vitro 90 538 (37).С другой стороны, ХГЧ способствует пролиферации uNK-клеток (117), что предположительно усиливает иммунный надзор за senDeC в циклах зачатия. Таким образом, время избавления от эмбриона после имплантации, вероятно, определяется балансом противоположных сигналов приспособленности, а также способностью эндометрия декодировать эти сигналы, функция, которая присуща клеткам DeC и uNK.

Рисунок 2 . Биосенсоризация и селекция эмбрионов. (A) Для предотвращения инволюции желтого тела требуется достаточная секреция ХГЧ при имплантации бластоцисты. (B) Высоко приспособленные бластоцисты человека вызывают поддерживающую децидуальную реакцию, включая секрецию эволюционно консервативных сериновых протеаз, которые активируют эпителиальные каналы Na + (ENaC), экспрессируемые на просветных эпителиальных клетках, запуская передачу сигналов Ca 2+ , расширение ER и последующую индукцию имплантации специфических генов. Кроме того, за счет секреции микроРНК miR-320a компетентные бластоцисты способствуют миграции предецидуализирующихся клеток. Наоборот, эмбрионы с низкой приспособленностью запускают децидуальный ответ на стресс ER, репрессию ключевых факторов имплантации и секрецию CXCL12 и CXCL8, что приводит к рекрутированию и активации нейтрофилов. (C) Продукция HYAL2 в компетентных в развитии бластоцистах расщепляет HMWHA на LMWHA, что поддерживает дальнейшее развитие. Потеря или снижение HYAL2 у эмбрионов с низкой приспособленностью способствует накоплению HMWHA, который связывается с CD44, экспрессируемым на uNK-клетках, и отключает селективное уничтожение senDeC.

Разрушение и восстановление эндометрия

В циклах без зачатия падение уровня прогестерона отключает взаимодействие между DeC и uNK-клетками, что направляет децидуальный путь к senDeC и transDeC, участвующим в разрушении и восстановлении тканей, соответственно.Примечательно, что стареющие клетки также кооптируют врожденные иммунные клетки, прежде всего нейтрофилы и макрофаги, которые при активации и дегрануляции усиливают клеточное старение и разрушение внеклеточного матрикса (2, 118). Как указано выше, эмбрионы с низкой приспособленностью также нарушают взаимодействия uNK-клеток и DeC, вызывая тем самым свою собственную гибель, вызывая менструальноподобный сбой (Рис. 2B, C). Таким образом, переключение децидуального состояния в сторону сенДеК и трансДеК может быть общим путем, лежащим в основе разрушения и восстановления тканей при менструации и ранней потере беременности.

Во время менструации участки отслоившегося эндометрия обнаруживаются рядом с участками неотслоившейся и восстановленной ткани (1, 67). Этот внешний вид эндометрия во время менструации подтверждает нашу гипотезу о том, что распространение клеточного старения подготавливает поверхностные слои эндометрия к распаду ткани, который после рекрутирования лейкоцитов становится необратимым. Возможно, поэтапный подход к менструальному выделению снижает риск инфекции и обильного кровотечения, хотя быстрое восстановление люминального эпителия остается критически важным (2).Однако механизм, вызывающий реэпителизацию эндометрия во время менструации, остается спорным. На основании исследований с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) реэпителизация первоначально была приписана пролиферирующим или мигрирующим эпителиальным клеткам, возникающим из обнаженных культей железы в базальном слое или из остаточного интактного эпителия вблизи роговой и истмической областей матки (67, 119). . Последующие исследования опровергли эту интерпретацию, поскольку нет никаких признаков клеточной пролиферации во время менструального восстановления (120).Кроме того, обнаружение изолированных или небольших островков незрелых эпителиальных клеток с гладкой поверхностью и низкой кубовидной формой с помощью СЭМ показало, что реэпителизация в первую очередь обусловлена ​​дифференцировкой стромальных клеток посредством МЭТ (1, 120). Совсем недавно идентификация неоднозначных клеток, которые экспрессируют как эпителиальные, так и мезенхимальные маркерные гены в эндометрии лютеиновой фазы и децидуализирующихся ассемблоидов с помощью транскриптомики одиночных клеток, обеспечивает дополнительное доверие к утверждению, что МЕТ (т.е. трансДеК) играют важную роль в реэпителизации эндометрия после менструальное шелушение (рис. 1В) (8, 18).Конечно, оба механизма не исключают друг друга.

Механизм, который защищает регенеративный базальный слой от менструального отторжения, не совсем ясен, но, по-видимому, отражает отсутствие гормональных реакций в этом слое. Кроме того, железы эндометрия образуют горизонтальную сеть в базальном слое, которая может обеспечивать защиту от менструального разрушения и способствовать регенерации (121). Интересно, что временное, но не длительное воздействие SASP способствует омоложению тканей путем перепрограммирования коммитированных клеток в стволовые клетки (122).Фактически дедифференцировка резидентных клеток в стволовые в настоящее время признана доминирующим механизмом регенерации тканей во многих органах (123). Эти наблюдения поднимают интригующую возможность того, что предменструальное старение определяет регенеративный потенциал базального слоя после менструации. Иными словами, способность клеток справляться со стрессом репликации при эстроген-зависимой гиперпролиферации уже может определяться уровнем предменструального старения в предшествующем цикле.Таким образом, в то время как предменструальное старение может быть важным для межциклового гомеостаза, прогнозируется, что длительное воздействие SASP, например, связанное с клиническими выкидышами, неблагоприятно повлияет на стволовость базального слоя и увеличит вероятность дисгомеостаза эндометрия в последующих циклах.

Децидуальный дисгомеостаз и привычный выкидыш

Повторный риск выкидыша

Привычное невынашивание беременности является разрушительным расстройством и сигнальным фактором риска акушерских расстройств при будущих беременностях (124).Приблизительно 15% всех клинически подтвержденных беременностей заканчиваются выкидышем, в основном до 12 недель гестации. Популяционная распространенность женщин с одним, двумя, тремя и более предыдущими выкидышами составляет 10,8, 1,9 и 0,7% соответственно. Помимо физической травмы (боль, кровотечение и инфекция), каждый выкидыш усугубляет риск значительной психологической заболеваемости (депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство и суицид) и акушерских осложнений при будущей текущей беременности (преждевременные роды, задержка роста плода). , отслойка плаценты и мертворождение) (124).

Два независимых фактора риска, возраст матери и число предыдущих невынашиваний, оказывают непропорциональное влияние на частоту выкидышей (125, 126). Возрастной риск обусловлен мейотическими ошибками в ооцитах, приводящими к анеуплоидии плода, и резко возрастает после 34 лет. Отсутствие географических или связанных с происхождением вариаций указывает на то, что возрастной риск «зашит» в репродукцию человека (127). Частота выкидышей также ступенчато увеличивается примерно на 10% с каждой дополнительной потерей (125, 126).Этот риск рецидива не зависит от возраста и, следовательно, не обусловлен хромосомными ошибками. На сегодняшний день нет эпидемиологических доказательств того, что риск повторного выкидыша изменился за последние десятилетия, и он существенно не различается между популяциями (128–130). Таким образом, как и в случае возрастного риска выкидыша, риск рецидива также может быть связан с фундаментальным (пато-)физиологическим процессом, вероятно, вызванным самим выкидышем.

Клинически привычный выкидыш определяется произвольным числом предыдущих, последовательных или непоследовательных, невынашиваний беременности (124, 131). Нет единого мнения о точных критериях, хотя и Американское общество репродуктивной медицины (ASRM), и Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) теперь определяют привычный выкидыш как две предыдущие потери беременности. Потери не обязательно должны быть последовательными, но определение ESHRE включает доклинические (биохимические) потери, тогда как определение ASRM не включает их (124). Важно отметить, что для этих определений нет патофизиологического обоснования, поскольку риск выкидыша увеличивается ступенчато, даже после однократной потери, у женщин всех возрастов (125, 126, 128–130).Кроме того, произвольные определения привычного невынашивания беременности увеличивают риск объединения пациентов с совершенно разными прогнозами под одной крышей заболевания. Например, после двух последовательных невынашиваний беременности у пациенток с привычным невынашиванием беременности в возрасте 30 или 40 лет будет примерно 80 и примерно 53% шансов на успешную следующую беременность соответственно (125). Следовательно, даже в этом возрастном диапазоне более вероятно, что последующая беременность будет успешной у этих пациенток с привычным невынашиванием беременности, хотя женщинам в возрасте 40 лет также придется довольствоваться снижением фертильности.Однако после 5 последовательных потерь вероятность наступления беременности, приводящей к живорождению, падает до ~55 и ~25% соответственно у женщин в возрасте 30 и 40 лет (125). Таким образом, бинарные определения привычного невынашивания беременности являются основным препятствием в исследованиях и клинических испытаниях, поскольку вероятность репродуктивного успеха и эффективность терапевтических вмешательств заметно различаются между исследуемыми популяциями (132).

Стандартной практикой является приписывание риска повторного выкидыша целому ряду субклинических нарушений, начиная от тонкого свертывания крови, эндокринных и иммунологических нарушений и заканчивая дефицитом витаминов и факторами образа жизни.Помимо поддержки прогестероном, эта парадигма заболевания не привела к эффективным вмешательствам, предотвращающим выкидыши, даже после десятилетий исследований и многочисленных клинических испытаний (131–134). Кроме того, в двух крупных когортных исследованиях не сообщалось об отсутствии различий в вероятности успешной беременности у женщин с «объяснимым» и «необъяснимым» («идиопатическим») привычным невынашиванием беременности (135, 136). Несмотря на поразительное отсутствие доказательств, клиническая практика по-прежнему основывается на историческом и, возможно, патриархальном заблуждении, согласно которому ранняя беременность представляет собой исключительно неустойчивое физиологическое состояние, легко нарушаемое «возмущениями», которые в противном случае явно не влияют на здоровье и благополучие вне беременности. (137).Эта парадигма болезни не объясняет высокий кумулятивный уровень живорождения у пациенток с выкидышами, а также не может быть легко согласована с неопровержимым фактом, что все наши предки на протяжении тысячелетий успешно размножались, несмотря на более суровые условия окружающей среды и более плохое состояние здоровья. Конечно, явное заболевание, такое как неконтролируемый диабет, может привести к преждевременной потере беременности, но такие случаи редки. Кроме того, наша критика современной клинической практики не оспаривает представления о том, что определенные факторы риска, такие как ожирение, неблагоприятно влияют на прогноз пациенток с невынашиванием беременности, усугубляя основную патофизиологию (124, 131, 138).

Периимплантационный эндометрий при привычном невынашивании беременности

Удивительно мало внимания уделяется биологии имплантации в контексте привычного невынашивания беременности. Открытие того, что нидация критически контролируется децидуальными субпопуляциями с противоположными функциями под гомеостатическим контролем внеутробных врожденных иммунных клеток и децидуальных предшественников, происходящих из костного мозга, указывает на новое измерение болезни. Привычный выкидыш связан с потерей клоногенности в среднем лютеиновом эндометрии (76), что отражает отсутствие децидуальных предшественников (14).Основываясь на компьютерном моделировании, предсказывается, что децидуальные предшественники будут давать на ранних сроках беременности отчетливое подмножество клеток, представляющих поверхностный компактный слой децидуальной оболочки (decidua compacta), то есть место первоначальной инвазии трофобласта (14). Важно отметить, что уровень истощения стволовых клеток в среднем лютеиновом эндометрии обратно пропорционален количеству предыдущих потерь беременности и, следовательно, риску повторного выкидыша (76). Несколько исследований были сосредоточены на обилии uNK-клеток в лютеиновой фазе эндометрия пациенток с привычным невынашиванием беременности (139), неизменно мотивированных сомнительным предположением о том, что высокие уровни сигнализируют об ожидаемой иммунной атаке на полуаллогенный зародыш (140).Однако количество uNK-клеток естественным образом варьируется в течение лютеиновой фазы и между циклами (13), что полностью соответствует гомеостатической роли этих врожденных иммунных клеток. Отсутствие стандартизированных протоколов и неспособность нормализовать уровни uNK-клеток в день цикла также являются причиной противоречивых результатов в литературе (139). Тем не менее, есть доказательства того, что более низкие уровни и активность uNK-клеток в эндометрии, а также в периферической крови связаны с более высокой частотой невынашивания беременности (8, 141–143). В совокупности данные свидетельствуют о том, что ключевые гомеостатические механизмы, которые регулируют трансформацию циклического эндометрия в децидуальную оболочку беременности, ослаблены у пациенток с привычным невынашиванием беременности. Прогнозируется, что потеря строгости увеличит вероятность имплантации эмбриона в эндометрий, который обречен на разрушение на ранних сроках беременности, и, как следствие, риск повторного выкидыша. Например, ожирение отрицательно влияет на децидуальные клетки-предшественники в периимплантационном эндометрии, о чем свидетельствует значительная обратная корреляция между повышенным индексом массы тела и уровнем клоногенных клеток эндометрия (144).Ожирение также связано с истощением и дисфункцией uNK-клеток во время беременности (145), что может объяснить, почему оно является основным фактором риска выкидышей более высокого порядка (146).

Возмущения в периимплантационном эндометрии потенциально могут быть использованы для выявления клинически полезных биомаркеров для скрининга женщин с повышенным риском выкидыша до беременности. Такие биомаркеры также могут быть полезны при оценке вмешательств до беременности, направленных на оптимизацию среды имплантации в матке.Точная оценка клоногенности эндометрия возможна, но обременительна, поскольку она основана на анализе колониеобразующих единиц, для завершения которого требуется 10 дней (76, 144, 147). Измерение уровней uNK-клеток также затруднено из-за внутренних изменений внутри и между циклами (13). Альтернативный подход заключается в измерении относительного количества различных децидуальных подмножеств в среднелютеиновых биоптатах. Ранним признаком стромальных клеток, предназначенных для клеточного старения во время беременности, является отсутствие или потеря чувствительности к прогестерону, определяемая здесь как экспрессия генов, жестко подавленных прогестероном.Например, прогестерон сильно репрессирует DIO2 , специфичный для стромальных клеток ген в эндометрии, который кодирует йодтиронин дейодиназу 2, фермент, который катализирует превращение прогормона тироксина (Т4) в биологически активный гормон щитовидной железы (Т3) (8). Как показано на рисунке 3A, экспрессия DIO2 высока во время пролиферативной фазы и поздней секреторной фазы, т. е. когда уровни прогестерона низкие, а стромальные клетки высоко метаболически активны. SCARA5 , кодирующий рецептор ферритина, представляет собой специфичный для стромальных клеток ген, чувствительный к прогестерону (8).Неудивительно, что временной профиль экспрессии SCARA 5 в течение менструального цикла является обратным профилю DIO2 . Поскольку клетки не могут быть одновременно чувствительными к прогестерону и резистентными к прогестерону, SCARA5 и DIO2 априори отмечают различные стромальные субпопуляции в периимплантационном эндометрии (рис. 3В). Интересно, что привычное невынашивание беременности связано с повышенной частотой циклов с низкой экспрессией SCARA5 и высокой экспрессией DIO2 в среднелютеиновых биоптатах (8), что указывает на то, что отсутствие ДеК при имплантации предрасполагает к опосредованному старением разрушению плацентарно-децидуальной поверхности в беременность. В соответствии с этой гипотезой, недавнее транскриптомное исследование отдельных клеток сообщило о яркой генной сигнатуре, связанной со старением, в стромальных и децидуальных клетках на границе между матерью и плодом при диагнозе замершей беременности (149), что указывает на то, что децидуальное старение предшествует физическому распаду. беременности.

Рисунок 3 . Экспрессия биомаркеров клеточных судеб. (A) In silico Анализ данных микрочипа GDS2052, показывающий экспрессию транскриптов биомаркера DeC SCARA5 и биомаркера senDeC DIO2 в пролиферативном, раннем, среднем и позднем секреторном эндометрии, выраженном в произвольных единицах. (B) Временная экспрессия транскриптов SCARA5 и DIO2 в эндометрии человека из профилирования отдельных клеток биоптатов эндометрия, полученных в течение цикла ( n = 15). Данные были извлечены из Garcia-Alonso et al. (148) и доступны на сайте репродуктивного сайта.

Резюме и терапевтическая перспектива

Одноклеточные «омики» подходы быстро трансформируют наше понимание клеточной динамики, лежащей в основе ключевых функций эндометрия, включая имплантацию эмбриона, менструальное выделение и восстановление, а также впечатляющее преобразование недолговечной слизистой оболочки матки в прочный матрикс, который вмещает плаценту. на протяжении всей беременности.В основе всех этих функций лежит спонтанная децидуализация, повторяющийся процесс, который следует за позиционной E2-зависимой гиперпролиферацией эндометрия и приводит к появлению субпопуляций клеток со специализированными функциями, которые контролируют решения судьбы эндометрия при имплантации. Балансировка децидуальных подмножеств и состояний от одного цикла к другому находится под контролем нематочных клеток. С одной стороны, uNK-клетки вызывают селективную элиминацию сенДеК, де-факто , омолаживающую эндометрий после имплантации эмбриона (37).С другой стороны, рекрутирование и приживление децидуальных клеток-предшественников, происходящих из костного мозга, может придавать ткани пластичность, чтобы приспособиться к быстро растущему концептусу и инвазии трофобласта (14).

Недавние исследования клеточной динамики во время периимплантационного периода могут привести к разработке индивидуальных терапевтических вмешательств при трудноизлечимых нарушениях репродуктивной системы, таких как привычный выкидыш. Основываясь на нашем текущем понимании, предполагается, что два терапевтических «окна» в менструальном цикле окажут максимальное влияние на последующую беременность.Во-первых, вмешательства могут быть направлены на повышение строгости гомеостатического контроля в периимплантационном эндометрии. Например, недавнее исследование показало, что трансплантация костного мозга от мышей дикого типа мышам, несущим гетерозиготную делецию Hoxa11 , ключевого децидуального транскрипционного фактора, не только восстанавливает децидуальный ответ, но и предотвращает потерю беременности у этих животных (16). . Кроме того, в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было обнаружено, что ситаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4), используемый для лечения диабета, увеличивает численность децидуальных клеток-предшественников почти на 70 % при приеме в течение 3 дней. последовательных менструальных циклов для пациенток с привычным невынашиванием беременности (147).Примечательно, что повышенное приживление клеток-предшественников, происходящих из костного мозга, совпало с заметным снижением экспрессии DIO2 в периимплантационном эндометрии, что свидетельствует об улучшении состояния эндометрия на стадии старения. До сих пор нет информации о том, являются ли эффекты ситаглиптина на эндометрий временными или стойкими. Рекрутирование децидуальных предшественников и uNK-клеток, вероятно, продолжается на границе между матерью и плодом на ранних сроках гестации, по крайней мере, до второго триместра беременности, когда трансформация материнских спиральных артерий в крупные фибриноидные сосуды с помощью эндоваскулярного трофобласта завершена (11, 150).Следовательно, представляется разумным продолжать лечение после имплантации эмбриона, но ситаглиптин не лицензирован для использования во время беременности, по крайней мере, в Великобритании, из-за недостаточности данных о безопасности. Альтернативный подход к балансу децидуальных субпопуляций заключается в нацеливании на E2-зависимую гиперпролиферацию. Терапевтические вмешательства, ограниченные пролиферативной фазой, могли бы значительно уменьшить оправданные опасения по поводу эмбрио-фетальной токсичности новых лекарств. Эта стратегия не только привлекательна, но и становится все более реалистичной, особенно с учетом стремительного развития лекарств, нацеленных на стрессовые и стареющие клетки для лечения возрастных расстройств (63, 151).Эти препараты можно разделить на две категории: фармакологические средства, называемые «сенолитиками», которые уничтожают стареющие клетки, и «сеноморфные средства», которые предотвращают пагубные внешние эффекты стареющих клеток и включают ингибиторы SASP (63, 151). Кроме того, органоидные и ассемблоидные технологии теперь позволяют быстро проверять эффективность лекарств в восстановлении или улучшении среды имплантации (18, 152–154). В целом, новая эра негормональной «терапии эндометрия» не за горами.

Вклад авторов

JB разработал концепцию статьи. JB, JM и C-SK составили проект статьи. JM подготовил цифры. Все авторы одобрили окончательный вариант.

Финансирование

Благотворительный фонд Томми финансирует Национальный центр исследования выкидышей Томми. JJB является обладателем премии Wellcome Trust Investigator Award (номер гранта/награды: 212233/Z/18/Z), Университетская больница Ковентри и Уорикшир (UHCW) NHS Trust предоставила дополнительную финансовую поддержку.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Ссылки

1. Гарри Р., Харт Р., Картигасу К.А., Берк С. Переоценка морфологических изменений в эндометрии во время менструации: гистероскопическое, гистологическое и сканирующее электронное микроскопическое исследование. Шум Репрод. (2009) 24:1393–401. doi: 10.1093/humrep/dep036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Каталини Л., Феддер Дж. Характеристики эндометрия у менструирующих видов: уроки, извлеченные из царства животных. Биол Репрод. (2020) 102:1160–9. doi: 10.1093/biolre/ioaa029

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Эмера Д., Ромеро Р., Вагнер Г. Эволюция менструации: новая модель генетической ассимиляции: объяснение молекулярного происхождения материнских реакций на инвазивность плода. Биоэссе. (2012) 34:26–35. doi: 10.1002/bies.201100099

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Erkenbrack EM, Maziarz JD, Griffith OW, Liang C, Chavan AR, Nnamani MC, et al. Децидуальная клетка млекопитающих возникла в результате клеточной реакции на стресс. PLoS Биол. (2018) 16:e2005594. doi: 10.1371/journal.pbio.2005594

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Лукас Э.С., Врличак П., Мутер Дж., Диниз-Да-Коста М.М., Брайтон П.Дж., Конг С.С. и соавт.Повторяющееся невынашивание беременности связано с децидуальной реакцией на старение во время периимплантационного окна. Комм. Биол. (2020) 3:37. doi: 10.1038/s42003-020-0763-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Венто-Тормо Р., Ефремова М., Боттинг Р.А., Турко М.Ю., Венто-Тормо М., Мейер К.Б., и соавт. Одноклеточная реконструкция раннего интерфейса матери и плода у человека. Природа. (2018) 563:347–53. doi: 10.1038/s41586-018-0698-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Brosens JJ, Pijnenborg R, Brosens IA. Зона соединения спиральных артерий миометрия при нормальной и аномальной беременности: обзор литературы. Am J Акушер-гинеколог. (2002) 187:1416–23. doi: 10.1067/моб.2002.127305

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Croy BA, Van Den Heuvel MJ, Borzychowski AM, Tayade C. Маточные естественные клетки-киллеры: специализированная дифференцировка, регулируемая гормонами яичников. Immunol Rev. (2006) 214:161–85.doi: 10.1111/j.1600-065X.2006.00447.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Брайтон П.Дж., Маруяма Ю., Фишвик К., Врличак П., Тевари С., Фуджихара Р. и соавт. Клиренс стареющих децидуальных клеток маточными естественными клетками-киллерами в циклическом эндометрии человека. Элиф. (2017) 6:e31274. doi: 10.7554/eLife.31274

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Diniz-Da-Costa M, Kong CS, Fishwick KJ, Rawlings T, Brighton PJ, Hawkes A, et al.Характеристика высокопролиферативных децидуальных клеток-предшественников во время окна имплантации в эндометрии человека. Стволовые клетки . (2021) 1067–80. doi: 10.1002/стел.3367

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Таль Р., Шейх С., Паллави П., Таль А., Лопес-Хиральдес Ф., Лю Ф. и другие. Прогениторы костного мозга взрослых становятся децидуальными клетками и способствуют имплантации эмбриона и беременности. PLoS Биол. (2019) 17:e3000421. дои: 10.1371/journal.pbio.3000421

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Rawlings TM, Makwana K, Taylor DM, Mole MA, Fishwick KJ, Tryfonos M, et al. Моделирование влияния децидуального старения на имплантацию эмбриона в ассемблоиды эндометрия человека. Элиф. (2021) 10:e69603. doi: 10.7554/eLife.69603

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Ван В., Вилелла Ф., Алама П., Морено И., Миньярди М., Исакова А. и соавт.Одноклеточный транскриптомный атлас эндометрия человека во время менструального цикла. Нац. мед. (2020) 26:1644–53. doi: 10.1038/s41591-020-1040-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Линч В.Дж., Леклерк Р.Д., Мэй Г., Вагнер Г.П. Опосредованная транспозонами перестройка сетей регуляции генов способствовала эволюции беременности у млекопитающих. Нат Жене. (2011) 43:1154–9. doi: 10.1038/ng.917

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22.Lynch VJ, Nnamani MC, Kapusta A, Brayer K, Plaza SL, Mazur EC и др. Древние мобильные элементы трансформировали регуляторный ландшафт и транскриптом матки во время эволюции беременности млекопитающих. Cell Rep. (2015) 10:551–61. doi: 10.1016/j.celrep.2014.12.052

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Vrljicak P, Lucas ES, Lansdowne L, Lucciola R, Muter J, Dyer NP, et al. Анализ доступности хроматина в децидуализирующихся стромальных клетках эндометрия человека. FASEB J. (2018) 32:2467–77. дои: 10.1096/fj.201701098R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Мика К., Мариник М., Сингх М., Мутер Дж., Бросенс ​​Дж.Дж., Линч В.Дж. Эволюционная транскриптомика вовлекает новые гены и пути в человеческую беременность и неблагоприятные исходы беременности. Элиф. (2021) 10:e69584. doi: 10.7554/eLife.69584

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Бросенс ​​И., Курчич А., Вейнович Т., Гаргетт К.Э., Бросенс ​​Дж.Дж., Бенагиано Г.Перинатальные причины основных репродуктивных нарушений у подростков: направления исследований. Плацента. (2015) 36:341–4. doi: 10.1016/j.placenta.2015.01.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Habiba M, Heyn R, Bianchi P, Brosens I, Benagiano G. Развитие матки человека: от морфогенеза до менархе. Обновление воспроизведения шума. (2021) 27:1–26. дои: 10.1093/humupd/dmaa036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28.Ференци А., Бертран Г., Гельфанд М.М. Кинетика пролиферации эндометрия человека при нормальном менструальном цикле. Am J Акушер-гинеколог. (1979) 133:859–67. дои: 10.1016/0002-9378(79)

-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Кристиан М., Марангос П., Мак И., Макви Дж., Баркер Ф., Уайт Дж. и др. Интерферон-гамма модулирует экспрессию пролактина и тканевого фактора в дифференцирующихся стромальных клетках эндометрия человека. Эндокринология. (2001) 142:3142–51.дои: 10.1210/эндо.142.7.8231

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Табибзаде С. Индукция экспрессии HLA-DR в эпителиальных клетках эндометрия Т-клетками эндометрия: потенциальная регуляторная роль Т-клеток эндометрия in vivo . J Clin Endocrinol Metab . (1991) 73:1352–9. doi: 10.1210/jcem-73-6-1352

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Табибзаде С., Сун XZ, Конг К.Ф., Касник Г., Миллер Дж., Сатьясваруп П.Г.Индукция поляризованного микроокружения человеческими Т-клетками и гамма-интерфероном в трехмерных сфероидных культурах эпителиальных клеток эндометрия человека. Шум Репрод. (1993) 8:182–92. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a138020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Zoumpoulidou G, Jones MC, Fernandez De Mattos S, Francis JM, Fusi L, Lee YS, et al. Конвергенция сигнальных путей интерферона-гамма и прогестерона в эндометрии человека: роль PIASy (белкового ингибитора активированного преобразователя сигнала и активатора транскрипции-y). Мол Эндокринол. (2004) 18:1988–99. doi: 10.1210/me.2003-0467

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Dallenbach-Hellweg G. Нормальная гистология эндометрия. Гистопатология эндометрия. Берлин, Гейдельберг: Springer (1981).

Академия Google

34. Harden SL, Zhou J, Gharanei S, Diniz-Da-Costa M, Lucas ES, Cui L, et al. Экзометаболомный анализ децидуализирующихся стромальных и периваскулярных клеток эндометрия человека. Front Cell Dev Biol. (2021) 9:626619. doi: 10.3389/fcell.2021.626619

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Gharanei S, Fishwick K, Peter Durairaj R, Jin T, Siamantouras E, Liu KK, et al. Белок сосудистой адгезии-1 определяет клеточные свойства перицитов эндометрия. Front Cell Dev Biol. (2020) 8:621016. doi: 10.3389/fcell.2020.621016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36.Мураками К., Ли Ю.Х., Лукас Э.С., Чан Ю.В., Дурайрадж Р.П., Такеда С. и др. Децидуализация вызывает переключение секретома в клетках периваскулярной ниши человеческого эндометрия. Эндокринология. (2014) 155:4542–53. doi: 10.1210/en.2014-1370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Kong CS, Ordonez AA, Turner S, Tremaine T, Muter J, Lucas ES, et al. Биосенсоризация эмбрионов маточными естественными клетками-киллерами определяет судьбу эндометрия при имплантации. FASEB J. (2021) 35:e21336. дои: 10.1096/fj.202002217R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Эванс Дж., Саламонсен Л.А. Децидуализированные стромальные клетки эндометрия человека являются сенсорами отмены гормонов в менструальном воспалительном каскаде. Биол Репрод. (2014) 90:14. doi: 10.1095/biolreprod.113.108175

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. El-Azzamy H, Balogh A, Romero R, Xu Y, Lajeunesse C, Plazyo O, et al.Характерные изменения в сигнатуре экспрессии децидуального гена при самопроизвольных доношенных родах. J Pathol Transl Med. (2017) 51: 264–83. doi: 10.4132/jptm.2016.12.20

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Wijaya JC, Khanabdali R, Georgiou HM, Kokkinos MI, James PF, Brennecke SP, et al. Функциональные изменения в децидуальных мезенхимальных стволовых/стромальных клетках связаны со спонтанным началом родов. Мол. Гум Репрод. (2020) 26: 636–51.doi: 10.1093/моль-час/gaaa045

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Norwitz ER, Bonney EA, Snegovskikh VV, Williams MA, Phillippe M, Park JS, et al. Молекулярная регуляция родов: роль децидуальных часов. Колд Спринг Харб Перспект Мед. (2015) 5:a023143. doi: 10.1101/cshperspect.a023143

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Виджая Дж. К., Ханабдали Р., Георгиу Х. М., Калионис Б.Старение в родах человека: импульс часов беременности в децидуальной кости. Биол Репрод. (2020) 103: 695–710. doi: 10.1093/biolre/ioaa113

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Бросенс ​​Дж.Дж., Хаяши Н., Уайт Дж.О. Рецептор прогестерона регулирует децидуальную экспрессию пролактина в дифференцирующихся стромальных клетках эндометрия человека. Эндокринология. (1999) 140:4809–20. дои: 10.1210/эндо.140.10.7070

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44.Кристиан М., Понке Ю., Кемпф Р., Геллерсен Б., Бросенс ​​Дж.Дж. Функциональная ассоциация бета-изоформ PR и CCAAT/связывающего энхансер белка: зависимая от промотора кооперация между PR-B и ингибирующим белком, обогащенным печенью, или активирующим белком, обогащенным печенью, и PR-A в стромальных клетках эндометрия человека. Мол Эндокринол. (2002) 16:141–54. doi: 10.1210/исправление 16.1.0763

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Christian M, Zhang X, Schneider-Merck T, Unterman TG, Gellersen B, White JO, et al. Индуцированный циклическим АМФ транскрипционный фактор forkhead, FKHR, взаимодействует с бета-белком, связывающим CCAAT/энхансер, в дифференцирующихся стромальных клетках эндометрия человека. J Biol Chem. (2002) 277:20825–32. doi: 10.1074/jbc.M201018200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Al-Sabbagh M, Fusi L, Higham J, Lee Y, Lei K, Hanyaloglu AC, et al. Активные формы кислорода, полученные из НАДФН-оксидазы, опосредуют децидуализацию стромальных клеток эндометрия человека в ответ на передачу сигналов циклического АМФ. Эндокринология. (2011) 152:730–40. doi: 10.1210/en.2010-0899

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Salker MS, Nautial J, Steel JH, Webster Z, Sucurovic S, Nicou M, et al. Нарушенная активация IL-33/ST2 в децидуализирующихся стромальных клетках продлевает рецептивность матки у женщин с привычным невынашиванием беременности. ПЛОС ОДИН. (2012) 7:e52252. doi: 10.1371/journal.pone.0052252

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48.Гримальди Г., Кристиан М., Квенби С., Бросенс ​​Дж. Экспрессия эпигенетических эффекторов в децидуализирующихся стромальных клетках эндометрия человека. Мол. Гум Репрод. (2012) 18:451–8. doi: 10.1093/моль-ч/газ020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49. Гримальди Г., Кристиан М., Стил Дж. Х., Генриет П., Поутанен М., Бросенс ​​Дж. Дж. Понижающая регуляция гистоновой метилтрансферазы EZh3 способствует эпигенетическому программированию децидуализации стромальных клеток эндометрия человека. Мол Эндокринол. (2011) 25:1892–903. doi: 10.1210/me.2011-1139

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Muter J, Lucas ES, Chan YW, Brighton PJ, Moore JD, Lacey L, et al. Часовой белок периода 2 синхронизирует митотическую экспансию и децидуальную трансформацию стромальных клеток эндометрия человека. FASEB J. (2015) 29:1603–14. doi: 10.1096/fj.14-267195

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51.Лейтао Б., Джонс М.С., Фуси Л., Хайэм Дж., Ли И., Такано М. и др. Подавление пути JNK поддерживает активность рецептора прогестерона в децидуализации стромальных клеток эндометрия человека, подвергающихся воздействию сигналов окислительного стресса. FASEB J. (2010) 24:1541–51. doi: 10.1096/fj.09-149153

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Kajihara T, Jones M, Fusi L, Takano M, Feroze-Zaidi F, Pirianov G, et al. Дифференциальная экспрессия FOXO1 и FOXO3a придает устойчивость к окислительной гибели клеток при децидуализации эндометрия. Мол Эндокринол. (2006) 20:2444–55. doi: 10.1210/me.2006-0118

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Jones MC, Fusi L, Higham JH, Abdel-Hafiz H, Horwitz KB, Lam EW-F, et al. Регуляция пути SUMO повышает чувствительность дифференцирующихся стромальных клеток эндометрия человека к прогестерону. Proc Nat Acad Sci. (2006) 103:16272–7. doi: 10.1073/pnas.0603002103

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54.Лейтао Б.Б., Джонс М.С., Бросенс ​​Дж.Дж. SUMO E3-лигаза PIAS1 связывает зависимую от активных форм кислорода активацию JNK с окислительной гибелью клеток. FASEB J. (2011) 25:3416–25. doi: 10.1096/fj.11-186346

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Muter J, Brighton PJ, Lucas ES, Lacey L, Shmygol A, Quenby S, et al. Прогестерон-зависимая индукция связанного с фосфолипазой С каталитически неактивного белка 1 (PRIP-1) при децидуализации стромальных клеток эндометрия человека. Эндокринология. (2016) 157:2883–93. doi: 10.1210/en.2015-1914

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Shah KM, Webber J, Carzaniga R, Taylor DM, Fusi L, Clayton A, et al. Индукция устойчивости и секреции микроРНК в дифференцирующихся стромальных клетках эндометрия человека. J Mol Cell Biol. (2013) 5:67–70. дои: 10.1093/jmcb/mjs058

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Muter J, Alam MT, Vrljicak P, Barros FS, Ruane PT, Ewington LJ, et al.Гликозилтрансфераза EOGT регулирует экспрессию адропина в децидуализирующемся эндометрии человека. Эндокринология. (2018) 159:994–1004. doi: 10.1210/en.2017-03064

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Yu J, Berga SL, Zou W, Yook DG, Pan JC, Andrade AA, et al. IL-1бета ингибирует коннексин 43 и нарушает децидуализацию стромальных клеток эндометрия человека посредством киназы ERK1/2 и p38 MAP. Эндокринология. (2017) 158:4270–85. дои: 10.1210/en.2017-00495

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Мариник М., Мика К., Чигурупати С., Линч В.Дж. Эволюционная транскриптомика предполагает участие HAND2 в происхождении имплантации и регуляции продолжительности беременности. Элиф. (2021) 10:e61257. doi: 10.7554/eLife.61257

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Nancy P, Tagliani E, Tay CS, Asp P, Levy DE, Erlebacher A. Замалчивание гена хемокина в децидуальных стромальных клетках ограничивает доступ Т-клеток к материнско-плодовому интерфейсу. Наука. (2012) 336:1317–21. doi: 10.1126/science.1220030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, Bennett DC, Bischof O, Bishop C, et al. Клеточное старение: определение пути вперед. Сотовый. (2019) 179:813–27. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Ochiai A, Kuroda K, Ozaki R, Ikemoto Y, Murakami K, Muter J, et al.Ресвератрол ингибирует децидуализацию, ускоряя подавление пути CRABP2-RAR в дифференцирующихся стромальных клетках эндометрия человека. Дис. клеточной смерти. (2019) 10:276. doi: 10.1038/s41419-019-1511-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Васильева И., Кошеверова В., Витте М., Каменцева Р., Шатрова А., Цупкина Н., и соавт. Паракринное старение мезенхимальных стволовых клеток эндометрия человека: роль белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 3. Старение. (2020) 12:1987–2004. doi: 10.18632/aging.102737

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Людвиг Х, Спорниц УМ. Микроархитектура эндометрия человека по данным сканирующей электронной микроскопии: менструальное шелушение и ремоделирование. Анн Н.Ю. акад. (1991) 622:28–46. doi: 10.1111/j.1749-6632.1991.tb37848.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Овусу-Акьяу А., Кришнамурти К., Голдсмит Л.Т., Морелли С.С.Роль мезенхимально-эпителиального перехода в функции эндометрия. Обновление воспроизведения шума. (2019) 25:114–33. doi: 10.1093/humupd/dmy035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Паттерсон А.Л., Чжан Л., Аранго Н.А., Тейшейра Дж., Пру Дж.К. Мезенхимально-эпителиальный переход способствует регенерации эндометрия после естественной и искусственной децидуализации. Разработка стволовых клеток. (2013) 22:964–74. doi: 10.1089/scd.2012.0435

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70.Пансини Ф., Бергамини К.М., Беттокки С.Дж., Малфаччини М., Сантойемма М., Скоппетта В. и др. Половые стероидные гормоны влияют на содержание цАМФ в эндометрии человека во время менструального цикла. Гинекол Обстет Инвест. (1984) 18:174–7. дои: 10.1159/000299076

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71. Stadtmauer DJ, Wagner GP. Одноклеточный анализ индуцированной простагландином Е2 децидуальной клетки человека дифференцировки in vitro: минимальный наследственный децидуогенный сигнал. Биол Репрод . (2021) 1–18. doi: 10.1093/biolre/ioab183

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72. Геллерсен Б., Бросенс ​​Дж. Взаимодействие циклического АМФ и рецептора прогестерона в эндометрии человека: децидуализирующее дело. J Эндокринол. (2003) 178:357–72. doi: 10.1677/joe.0.1780357

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G, Roskelley C, et al.Биомаркер, который идентифицирует стареющие клетки человека в культуре и в стареющей коже in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92:9363–7. doi: 10.1073/pnas.92.20.9363

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Pohnke Y, Schneider-Merck T, Fahnenstich J, Kempf R, Christian M, Milde-Langosch K, et al. Белок р53 дикого типа активируется при индуцированной циклическим аденозинмонофосфатом дифференцировке стромальных клеток эндометрия человека. J Clin Endocrinol Metab. (2004) 89:5233–44. doi: 10.1210/jc.2004-0012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Лукас Э.С., Дайер Н.П., Мураками К., Ли Ю.Х., Чан Ю.В., Гримальди Г. и соавт. Потеря пластичности эндометрия при привычном невынашивании беременности. Стволовые клетки. (2016) 34:346–56. doi: 10.1002/стел.2222

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Cao Q, Chen H, Deng Z, Yue J, Chen Q, Cao Y, et al. Генетическая делеция Cxcl14 у мышей изменяет маточные NK-клетки. Biochem Biophys Res Commun. (2013) 435:664–70. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.04.106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Мохтар Н.М., Ченг К.В., Кук Э., Билби Х., Смит С.К., Чарнок-Джонс Д.С. Прогестин регулирует уровень транскриптов хемокинового (мотив CXC) лиганда 14 в эндометрии человека. Мол. Гум Репрод. (2010) 16:170–7. doi: 10. 1093/моль-час/gap100

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79.Ивасэ Р., Нарусэ Н., Накагава М., Сайто Р., Сигенага А., Отака А. и др. Идентификация функциональных доменов CXCL14, участвующих в высокоаффинном связывании и внутриклеточном транспорте ДНК CpG. Дж Иммунол. (2021) 207: 459–69. doi: 10.4049/jиммунол.2100030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80. Strunz B, Bister J, Jonsson H, Filipovic I, Crona-Guterstam Y, Kvedaraite E, et al. Непрерывная дифференцировка NK-клеток матки человека в ответ на регенерацию эндометрия и беременность. Научная иммунология. (2021) 6: eabb7800. doi: 10.1126/sciimmunol.abb7800

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Ashkar AA, Black GP, Wei Q, He H, Liang L, Head JR, et al. Оценка потребности в регуляторных факторах IL-15 и IFN для дифференцировки и функции NK-клеток матки во время беременности. Дж Иммунол. (2003) 171:2937–44. doi: 10.4049/jimmunol.171.6.2937

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82.Чоудхури Д., Либерман Дж. Смерть от тысячи порезов: гранзимные пути запрограммированной гибели клеток. Annu Rev Immunol. (2008) 26:389–420. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Sagiv A, Burton DGA, Moshayev Z, Vadai E, Wensveen F, Ben-Dor S, et al. Лиганды NKG2D опосредуют иммунный надзор стареющих клеток. Старение. (2016) 8:328–44. doi: 10.18632/aging.100897

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85.Зингони А., Мольфетта Р., Фионда С., Сориани А., Паолини Р., Чиппителли М. и др. NKG2D и его лиганды: «один за всех, все за одного». Фронт Иммунол. (2018) 9:476. doi: 10.3389/fimmu.2018.00476

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86. Boutet P, Agüera-Gonzalez S, Atkinson S, Pennington CJ, Edwards DR, Murphy G, et al. Передовой опыт: фермент, превращающий металлопротеиназу ADAM17/TNF-альфа, регулирует протеолитический отщепление белка В цепи, родственного MHC класса I. Дж Иммунол. (2009) 182:49–53. doi: 10.4049/jimmunol.182.1.49

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Waldhauer I, Goehlsdorf D, Gieseke F, Weinschenk T, Wittenbrink M, Ludwig A, et al. Ассоциированный с опухолью MICA удаляется протеазами ADAM. Рак Res. (2008) 68:6368–76. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6768

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Fan D, Kassiri Z. Биология тканевого ингибитора металлопротеиназы 3 (TIMP3) и его терапевтическое значение при сердечно-сосудистой патологии. Фронт Физиол. (2020) 11:661. doi: 10.3389/fphys.2020.00661

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Пария до н.э., Хьют-Хадсон Ю.М., Дей С.К. Состояние активности бластоцисты определяет «окно» имплантации в матку восприимчивой мыши. Proc Natl Acad Sci USA. (1993) 90:10159–62. doi: 10.1073/pnas.90.21.10159

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. Ma WG, Song H, Das SK, Paria BC, Dey SK.Эстроген является критическим фактором, определяющим продолжительность периода восприимчивости матки к имплантации. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100:2963–8. doi: 10.1073/pnas.0530162100

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Ghosh D, De P, Sengupta J. Эстроген яичников лютеиновой фазы не является необходимым для имплантации и поддержания беременности в результате переноса суррогатных эмбрионов у макак-резусов. Шум Репрод. (1994) 9:629–37.doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a138561

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94. Смитц Дж., Бургейн С., Ван Васберг Л., Камю М., Деврой П., Ван Стейртегем А.С. Проспективное рандомизированное исследование добавок эстрадиола валерата в дополнение к интравагинальному микронизированному прогестерону при суперовуляции, индуцированной бусерелином и HMG. Шум Репрод. (1993) 8:40–5. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137871

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96.Старостик М.Р., Сосина О.А., Маккой Р.С. Одноклеточный анализ эмбрионов человека выявляет разнообразные модели анеуплоидии и мозаицизма. Рез. генома. (2020) 30:814–25. doi: 10.1101/gr.262774.120

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Картер А.М., Эндерс А.С., Пийненборг Р. Роль инвазивного трофобласта в имплантации и плацентации приматов. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. (2015) 370:20140070. doi: 10.1098/rstb.2014.0070

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98. Солкер М.С., Кристиан М., Стил Дж. Х., Наутиал Дж., Лавери С., Трю Г. и др. Нарушение регуляции сывороточной и глюкокортикоид-индуцируемой киназы SGK1 в эндометрии вызывает репродуктивную недостаточность. Нац. мед. (2011) 17:1509–13. doi: 10.1038/nm.2498

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

99. Salker MS, Steel JH, Hosseinzadeh Z, Nautiyal J, Webster Z, Singh Y, et al. Активация SGK1 в эпителиальных клетках эндометрия в ответ на ингибирование PI3K/AKT нарушает имплантацию эмбриона. Cell Physiol Biochem. (2016) 39:2077–87. дои: 10.1159/000447903

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100. Саллех Н., Бейнс Д.Л., Нафталин Р.Дж., Миллиган С.Р. Гормональный контроль секреции и всасывания жидкости в просвете матки. J Membr Biol. (2005) 206:17–28. doi: 10.1007/s00232-005-0770-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

101. Aberkane A, Essahib W, Spits C, De Paepe C, Sermon K, Adriaenssens T, et al.Экспрессия генов адгезии и внеклеточного матрикса в бластоцистах человека при прикреплении в системе двумерного совместного культивирования. Мол. Гум Репрод. (2018) 24:375–87. doi: 10.1093/molhr/gay024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

102. Berkhout RP, Keijser R, Repping S, Lambalk CB, Afink GB, Mastenbroek S, et al. Высококачественные преимплантационные эмбрионы человека стимулируют миграцию стромальных клеток эндометрия посредством секреции микроРНК hsa-miR-320a. Шум Репрод. (2020) 35:1797–807. doi: 10.1093/humrep/deaa149

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

103. Гревал С., Карвер Дж. Г., Ридли А. Дж., Мардон Х. Дж. Имплантация человеческого эмбриона требует Rac1-зависимой миграции эндометриальных стромальных клеток. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:16189–94. doi: 10.1073/pnas. 0806219105

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

104. Weimar CH, Kavelaars A, Brosens JJ, Gellersen B, De Vreeden-Elbertse JM, Heijnen CJ, et al.Эндометриальные стромальные клетки женщин с привычным невынашиванием беременности не различают высококачественные и низкокачественные человеческие эмбрионы. ПЛОС ОДИН. (2012) 7:e41424. doi: 10.1371/journal.pone.0041424

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

105. Berkhout RP, Lambalk CB, Repping S, Hamer G, Mastenbroek S. Преждевременная экспрессия маркера децидуализации пролактина связана с повторной неудачей имплантации. Гинекол Эндокринол. (2020) 36:360–4.дои: 10.1080/09513590.2019.1650344

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

106. Berkhout RP, Lambalk CB, Huirne J, Mijatovic V, Repping S, Hamer G, et al. Высококачественные преимплантационные эмбрионы человека активно влияют на миграцию стромальных клеток эндометрия. J Assist Reprod Genet. (2018) 35:659–67. doi: 10.1007/s10815-017-1107-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

107. Weimar CH, Macklon NS, Post Uiterweer ED, Brosens JJ, Gellersen B.Подвижная и инвазивная способность стромальных клеток эндометрия человека: значение для нормальной и нарушенной репродуктивной функции. Обновление воспроизведения шума. (2013) 19: 542–57. doi: 10.1093/humupd/dmt025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110. Foo L, Johnson S, Marriott L, Bourne T, Bennett P, Lees C. Мониторинг гормонов мочи в периимплантационный период различает типы самопроизвольного прерывания беременности в первом триместре. Педиатр Перинат Эпидемиол. (2020) 34:495–503. doi: 10.1111/ppe.12613

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

111. Wang X, Chen C, Wang L, Chen D, Guang W, French J. Зачатие, потеря беременности на ранних сроках и время до наступления клинической беременности: популяционное проспективное исследование. Fertil Стерил. (2003) 79:577–84. дои: 10.1016/S0015-0282(02)04694-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

112. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF, Baird DD, Schlatterer JP, Canfield RE, et al.Частота ранней потери беременности. N Engl J Med. (1988) 319:189–94. дои: 10.1056/NEJM1988072831

  • Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    114. Marriott L, Zinaman M, Abrams KR, Crowther MJ, Johnson S. Анализ концентраций хорионического гонадотропина человека в моче при нормальных и неудачных беременностях с использованием продольных, пропорциональных рисков Кокса и двухэтапного моделирования. Энн Клин Биохим. (2017) 54:548–57. дои: 10.1177/0004563216671339

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    115.Марей В.Ф., Салавати М., Фулади-Нашта А.А. Критическая роль гиалуронидазы-2 в предимплантационном развитии эмбриона. Мол. Гум Репрод. (2013) 19:590–9. doi: 10.1093/моль-час/gat032

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    116. Фулади-Нашта А.А., Рахим К.А., Марей В.Ф., Гафари Ф., Хартсхорн Г.М. Регуляция и роль гиалуроновой системы в репродукции млекопитающих. Репродукция. (2017) 153:R43–58. doi: 10.1530/REP-16-0240

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    117.Кейн Н., Келли Р., Сондерс П.Т., Кричли Х.О. Пролиферация маточных естественных клеток-киллеров индуцируется хорионическим гонадотропином человека и опосредована маннозным рецептором. Эндокринология. (2009) 150:2882–8. doi: 10.1210/en.2008-1309

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    118. Lagnado A, Leslie J, Ruchaud-Sparagano MH, Victorelli S, Hirsova P, Ogrodnik M, et al. Нейтрофилы вызывают паракринную дисфункцию теломер и старение АФК-зависимым образом. EMBO J. (2021) 40:e106048. doi: 10.15252/embj.2020106048

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    119. Ferenczy A. Исследования цитодинамики регенерации эндометрия человека. II Трансмиссионная электронная микроскопия и гистохимия. Am J Акушер-гинеколог. (1976) 124:582–95. дои: 10.1016/0002-9378(76)-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    121. Ямагути М., Йошихара К., Суда К., Накаока Х., Ячида Н., Уэда Х. и др.Трехмерное понимание морфологической сложности эндометрия матки человека. iScience. (2021) 24:102258. doi: 10.1016/j.isci.2021.102258

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    122. Ritschka B, Storer M, Mas A, Heinzmann F, Ortells MC, Morton JP, et al. Секреторный фенотип, связанный со старением, вызывает клеточную пластичность и регенерацию тканей. Гены Дев. (2017) 31:172–83. doi: 10.1101/gad.2.116

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    124. Quenby S, Gallos ID, Dhillon-Smith RK, Podesek M, Stephenson MD, Fisher J, et al. Выкидыш имеет значение: эпидемиологические, физические, психологические и экономические издержки ранней потери беременности. Ланцет. (2021) 397:1658–67. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00682-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    125. Колте А.М., Вестергаард Д., Лидегаард О., Брунак С., Нильсен Х.С.Вероятность живорождения: общенациональное когортное исследование на основе регистров. Шум Репрод. (2021) 36:1065–73. doi: 10.1093/humrep/deaa326

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    126. Magnus MC, Wilcox AJ, Morken NH, Weinberg CR, Haberg SE. Роль возраста матери и истории беременности в риске выкидыша: проспективное исследование на основе регистра. БМЖ. (2019) 364:1869. doi: 10.1136/bmj.l869

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    127. Харди К., Харди П.Дж., Джейкобс П.А., Леваллен К., Хассольд Т.Дж. Временные изменения хромосомных аномалий при самопроизвольных абортах у человека: результаты 40-летнего анализа. Am J Med Genet A. (2016) 170:2671–80. doi: 10.1002/ajmg.a.37795

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    128. Кнудсен У.Б., Хансен В., Юул С., Сечер Н.Дж. Прогноз новой беременности после предыдущих самопроизвольных абортов. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. (1991) 39:31–6.дои: 10.1016/0028-2243(91)

    -B

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    129. Нюбо Андерсен А.М., Вольфарт Дж., Кристенс П., Олсен Дж., Мелбай М. Возраст матери и потеря плода: исследование связи регистров на основе популяции. БМЖ. (2000) 320:1708–12. doi: 10.1136/bmj.320.7251.1708

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    130. Риш Х.А., Вайс Н.С., Кларк Э.А., Миллер А.Б. Факторы риска самопроизвольного аборта и его рецидивов. Am J Эпидемиол. (1988) 128:420–30. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a114982

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    132. Coomarasamy A, Devall AJ, Brosens JJ, Quenby S, Stephenson MD, Sierra S, et al. Микронизированный вагинальный прогестерон для предотвращения выкидыша: критическая оценка рандомизированных данных. Am J Акушер-гинеколог. (2020) 223:167–76. doi: 10.1016/j.ajog.2019.12.006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    133.Кумарасами А., Диллон-Смит Р.К., Пападопулу А., Аль-Мемар М., Брюин Дж., Абрахамс В.М. и соавт. Привычный выкидыш: доказательства для ускорения действий. Ланцет. (2021) 397:1675–82. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00681-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    134. Devall AJ, Gallos ID, Khalaf Y, Mol BW, Ross J, Shennan A, et al. Re: влияние прогестагена на женщин с угрозой выкидыша: систематический обзор и метаанализ. БЖОГ. (2020) 127:1303–4.дои: 10.1111/1471-0528.16358

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    135. Клинг С., Хеддерих Дж., Кабелиц Д. Фертильность после привычных выкидышей: результаты обсервационного когортного исследования. Arch Gynecol Obstet. (2018) 297:205–19. doi: 10.1007/s00404-017-4532-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    136. Morita K, Ono Y, Takeshita T, Sugi T, Fujii T, Yamada H, et al. Факторы риска и исходы невынашивания беременности в Японии. J Obstet Gynaecol Res. (2019) 45:1997–2006. doi: 10.1111/jog.14083

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    138. Cavalcante MB, Sarno M, Peixoto AB, Araujo Junior E, Barini R. Ожирение и привычный невынашивание беременности: систематический обзор и метаанализ. J Obstet Gynaecol Res. (2019) 45:30–8. doi: 10.1111/jog.13799

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    139. Танг А.В., Альфиревич З., Квенби С.Естественные клетки-киллеры и исходы беременности у женщин с привычным невынашиванием беременности и бесплодием: систематический обзор. Шум Репрод. (2011) 26:1971–80. doi: 10.1093/humrep/der164

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    141. Fukui A, Funamizu A, Fukuhara R, Shibahara H. Экспрессия рецепторов естественной цитотоксичности и продукция цитокинов на естественных клетках-киллерах эндометрия у женщин с невынашиванием беременности или неудачной имплантацией, а также экспрессия рецепторов естественной цитотоксичности на естественных киллерах периферической крови. клеток у беременных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. J Obstet Gynaecol Res. (2017) 43:1678–86. doi: 10.1111/jog.13448

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    142. Hiby SE, Regan L, Lo W, Farrell L, Carrington M, Moffett A. Ассоциация материнских иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров и родительских генотипов HLA-C с привычным невынашиванием беременности. Шум Репрод. (2008) 23:972–6. doi: 10.1093/humrep/den011

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    143.Катано К., Судзуки С., Одзаки Ю., Судзумори Н., Китаори Т., Сугиура-Огасавара М. Активность периферических естественных клеток-киллеров как предиктор невынашивания беременности: крупное когортное исследование. Fertil Стерил. (2013) 100:1629–34. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.07.1996

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    144. Мураками К., Бхандари Х., Лукас Э.С., Такеда С., Гаргетт К.Е., Квенби С. и соавт. Дефицит клоногенных эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток у женщин с ожирением и репродуктивной недостаточностью — экспериментальное исследование. ПЛОС ОДИН. (2013) 8:e82582. doi: 10.1371/journal.pone.0082582

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    145. Перду С., Кастеллана Б., Ким Ю., Чан К., Делука Л. , Беристейн А.Г. Материнское ожирение вызывает функциональные изменения маточных NK-клеток. JCI Insight. (2016) 1:e85560. doi: 10.1172/jci.insight.85560

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    146. Бхандари Х.М., Тан Б.К., Квенби С. Суперфертильность чаще встречается у тучных женщин с рецидивирующим невынашиванием беременности на ранних сроках. БЖОГ. (2016) 123:217–22. дои: 10.1111/1471-0528.13806

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    147. Tewary S, Lucas ES, Fujihara R, Kimani PK, Polanco A, Brighton PJ, et al. Влияние ситаглиптина на эндометриальные мезенхимальные стволовые клетки-предшественники: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование осуществимости. ЭБиоМедицина. (2020) 51:102597. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.102597

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    148.Гарсия-Алонсо Л., Хэндфилд Л. Ф., Робертс К., Николакопуиу К., Фернандо Р.С., Гарднер Л. и др. Картирование временной и пространственной динамики человеческого эндометрия in vivo и in vitro. Нат Жене . (2021) 53:1698–711. doi: 10.1038/s41588-021-00972-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    149. Du L, Deng W, Zeng S, Xu P, Huang L, Liang Y, et al. Анализ транскриптома отдельных клеток выявляет признаки дефектной стромальной ниши децидуальной оболочки, характерные для рецидивирующего спонтанного аборта. Клеточный пролиф. (2021) 54:e13125. doi: 10.1111/cpr.13125

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    150. Brosens I, Brosens JJ, Muter J, Puttemans P, Benagiano G. Преэклампсия: роль персистирующих эндотелиальных клеток в маточно-плацентарных артериях. Am J Акушер-гинеколог. (2019) 221:219–26. doi: 10.1016/j.ajog.2019.01.239

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    151. Ди Микко Р., Крижановский В., Бейкер Д., Д’адда Ди Фаганья Ф.(2021). Клеточное старение при старении: от механизмов к терапевтическим возможностям. Nat Rev Mol Cell Biol . 22, 75–95. doi: 10.1038/s41580-020-00314-w

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    152. Boretto M, Maenhoudt N, Luo X, Hennes A, Boeckx B, Bui B, et al. Органоиды, полученные от пациентов при заболевании эндометрия, фиксируют клиническую гетерогенность и поддаются скринингу на лекарства. Nat Cell Biol. (2019) 21:1041–51. doi: 10.1038/s41556-019-0360-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    153.Cheung VC, Peng CY, Marinic M, Sakabe NJ, Aneas I, Lynch VJ, et al. Плюрипотентные стромальные фибробласты эндометрия, полученные из стволовых клеток, в циклической, гормонозависимой модели совместного культивирования децидуальной оболочки человека. Cell Rep. (2021) 35:109138. doi: 10.1016/j.celrep.2021.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.