Болезнь гошара: Болезнь Гоше. Что такое Болезнь Гоше?

Болезнь Гоше. Что такое Болезнь Гоше?

ВАЖНО
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Болезнь Гоше – это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. Симптомы определяются типом патологии. Общими признаками являются увеличение печени, селезенки, снижение свертываемости крови. При I типе выявляются нарушения со стороны костной системы: остеопороз, частые переломы, инфекции костей. При II и III типе доминирует неврологическая симптоматика: судороги, паралич, косоглазие, задержка умственного развития. Диагностика основана на биохимическом анализе дефицитарного фермента. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

E75.2 Другие сфинголипидозы

• Причины
• Патогенез
• Симптомы болезни Гоше
• Осложнения
• Диагностика
• Лечение болезни Гоше
• Прогноз и профилактика
• Цены на лечение

Общие сведения

Заболевание получило свое название по фамилии французского врача Филиппа Гоше. В 1882 году он описал симптомы и патанатомические особенности строения селезенки пациентки, которая умерла от сепсиса. Спустя несколько десятилетий при аналогичном клиническом случае Гоше определил накопление в селезенке глюкоцереброзида и недостаточность фермента глюкоцереброзидазы. Болезнь Гоше (сфинголипидоз, глюкозилцерамидный липидоз) относится к группе лизосомальных болезней накопления – наследственных патологий, при которых изменены функции клеточных органелл лизосом.

Частота заболевания составляет от 1:40 тыс. до 1:70 тыс. Распространенность наиболее велика в сообществах, где допустимы браки между близкими родственниками, например, у евреев ашкенази. Носительство мутационного гена определяется примерно у 1 человека из 400.

Болезнь Гоше

Причины

Глюкозилцерамидный сфинголипидоз является наиболее частой формой наследственных ферментопатий. Причиной его развития считается дефект гена GBA, который кодирует фермент лизосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственную за расщепление липидов. Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%.

При наличии в генотипе двух мутантных аллелей функция глюкоцереброзидазы снижается на 15-30% от нормального уровня.

Патогенез

Патогенетической основой болезни является снижение каталитической активности бета-глюкозидазы. В результате нарушается процесс расщепления гликосфинголипидов (сложных соединений липидов и углеводов) до глюкозы и церамида. Аномально прогрессивное накопление макромолекул происходит в клетках, которые характеризуются повышенной скоростью их обновления – в макрофагах. Негидролизованные липиды концентрируются в лизосомах, образуются особые клетки накопления – клетки Гоше. Первичный метаболический сбой провоцирует вторичные расстройства биохимических процессов и клеточных функций. Из-за патологии жирового обмена развивается синдром активации макрофагов. Стимулируется моноцитопоэз, увеличивается содержание макрофагов в печени, селезенке, костном мозге. Это становится причиной спленомегалии, гепатомегалии, инфильтрации костного мозга. Расстройство регуляторной функции макрофагов является провоцирующим фактором цитопении, поражения костей и суставов.

Симптомы болезни Гоше

По возрасту дебюта и особенностям клинической картины выделяют три типа болезни. Первый тип наиболее распространен, имеет хронический характер течения. Симптомы чаще проявляются к 30-40 годам, реже болезнь манифестирует в детском возрасте. Увеличение размеров печени и селезенки начинается сразу после рождения, но клинически проявляется позже. Первыми признаками патологии становятся анемия, повышенная кровоточивость. Угнетение системы кроветворения сопровождается снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата представлены болями в костях и суставах, частыми переломами, деформациями (как правило, изменяется бедренная кость). У взрослых заметна гиперпигментация на лице и ногах: кожа темнеет, приобретает оттенок от желтоватого до желто-коричневого. Возможно появление плоских красных пятен с типичной локализацией в области вокруг глаз. Рост пациентов ниже среднего.

Второй тип болезни (острый инфантильный или острый нейропатический) встречается очень редко, развивается в промежутке от рождения до полутора лет, чаще всего симптомы дебютируют в первые три месяца жизни. Характеризуется стремительным течением, плохим откликом на лечение. На первый план выходят неврологические расстройства, спровоцированные скоплением клеток Гоше в центральной нервной системе. Дети слабо кричат, вяло сосут. Нарушен глотательный рефлекс, нередко отмечаются сбои цикла дыхания. Наблюдается заметная задержка психического и физического развития. На начальной стадии заболевания мышечный тонус снижен, через 9-12 месяцев после дебюта возникает гипертонус, особенно в мышцах шеи и конечностях. Развиваются судороги, косоглазие, спастический паралич. Печень и селезенка увеличены. Дети часто болеют тяжелой пневмонией.

Третий тип – ювенильный или подострый нейропатический. Первые признаки – увеличение селезенки и печени – возникают в 2-3 года. Полная симптоматика разворачивается в период с 6 до 15 лет. Клинические проявления поражения ЦНС включают гипертонус мышц, паралич спастического типа, косоглазие, непроизвольные спазмы, судороги, затрудненный цикл дыхания с трудностью вдоха, проблемы при глотании. Имеются расстройства психического развития: снижение интеллектуальных функций, несформированность речи и письма, эмоциональная неустойчивость, психозы. Дети отстают в половом развитии. Течение болезни неуклонно прогрессирующее.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения выявляются при втором и третьем типе болезни. Поражение спинного и головного мозга приводит к нарушению дыхательного цикла, развиваются внезапные остановки дыхания, возрастает риск спазма гортани и смерти от удушья. Сниженный уровень тромбоцитов способен стать причиной обширных внутренних кровотечений. У больных с патологией первого типа распространенным осложнением является разрушение костей, их повышенная ломкость и инфекционные поражения. Ограничивается подвижность, пациенты не могут передвигаться самостоятельно, нуждаются в постороннем уходе.

Диагностика

Сбор анамнеза и физикальное обследование выполняется врачом-эндокринологом и неврологом, дополнительно назначаются консультации генетика, гематолога, офтальмолога, педиатра, психиатра.

Анамнестические данные включают наличие болезни Гоше у родственников. При осмотре выявляются типичные признаки: низкий рост, патологии костей, неврологические симптомы (косоглазие, атаксия, паралич), геморрагический синдром, гиперпигментация кожи. Иногда подозрение на заболевание возникает после случайного выявления увеличенной селезенки на снимках УЗИ, угнетении кроветворной системы по данным общего анализа крови. Для подтверждения диагноза, исключения других метаболических наследственных патологий, остеомиелита, костного туберкулеза, вирусного гепатита и онкологических поражений крови проводится специфическая диагностика:
• Клиническое, биохимическое исследование крови. У большинства больных определяется тромбоцитопения, лейкопения, анемия, которая у детей обычно имеет железодефицитное происхождение. В результатах биохимического анализа обнаруживается сниженная активность глюкоцереброзидазы.
• Ферментный анализ клеток. При болезни Гоше в образцах сухой крови и в фибробластах кожи выявляется недостаточная активность глюкозидазы. Степень дефицитарности фермента не имеет прямой корреляции с выраженностью симптомов. Дополнительный биохимический маркер – хитотриозидаза. Этот фермент синтезируется активированными макрофагами, характерно повышение его активности в 6-10 раз.
• Морфологическое изучение костного мозга. Подтверждается наличие специфических для данного заболевания структур – клеток Гоше. Результат позволяет исключить гемобластоз и лимфопролиферативное заболевание.
• Исследование структуры костной ткани. С целью оценки тяжести поражения костно-суставной системы выполняется денситометрия, рентгенография и/или МРТ костей скелета. Возможен диффузный остеопороз, могут визуализироваться колбы Эрленмейера, очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза. На ранних стадиях болезни отмечается остеопения, инфильтрация костного мозга.
• Визуализирующее исследование селезенки, печени. Проводится УЗИ и МРТ внутренних органов. По результатам устанавливается наличие или отсутствие очаговых поражений, измеряется объем увеличенного органа. Исходные показатели в последующем позволяют контролировать эффективность терапии.
• Молекулярно-генетические исследования. ДНК-диагностика является необязательной процедурой. Подтверждение мутации в гене GBA бывает необходимо при неоднозначности биохимических исследований, а также в рамках пренатальных и преимплантационных обследований.

Лечение болезни Гоше

Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств. Общая схема включает следующие направления:

• Ферментозаместительная терапия. Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
• Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
• Симптоматическая терапия. При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.

Прогноз и профилактика

Благоприятный исход наиболее вероятен у пациентов с 1 типом заболевания – комплексный терапевтический подход позволяет нормализовать функциональность глюкоцереброзидазы, предупредить развитие осложнений, избежать инвалидизации. При 3 типе прогноз зависит от характера течения болезни, индивидуальной реакции организма на лечебные мероприятия. 2 тип имеет крайне тяжелые проявления и завершается гибелью больного. Профилактика проводится во время планирования беременности и на ее начальных сроках. Медико-генетическое консультирование рекомендуется семьям, имеющим близких родственников с данной патологией. При высоком риске передачи мутации будущему ребенку в первом триместре выполняется исследование уровня фермента в амниотической жидкости, решается вопрос о прерывании беременности.

Источники

1. Болезнь Гоше. Клинические рекомендации. – 2016.
2. Болезнь Гоше: современная диагностика и лечение/ Лукина Е.А.// Клиническая онкогематология. – 2009 – Т.2, №2.
3. Наследственные болезни обмена веществ/ Краснопольская К.Д. – 2005.
4. Болезнь Гоше: клиническая картина, диагностика, лечение/ Давыдкин И.Л., Хайретдинов Р.К., Кривова С.П., Данилова О.Е.// Эффективная фармакотерапия. – 2014 — №47.
5. Настоящая статья подготовлена по материалам сайта: https://www.krasotaimedicina.ru/

ВАЖНО
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Молекулярно-генетические механизмы развития и современные методы лечения легочной артериальной гипертензии у детей 1.

Генетическая предрасположенность

Введение

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является редко встречающимся заболеванием, которое характеризуется фатальным исходом. Согласно данным французских и шотландских исследователей, распространенность первичной легочной гипертензии составляет от 15 до 26 случаев на 1 миллион населения [9, 30, 161].

Впервые ЛАГ, развитие которой не было связано с какими-либо причинами, протекающая с облитерацией мелких легочных сосудов и формированием правосторонней сердечной недостаточности, была описана E. Romberg в 1891 году [172].

ЛАГ — это патологическое состояние, характеризующееся прогрессирующим повышением сосудистого давления в легочной артерии в результате облитерирующего поражения мелких легочных сосудов, которое клинически проявляется снижением толерантности к физическим нагрузкам, инспираторной одышкой, обмороками, болью в области груди и приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти [29, 132]. Поражение мелких легочных сосудов является патогномоничным признаком первичной легочной гипертензии, поражение крупных сосудов и дилатация правого желудочка сердца — вторичные компоненты заболевания. В процессе поражения мелких сосудов легочной ткани выделяют несколько стадий: 1) распространение гладкомышечных клеток в сосудистые стенки сосудов, которые в норме лишены мышечных клеток, преимущественно в области респираторных ацинусов за счет дифференцировки перицитов в зрелые гладкомышечные клетки; 2) мускуляризация (гипертрофия) мышечных проксимальных артерий, которая приводит к увеличению толщины медии и уменьшению диаметра просвета сосудов; 3) формирование из пролиферирующих и мигрирующих в субэндотелиальное пространство клеток и экстрацеллюлярного матрикса между эндотелием и внутренней эластической пластиной нового слоя клеток, получившего название неоинтима; 4) формирование плексиформных поражений [138, 140]. У новорожденных и детей раннего возраста ЛАГ обусловлена преимущественно недостаточностью легочной васкуляризации за счет уменьшения количества мелких артерий или увеличения их мускуляризации. У детей старшего возраста при ЛАГ наблюдаются как мускуляризация дистальных артерий, так и прогрессирующая гиперплазия интимы, плексиформные поражения легочных сосудов [163]. Повышение давления в легочной артерии более 25 мм рт.ст. в состоянии покоя и более 30 мм рт.ст. при физической нагрузке является диагностическим критерием ЛАГ [29, 31, 162].

Классификация

Венецианская классификация легочной артериальной гипертензии (2003) [31, 75].

1. Легочная артериальная гипертензия:

1.1. Идиопатическая (первичная) ЛАГ (ИЛАГ).

1.2. Семейная ЛАГ (СЛАГ).

1.3. Ассоциированная:

1.3.1. С системными заболеваниями соединительной ткани.

1.3.2. Врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты).

1.3.3. Портальной гипертензией.

1.3.4. ВИЧ-инфекцией;

1.3.5. Лекарственными и токсическими воздействиями (ингибиторами аппетита (фенфлурамином, аминорексом, дексфенфлурамином), амфетаминами, L-триптофаном, кокаином, химиотерапевтическими препаратами, токсическими маслами, в частности, рапсовым).

1.3.6. другими (поражения щитовидной железы, болезнь Гошера, обменные болезни, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные болезни, спленэктомия).

1.4. Ассоциированная со значительным поражением вен и капилляров.

1.5. Легочная веноокклюзионная болезнь.

1.6. Легочный капиллярный гемангиоматоз.

1.7. Персистирующая ЛАГ новорожденных.

2. ЛАГ, ассоциированная с поражениями левых отделов сердца:

2.1. Нарушение наполнения левого желудочка.

2.2. Поражения клапанного аппарата сердца (митральные пороки).

3. ЛАГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и/или гипоксемией:

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких.

3.2. Интерстициальные заболевания легких.

3.3. Нарушения дыхания во время сна.

3.4. Альвеолярная гиповентиляция.

3.5. Высокогорная ЛАГ.

3.6. Неонатальные поражения легких.

4. ЛАГ вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний:

4. 1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий.

4.2. Тромбоэмболическая обструкция дистального русла легочной артерии.

4.3. Нетромботические легочные эмболии (опухоли, паразитарные заболевания, инородные тела).

5. Смешанные формы — саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиоматоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, опухоли, фиброзирующий медиастинит).

Генетическая предрасположенность

В настоящее время большинство исследователей считают, что СЛАГ и ИЛАГ являются генетически детерминированными заболеваниями, в основе которых лежат мутации генов двух рецепторов семейства трансформирующего фактора роста- b (TGF- b ) — рецептора II типа — костного морфогенетического белка (BMPR2), рецептора I типа — активин-подобной киназы (ALK1) (табл. 1) [19, 52, 88, 136.].

Суперсемейство TGF- b лигандов представляет большую группу (> 60) протеинов, являющихся полифункциональными факторами роста. Данное суперсемейство включает в себя три изоформы TGF- b (TGF- b 1 , TGF- b 2 и TGF- b 3 ), пять изоформ активинов, костные морфогенетические белки (BMP-1/толлоид, BMP-2, BMP-3/остеогенин, BMP-3 b /фактор роста и дифференцировки 10, BMP-5, BMP-6/ VG 1-связанная последовательность, BMP-7/остеогенный протеин-1, BMP-8/остеогенный протеин-1, BMP-8 b /остеогенный протеин-3, BMP-9/фактор роста и дифференцировки-2, BMP-10, BMP-11/фактор роста и дифференцировки-11, BMP-15/фактор роста и дифференцировки-9 b ) и микостатин [39, 46, 68, 86, 229]. Изоформы TGF — b и некоторые BMP ( BMP -2, BMP -4, BMP -6 и BMP -7) экспрессируются эндотелиоцитами и гладкомышечными клетками сосудов [28]. Димеры TGF- b в организме человека ассоциированы с ингибирующими протеинами — латент-ассоциированным протеином (LAP) и латентным TGF- b -связывающим протеином (LTBP). Изоформы TGF- b приобретают физиологическую активность только после разобщения с данными белками. Диссоциация комплексов TGF- b /LAP, TGF- b /LTBP происходит при кооперации TGF- b с рецептором инсулиноподобного фактора роста II , рецептором плазминогена урокиназного типа, плазмином, TSP, фибриноподобной пропротеиновой конвертазой. В отличие от TGF — b протеины BMP продуцируются в активной форме [20, 128, 145].

Протеины суперсемейства TGF — b взаимодействуют с двумя типами специфических трансмембранных рецепторных серин/треониновых киназ [15]. Различают 7 разновидностей рецепторов I типа (активин-подобные рецепторные киназы/ ALK ) и 5 разновидностей рецепторов II типа ( T b R — II : BMPR 2 , AMHR 2 , TGFR 2 , ActR 2 A , ActR 2 B ) [104, 128]. Рецептор BMPR 2 отличается от других T b R — II наличием длинной С-терминальной последовательности внутриклеточного домена [32]. Различные клетки легочной ткани характеризуются разной степенью плотности экспрессии BMPR 2 . Максимально высокая степень экспрессии BMPR 2 на поверхности клеточной мембраны наблюдается у эндотелиоцитов и менее интенсивная — на фибробластах и гладкомышечных клетках [16, 159].

Димерные лиганды суперсемейства TGF- b связываются с рецепторами обоих типов. Изотипы TGF- b связываются с рецепторами I типа (ALK-1 и ALK-5) и II типа, протеины BMP — с рецепторами I типа (ALK-1, ALK-2, ALK-3, ALK-6) и II типа (BMPR-II, ActR-II A , ActR-II B ), активины — с рецепторами IIA типа (ActRIIA) и IIB типа (ALK4). Взаимодействие лиганда с рецепторами ведет к организации рецепторного тетрамера. Формирование рецепторного тетрамера обусловливает фосфорилирование рецептора I типа рецептором II типа, что приводит к индукции активности киназы рецептора I типа. В дальнейшей внутриклеточной передаче сигнала участвуют протеины Smad. Идентифицировано восемь различных протеинов Smad, которые организуют три функциональных класса: рецептор-ассоциированные протеины Smad (R-Smad), комедиаторы Smad (cо-Smad) и ингибиторы Smad (I-Smad). Протеины R-Smad (Smad1, 2, 3, 5 и 8) после непосредственной активации киназами рецептора I типа формируют гетеромеры с cо-Smad (Smad4). Гетеромерный комплекс R-Smad/Smad4 транслоцируется в ядро клетки и связывается с энхансерами специфических генов, изменяя их транскрипционную активность [86, 127, 186, 230]. Рецептор BMPR 2 взаимодействует с BMP -2, BMP -4, BMP -6 и BMP -7 [32]. BMP возбуждают определенные R — Smads — Smad 1, 5 и 8. При возбуждении Smad -пути, вызванном изотипами TGF — b , формируются комплексы Smad 2,3/ Smad 4, Smad 1/ Smad 4; а при индукции BMP — Smad 5/ Smad 4, Smad 8/ Smad 4 [127, 186]. Естественными ингибиторами внутриклеточного сигнального пути, который активируется BMP, являются ноггин, хордин, фоллистатин, BAMBI и Smurf-1 [38, 132]. В эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках, фибробластах протеины Smad1/5, по всей вероятности, конкурируя за связь с Smad4, противодействуют передаче сигналов Smad2/3, что предопределяет антагонизм между TGF- b и BMP сигнальными путями [18, 22].

Низкие концентрации TGF — b через ALK -1 стимулируют ангиогенез, пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, а высокие концентрации TGF — b через ALK -5 ингибируют данные процессы и индуцируют экспрессию фибронектина, ингибитора активатора плазминогена-1 [86]. Влияние TGF — b на гладкомышечные клетки сосудов связано преимущественно с активацией ALK-5/T b R-II комплекса, который индуцирует их пролиферацию и экспрессию ими a -актина, миозина. Изоформы TGF- b обусловливают усиление синтеза клаудина-5, снижая парацеллюлярную проницаемость, и ингибируют синтез молекул адгезии, IL-6, макрофагальный хемоаттрактантный протеин MCP1/CCL2 [7, 71, 205, 231]. Такие BMP, как BMP-2, BMP-4, BMP-6 и BMP-7, оказывают действие на эндотелиоциты и гладкомышечные клетки, ингибируя не только их пролиферацию, но и предупреждая развитие апоптоза [140]. BMP -2 стимулирует миграцию эндотелиоцитов и ангиогенез, а BMP -4 индуцирует продукцию активных кислородосодержащих метаболитов [20].

В 2000 году впервые были представлены доказательства, свидетельствующие о ключевой роли BMPR2 в развитии легочной гипертензии. Была установлена ассоциация легочной гипертензии с мутациями гена BMPR2 [71, 92]. И в настоящее время большинством исследователей мутация данного гена рассматривается как основной генетический фактор, предопределяющий развитие ЛАГ [38, 131, 171, 201]. Ген BMPR2, расположенный на длинном плече хромосомы 2 (2q33), имеет 13 экзонов. Экзоны 1–3 кодируют экстрацеллюлярный домен, экзон 4 кодирует трансмембранный домен, экзоны 5–11 — серин/треониновый киназный домен, экзоны 12 и 13 — длинный интрацеллюлярный С-терминальный домен. Мутации гена BMPR2 у больных с СЛАГ обнаружены практически во всех экзонах, за исключением 5 и 13 [83, 201].

Мутации гена BMPR 2 встречаются в 30 % случаев всех форм ЛАГ [138], выявляются приблизительно в 70 % случаях СЛАГ [136] и в 11–40 % спорадических случаев легочной гипертензии [132, 201]. В настоящее время идентифицированы 144 различные мутации гена BMPR2 у больных СЛАГ [136, 176]. СЛАГ характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с вариабельной пенетрантностью [83]. Мутации гена
BMPR 2 сопровождаются снижением активности фосфориляции Smad 5, Smad 8, что ведет к растормаживанию TGF — b сигнального пути, усилению активации фактора транскрипции STAT 3, предопределяя гиперпролиферацию и развитие апоптозрезистентности у эндотелиоцитов (рис. 1) [18, 22]. Возбуждение аномального BMPR 2 сопровождается экспрессией тенасцина- C , который способствует пролиферации гладкомышечных клеток (рис. 1) [33, 204].

Однако последние исследования показали, что мутации гена BMPR 2, возможно, не являются критическим молекулярно-генетическим основанием для развития ЛАГ [82]. Только у 20 % людей с мутацией гена BMPR2 развивается клинически значимая ЛАГ [138, 232].

Мутации гена рецептора I типа ALK -1, который располагается на хромосоме 12 (12q11-q14), и гена эндоглина/CD105/ P 4 A 4 ( TGF — b -связывающего гликопротеина), который располагается на хромосоме 9 (9 q 33- q 34.1), обнаружены у лиц с сочетанной патологией — с наследственной геморрагической телеангиэктазией (прежнее название — синдром Рендю — Ослера — Вебера) и легочной гипертензией. Гомодимер эндоглин (180 кД) является трансмембранным гликопротеином I типа эндотелиоцитов, активированных макрофагов, фибробластов и гладкомышечных клеток, который входит в состав рецепторов семейства TGF- b и участвует в связывании TGF- b 1 , TGF- b 3 , активина А, BMP-2, BMP-7 [54, 228]. Мутации данных генов ведут к изменениям в активации Smad , которые характерны и для мутации гена BMPR 2 [52, 83, 140].

Считают, что для реализации мутаций генов BMPR 2, ALK -1 и эндоглина необходимо наличие других генетических или экологических факторов риска развития ЛАГ (табл. 2) [135].

Таким образом, ЛАГ — генетически детерминированное заболевание, ассоциированное с мутациями генов рецепторов семейства TGF- b (рецептора II типа — BMPR2, рецептора I типа — ALK1), структурного сокомпонента рецепторов TGF- b эндоглина. В фенотипической реализации данных мутаций принимают участие множество других генов, в частности генов транспортера серотонина, вазоактивного интестинального пептида, активность которых определяет сократимость и скорость пролиферации гладкомышечных клеток сосудистых стенок.

Болезнь Гоше | Johns Hopkins Medicine

Что такое болезнь Гоше?

Болезнь Гоше — редкое генетическое заболевание, передающееся от родителей к детям (по наследству). Если у вас болезнь Гоше, вам не хватает фермента, расщепляющего жирные вещества, называемые липидами. Липиды начинают накапливаться в определенных органах, таких как селезенка и печень.

Это может вызвать множество различных симптомов. Ваша селезенка и печень могут стать очень большими и перестать нормально работать. Болезнь также может поражать легкие, мозг, глаза и кости.

Существует 3 типа болезни Гоше:

• Тип 1. Это наиболее распространенный тип болезни Гоше. Им страдают около 90% людей с этим заболеванием. Если у вас тип 1, у вас недостаточно тромбоцитов в крови. Из-за этого у вас могут легко появиться синяки, и вы почувствуете сильную усталость. Ваши симптомы могут начаться в любом возрасте. Возможно, у вас увеличена печень или селезенка. У вас также могут быть проблемы с почками, легкими или скелетом.
• Тип 2. Эта форма болезни поражает детей в возрасте от 3 до 6 месяцев. Это фатально. В большинстве случаев дети не доживают до 2 лет.
• Тип 3. Симптомы включают проблемы со скелетом, нарушения движения глаз, судороги, которые со временем становятся более очевидными, заболевания крови, проблемы с дыханием, а также увеличение печени и селезенки.

Что вызывает болезнь Гоше?

Болезнь Гоше передается от родителей к детям (наследуется). Это вызвано проблемой с геном GBA.

Это аутосомно-рецессивное заболевание. Это означает, что каждый родитель должен передать аномальный ген GBA своему ребенку, чтобы он заразился болезнью Гоше. Родители могут иметь только 1 ген GBA и, следовательно, не проявлять никаких признаков заболевания, но быть носителями заболевания. Болезнь Гоше типа 1 чаще всего встречается среди евреев-ашкенази, которые имеют большое количество носителей дефектного гена GBA.

Каковы симптомы болезни Гоше?

Симптомы у каждого человека могут различаться. У многих людей симптомы начинаются в детстве. У некоторых людей симптомы очень легкие.

Симптомы болезни Гоше могут включать:

• Увеличение селезенки
• Увеличенная печень
• Нарушения движения глаз
• Желтые пятна в глазах
• Недостаток здоровых эритроцитов (анемия)
• Крайняя усталость (усталость)
• Синяк
• Проблемы с легкими
• Изъятия

Как диагностируется болезнь Гоше?

Чтобы поставить диагноз, ваш поставщик медицинских услуг изучит ваше общее состояние здоровья и состояние здоровья в прошлом. Он или она проведет вам медицинский осмотр.

Ваш врач также проверит:

• Ваше описание симптомов
• История болезни вашей семьи
• Результаты анализа крови

Поскольку болезнь Гоше имеет очень много различных симптомов, для постановки точного диагноза может потребоваться время.

Как лечится болезнь Гоше?

Болезнь Гоше неизлечима. Но лечение может помочь вам контролировать симптомы.

Ваше лечение будет зависеть от того, какой у вас тип болезни Гоше. Лечение может включать:

• Заместительную терапию ферментами, которая эффективна при типах 1 и 3
• Лекарства
• Регулярные медицинские осмотры и скрининг плотности костей для выявления вашего заболевания
• Пересадка костного мозга
• Операция по удалению всей или части селезенки
• Операция по замене сустава
• Переливание крови

Каковы осложнения болезни Гоше?

Болезнь Гоше может вызывать другие проблемы со здоровьем, такие как:

• Задержка роста
• Задержка полового созревания
• Слабые кости
• Боль в костях
• Повреждение головного мозга
• Боль в суставах
• Проблемы с ходьбой или передвижением
• Недостаток здоровых эритроцитов (анемия)
• Крайняя усталость (усталость)

Что я могу сделать, чтобы предотвратить болезнь Гоше?

Если болезнь Гоше встречается в вашей семье, поговорите с консультантом-генетиком. Он или она может помочь вам определить риск заболевания. Вы также можете узнать о своих шансах передать болезнь своим детям.

Обследование брата или сестры человека с болезнью Гоше может помочь выявить заболевание на ранней стадии. Это может помочь в лечении.

Когда мне следует позвонить своему лечащему врачу?

Если у вас есть какие-либо из следующих симптомов, позвоните своему поставщику медицинских услуг:

• Головокружение
• Обморок
• Изъятия
• Проблемы с дыханием
• Потеря подвижности
• Аномальные переломы костей или боль в костях

Если у вас появятся новые симптомы, такие как боль в суставах или судороги, позвоните своему врачу. Также сообщите своему врачу, если ваше лечение больше не помогает контролировать ваши первоначальные симптомы.

Жизнь с болезнью Гоше

Следуйте советам вашего лечащего врача по уходу за собой. Принимайте лекарства в соответствии с указаниями. Ходите на все последующие визиты к врачу.


Ключевые моменты
• Это заболевание передается от родителей к детям (по наследству).
• Это вызывает накопление жировых веществ, называемых липидами, в определенных органах, таких как селезенка и печень.
• Органы могут стать очень большими и плохо работать. Он также может поражать легкие, мозг, глаза и кости.
• Это может быть трудно диагностировать, потому что есть много разных симптомов.
• Лекарства нет, но лечение может помочь контролировать симптомы.

Дальнейшие действия

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от посещения вашего поставщика медицинских услуг:

• Знайте причину своего визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
• Перед посещением запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
• Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задавать вопросы и помнить, что говорит вам ваш врач.
• При посещении запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш врач.
• Знайте, почему прописывается новое лекарство или лечение и как оно вам поможет. Также знайте, каковы побочные эффекты.
• Спросите, можно ли вылечить ваше состояние другими способами.
• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
• Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство или не пройдете тест или процедуру.
• Если у вас запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель визита.
• Знайте, как вы можете связаться со своим поставщиком медицинских услуг, если у вас есть вопросы.

Что такое болезнь Гоше? | National Gaucher Foundation

Если у вас или у вашего близкого человека диагностирована болезнь Гоше (произносится как «Гоше»), знайте, что вы не одиноки. Болезнь Гоше поражает до 1 из 40 000 живорождений в общей популяции.

Что такое болезнь Гоше?

Болезнь Гоше — это генетическое заболевание, при котором отягощенные жиром клетки Гоше накапливаются в таких областях, как селезенка, печень и костный мозг. Человек заболеет болезнью Гоше, если оба родителя являются носителями болезни. Это одна из наиболее распространенных лизосомных болезней накопления.

Что вызывает болезнь Гоше?

Болезнь Гоше вызывается низким уровнем глюкоцереброзидазы (GCase), фермента, расщепляющего в организме жировое вещество, называемое глюкоцереброзидом. Клетки Гоше — это нормальные клетки-мусорщики, называемые макрофагами, которые наполняются необработанным глюкоцереброзидом. Клетки Гоше накапливаются преимущественно в селезенке, печени и костном мозге, вызывая воспаление органов и дисфункцию.

Распространенность болезни Гоше

Болезнь Гоше может поражать любого человека и встречается у 1 из 40 000 живорождений в общей популяции.

Болезнь Гоше более распространена среди евреев ашкеназского (восточноевропейского) происхождения, встречаясь примерно у 1 из 450 в этой популяции. До 1 из 10 может нести мутировавший ген, ответственный за болезнь Гоше. Узнайте больше о лизосомных расстройствах накопления (LSD).

Что такое носитель болезни Гоше?

Если вы являетесь носителем болезни Гоше, это означает, что у вас есть только одна генная мутация, связанная с заболеванием. Чтобы иметь фактическое заболевание, у вас должны быть две мутации в гене GCase ; один от твоей матери и один от твоего отца. Узнайте больше о наследовании и генетике болезни Гоше, а также о том, какие мутации являются наиболее серьезными.

Если оба родителя являются носителями, вероятность того, что ребенок родится с этим заболеванием, составляет 1 к 4 при каждой беременности. У людей со статусом носителя болезни Гоше нет признаков или симптомов.

Как болезнь Гоше влияет на организм?

Воздействие болезни Гоше на организм может сильно варьироваться от человека к человеку. Некоторые люди испытывают тяжелые симптомы болезни Гоше, а у других их нет вообще.

Если у вас болезнь Гоше, ваше тело может быть поражено следующим образом:

• Вздутие живота из-за увеличения селезенки и печени
• Боль в костях и легко ломающиеся кости
• Анемия (низкие показатели крови) и утомляемость
• Кровотечения и синяки

Типы болезни Гоше

Ученые делят болезнь Гоше на 3 различных типа в зависимости от наличия или отсутствия раннего поражения головного мозга, в том числе:

• Болезнь Гоше типа 1: Болезнь Гоше типа 1 является наиболее распространенной формой заболевания в западных странах, что составляет примерно 95 процентов пациентов там. Симптомы включают увеличение селезенки и печени, проблемы с костями и усталость. Развитие мозга нормальное. Узнайте больше о болезни Гоше типа 1, которая поддается лечению.
• Болезнь Гоше типа 2: Этот тип болезни Гоше встречается редко и включает тяжелые неврологические (стволовые) аномалии. Это обычно приводит к летальному исходу в течение первых 2 лет и в настоящее время не поддается лечению из-за тяжелого необратимого повреждения головного мозга.
• Болезнь Гоше 3 типа: Этот тип болезни Гоше редко встречается в США и Европе; однако это наиболее распространенная форма заболевания во всем мире. Болезнь Гоше типа 3 имеет степень тяжести между типами 1 и 2, вызывая те же симптомы, что и тип 1, плюс некоторые неврологические нарушения. В то время как у пациентов обычно сокращается продолжительность жизни, некоторые из них могут дожить до 50 лет при лечении. Узнайте больше о болезни Гоше типов 2 и 3.

Как лечится болезнь Гоше?

Болезнь Гоше типа 1, наиболее распространенная форма болезни Гоше в западных странах, поддается лечению. Неврологические симптомы, связанные с типом 3, наиболее распространенной формой заболевания во всем мире, также поддаются лечению. Для пациентов с типом 3 без серьезного или ухудшающегося поражения головного мозга лечение болезни Гоше может свести к минимуму признаки и симптомы и улучшить общее состояние здоровья.