Болезнь луи бара: Синдром Луи-Бар. Что такое Синдром Луи-Бар?

Синдром Луи-Бар. Что такое Синдром Луи-Бар?

ВАЖНО
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия) — наследственное заболевание, проявляющееся мозжечковой атаксией, телеангиэктазиями кожи и конъюнктивы глаз, недостаточностью Т-клеточного звена иммунитета. Последнее приводит к тому, что синдром Луи-Бар сопровождается частыми респираторными инфекциями и склонностью к возникновению злокачественных опухолей. Диагностируется синдром Луи-Бар на основании анамнеза и клинической картины заболевания, данных иммунограммы, результатов офтальмологического и отоларингологического обследования, МРТ головного мозга и рентгенографии легких. В настоящее время синдром Луи-Бар не имеет специфического и эффективного лечения.

• Причины и патогенез
• Клинические проявления синдрома Луи-Бар
• Диагностика синдрома Луи-Бар
• Лечение и прогноз синдрома Луи-Бар
• Цены на лечение

Общие сведения

Синдром Луи-Бар впервые был описан в 1941 году во Франции. Нет точных данных о том, с какой частотой синдром Луи-Бар встречается среди современного населения. По некоторым сведениям эта цифра составляет 1 случай на 40 тысяч новорожденных. Однако, необходимо учитывать, что при смерти в раннем детском возрасте синдром Луи-Бар обычно остается не диагностированным. Известно, что заболевание одинаково часто поражает мальчиков и девочек. В неврологии синдром Луи-Бар относится к так называемым факомотозам — генетически обусловленным сочетанным поражениям кожи и нервной системы. В эту группу также входят нейрофиброматоз Реклингхаузена, ангиоматоз Стерджа—Вебера, туберозный склероз и др.

Синдром Луи-Бар

Причины и патогенез

В основе патологических изменений, сопровождающих синдром Луи-Бар, лежат генетические нарушения, приводящие к развитию врожденной нейроэктодермальной дисплазии. Синдром Луи-Бар является аутосомно-рецессивным заболеванием, т. е. проявляется клинически только при получении рецессивного гена сразу от обоих родителей.

Морфологически атаксия-телеангиэктазия характеризуется дегенеративными изменениями тканей мозжечка, в частности потерей зернистых клеток и клеток Пуркинье. Дегенеративные изменения могут затрагивать зубчатое ядро мозжечка (nucleus dentatus), черную субстанцию (substantia nigra) и некоторые отделы коры головного мозга, иногда поражаются спиномозжечковые пути и задние столбы спинного мозга.

Синдром Луи-Бар сочетается с гипоплазией или аплазией тимуса, а также с врожденным дефицитом IgA и IgE. Эти нарушения в системе иммунитета приводят к появлению у пациентов частых инфекционных заболеваний, склонных к длительному и осложненному течению. Кроме того, иммунные нарушения могут потенцировать развитие злокачественных новообразований, зачастую берущих свое начало в структурах лимфоретикулярной системы.

Клинические проявления синдрома Луи-Бар

Атаксия. Наиболее часто синдром Луи-Бар начинает проявляться клинически в возрасте от 5 месяцев до 3 лет. Во всех случаях заболевания синдром Луи-Бар манифестирует с появления мозжечковой атаксии, признаки которой становятся очевидными, когда ребенок начинает ходить. Наблюдаются нарушения равновесия и походки, дрожание во время двигательного акта (интенционный тремор), качание туловища и головы. Зачастую атаксия настолько выражена, что имеющий синдром Луи-Бар больной не может ходить. Мозжечковая атаксия сочетается с мозжечковой дизартрией, характеризующейся невнятной скандированной речью. Отмечается мышечная гипотония, снижение или полное исчезновение сухожильных рефлексов, нистагм, глазодвигательные нарушения и косоглазие.

Телеангиэктазии. В большинстве случаев появление сопровождающих синдром Луи-Бар телеангиэктазий происходит в возрасте от 3 до 6 лет. В некоторых случаях их возникновение отмечается в более поздний период и очень редко в течение первого месяца жизни. Телеангиэктазии (сосудистые звездочки) представляют собой имеющие различную форму красноватые или розовые пятнышки или разветвления. Они обусловлены расширением мелких сосудов кожи. Следует отметить, что телеангиэктазии могут быть проявлением многих других заболеваний (например, розацеа, СКВ, дерматомиозита, пигментной ксеродермы, хронического лучевого дерматита, мастоцитоза и пр.). Однако в сочетании с атаксией они дают специфическую для синдрома Луи-Бар клиническую картину.

Синдром Луи-Бар характеризуется изначальным возникновением телеангиэктазий на конъюнктиве глазного яблока, где они имеют вид «паучков». Затем сосудистые звездочки появляются на коже век, носа, лица и шеи, локтевых и коленных сгибов, предплечий, тыльной поверхности стоп и кистей. Телеангиэктазии могут также наблюдаться на слизистой оболочке мягкого и твердого неба. Наиболее выражены сосудистые звездочки в тех местах кожного покрова, где он подвергается воздействию солнечных лучей. В первую очередь это лицо, где телеангиэктазии образуют целые «пучки». При этом кожа теряет свою эластичность и становится плотной, что напоминает изменения, типичные для склеродермии.

Кожные проявления атаксии-телеангиэктазии могут включать появление веснушек и пятен цвета кофе с молоком, участков обесцвеченной кожи. Наличие гипо- и гиперпигментаций делает кожные симптомы синдрома Луи-Бар схожими с клиникой пойкилодермии. У многих больных отмечается сухость кожи и участки гиперкератоза. Может наблюдаться гипертрихоз, ранняя седина волос, кожные элементы, напоминающие акне или проявления псориаза.

Инфекции дыхательных путей. Характеризующее синдром Луи-Бар поражение иммунной системы приводит к возникновению частых рецидивирующих инфекций дыхательных путей и уха: хронических ринитов, фарингитов, бронхитов, пневмоний, отитов, синуситов. Их особенностями являются: стертость границ между периодом обострения и ремиссии, скудность физикальных данных, плохая чувствительность к антибактериальной терапии и длительное течение. Каждая подобная инфекция может стать для больного атаксией-телеангиэктазией смертельно опасной. Частые заболевания легких приводят к развитию бронхоэктазов и пневмосклероза.

Злокачественные новообразования. Среди пациентов, имеющих синдром Луи-Бар, злокачественные опухолевые процессы отмечаются в 1000 раз чаще, чем в среднем у населения. Наиболее распространенными среди них являются лейкемия и лимфома. Особенностью онкопатологии в случае синдрома Луи-Бар является повышенная чувствительность пациентов к воздействию ионизирующего излучения, что полностью исключает применение лучевой терапии при их лечении.

Диагностика синдрома Луи-Бар

Постановка диагноза атаксии-телеангиэктазии требует комплексного подхода, учитывающего анамнез заболевания, его клинические проявления, данные иммунологических и инструментальных исследований, а также результаты ДНК-диагностики. Пациент с подозрением на синдром Луи-Бар должен пройти обследование не только у невролога, но и у дерматолога, отоларинголога, офтальмолога, иммунолога, пульмонолога, онколога.

Лабораторная диагностика синдрома Луи-Бар включает клинический анализ крови, в котором у 1/3 пациентов наблюдается снижение количества лимфоцитов. Обязательно проводится исследование уровня иммуноглобулинов крови, которое выявляет значительное снижение IgA и IgE, в 10-12% случаев IgG. Примерно у 40% пациентов синдром Луи-Бар сопровождается аутоиммунными реакциями, о которых свидетельствует наличие аутоантител к митохондриям, тиреоглобулину, иммуноглобулинам.

Из инструментальных способов диагностики синдрома Луи-Бар могут применяться: УЗИ тимуса, МРТ головного мозга, фарингоскопия, риноскопия, рентгенография легких. При помощи УЗИ диагностируется аплазия или гипоплазия тимуса. МРТ головного мозга выявляет атрофию мозжечка, расширение IV желудочка. Рентгенография легких необходима для диагностики очаговой или крупозной пневмонии, выявления очагов пневмосклероза и бронхоэктатических изменений.

Синдром Луи-Бар следует дифференцировать с атаксией Фридрейха, болезнью Рандю-Ослера, атаксией Пьера-Мари, болезнью Гиппеля-Линдау и др.

Лечение и прогноз синдрома Луи-Бар

К сожалению, эффективные методы лечения синдрома Луи-Бар до настоящего времени остаются предметом поиска. В современной медицине возможно применение лишь паллиативного симптоматического лечения соматических и иммунологических нарушений. Продлению жизни пациентов, имеющих синдром Луи-Бар, способствует иммунокоррегирующая терапия препаратами тимуса и гамма-глобулином, витаминотерапия в высоких дозировках и интенсивная терапия любого инфекционного процесса. По показаниям применяют противовирусные препараты, антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые средства, глюкокортикостероиды.

В связи с отсутствием эффективных способов лечения синдром Луи-Бар имеет неблагоприятный прогноз как для выздоровления, так и для жизни. Больные этим заболеванием редко доживают до 20 лет. В большинстве случаев они погибают от инфекционных осложнений и онкологических заболеваний.

Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении синдрома Луи-Бар.

Источники

1. Настоящая статья подготовлена по материалам сайта: https://www.krasotaimedicina.ru/

ВАЖНО
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

У российских пациентов нашли мутации, которые вызывают синдром Луи-Бар

26 марта, 2019 13:38

Источник: Индикатор

У российских пациентов с тяжелым наследственным заболеванием нервной системы, которое сопровождается развитием злокачественных опухолей, обнаружили три вида мутаций гена. Это поможет улучшить диагностику болезни. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда. Результаты работы опубликованы в European Journal of Medical Genetics.

Поделиться

Редкое наследственное заболевание, при котором ухудшается состояние нервной и иммунной систем, называется атаксией-телеангиэктазией, или синдромом Луи-Бар. Оно встречается примерно у 1% населения. У больных нарушается походка, координация движений и происходит стойкое расширение кровеносных сосудов глаз и кожи. Синдром вызывают мутации в гене АТМ, который несет информацию о белке, распознающем повреждения ДНК и участвующем в процессе их исправления. Если мутация есть, клетка недостаточно хорошо справляется с восстановлением своего генетического материала, а значит, увеличивается риск развития опухолей.

Ген АТМ большой, из-за этого проводить ДНК-диагностику сложнее. В недавней работе российские ученые и медики использовали новые технологии исследования мутаций, которые могут облегчить диагностику этого тяжелого заболевания. В течение двух лет в Москве и Санкт-Петербурге обследовали 17 детей с теми или иными клиническими признаками болезни: во всех случаях диагноз был подтвержден молекулярными методами.

У пациентов обнаружили три часто повторяющихся патогенных варианта гена. Исследователи отмечают, что две из трех обнаруженных мутаций гена характерны для пациентов из стран Восточной Европы, в частности Польши, России, Украины и Беларуси. Одну из этих мутаций впервые обнаружили у североамериканских меннонитов, которые проживали в России до конца XIX века. Третья разновидность ранее не была описана у славян, и ее географическое и этническое распространение еще предстоит уточнить. Женщины — обладательницы наследственного дефекта одной копии гена АТМ подвержены повышенному риску развития рака груди, поэтому им может понадобиться профилактическое наблюдение.

«Результаты нашей работы указывают на то, что более половины мутаций в гене АТМ у российских пациентов представлены всего тремя вариантами. Эти данные должны быть приняты во внимание при проведении ДНК-диагностики атаксии-телеангиэктазии», — заключил один из авторов статьи Евгений Суспицын, доцент кафедры общей и молекулярной медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Работа выполнена сотрудниками СПбГПМУ, НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова, Детской городской больницы №1 (Санкт-Петербург), Российской детской клинической больницы, Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова, Северо-Западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова и Санкт-Петербургского государственного университета.

Теги

Медицина, Спецпроект

Атаксия-телеангиэктазия: симптомы, причины и перспективы

Обзор

Атаксия-телеангиэктазия поражает вашу нервную и иммунную системы, вызывая симптомы во всем теле.

Что такое атаксия-телеангиэктазия?

Атаксия-телеангиэктазия (А-Т), также известная как синдром Луи-Бар, представляет собой редкое генетическое заболевание, поражающее нервную систему, иммунную систему и другие системы организма. Состояние является нейродегенеративным, когда клетки центральной нервной системы вашего тела постепенно перестают работать. Люди с диагнозом AT чаще всего имеют проблемы с движением и координацией (атаксия), которые начинаются в раннем детстве. Примечательной характеристикой состояния являются небольшие скопления расширенных кровеносных сосудов, которые появляются в глазах и на коже (телеангиэктазии).

Кого поражает атаксия-телеангиэктазия?

Генетическая мутация вызывает атаксию-телеангиэктазию. Любой может унаследовать атаксию-телеангиэктазию, если оба их родителя несут копию мутации гена ATM и передают ее своему ребенку (аутосомно-рецессивный). Оба родителя могут быть носителями одной копии гена, но не будут проявлять симптомов заболевания, потому что им нужны две копии гена, чтобы поставить диагноз атаксия-телеангиэктазия. По оценкам, 1% людей в США являются носителями мутированной копии АТМ ген.

Насколько распространена атаксия-телеангиэктазия?

Атаксия-телеангиэктазия встречается редко и встречается примерно у 1 из каждых 40 000–100 000 человек во всем мире.

Как атаксия-телеангиэктазия влияет на организм моего ребенка?

Атаксия-телеангиэктазия — это дегенеративное состояние, которое со временем становится все более тяжелым. У детей с диагнозом A-T признаки заболевания проявляются уже в возрасте 5 лет. Симптомы у детей сосредоточены на их движениях, таких как потеря равновесия при ходьбе, подергивание рук и ног, подергивание мышц и невнятная речь. Когда ваш ребенок достигнет подросткового возраста, ему, скорее всего, понадобится помощь в передвижении, например, инвалидное кресло, чтобы ориентироваться в мире.

Симптомы и причины

Каковы симптомы атаксии-телеангиэктазии?

Двумя определяющими характеристиками атаксии-телеангиэктазии являются нарушение координации (атаксия) и образование небольших зигзагообразных скоплений кровеносных сосудов в глазах и на коже (телеангиэктазия). Другие симптомы А-Т влияют на движения, в том числе:

• Трудности при ходьбе.
• Неспособность двигать глазами из стороны в сторону (глазомоторная апраксия) или другие прыгающие движения глаз (нистагм).
• Непроизвольные подергивания (хорея).
• Подергивание мышц (миоклонус).
• Снижение функции нерва (нейропатия).
• Невнятная речь. (Большинство детей никогда не приобретают «нормальную» речь из-за проблем с артикуляцией и неправильного выделения неправильных слогов или частей слов).
• Проблема с балансом.
• Плохой рост или эндокринная дисфункция (усугубляется частыми инфекциями и сменой гормона роста).

Атаксия-телеангиэктазия влияет на функцию иммунной системы человека, ослабляя ее по мере развития состояния с течением времени. Симптомы ослабленной иммунной системы у людей с диагнозом AT включают:

• Хронические инфекции легких.
• Усталость.
• Тошнит чаще.
• Частые инфекции и замедленное заживление ран.
• Лейкемия.
• Лимфома.
• Чувствительность к радиационному облучению (рентгеновские лучи).

Другим симптомом А-Т является высокий уровень альфа-фетопротеина (АФП), белка в крови. Причина повышения уровня АФП неизвестна.

Что вызывает атаксию-телеангиэктазию?

Мутация 9Ген 0011 ATM вызывает атаксию-телеангиэктазию.

У большинства людей 46 хромосом, которые делятся на 23 пары по две. Хромосомы несут ДНК в ядрах клеток. ДНК — это руководство по эксплуатации, которое говорит вашему телу, как формироваться и функционировать. Гены — это сегменты вашей ДНК, которые содержат главы в руководстве по эксплуатации вашего тела. Каждая хромосома содержит несколько генов.

Вы получаете по одной хромосоме от каждого из ваших родителей, чтобы образовать пару. Когда клетки формируются в репродуктивных органах, клетки делятся и копируют себя. Во время клеточного деления генетические мутации происходят случайным образом, подобно тому, как в принтере застревает бумага. Некоторые экземпляры вашего руководства по эксплуатации выглядят именно так, как они должны быть, а другие напечатаны с перекосом (генетическая мутация).

Мутировавший ген перемещается по аутосомно-рецессивному типу во время оплодотворения, когда оба родителя передают мутировавший ген своему ребенку. Если только один родитель передает ген, ребенок будет носителем генетического заболевания, но у него не будут проявляться симптомы А-Т. Две копии мутировавшего гена необходимы для диагностики АТ.

Ген ATM отвечает за создание белков, которые сообщают вашему телу, как восстанавливать разорванные нити ДНК. Белки ATM находят поврежденные клетки и нити ДНК и привлекают ферменты для их исправления. Процесс восстановления ДНК помогает страницам руководства по эксплуатации вашего тела плавно переворачиваться.

Белки ATM также приказывают системам вашего организма оставаться активными, особенно нервной и иммунной системам, чтобы они могли выполнять возложенную на них работу.

Мутация гена ATM со временем снижает функцию белка ATM . Это означает, что клетки теряют часть своего руководства по эксплуатации и не могут выполнять свою функцию, что в конечном итоге вызывает симптомы атаксии-телеангиэктазии.

Диагностика и тесты

Как диагностируется атаксия-телеангиэктазия?

Диагностика атаксии-телеангиэктазии начинается с физического осмотра симптомов, за которым следует визуализация и анализы крови для проверки генетической мутации, ответственной за симптомы. Ваш лечащий врач также соберет дополнительную информацию о здоровье вашего ребенка и семейном анамнезе посредством подробного медицинского осмотра, прежде чем подтвердить диагноз. Людям с подозрением на AT следует обратиться к иммунологу для полного обследования и оценки.

Какие тесты диагностируют атаксию-телеангиэктазию?

Тесты, помогающие диагностировать атаксию-телеангиэктазию, включают:

• Генетическое тестирование: Генетическое тестирование — это анализ крови, который точно определяет мутацию гена, ответственную за возникновение симптомов.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ): МРТ делает снимки головного мозга для поиска ослабленных нейронов или клеток мозжечка (атрофия мозжечка), что является признаком прогрессирующей атаксии.
• Кариотипирование: Анализ крови исследует хромосомы на наличие генетических заболеваний.
• Анализы крови: Анализы крови будут определять повышенный уровень альфа-фетопротеина.

Во многих штатах проводятся обследования новорожденных, позволяющие диагностировать атаксию-телеангиэктазию при рождении. В противном случае медицинские работники обычно диагностируют это состояние в раннем детстве.

Управление и лечение

Как лечится атаксия-телеангиэктазия?

Лечение атаксии-телеангиэктазии устраняет симптомы заболевания. Лекарства от А-Т нет. Лечение является уникальным для каждого человека, у которого диагностировано заболевание, и может включать:

• Избегание чрезмерного воздействия солнечных лучей для контроля расширения кровеносных сосудов (телеангиэктазии).
• Химиотерапевтическое лечение рака.
• Физиотерапия для укрепления мышц.
• Получение инъекций гаммаглобулина при респираторных инфекциях.
• Прием иммуноглобулинов для лечения ослабленной иммунной системы.
• Прием антибиотиков для лечения инфекций.
• Прием диазепама для контроля невнятной речи и непроизвольных движений мышц.

Профилактика

Как снизить риск рождения ребенка с диагнозом атаксия-телеангиэктазия?

Поскольку атаксия-телеангиэктазия является результатом генетической мутации, ее невозможно предотвратить. Вы можете предпринять шаги, чтобы снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием, избегая курения и воздействия химических веществ. Если вы планируете забеременеть, поговорите со своим врачом о генетическом тестировании, чтобы понять риск рождения ребенка с таким генетическим заболеванием, как атаксия-телеангиэктазия.

Перспективы/прогноз

Чего мне ожидать, если у моего ребенка диагностирована атаксия-телеангиэктазия?

Атаксия-телеангиэктазия — это дегенеративное состояние, которое со временем ухудшается по мере прогрессирования заболевания. Легкие симптомы, влияющие на движения вашего ребенка, возникнут в детстве, наряду с видимыми скоплениями кровеносных сосудов на коже. По мере того, как ваш ребенок стареет, его клетки теряют способность функционировать, как указано в инструкции. Это означает, что симптомы вашего ребенка будут усиливаться, и ему, вероятно, потребуется использовать инвалидное кресло, чтобы стать более мобильным к раннему подростковому возрасту.

Симптомом заболевания является ослабленная иммунная система, из-за чего небольшие инфекции могут нанести вред здоровью вашего ребенка. Их ослабленная иммунная система также делает людей, у которых диагностировано это заболевание, более восприимчивыми к раку, такому как лейкемия или лимфома. Доступно лечение для улучшения функции иммунной системы, чтобы ваш ребенок мог оставаться здоровым.

Ожидаемая продолжительность жизни варьируется в зависимости от тяжести симптомов А-Т, но большинство людей, у которых диагностировано это состояние, доживают до ранней взрослой жизни (до 30 лет, средний возраст составляет около 25 лет). Раннее лечение рецидивирующих инфекций и профилактические обследования могут помочь увеличить продолжительность жизни.

Есть ли лекарство от атаксии-телеангиэктазии?

Нет лекарства от атаксии-телеангиэктазии. Лечение помогает облегчить симптомы и продлить жизнь и комфорт каждого человека, у которого диагностировано это заболевание.

Жить с

Как ухаживать за ребенком с диагнозом атаксия-телеангиэктазия?

После того, как вашему ребенку поставили диагноз атаксия-телеангиэктазия, может быть трудно понять всю полноту его состояния и точно знать, как ему помочь. Лечащий врач вашего ребенка порекомендует лечение, уникальное для его симптомов, и будет готов ответить на любые ваши вопросы.

Ваш поставщик медицинских услуг может порекомендовать поговорить с консультантом-генетиком, который является экспертом в области генетики и может помочь вашей семье узнать больше об атаксии-телеангиэктазии и о том, как вы можете помочь своему ребенку жить комфортной и полноценной жизнью. Генетический консультант также может оказать эмоциональную поддержку, когда вы будете ориентироваться в диагнозе вашего ребенка.

Когда мне следует обратиться к поставщику медицинских услуг?

Поскольку атаксия-телеангиэктазия влияет на иммунную систему, если вы заметили у своего ребенка признаки инфекции, вам следует обратиться к врачу для лечения. Признаки инфекции включают:

• Изменение цвета кожи пораженного участка.
• Озноб.
• Кашель.
• Лихорадка.
• Боль или болезненное ощущение в области тела или во всем теле.
• Подъем кожи вокруг участка тела (отек).
• Одышка.
• Рвота или диарея.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

• Нужно ли моему ребенку посещать физиотерапевта для улучшения мышечной силы?
• Имеются ли какие-либо побочные эффекты лечения, которое вы прописали для устранения симптомов у моего ребенка?
• Есть ли у меня риск рождения ребенка с диагнозом атаксия-телеангиэктазия, если я являюсь носителем мутировавшего гена?

Записка из клиники Кливленда

Понимание диагноза атаксия-телеангиэктазия у вашего ребенка может быть ошеломляющим для опекуна. Ваш поставщик медицинских услуг предложит надежный план лечения, который уникален для симптомов вашего ребенка. Важно обеспечить вашего ребенка любовью и поддержкой, в которых он нуждается на протяжении всей жизни, и оставаться постоянным и внимательным к его здоровью, чтобы устранять любые новые симптомы, которые возникают, чтобы продлить его продолжительность жизни.

Атаксия-телеангиэктазия — StatPearls — NCBI Bookshelf

Программа непрерывного образования

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бара) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся кожными телеангиэктазиями, атрофией мозжечка с прогрессирующей атаксией и более высокой частотой злокачественных новообразований с иммунной системой. , радиочувствительность, рецидивирующие синусно-пульмональные инфекции и повышенный уровень альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке. В этом задании описывается оценка и лечение атаксии-телеангиэктазии, а также объясняется роль межпрофессиональной команды в улучшении ухода за пациентами с этим заболеванием.

Цели:

• Определите аномальный ген ATM в этиологии атаксии телеангиэктазии.

• Опишите патофизиологию атаксии телеангиэктазии.

• Опишите использование генетического тестирования для диагностики атаксии телеангиэктазии.

• Рассмотрите важность улучшения координации помощи между членами межпрофессиональной бригады для улучшения результатов лечения пациентов с атаксией-телеангиэктазией.

Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Атаксия-телеангиэктазия (А-Т), также известная как синдром Луи-Бар, представляет собой редкую генетическую форму аутосомно-рецессивной атаксии с ранним началом. Клиническая картина характеризуется сочетанием неврологической и системной симптоматики, обусловленной мутацией мутированного гена атаксии телеангиэктазии (АТМ). В частности, заболевание характеризуется атрофией мозжечка с прогрессирующей атаксией, кожными телеангиоэктазиями, более высокой частотой злокачественных новообразований (особенно лимфоидных злокачественных новообразований), радиочувствительностью, иммунодефицитом, рецидивирующими синопульмональными инфекциями и высоким уровнем альфа-фетопротеина в сыворотке крови.

Этиология

Атаксия-телеангиэктазия обусловлена ​​мутациями гена ATM, расположенного на хромосоме 11q22-23.[1] Мутация гена ATM отвечает за аномальное восстановление разрывов двухцепочечной ДНК. Из-за этого дефекта нарушается ответ клеток на различные патогенные триггеры, такие как ионизирующее излучение и алкилирующие агенты. Как следствие, в восприимчивых тканях, таких как мозжечок, происходит гибель клеток и возникает злокачественная пролиферация.

Эпидемиология

Частота АТ колеблется от 1:40 000 до 1:100 000. В некоторых популяциях заболевание встречается настолько редко, как 1: 300 000 [2]. В Соединенных Штатах около 1% населения является носителем мутации в гене ATM.[3] Мужчины и женщины в равной степени страдают от АТ. Атаксия-телеангиэктазия является второй наиболее распространенной аутосомно-рецессивной атаксией у детей после атаксии Фридрейха, но это наиболее распространенная генетическая атаксия с началом в первом десятилетии жизни. Сообщалось о значительном эффекте основателя среди различных групп населения, особенно среди еврейской общины Северной Африки.

Патофизиология

Мутации гена ATM ответственны за A-T. Были описаны нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания, миссенс-мутации и инсерционно-делеционные мутации гена ATM, связанные с АТ. В большинстве случаев мутации приводят к укороченному и, следовательно, нефункциональному белку. Нередки и сложные гетерозиготные мутации.

АТМ участвует во многих различных молекулярных механизмах.[4] Белок наиболее важен для репарации клеточной ДНК, контроля клеточного цикла и клеточного ответа на внешние триггеры, такие как окислительное повреждение, ионизирующее излучение и алкилирующие агенты. Сам белок представляет собой серин/треонинкиназу, воздействующую на множество различных нижестоящих мишеней, которые участвуют в тех путях, которые важны для клеточной защиты от токсического воздействия. Таким образом, потеря функции белка ATM ответственна за аберрантную пролиферацию клеток из-за нерепарированных двухцепочечных разрывов ДНК, увеличивая риск рака и радиочувствительность. Кроме того, нарушение контроля клеточного цикла может вызывать пороки развития, такие как дисгенезия гонад, которая встречается у пациентов с А-Т. Кроме того, АТМ важен также для продукции иммуноглобулина и выживания лимфоидных клеток. Это объясняет, почему мутации ATM ответственны за более высокий риск опухолей лимфатической системы и аутоиммунных проявлений.

Механизм образования телеангиэктазий остается неизвестным. Это состояние приводит к расширению кровеносных сосудов и является одним из признаков заболевания.

Гистопатология

На вскрытии случаев A-T в основном сообщалось о дегенерации коры мозжечка. Особенно поражаются клетки Пуркинье и зернистые клетки. По мере прогрессирования заболевания происходит постепенная дегенерация других отделов головного мозга, особенно ствола, задних и передних рогов спинного мозга.[5]

История и физика

Классическая форма А-Т проявляется в начале первой декады. Обычно первым заметным признаком является атаксия. В частности, это может проявляться как неустойчивость туловища, когда малыши сидят, или как неустойчивая походка. Из-за атаксии пациентам часто требуется транспортное средство, доступное для инвалидных колясок, к 10 годам. По мере прогрессирования заболевания проявляются дизартрия и глазодвигательная апраксия, иногда влияющие на зрение и навыки чтения, которые могут повлиять на детей в первые годы обучения в школе. Также могут присутствовать нистагм, саккадические вторжения и гипометрические саккады.

Телеангиэктазии, являющиеся другим отличительным признаком заболевания, присутствуют почти во всех случаях. Обычно они становятся очевидными после 6-летнего возраста. Телеангиэктазии чаще всего возникают в глазах, особенно на конъюнктиве, и/или на участках, подверженных воздействию солнца (например, на лице и ушах).[6] Их также можно найти в головном мозге и мочевом пузыре.[7] Телеангиэктазии не развиваются и не склонны к кровотечениям. Другими кожными проявлениями, о которых ранее сообщалось у этих пациентов, являются преждевременное старение и поседение кожи.

Нередко могут присутствовать и другие неврологические проявления. В частности, распространено поражение базальных ганглиев, проявляющееся тремором, паркинсонизмом, хореей, дистонией и миоклонусом. Аксональная невропатия также является частью клинической картины АТ [8]. Последнее может быть причиной ортопедических аномалий, часто наблюдаемых у этих пациентов. Сообщалось о легких и умеренных когнитивных нарушениях, которые могут влиять на различные области, такие как речь, память и исполнительные функции. Однако эти симптомы могут проявляться по-разному и проявлять широкий спектр степени тяжести.[9]]

Часто встречаются иммунологические нарушения, поражающие примерно две трети случаев. Обычно у пациентов отмечаются низкие уровни IgA и IgG с вариабельным уровнем IgM, который может быть как низким, так и высоким, вместе с низким общим количеством клеток CD4.[10] Иммунодефицит предрасполагает к рецидивирующим инфекциям, в частности синопульмональным, а также к аутоиммунным и хроническим воспалительным заболеваниям. Однако аутоиммунный дефицит не прогрессирует с течением времени. Сочетание рецидивирующих легочных инфекций и рестриктивного легочного заболевания, которое часто встречается у этих пациентов, может закончиться бронхоэктазами и интерстициальными заболеваниями легких.[11]

Примерно у 25-30% пациентов с А-Т развивается опухоль. Наиболее часто лейкемия и лимфома возникают в раннем возрасте. Позже могут появиться солидные опухоли, такие как рак молочной железы и яичников, меланомы, опухоли желудка или печени.[12] Опухоли также могут быть связаны с тяжелой радиочувствительностью. В частности, сообщалось, что рентгеновское и гамма-излучение, но не ультрафиолетовое (УФ), вредно для пациентов с А-Т, и поэтому их следует избегать.

Инсулинорезистентность или диабет, а также гиперхолестеринемия и стеатоз могут присутствовать, особенно на более поздних стадиях заболевания. Эндокринная система также может быть вовлечена в дефицит гормона роста, что приводит к низкорослости и задержке роста, а также к недостаточности половых желез, вызывая бесплодие.[13] Оба эти симптома чаще встречаются у женщин. Сообщалось также о микроцефалии.

Варианты форм

Некоторые авторы сообщают о форме А-Т с началом во взрослом возрасте, которая характеризуется гораздо более легким фенотипом, проявляющимся в более позднем возрасте и медленно прогрессирующим. Также сообщалось о промежуточном фенотипе, который все еще присутствует в течение первого или второго десятилетия, но имеет более мягкое течение.

Фенотипы, подобные атаксии-телеангиэктазии

Различные генетические мутации были обнаружены у пациентов с фенотипическими проявлениями, сходными с АТ [15].

В частности, мутации генов NBS1 (нибрин) или MRE11, которые кодируют 2 белка, функции которых строго связаны с АТМ, связаны с заболеваниями, напоминающими АТМ. Синдром разрыва Неймегена, вызванный мутацией гена NBS1, характеризуется повышенным риском развития рака, микроцефалией и синдромальными признаками, рецидивирующими респираторными инфекциями и умственной отсталостью. Атаксия и телеангиэктазии отсутствуют.

Нарушение, подобное атаксии-телеангиэктазии 1 (ATLD1), вместо этого вызывается генетическими мутациями гена MRE11. Это расстройство может проявляться прогрессирующей атаксией, глазодвигательной апраксией и дизартрией, но без телеангиэктазий. При этом возраст дебюта может быть отсроченным по сравнению с АТ, а уровень иммуноглобулина в периферической крови обычно нормальный.

Оценка

Диагностика А-Т может быть сложной из-за редкости заболевания. Диагноз обычно основывается на следующих признаках:

Клиническая фотография

Раннее начало атаксии в течение первого десятилетия при классической форме и глазодвигательной апраксии обычно имеет решающее значение для сужения диагностического алгоритма. Сопутствующее наличие опухолей может вызвать подозрение на А-Т. Когорта других симптомов, таких как другие неврологические проявления, вовлечение иммунной, легочной и эндокринной систем, также может помочь в диагностике.

Телеангиэктазии

Телеангиэктазии присутствуют почти у всех больных и, следовательно, являются важным и почти однозначным признаком для постановки правильного диагноза. Однако телеангиэктазии не всегда легко распознать. Более того, они могут появляться в необычных местах и, следовательно, могут остаться незамеченными, если их не искать внимательно.

Нейровизуализация

Атрофия мозжечка с преимущественным поражением червя является основным рентгенологическим признаком этого заболевания. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) является наилучшей современной визуализацией для этих результатов. Атрофия мозжечка становится более заметной с возрастом и может отсутствовать на ранних стадиях. У пожилых пациентов также сообщалось об аномалиях белого вещества.

Лабораторные испытания

Повышение уровня альфа-фетопротеина является характерным признаком А-Т, даже если оно не является исключением этого состояния. Анализы крови также могут показать снижение общего количества IgG и IgA и различные уровни IgM.

Генетическое тестирование

Окончательный диагноз А-Т ставится при обнаружении гомозиготной или сложной гетерозиготной мутации гена ATM, которая может быть достигнута посредством целевого секвенирования гена или секвенирования, проводимого в рамках панелей атаксии или секвенирования всего экзома. В случае нового варианта гена можно провести иммуноблоттинг белка АТМ, чтобы подтвердить, вызывает ли обнаруженная мутация значительное снижение уровней АТМ.

Лечение/управление

Ведение пациентов с А-Т требует межпрофессиональной команды, так как заболевание проявляется большим разнообразием проявлений.[16] Специфического лечения для лечения этого заболевания пока не существует. Таким образом, устранение конкретных симптомов, связанных с заболеванием, и наблюдение для предотвращения осложнений имеют решающее значение

Неврологические симптомы

Атаксия и другие неврологические проявления могут серьезно повлиять на повседневную жизнь пациентов. Физиотерапия и регулярная оценка возможных вспомогательных средств, которые могут понадобиться, чрезвычайно важны. Одной из основных целей этих оценок должно быть предотвращение осложнений, таких как падения. Дети обычно нуждаются в поддержке в школе из-за двигательных и когнитивных нарушений.

Рак и радиочувствительность

Надлежащее наблюдение за раком молочной железы и яичников может спасти жизнь. Гематологические опухоли нельзя предотвратить, но регулярный мониторинг может позволить раннюю диагностику. Лечение этих опухолей не отличается от наилучшего стандарта лечения; необходимо соблюдать особую осторожность из-за радиочувствительности этих пациентов.

Иммунологическое заболевание

Лечение рецидивирующих инфекций и профилактическое назначение антибиотиков, при необходимости, могут увеличить ожидаемую продолжительность жизни у пациентов с А-Т. Внутривенный иммуноглобулин также считается хорошим вариантом для этих пациентов. Хотя инактивированные вакцины не были связаны с осложнениями у пациентов с АТ, живые вакцины могут быть противопоказаны, особенно при низком количестве Т-клеток.

Осложнения, вторичные по отношению к рестриктивному заболеванию легких, всегда следует учитывать в случае анестезии или операции.[17] Легочные осложнения можно предотвратить при адекватном наблюдении за функцией легких и профилактике рецидивирующих респираторных инфекций.

Будущие процедуры 

Были протестированы антиоксиданты, антисмысловые морфолиноолигонуклеотиды (АМО), аминогликозидные антибиотики, которые могут влиять на функцию белка АТМ, а также различные малые молекулы, воздействующие на ген АТМ для борьбы с онкогенезом. Большинство этих новых терапевтических подходов все еще находятся в стадии изучения.[18] Продолжаются терапевтические испытания для проверки эффективности лечения дексаметазоном с помощью инновационных способов доставки, таких как аутологичные эритроциты пациентов, нагруженные дексаметазоном (исследование ATTeST).

Дифференциальная диагностика

Основные категории заболеваний, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике А-Т, следующие:

Рецессивные формы атаксии

Эти расстройства обычно проявляются в раннем возрасте и не затрагивают других членов семьи. Аутосомно-рецессивные заболевания чаще встречаются в случаях кровного родства в семье. Список аутосомно-рецессивных атаксий очень длинный, и частота этих нарушений может различаться в разных популяциях. Среди аутосомно-рецессивных атаксий атаксию Фридрейха можно легко ошибочно диагностировать как А-Т, поскольку обе они могут проявляться ранней мозжечковой атаксией, полинейропатией и системным поражением. Другие аутосомно-рецессивные мозжечковые атаксии можно разделить на метаболические нарушения (такие как абеталипопротеинемия, церебротендинозный ксантоматоз, болезнь Рефсума), врожденные атаксии, такие как синдром Жубера, дегенеративные заболевания, такие как спастическая атаксия Шарлевуа-Сагене, митохондриальные нарушения, такие как миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами. (MERRF), синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), сенсорная атаксическая нейропатия с дизартрией и офтальмоплегией (SANDO), спиноцеребеллярная атаксия с инфантильным началом (IOSCA) и синдром Маринеско-Шегрена [19].]

Атаксия с окуломоторной апраксией

Глазодвигательная апраксия является отличительным признаком А-Т. Однако есть и другие расстройства, при которых это можно обнаружить. Атаксия с окуломоторной апраксией типов 1 и 2 (АОА1 и АОА2) представляет собой аутосомно-рецессивные атаксии, характеризующиеся ранним возрастным дебютом. Системные симптомы, которые обычно обнаруживаются у пациентов с AT, не характерны для этих других форм.

Расстройства, подобные атаксии-телеангиэктазии (ATLD)

Нарушения, обусловленные мутациями гена MRE11 и генов NBS1, связанные с ATDL1 и синдромом разрыва Неймегена (NBS), всегда следует учитывать при оценке диагноза ранней прогрессирующей атаксии и/или сопутствующего наличия иммунологического дефицита, онкогенеза и задержки роста. Однако при обоих этих заболеваниях отсутствуют типичные телеангиэктазии.[15]

Прогноз

У таких пациентов на общую выживаемость в значительной степени влияет внимательное отношение и тщательный скрининг, что позволяет предотвратить повторные инфекции и выявить опухоли на ранней стадии. Обычно пациенты с классической формой А-Т могут достичь ранней взрослой жизни. Более легкие формы и варианты с началом во взрослом возрасте имеют значительно большую продолжительность жизни. Медиана выживаемости составила 19 лет.-25 лет с большой вариабельностью в двух больших когортах.[21] Атипичные формы заболевания обычно проявляются более легким фенотипом и гораздо большей продолжительностью жизни.[21]

Complications

• Cognitive impairment

• Neurologic deficits

• Increased fall risk

• Pulmonary disease

• Recurrent infections

• Malignancy

Deterrence and Patient Education

Родители и пациенты с А-Т должны быть осведомлены о важности наблюдения за злокачественными новообразованиями и предотвращения рецидивов инфекции. Если назначены антибиотики, необходимо подробно объяснить соблюдение режима лечения и последствия неадекватного лечения. Из-за тяжелой радиочувствительности этих пациентов следует избегать рентгеновского и гамма-облучения.

Pearls and Other Issues

Носители мутации гена АТМ имеют повышенный риск развития рака и, как следствие, снижение продолжительности жизни. Частота возникновения радиочувствительности у носителей до сих пор обсуждается.

Улучшение результатов работы бригады здравоохранения

Поскольку заболевание имеет большое разнообразие проявлений, для ведения пациентов с А-Т требуется межпрофессиональная команда, в которую входят генетик, педиатр, невролог, онколог, дерматолог, практикующая медсестра и специалист по инфекционным заболеваниям. .[16] Специфического лечения для лечения этого заболевания пока не существует. Таким образом, устранение конкретных симптомов, связанных с заболеванием, и наблюдение для предотвращения осложнений имеют решающее значение.

У таких пациентов на общую выживаемость в значительной степени влияют тщательный уход и тщательный скрининг, которые позволяют предотвратить рецидивирующие инфекции и выявить опухоли на ранней стадии. Обычно пациенты с классической формой А-Т могут достичь ранней взрослой жизни. Более легкие формы и варианты с началом во взрослом возрасте имеют значительно большую продолжительность жизни. Атипичные формы заболевания обычно проявляются более легким фенотипом и гораздо большей продолжительностью жизни.[21]

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Рисунок

На этой фотографии показаны заметные глазные телеангиэктазии, которые можно увидеть у некоторых людей с А-Т. Предоставлено Wikimedia Commons, Томас О. Кроуфорд (общественное достояние)

Ссылки

1.

Савицкий К., Бар-Шира А., Гилад С., Ротман Г., Зив И., Ванагайте Л., Тагле Д.А., Смит С., Узиэль Т., Сфес С., Ашкенази М., Пекер И., Фридман М., Харник Р., Патанджали С.Р., Симмонс А., Клайнс Г.А., Сартиэль А., Гатти Р.А., Чесса Л., Санал О., Лавин М. Ф., Джасперс Н.Г., Тейлор А.М., Арлетт К.Ф. , Мики Т., Вайсман С.М., Ловетт М., Коллинз Ф.С., Шайло Ю. Один ген атаксии-телеангиэктазии с продуктом, подобным киназы PI-3. Наука. 1995 23 июня; 268(5218):1749-53. [PubMed: 7792600]

2.

Гилад С., Бар-Шира А., Харник Р., Шкеди Д., Зив Ю., Хосрави Р., Браун К., Ванагайте Л., Сюй Г., Фридман М., Лавин М.Ф., Хилл Д. , Тагле Д.А., Шайло Ю. Атаксия-телеангиэктазия: эффект основателя среди североафриканских евреев. Хум Мол Жене. 1996 декабрь; 5 (12): 2033-7. [PubMed: 8968760]

3.

Свифт М., Моррелл Д., Кромарти Э., Чемберлин А.Р., Сколник М.Х., Бишоп Д.Т. Заболеваемость и частота генов атаксии-телеангиэктазии в Соединенных Штатах. Am J Hum Genet. 1986 ноября; 39 (5): 573-83. [Бесплатная статья PMC: PMC1684065] [PubMed: 3788973]

4.

Заки-Дизаджи М., Акрами С.М., Аболхассани Х., Резаи Н., Агамохаммади А. Синдром атаксии телеангиэктазии: подрабатывающий банкомат. Эксперт преподобный Клин Иммунол. 2017 Дек;13(12):1155-1172. [PubMed: 2

53]

5.

Verhagen MM, Martin JJ, van Deuren M, Ceuterick-de Groote C, Weemaes CM, Kremer BH, Taylor MA, Willemsen MA, Lammens M. Нейропатология при классической и вариантной атаксии -телеангиэктазии. Невропатология. 2012 июнь;32(3):234-44. [Пубмед: 22017321]

6.

Гринбергер С., Беркун Ю., Бен-Зеев Б., Леви Ю.Б., Барзиляй А., Нисенкорн А. Дерматологические проявления синдрома атаксии-телеангиэктазии. J Am Acad Дерматол. 2013 июнь; 68 (6): 932-6. [PubMed: 23360865]

7.

Лин Д.Д., Баркер П.Б., Ледерман Х.М., Кроуфорд Т.О. Церебральные аномалии у взрослых с атаксией-телеангиэктазией. AJNR Am J Нейрорадиол. 2014 Январь; 35 (1): 119-23. [Бесплатная статья PMC: PMC4106125] [PubMed: 23886747]

8.

Ниссенкорн А., Леви Ю.Б., Вилозни Д., Беркун Ю., Эфрати О., Фридман М., Яхав Дж., Вальдман Д., Сомеч Р., Шенход Э. , Менаску С., Бен-Зеев Б. Неврологическая картина у детей с атаксией-телеангиэктазией: является ли малая окружность головы признаком заболевания? J Педиатр. 2011 сен;159(3):466-471.e1. [PubMed: 21429505]

9.

Вудс К.Г., Тейлор А.М. Атаксия телеангиэктазии на Британских островах: клинические и лабораторные признаки 70 больных. Кью Мед. 1992 февраля; 82 (298): 169-79. [PubMed: 1377828]

10.

Новак Дж., Хорст А. Иммунологическая гетерогенность поверхности лимфоцитов при различных заболеваниях. Ann Med Sect Pol Acad Sci. 1975;20(3):173-84. [PubMed: 1103513]

11.

McGrath-Morrow SA, Lederman HM, Aherrera AD, Lefton-Greif MA, Crawford TO, Ryan T, Wright J, Collaco JM. Легочная функция у детей и молодых людей с атаксией-телеангиэктазией. Педиатр Пульмонол. 2014 Январь; 49 (1): 84-90. [Бесплатная статья PMC: PMC4423797] [PubMed: 23401357]

12.

Olsen JH, Hahnemann JM, Børresen-Dale AL, Brøndum-Nielsen K, Hammarström L, Hävistärnin R, Kleinerman Sankila R, Seersholm N, Tretli S, Yuen J, Boice JD, Tucker M. Рак у пациентов с атаксией-телеангиэктазией и у их родственников в странах Северной Европы. J Natl Cancer Inst. 2001 17 января; 93 (2): 121-7. [PubMed: 11208881]

13.

Ниссенкорн А., Леви-Шрага Ю., Банет-Леви Ю., Лахад А., Сарук И., Модан-Моисей Д. Эндокринные нарушения при атаксии телеангиэктазии: результаты национальной когорты. Педиатр рез. 2016 июнь;79(6):889-94. [PubMed: 26891003]

14.

Ломанн Э., Крюгер С., Хаузер А.К., Ханагаси Х., Гювен Г., Эргинель-Уналтуна Н., Бискуп С., Гассер Т. Клиническая вариабельность атаксии-телеангиэктазии. Дж Нейрол. 2015 июль; 262 (7): 1724-7. [PubMed: 25957637]

15.

Тейлор А.М., Грум А., Берд П.Дж. Расстройство, подобное атаксии-телеангиэктазии (ATLD) — его клиническая картина и молекулярная основа. Восстановление ДНК (Amst). 2004 авг.-сен.;3(8-9):1219-25. [PubMed: 15279810]

16.

van Os NJH, Haaxma CA, van der Flier M, Merkus PJFM, van Deuren M, de Groot IJM, Loeffen J, van de Warrenburg BPC, Willemsen MAAP.