D гипервитаминоз: Витамин D. Гипервитаминоз — избыток витамина D приводит к гиперкальциемии

Содержание

Витамин D. Гипервитаминоз — избыток витамина D приводит к гиперкальциемии

Введение

Витамин D – группа биоактивных жирорастворимых веществ, существование и роль которых в 1922 году были доказаны, поначалу косвенно, американским биохимиком Элмером В. Макколумом (ему же принадлежит честь открытия витаминов А и В).

Витамины D регулируют метаболизм кальция и фосфора, т.е. процессы всасывания этих макроэлементов тонким кишечником, последующую резорбцию и усвоение костными тканями, – а также выполняют ряд других функций, присущих скорее гормонам, чем витаминам. В частности, витамин D препятствует образованию и росту опухолей, участвует в функционировании иммунной системы, предотвращает разрушение нейронных миелиновых оболочек, способствует нормальной работе миокарда. В организм витамин D отчасти поступает с пищей, но главный источник – холекальциферол (витамин D3), вырабатываемый в коже под воздействием прямого солнечного света, – что и делает регулярное пребывание на солнце жизненно необходимым для человека.

В отсутствие достаточной инсоляции и/или витаминизированной пищи организм расходует запасы витамина D, накопленные при более благоприятных условиях в жировой ткани. Если же и эти ресурсы недостаточны, развивается рахит – сложный комплекс деформирующих изменений в костной ткани, а также ряд других системных нарушений, в совокупности образующих клиническую картину гиповитаминоза D (авитаминоза, если витамин D не поступает вообще).

Подробнее о роли и функциях витаминов данной группы, причинах и симптомах D-гиповитаминоза см. материал «Витамин D. Гиповитаминоз».

Гипервитаминоз, т.е. избыточное содержание витамина D, встречается существенно реже, чем его дефицит, и диагностируется преимущественно у детей первых лет жизни. Однако по ряду причин это состояние, даже если оно купировано сравнительно быстро, оставляет серьезные системные осложнения и последствия.

Причины

Две главные причины гипервитаминоза Dего избыточное потребление и (реже) врожденная либо приобретенная гиперчувствительность к нему, которая даже нормальную концентрацию делает чрезмерной.

Передозировка витамина D обусловлена, как правило, лечением или профилактикой рахита. Зачастую ребенку одновременно с рыбьим жиром вводят в рацион богатые витамином D продукты (треска, лосось, икра, сыр, молоко и т.д.), сочетая такую ударную диету еще и с ультрафиолетовым облучением в рамках физиотерапии.

Даже если такое лечение не вызывает тяжелого гипервитаминоза (который может развиваться достаточно медленно), оно зачастую становится причиной общей сенсибилизации и аномально высокой чувствительности организма к продуктам, препаратам и добавкам с высоким содержанием витамина D, – что резко повышает риск гипервитаминоза в будущем.

Значимым фактором риска является также дефицит витаминов А, В, С и Е, на фоне которого клиника гипервитаминоза D развивается быстрее и протекает тяжелее.

Симптоматика

Избыток витамина D приводит к гиперкальциемииповышенному содержанию кальция в крови. Длительная или хроническая гиперкальциемия, в свою очередь, чревата кальцификацией (обызвествлением) тканей, причем это касается таких жизненно важных органов, как почки, сердце, кровеносные сосуды, легкие.

Соответственно, гипервитаминоз D может привести к тяжелым нарушениям в сердечнососудистой системе (аритмия, гипертензия, кальцификация сердечных клапанов), почечной недостаточности, а также угнетению центральной нервной системы, что может чередоваться с приступами психомоторного возбуждения и/или эпилептиформными судорожными припадками, а результировать комой.

К прогрессирующей симптоматике гипервитаминоза легко присоединяются пневмонии и другие инфекции, диабетоподобная симптоматика, субфебрилитет, тахикардия, нарушения пищеварения и пр.

И для взрослых, и особенно для детей первого года жизни острая сердечная или почечная недостаточность, возникшая в рамках описанной клинической ситуации, нередко оказывается фатальной.

Хронические, симптоматически более мягкие и медленно прогрессирующие формы гипервитаминоза D проявляются, как правило, вялостью, слабостью, эмоциональной неустойчивостью, диссомнией (нарушениями сна), мышечно-суставными болями. Избыток кальция и фосфора приводит к утолщениям и деформациям костных структур. Есть данные о том, что повышенная в течение длительного времени концентрация витамина D существенно повышает онкологические риски, а у детей сказывается на умственном и физическом развитии

.

Диагностика

Диагностика включает изучение всех доступных анамнестических сведений, анализ клинических проявлений, ряд лабораторных исследований (в основном, биохимических и гормональных, поскольку витамин D взаимодействует с гормонами щитовидной и паращитовидных желез; его избыток, соответственно, нарушает баланс тиреоидных и паратиреоидных гормонов). Оценка состояния костных тканей осуществляется рентгенографически или с помощью КТ; кальцификаты в мышечных тканях могут быть обнаружены в ходе гистологического анализа образцов, отобранных путем биопсии.

Лечение

Терапия гипервитаминоза D в большинстве случаев требует стационирования (при тяжелом течении – в отделение интенсивной терапии).

Терапевтическая стратегия может быть вкратце описана пунктом «Причины» (см.выше), если «плюсы и минусы» в нем поменять на противоположные знаки. Исключается контакт с солнечным светом, прием добавок и пищевых продуктов, насыщенных витамином D; ограничивается поступление кальция с пищей и увеличивается потребление калия; назначается витаминотерапия А, В, С, Е. По показаниям назначают также капельницы глюкозы, кокарбоксилазы и других препаратов, диуретики, гепатопротекторы (в целях профилактики токсического гепатита как одного из возможных осложнений) и др. Тем не менее, последствиями острого гипервитаминоза нередко становятся миокардиты, атеросклероз, нефрокальциноз и обусловленная им хроническая почечная недостаточность, и др.

Таким образом, витамин D совершенно не вписывается в распространенную концепцию «Чем больше, тем лучше!», бытующую у иных родителей-«энтузиастов» и взрослых любителей самолечения. Результат самодеятельной профилактики или лечения «полезным для здоровья» витамином может оказаться таким, что речь пойдет уже о спасении жизни и сохранении хотя бы частичной функциональной состоятельности важнейших органов.

Поэтому любые препараты витамина D должны приниматься только после консультации и по назначению врача.

Чем грозит передозировка витаминов? – Гармония здоровья

Прежде, чем принимать витаминные препараты, убедитесь в том, что ваш организм действительно нуждается в их применении. Передозировка витаминов может носить более угрожающий характер, чем их недостаток. Гипервитаминоз — это группа симптомов, вызванные избытком витаминов в организме, чаще всего в результате передозировки. Он касается, прежде всего, жирорастворимых витаминов: А, D, E и K. Со слишком большим потреблением витаминов, растворимых в воде организм может справиться, выводя их вместе с мочой. Другая ситуация возникает при избытке жирорастворимых витаминов, они вызывают гипервитаминоз.

Прежде, чем принимать витаминные препараты, убедитесь в том, что ваш организм действительно нуждается в их применении. Передозировка витаминов может носить более угрожающий характер, чем их недостаток. Гипервитаминоз — это группа симптомов, вызванные избытком витаминов в организме, чаще всего в результате передозировки. Он касается, прежде всего, жирорастворимых витаминов: А, D, E и K. Со слишком большим потреблением витаминов, растворимых в воде организм может справиться, выводя их вместе с мочой. Другая ситуация возникает при избытке жирорастворимых витаминов, они вызывают гипервитаминоз.

Избыток витамина D – имеет очень опасное действие. У взрослых проявляется тошнотой, рвотой, зудом кожи, болью головы и глаз, поносом, повышенным мочеиспусканием, а также отложением избыточного количества кальция в мягких тканях, в печени, почках, легких, сердце и кровеносных сосудах. Опасны последствия передозировки витамина D у беременных женщин и кормящих матерей. Они вызывают уродства плода, болезни костей у новорожденных. Слишком большие дозы витамина Е могут вызвать расстройство желудочно-кишечного тракта, чувство усталости и слабости, а также сонливость, головные боли, мышечную слабость, диплопию.

Увеличенный запас витамина Е в сравнении с множеством других витаминов имеет меньше побочных эффектов. Передозировка этого витамина бывает, но редко.

Витамин А в слишком больших дозах может вызвать тошноту, нарушение зрения, усталость, тяжесть, раздражительность, отсутствие аппетита, рвоту, головную боль, выпадение волос, зуд, трещины и кровоточивость губ, замедленный рост у детей, шелушение кожи, язвы, нарушение костей, кровотечения, деформации черепа и лица, дисфункции сердца, почек, фиброз печени и центральной нервной системы. К избытку витамина. А ведет чаще всего неограниченное применение пищевых добавок.

Передозировка витамина K, регулирующий процесс свертывания крови, приводит к распаду эритроцитов и, следовательно, к анемии. Последствиями избытка этого элемента также является потливость и чувство жара, а у новорожденных — желтуха, и даже повреждения тканей головного мозга! Организм человека, особенно чувствителен к передозировке витамина с (так называемой аскорбиновой кислоте), которая содержится в основном в овощах и фруктах. Его избыток может привести к кристаллизации солей и образование камней в почках, а прием очень больших доз может привести к нарушениям в работе желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Кроме того, избыток витамина С вызывает высыпания кожи. Его потребление в больших дозах плохо сказывается, особенно на следующую категорию людей: беременные женщины, больные сахарным диабетом, у людей с катарактой хрусталика и тромбофлебитом – вызывает гипервитаминоз.

Помимо вредного воздействия, избыток некоторых элементов, провоцирует снижение или потерю в организме других необходимых ему веществ. Таким образом, кроме последствий гипервитаминоза, наблюдается недостаточность минералов и других витаминов, влияющих на процессы, происходящие в организме. Правильный рацион питания поможет избежать приема специальных добавок, а также гипервитаминоза. Диетологи во всем мире, утверждают, что все необходимые элементы для полноценной работы организма, мы можем получить с повседневной пищей.

Но если же, правильное питание является невозможным, врач-терапевт может назначить прием витаминных препаратов, обычно отечественных производителей. Эти препараты создаются для жителей региона, у которых наблюдаются одинаковые потребности в элементах. Данные препараты, проходят строгий контроль и проверку, чтобы они не приводили к гипервитаминозу.

Есть категория препаратов, где суточные нормы витаминов, могут быть выше в десять, а то и в двадцать раз. Их нельзя применять, без консультации врача, иначе передозировку витаминов не избежать. Поэтому, перед тем, как вы включите в свой ежедневный рацион питания – витаминные добавки, следует проконсультироваться со специалистом. Не стоит использовать дополнительные добавки круглый год. Приемлемо их применять зимой и осенью: в остальное время года, наш рацион питания не нуждается во включении витаминных добавок. Также рекомендуется, в приеме синтетических витаминов, делать перерывы в каждые три-четыре недели, так как постоянный прием специальных добавок, может спровоцировать гипервитаминоз.

КОЖА И ГИПЕРВИТАМИНОЗ / Всё о нашей коже Teana Labs

Весна! Просыпается природа, просыпается и наш организм.

Опасаясь авитаминоза, порой мы легкомысленно начинаем принимать витаминные комплексы. Однако и с полезными веществами можно переборщить, вызвав гипервитаминоз. Как не перестараться, стараясь помочь организму?

Слишком много витаминов?

Что такое гипервитаминоз? Это интоксикация организма из-за поступления в него чрезмерного количества тех или иных витаминов. Легче перестараться, принимая витаминсодержащие препараты, но мы при употреблении овощей, фруктов, орехов и т.п. должна быть мера. 

Где та невидимая грань, которая разделяет пользу и вред? В первую очередь надо понять, что витаминотерапия – серьезный шаг.

Нельзя бездумно покупать такие препараты, будучи уверенным, что они не лекарственные. Витамины – это органические вещества, которые нужны организму в очень малых количествах. Последствия гипервитаминоза могут быть очень неприятными.

Важно: прежде чем начать прием витаминов, нужно сдать необходимые анализы. Их результаты покажут, в каком количестве (в недостатке или избытке) они находятся в крови на данный момент.  

Существуют жирорастворимые и водорастворимые витамины. Перечислим самые известные из них:
1. Водорастворимые: С, В1, В2, В3 (РР), В6, В1;
2. Жирорастворимые (или изопреноиды): А, D, E и К.

О них мы слышим чаще всего, потому что они много где содержатся и значительно влияют на здоровье. Но это только малая часть! А теперь представьте, сколько еще существует микроэлементов, которые мы ежедневно поглощаем с пищей… Что будет, если какой-либо витамин окажется в организме выше нормы? А если случится передозировка не одного, а сразу нескольких? Именно поэтому рацион должен быть сбалансирован. 

Не навреди

Передозировка витаминов может проявиться не только в виде плохого самочувствия, но и в ухудшении состояния кожи. К чему может привести передозировка отдельных витаминов?
  • Витамин А (ретинол) – к угнетению костной ткани и суставов, сильной сухости кожи и слизистой (вплоть до трещин и язвочек), ухудшению зрения, выпадению волос и другим проблемам с кожей. Также при гипервитаминозе витамина А можно наблюдать сонливость и потерю аппетита и веса.
  • Витамин D (холекальциферол) – к чрезмерной «окостенелости» и в то же время хрупкости костей, сухости кожи и нарушению ее тургора (нет эластичности и упругости), выпадению волос, снижению массы тела и иммунитета, а также к гиперпигментации и повышенной чувствительности кожи к солнечному свету.
  • Витамин Е (токоферол) – к усилению гипервитаминоза со стороны других витаминов, мышечной слабости, хронической усталости и ухудшению зрения. Также при чрезмерном количестве витамина Е в организме происходит образование свободных радикалов, которые запускают процесс онкологических заболеваний.
  • Витамин К (нафтохинон) – к анемии, образованию тромбов в сосудах, истончению и быстрой потере упругости кожных покровов, загустению крови.
  • Витамин С (аскорбиновая кислота) –  к аллергическим реакциям в виде сыпи и зуда на коже, тромбообразованию, нарушению передачи сигналов нервной ткани, ангионевротическим отекам.
  • Витамины группы В – к дистрофии мышечной ткани, угнетению нервной системы и слабости, а также к кожным высыпаниям и зуду.
Лечением для гипервитаминоза является постепенная отмена витаминсодержащих препаратов. В погоне за «быстрым» здоровьем иногда можно получить обратный эффект. Прислушивайтесь к ощущениям своего организма, советуйтесь со своим доктором, и тогда витамины будут для вас лучшими друзьями и помощниками!

Чем опасна передозировка витамина D для детей?

Передозировка витамина D приводит к изменениям метаболизма костей, к остеопорозу и деминерализации костей. Происходит рассасывание стромы костного мозга, затвердение сосудов, что в дальнейшем способствует развитию атеросклероза. Избыток витамина D в организме вызывает усиленное отложение солей кальция во внутренних органах, что нарушает их функцию, особенно почек. Появляются боли в суставах.
Симптомы:
При остром гипервитаминозе D у ребенка резко изменяется поведение: вначале он беспокоен, капризен, а затем малоподвижен, вял. Кожа бледная, аппетит резко снижен, печень увеличивается, появляются стойкие запоры, реже поносы. Ребенок начинает много пить и часто мочиться. При прогрессировании заболевания появляются упорная рвота, отставание в развитии, потеря в весе. Может повышаться артериальное давление. В тяжелых случаях дыхание становится затрудненным, пульс редким и слабым, появляются судороги, реакция на окружающее становится замедленной или резко снижается.
При хроническом гипервитаминозе D все изменения нарастают постепенно и начинают появляться не ранее чем через месяц после начала приема витамина. Наиболее ранний и характерный признак – потеря аппетита, похудение (у детей перестает увеличиваться вес тела). Появляются тошнота, рвота, запоры, раздражительность, жажда, учащенное мочеиспускание, бледность, повышение температуры. Постепенно состояние ухудшается, могут отмечаться возбуждение или вялость, запоры или поносы, резко снижается аппетит, увеличивается жажда.
Гипервитаминоз D чаще всего может возникнуть при самолечении, когда родители ребенка считают, что у него рахит, или же сами назначают витамины с профилактической целью. Особенно легко можно получить передозировку препарата у грудничков: им положена только одна капля, 2 – уже передозировка, 3- гипервитаминоз.
Если у ребенка возникли перечисленные выше явления, надо немедленно обратиться к врачу, прекратить прием препарата, исключить из пищи творог, яйца, коровье молоко – продукты, наиболее богатые витамином D. Лечение этого состояния надо проводить только под контролем врача.
Надо помнить, что витамин D вырабатывается в коже под действием ультрафиолета. 15-20 минут пребывания на солнце достаточно для выработки организмом суточной дозы витамина D.
#нацпроектдемография89

Передозировка витамина D у детей

Витамин D или кальцеферол, синтезируется организмом под воздействием солнечных лучей, и его недостаток опасен развитием рахита.Дело в том, что кальцеферол имеет свойство накапливаться в жировых тканях организма, и чаще всего риску переизбытка этого витамина подвержены груднички, реже — дети школьного возраста и взрослые.Однако, пытаясь избежать данной болезни, детям нередко назначают дополнительные лекарственные дозы витамина D, что в свою очередь может иметь негативные последствия при несоблюдении врачебных рекомендаций.

Гиповитаминоз у грудничков

Младенцы получают витамин D вместе с материнским молоком, но порой его бывает недостаточно,поэтому врачи часто рекомендуют дополнять питание ребенка витаминными препаратами. Особенно актуально это для тех малышей, что родились в октябре и позднее, когда солнечной активности недостаточно для обеспечения синтеза этого витамина. Однако при регулярном поступлении искусственного препарата в организм у грудных детей может развиться гипервитаминоз. Это связано с тем, что у них довольно мало жировой ткани, в которой витамин D можно отложить про запас, поэтому он накапливается в крови в избыточном количестве.  

В каких дозах витамин вредит?

Для диагностирования и контроля дозировки витамина D рекомендуется сдать мочу ребенка на пробу Сулковича. У грудничков этот анализ является одним из основных в педиатрии. Он основан на визуальном помутнении мочи при соединении с раствором, содержащим щавелевую кислоту, и показывает содержание кальция в моче. Для теста обычно сдается утренняя моча, собранная натощак. По результатам исследования врач определяет необходимость дополнительного введения витамина D в рацион малыша и его дозировку.

При этом нужно учитывать, что организм вырабатывает его самостоятельно, поэтому если в солнечное время года принимать витамин D в профилактической дозе,  может наступить передозировка. Симптомы у детей возникают как при постоянном избытке, так и при разовом отравлении.Даже одна лишняя капелька для грудничка может негативно сказаться на его здоровье.

#PROMO_BLOCK#

Симптомы гипервитаминоза D у грудных детей

Общая для всех возрастов симптоматика — это расстройство пищеварения, затрудненное дыхание, повышение артериального давления, головные, суставные, мышечные боли и судороги. Определить большую часть этих признаков у маленького ребенка, который не может сказать, что у него болит, затруднительно. Намекающие на избыток витамина D симптомы у детей:

  • долгое засыпание, беспокойный сон, ночной плач;
  • частые срыгивания или даже рвота;
  • потеря аппетита, резкая потеря веса;
  • замедление роста волос;
  • сильная жажда, повышенное выделение мочи;
  • запоры или понос.

При появлении первых признаков, обязательно обратитесь к врачу и сообщите, какие препараты и витамины получает ваш малыш.

Чем это грозит?

Переизбыток витамина D у детей может нанести вред, который потом будет ощущаться всю оставшуюся жизнь. Основная проблема в том, что кости при избытке витамина растут слишком быстро — быстрее, чем успевают укрепиться суставы и мышцы. В дальней перспективе это приводит к разнообразным искривлениям позвоночника, частым переломам и вывихам. Есть и целый ряд и других рисков:

  • Остеопороз — недостаток в костной ткани кальция. В результате кости становятся хрупкими, могут костенеть крышки суставов, деформироваться позвоночник.
  • Рассасывание соединительной ткани костного мозга. Наши кости имеют губчатую структуру. В ячейках этой губки созревают белые и красные кровяные тельца. Если соединительная ткань недостаточно крепка, страдают кроветворение и иммунитет.
  • Атеросклероз — отложения на стенках сосудов. Приводит к сужению просвета артерий, ухудшению кровоснабжения органов. В самых тяжелых случаях — к закупорке сосудов тромбами и некрозу.
  • Усиленное отложение кальция во внутренних органах — органы теряют эластичность, повышается риск внутренних травм, целого ряда заболеваний.

​Как избежать передозировки

Следует помнить, что ни один витаминный препарат не полезен сам по себе. Все они лишь восполняют дефицит и могут вредить, если дефицита нет. Недостатка витамина D в солнечное время года у здорового ребенка, мать которого получает нормальное питание, быть не должно. В холодное время, когда света мало, оправдан профилактический прием витамина, но только по назначению врача.

Самая частая причина переизбытка витамина D — самолечение. Родители заметили какие-то симптомы, дали им трактовку на основе сведений из популярной литературы или интернета и самостоятельно приняли решение о том, что ребенку необходимо больше витамина D. Не будьте чрезмерно самонадеянны, консультируйтесь с педиатром — и вы избежите этой и многих других проблем.

Эндокринолог раскрыла опасность передозировки витаминов: Общество: Россия: Lenta.ru

Поддерживающие организм витамины могут быть опасны при бесконтрольном употреблении, заявила врач-эндокринолог Елена Жучкова. В беседе с агентством «Прайм» она раскрыла последствия передозировки и назвала виды витаминов, способных навредить человеку.

По ее словам, поливитамины, как правило, не представляют особой опасности из-за сбалансированности состава, в то время как в моновитаминах есть вещества, которые могут оказаться вредны при злоупотреблении.

Эксперт отметила, что одним из последствий передозировки может оказаться гипервитаминоз. «Он касается, прежде всего, жирорастворимых витаминов А, D, Е, К. Жирорастворимые витамины хорошо всасываются и медленно выводятся. Тяжелее других протекают гипервитаминозы А и D», — уточнила она.

Жучкова заметила, что на злоупотребление витамином D может указывать тошнота, рвота, зуд кожи, избыток содержания кальция в крови человека и его отложение в мягких тканях, органах и кровеносных сосудах. Особенно опасно превышать допустимую норму при беременности, так как в итоге это может стать причиной патологии плода и болезни костной системы у детей.

Гипервитаминоз витамина А может вызвать выпадение волос, порче зрения, дисфункции сердца и почек. Кроме того, он способен спровоцировать повышение риска развития рака легких у курящих.

Рассказывая о гипервитаминозе Е, Жучкова заметила, что он встречается редко, и может проявляться в виде расстройства желудочно-кишечного тракта, чувства слабости, головных болей. Переизбыток витамина К, в свою очередь, приводит к распаду эритроцитов и анемии.

Врач подчеркнула, что возможна передозировка и при приеме водорастворимых витаминов — например, В и С — однако, для этого принятая доза должна в десятки и сотни раз превышать рекомендованную. Она добавила, что в некоторых препаратах суточная норма витаминов может превышаться в несколько раз. Подобные препараты нельзя принимать без консультации со специалистом.

При выборе витаминных комплексов она посоветовала приглядеться к составу и обратить внимание на процент содержания витаминов. Эксперт также отметила, что перед приемом препаратов следует обсудить их с врачом.

Быстрая доставка новостей — в «Ленте дня» в Telegram

Гипервитаминоз d — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика

Диагностика

Для постановки точного диагноза необходимо обратиться за консультацией к врачу-гастроэнтерологу, который определит характер патологии и наиболее эффективный метод ее лечения.

Первый этап диагностирования заключается во взятии сведений анамнеза больного и проведении общего осмотра (изучении кожных покровов и измерении артериального давления).

Далее больному с подозрением на гипервитаминоз назначают специальные лабораторные и инструментальные обследования, включающие в себя:

  • взятие анализа крови и мочи;
  • рентгенографию трубчатых костей;
  • биопсию печени, почек и мышц;
  • определение уровня паратгормона и кацитонина;
  • пробу Сулковича (анализ содержания кальция в моче).

Лечение

Терапия при этом заболевании осуществляется в стационаре за исключением легких форм гипервитаминоза.

Специалист отменяет витаминные препараты и ограничивает употребление продуктов с большим содержанием кальция (например, рыбьего жира, яиц, творога и т.д.).

На следующем этапе может быть назначена инфузионная терапия, прием гормональных препаратов и хелатирующих соединений.

Стоит помнить, что чем раньше обратить внимание на негативные сигналы и записаться на консультацию к гастроэнтерологу, тем выше шансы на скорейшее выздоровление и снижение риска развития различных осложнений.

Профилактика

Профилактические мероприятия включают строгий контроль над дозировкой данного витамина (суточная доза не должна превышать 400 ME), индивидуальный подход к каждому пациенту, периодические проверки уровня содержания кальция и фосфора в крови.

Литература и источники

  • Морозкина Т. С., Мойсеёнок А. Г. Витамины: Краткое рук. для врачей и студентов мед. , фармацевт. и биол. специальностей. — Мн.: ООО «Асар», 2002. 
  • Овчинников Ю. А. Витамины // Биоорганическая химия. — М.: Просвещение, 1987.
  • Никитина Л. П., Соловьёва Н. В. Клиническая Витаминология. — Чита, 2002. 
  • Видео по теме:

    Токсичность витамина D: Что делать, если вы получаете слишком много?

    Токсичность витамина D, также называемая гипервитаминозом D, является редким, но потенциально серьезным заболеванием, которое возникает при избыточном содержании витамина D в организме.

    Токсичность витамина D обычно вызывается большими дозами добавок витамина D, а не диетой или воздействием солнца. Это потому, что ваше тело регулирует количество витамина D, вырабатываемого под воздействием солнца, и даже обогащенные продукты не содержат большого количества витамина D.

    Основным последствием отравления витамином D является накопление кальция в крови (гиперкальциемия), что может вызвать тошноту и рвоту, слабость и частое мочеиспускание. Токсичность витамина D может привести к болям в костях и проблемам с почками, например, к образованию кальциевых камней.

    Лечение включает прекращение приема витамина D и ограничение потребления кальция. Ваш врач может также назначить внутривенные жидкости и лекарства, такие как кортикостероиды или бисфосфонаты.

    Было показано, что прием 60 000 международных единиц (МЕ) витамина D в день в течение нескольких месяцев вызывает токсичность.Этот уровень во много раз выше, чем рекомендуемая в США диетическая норма (RDA) для большинства взрослых, составляющая 600 МЕ витамина D в день.

    Дозы, превышающие RDA , иногда используются для лечения медицинских проблем, таких как дефицит витамина D, но они назначаются только под наблюдением врача в течение определенного периода времени. Уровни в крови следует контролировать, когда кто-то принимает высокие дозы витамина D.

    Как всегда, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать витаминные и минеральные добавки.

    Получите самую свежую медицинскую информацию от экспертов Mayo Clinic.

    Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе последних научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, связанных со здоровьем, таких как COVID-19, а также экспертных знаний по управлению здоровьем.

    Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

    Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию, а также понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая информация о вас, которой мы располагаем. Если вы пациент клиники Майо, это может включать защищенную информацию о здоровье. Если мы объединим эту информацию с вашей защищенной медицинской информации, мы будем рассматривать всю эту информацию как информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только так, как указано в нашем уведомлении о практики конфиденциальности.Вы можете отказаться от получения сообщений по электронной почте в любое время, нажав на ссылка для отписки в письме.

    Подписаться!

    Спасибо за подписку

    Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе самой последней медицинской информации.

    Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

    Повторите попытку через пару минут

    Повторить попытку

    • Витамин D для детей
    • Витамин D: может ли он предотвратить болезнь Альцгеймера и деменцию?
    17 апреля 2020 г. Показать ссылки
    1. Доусон-Хьюз Б.Дефицит витамина D у взрослых: определение, клинические проявления и лечение. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 20 марта 2020 г.
    2. Витамин D. Управление пищевых добавок. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/. По состоянию на 20 марта 2020 г.
    3. Гиперкальциемия. Сеть гормонального здоровья. https://www.hormone.org/diseases-and-conditions/hypercalcemiaAccessed 20 марта 2020 г.
    4. Витамин D. Натуральные лекарства. https://натуральные лекарства.терапевтические исследования.com. По состоянию на 20 марта 2020 г.
    5. Marcinowska-Suchowierska E, et al. Токсичность витамина D — клиническая перспектива. Границы эндокринологии. 2018; doi: 10.3389/fendo.2018.00550.
    Посмотреть больше ответов экспертов

    .

    Токсичность витамина D – клиническая перспектива

    Front Endocrinol (Лозанна). 2018; 9: 550.

    Ewa Marcinowska-Suchowierska

    1 Отделение гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    Малгожата Купиш-Урбанска

    Варшавский центр последипломного образования 1 , Польша

    Яцек Лукашкевич

    2 Кафедра биохимии и клинической химии Варшавского медицинского университета, Варшава, Польша

    Павел Плудовски

    3 Кафедра биохимии, , Польша

    Glenville Jones

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    1 Кафедра гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    2900 биохимии и клинической химии, Медицинский университет Варшавский университет, Варшава, Польша

    3 Кафедра биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины, Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    Под редакцией: Радхика Музумдар, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Питтсбургского университета, США

    Рецензирование: Бенджамин Удока Нвосу, Медицинская школа Массачусетского университета, США; Луиджи Р. Garibaldi, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Университета Питтсбурга, США

    Эта статья была отправлена ​​в Pediatric Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

    Поступила в редакцию 5 марта 2018 г.; Принято 29 августа 2018 г.

    Copyright © 2018 Marcinowska-Suchowierska, Kupisz-Urbańska, Łukazkiewicz, Płudowski and Jones.

    Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY).Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания оригинального автора(ов) и владельца(ей) авторских прав и при условии цитирования оригинальной публикации в этом журнале в соответствии с общепринятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

    Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

    Abstract

    Спутанность сознания, апатия, периодическая рвота, боль в животе, полиурия, полидипсия и обезвоживание являются наиболее часто отмечаемыми клиническими симптомами интоксикации витамином D (ВДТ; также называемой интоксикацией витамином D или гипервитаминозом D). VDT и его клиническое проявление, тяжелая гиперкальциемия, связаны с чрезмерным длительным потреблением витамина D, нарушениями метаболического пути витамина D или наличием сопутствующего заболевания, которое локально продуцирует активный метаболит витамина D. Хотя VDT встречается редко, последствия для здоровья могут быть серьезными, если он не будет своевременно выявлен. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Экзогенная ВДТ обычно вызывается непреднамеренным или неправильным приемом чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией.Концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке выше 150 нг/мл (375 нмоль/л) является отличительной чертой VDT из-за передозировки витамина D. Эндогенная ВДТ может развиваться из-за избыточной продукции активного метаболита витамина D – 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях и некоторых лимфомах или из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Эндогенный VDT также может развиваться из-за избыточной продукции 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса-Бёрена.Лабораторные исследования при рутинных клинических осмотрах могут выявить бессимптомную гиперкальциемию, вызванную приемом витамина D даже в дозах, рекомендуемых для населения в целом и считающихся безопасными. Это явление, называемое гиперчувствительностью к витамину D, отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Исследователи предложили множество процессов для объяснения VDT. Эти процессы включают повышенную активность 1α-гидроксилазы или ингибированную активность 24-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации 1,25(OH)D; увеличение количества рецепторов витамина D; и насыщение способности витамин D-связывающего белка.Повышение осведомленности общественности о пользе для здоровья, связанной с приемом витамина D, может повысить риск ВДТ из-за самостоятельного приема витамина D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, или даже превышающих установленные верхние предельные значения потребления. Следовательно, частота гиперкальциемии из-за гипервитаминоза D может увеличиться.

    Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, токсичность, клинические симптомы, лечение

    Введение

    Витамин D является важным прогормоном, который играет жизненно важную роль в поддержании здоровья костей и уровня кальция.Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии и нарушениям минерализации костей. Дефицит витамина D, как предполагается во многих публикациях, также связан с повышенным риском внескелетных осложнений, таких как аутоиммунные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, рак и метаболический синдром. Дефицит витамина D (концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] <20 нг/мл; <50 нмоль/л) и недостаточность [концентрация 25(OH)D 21–29 нг/мл; 52,5–72,5 нмоль/л] являются распространенными, что является глобальной проблемой общественного здравоохранения (1).Из-за растущей осведомленности о дефиците витамина D и связанных с ним проблемах со здоровьем витамин D стал популярной добавкой, и его использование заметно увеличилось. Повышенное потребление добавок витамина D населением в целом и растущее число назначений терапевтических доз (в том числе очень высоких доз) без медицинского контроля может привести к повышенному риску экзогенного гипервитаминоза D с симптомами гиперкальциемии, также известной как токсичность витамина D. (ВДТ) (2). В этой статье представлены некоторые проблемы, связанные с VDT из-за передозировки, и объясняются некоторые проблемы гиперчувствительности к витамину D.Существующие знания, касающиеся VDT, основаны на отдельных отчетах о случаях, случайных отравлениях и экспериментах на животных. По этическим соображениям экспериментальный анализ ВДТ у человека невозможен.

    Определение ВДТ и частота ее возникновения

    ВДТ, обусловленная избытком витамина D (гипервитаминоз D), представляет собой клиническое состояние, характеризующееся выраженной гиперкальциемией, которая может сохраняться в течение длительного времени, приводя к серьезным последствиям для здоровья (3).

    Гипервитаминоз D с гиперкальциемией развивается после неконтролируемого приема мегадоз витамина D или метаболитов витамина D [25(OH)D, 1,25(OH) 2 D]. При некоторых клинических состояниях гипервитаминоз D может развиться в результате применения аналогов витамина D (экзогенная ВДТ). Гипервитаминоз D с гиперкальциемией также может быть проявлением избыточной продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, лимфомах и при идиопатической детской гиперкальциемии (ИИГ) (эндогенная ВДТ) (3).

    У здоровых людей экзогенная ВТТ обычно вызывается длительным (месяцы) приемом мегадоз витамина D, но не аномально высоким воздействием солнца на кожу или разнообразным питанием.Организм человека может регулировать количество превитамина D (тахистерола и люмистерола), вырабатываемого в коже под действием ультрафиолетового излучения типа В. Разнообразная диета обычно не обеспечивает большого количества витамина D, а обогащение пищевых продуктов витамином D является скромным (4). Экзогенный ВДТ, вызванный передозировкой витамина D, диагностируется по значительному повышению концентрации 25(OH)D (>150 нг/мл), сопровождающемуся выраженной гиперкальциемией и гиперкальциурией, а также очень низкой или неопределяемой активностью паратиреоидного гормона (ПТГ) (4). Гиперкальциурия и гиперкальциемия являются первыми измеримыми проявлениями ВДТ. Концентрация 1,25(OH) 2 D у пациентов с ВДТ может быть в пределах референсных значений, незначительно повышаться или снижаться (реже), когда повышенный уровень кальция в сыворотке подавляет активность ПТГ. 1,25(OH) 2 D подавляется как за счет ингибирования активности 1α-гидроксилазы, так и за счет повышения активности 24-гидроксилазы (3).

    Экзогенная ВДТ может развиться у пациентов, принимающих избыточные количества 1α,25(OH) 2 D или других аналогов 1α-гидроксилированного витамина D [1α(OH)D], таких как парикальцитол и доксеркальциферол, применяемых для лечения гипокальциемических расстройств, включая гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, остеомаляцию и терминальную стадию почечной недостаточности.В этих случаях гиперкальциемия является побочным эффектом лечения фармакологическим препаратом витамина D, не связанным с концентрацией 25(OH)D, и значение концентрации 1,25(OH) 2 D повышено (3, 5 ).

    Повышенный риск эндогенного VDT является серьезной клинической проблемой при гранулемообразующих заболеваниях и лимфомах, а также у пациентов с ИВГ. При этих заболеваниях пациенты гиперчувствительны к витамину D, а повышенная концентрация 1,25(OH) 2 D с гиперкальциемией может развиться после приема витамина D или пищевых продуктов, содержащих повышенное количество витамина D, или даже после неконтролируемого принятия солнечных ванн (3). .Пациенты с синдромом Вильямса-Бёрена также нуждаются в лечении в связи с повышенной чувствительностью к витамину D; однако значения концентраций 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при этом заболевании могут быть либо нормальными, либо повышенными, и патофизиологическое объяснение часто неясно. При гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз, туберкулез, проказа, грибковые заболевания, некроз подкожно-жировой клетчатки у детей, гигантоклеточный полимиозит и бериллиоз, эндогенная VDT связана с аномальным внепочечным синтезом 1,25(OH) 2 D активированными макрофагами. 3, 6).При лимфомах этиология ВДТ множественна, гетерогенна и до сих пор полностью не выяснена (7). При ИВГ дисфункция активности 24-гидроксилазы (CYP24A1), фермента, ответственного за деградацию как 25(OH)D, так и 1,25(OH) 2 D, приводит к неконтролируемой тяжелой гиперкальциемии и связанным с ней последствиям (8). ИВГ может быть выявлен в раннем детстве или может сохраняться недиагностированным во взрослом возрасте (9). Другая недавно обнаруженная причина ИВГ связана с дефектом SLC34A1 , гена, кодирующего натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках; гиперкальциемия является косвенным проявлением подавления FGF-23 (10).При эндогенной ВДТ гиперкальциемия связана с повышением концентрации 1,25(OH) 2 D; напротив, при ВДТ из-за передозировки витамина D (экзогенная ВДТ) гиперкальциемия является следствием высокой концентрации 25(OH)D (5).

    Распространенность ВДТ неизвестна. В результате повышенного потребления добавок, содержащих витамин D, и недавней информации о распространенности мутации CYP24A1 (8–10) среди населения в целом (по оценкам, она возникает у 1 из 33 000 новорожденных) (11), увеличивать.

    В прошлом экзогенный VDT считался редким побочным эффектом, связанным главным образом с обогащением пищевых продуктов. С 1930-х по 1950-е годы представители органов здравоохранения США и Великобритании рекомендовали регулярное обогащение молока и других продуктов питания витамином D (4). Эта политика была первоначально реализована как эффективная стратегия общественного здравоохранения для предотвращения алиментарного рахита у детей, а затем как вмешательство для улучшения общего состояния здоровья населения (4).

    В 1940-х годах большие дозы витамина D (200 000–300 000 МЕ/день) считались эффективной стратегией лечения таких разнообразных хронических заболеваний, как туберкулез и ревматоидный артрит. Поскольку у некоторых пролеченных таким образом пациентов наблюдалась гиперкальциемия, отдельные врачи прекращали введение больших доз, и симптомы ВДТ исчезали через несколько месяцев (4, 12). Однако эти клинические наблюдения предупредили врачей о возможности VDT, и практика введения больших доз витамина D была позже прекращена на национальном уровне. Эти наблюдения, однако, не повлияли на обогащение продуктов питания и других продуктов витамином D, которое сохранялось на протяжении 1950-х годов (4). В 1950-х годах сообщалось о нескольких случаях младенцев с аномалиями лица, надклапанным стенозом аорты, умственной отсталостью и гиперкальциемией, главным образом в Соединенном Королевстве. За этим последовали дополнительные сообщения о гиперкальциемии у некоторых младенцев в Соединенном Королевстве, а также в других европейских странах (13).

    Королевский колледж врачей и Британская педиатрическая ассоциация связали это неожиданное и необъяснимое увеличение случаев гиперкальциемии с чрезмерным потреблением витамина D из различных продуктов, обогащенных витамином D.(В то время не было надежных оценок для измерения витамина D, а также не существовало надежных оценок потребления витамина D с пищей). Королевскому колледжу врачей не удалось предоставить убедительных доказательств этого явления (они основывали свое заключение преимущественно на литературе, в которой беременные грызуны, получавшие высокие дозы витамина D, рожали детенышей с дисморфическими чертами, аортальным стенозом и гиперкальциемией). Британская педиатрическая ассоциация задокументировала гиперкальциемию только в отдельных случаях у детей грудного возраста, которые получали примерно 1500–1725 МЕ витамина D в день.Поэтому правительство Великобритании строго регулировало обогащение пищевых продуктов витамином D и добавки витамина D для широкой публики (4, 13). Однако, ретроспективно, гиперкальциемия, вероятно, была результатом гиперчувствительности к витамину D у младенцев, страдающих синдромом Вильямса-Бёрена и саркоидозом (4). Тем не менее, в значительном числе этих случаев гиперкальциемия, вероятно, была связана с чрезмерным ежедневным потреблением витамина D. Более поздние наблюдения VDT были получены в Соединенных Штатах, где гипервитаминоз D у восьми пациентов был связан с употреблением молока, обогащенного витамином D.Анализ молока, произведенного на местной молочной ферме, выявил чрезмерное обогащение витамином D до 232 565 МЕ на литр вместо стандартных 400 МЕ на литр (14). В результате этого инцидента местные органы власти по всему миру запретили обогащение молока и предупредили врачей о потенциальном потенциале VDT — озабоченность, которая сохраняется и по сей день (14).

    В заявлениях, опубликованных за последнее десятилетие, Институт медицины (IOM) (15) и Эндокринное общество (14) пришли к выводу, что острое VDT крайне редко встречается в литературе, что концентрации 25(OH)D в сыворотке должны превышать 150 нг/мл (375 нмоль/л), и что другие факторы, такие как потребление кальция, могут влиять на риск развития гиперкальциемии и ВДТ.Независимо от дополнительных факторов риска VDT, во многих исследованиях были представлены доказательства того, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, гораздо менее токсичным, чем витамин A (4). Дуденков и др. (2) исследовали более 20 000 измерений уровня 25(OH)D в сыворотке крови, проведенных в клинике Майо с 2002 по 2011 год, чтобы определить распространенность VDT, продемонстрированную наличием гиперкальциемии. Число лиц с концентрацией 25(OH)D в сыворотке >50 нг/мл (>75 нмоль/л) увеличилось за этот период в 20 раз.Однако относительно высокие концентрации 25(OH)D совпадали с нормальной концентрацией кальция в сыворотке крови. Только у одного пациента с концентрацией а25(ОН)D 364 нг/мл (910 нмоль/л) была диагностирована гиперкальциемия. Пьетрас и др. (16) сообщили, что здоровые взрослые в клинических условиях, получая 50 000 МЕ витамина D 2 один раз каждые 2 недели (что эквивалентно примерно 3300 МЕ/день) на срок до 6 лет, поддерживали концентрацию 25(OH)D на уровне 40–40 60 нг/мл (100–150 нмоль/л) без признаков ВДТ.Эти результаты согласуются с наблюдениями Ekwaru et al. (17) что взрослые канадцы, которые принимали до 20 000 МЕ витамина D 3 в день, имели значительное увеличение концентрации 25(OH)D до 60 нг/мл (150 нмоль/л), но без каких-либо признаков токсичность.

    Процесс острого ВДТ

    ВДТ в результате избыточного употребления витамина D характеризуется гиперкальциурией, гиперкальциемией, повышением 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л), обычно нормальным или незначительно повышенным 1 ,25(OH) 2 D концентрация.

    Десять лет назад Джонс (18) предложил три основные гипотезы о механизме VDT. Все три связаны с повышенными концентрациями метаболита витамина D, достигающего рецептора витамина D (VDR) в ядре клеток-мишеней и вызывающего чрезмерную экспрессию генов. Три гипотезы, объясняющие VDT, следующие:

    1. Токсичность опосредована повышенными концентрациями в сыворотке активной гормональной формы, 1,25(OH) 2 D, что приводит к повышению его внутриклеточной концентрации.Эта гипотеза не имеет сильной поддержки. Только одно исследование Selby et al. (19) сообщили о повышенных значениях концентрации 1,25(OH) 2 D при ВДТ. Многие другие исследования показали, что концентрации 1,25(OH) 2 D были нормальными или слегка повышенными.

    2. 1,25(OH) 2 D имеет низкое сродство к белку, связывающему витамин D (VDBP) (20) и высокое сродство к VDR, что делает его важным лигандом с доступом к механизму передачи транскрипционного сигнала. При гипервитаминозе D концентрации различных метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D, заметно увеличиваются, насыщая связывающую способность VDBP и, в свою очередь, позволяя другим метаболитам витамина D проникать в ядро ​​клетки. Среди различных метаболитов витамина D 25(OH)D в более высоких концентрациях (дозозависимый эффект) обладает самым сильным сродством к VDR, поэтому этот конкретный метаболит при высоких концентрациях в сыворотке сам по себе стимулирует транскрипцию (20, 21).

    3. Потребление витамина D повышает концентрацию самого витамина D и повышает концентрацию многих других метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D. При гипервитаминозе D концентрации метаболитов витамина D, таких как витамин D, 25(OH)D, 24,25(OH) 2 D, 25,26(OH) 2 D и 25(OH)D -26,23-лактона, значительно увеличиваются (22).Аномально повышенные концентрации метаболитов витамина D превышают способность связывания VDBP и вызывают высвобождение свободного 1,25(OH) 2 D; последний активный метаболит проникает в клетки-мишени путем диффузии и действует через VDR.

    Из этих трех гипотез аномально высокие концентрации 25(OH)D и свободного 1,25(OH) 2 D являются наиболее достоверными, хотя даже эта концепция остается недоказанной (18, 20).

    На основании различных исследований in vitro и in vivo на животных моделях механизм VDT, предложенный в гипотезе 3, кажется маловероятным.Например, в одном исследовании мыши с нокаутом CYP27B1, лишенные 1α-гидроксилазы и неспособные синтезировать 1,25(OH) 2 D, все еще страдали от VDT при воздействии доз витамина D, аналогичных тем, которые вводились контрольным группам дикого типа ( 23). Таким образом, в литературе поддерживается концепция, что VDT включает механизм 2 и, следовательно, что концентрация 25(OH)D в сыворотке представляет собой точный биомаркер риска VDT (24).

    Признаки и симптомы ВДТ

    Клинические проявления ВДТ разнообразны, но в первую очередь связаны с гиперкальциемией (3, 5).

    Симптомы ВДТ могут быть сходными с симптомами других гиперкальциемических состояний и включать нейропсихиатрические проявления, такие как трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, апатия, сонливость, депрессия, психоз и, в крайних случаях, ступор и кома. Желудочно-кишечные симптомы ВДТ включают рецидивирующую рвоту, боль в животе, полидипсию, анорексию, запор, пептические язвы и панкреатит. Сердечно-сосудистые проявления ВДТ включают артериальную гипертензию, укороченный интервал QT, подъем сегмента ST и брадиаритмии с блокадой сердца первой степени на электрокардиограмме.Почечные симптомы включают гиперкальциурию как самый ранний признак, полиурию, полидипсию, дегидратацию, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Другие симптомы ВДТ, вызванные гиперкальциемией, включают палочкоядерную кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз (25, 26).

    Диагностика ВДТ

    Диагноз ВДТ может быть установлен клинически. Ранняя диагностика VDT требует подробного клинического и лекарственного анамнеза. VDT у большинства пациентов является результатом чрезмерных доз или слишком частых интервалов дозирования витамина D, назначаемого при остеопорозе, гипопаратиреозе, гипофосфатемии, остеомаляции или почечной остеодистрофии. Из-за нынешней популярности витамина D в качестве средства для лечения многих заболеваний добавки витамина D (включая использование терапевтических доз) стали преобладать у здоровых людей. Врачи общей практики должны быть внимательны к симптомам ВДТ у пациентов, получающих терапевтические дозы витамина D или его метаболитов. Когда развивается гиперкальциемия, у пациентов с гранулематозными заболеваниями или лимфомами наблюдается первазивно-активное заболевание. В этих случаях диагноз VDT очевиден при осмотре (3, 5).

    Лабораторные данные (кроме гиперкальциемии) у стационарных пациентов с симптоматическим экзогенным ВДТ, связанным с передозировкой витамина D или 25(OH)D, показывают подавление ПТГ (неповрежденное), концентрация 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) ), а также нормальные или повышенные значения концентрации 1,25(OH) 2 D.

    Экзогенный ВДТ, как неблагоприятный результат терапии с использованием активного метаболита витамина D [как 1,25(OH) 2 D, так и 1α-OHD], характеризуется лабораторными признаками подавления ПТГ (интактного), повышенного 1 ,25(OH) 2 D и сниженные или нормальные значения концентрации 25(OH)D.

    Эндогенная интоксикация активными метаболитами вследствие сосуществующих гранулематозных заболеваний или лимфомы может характеризоваться подавлением ПТГ (интактным), сниженной или нормальной концентрацией 25(OH)D и повышением 1,25(OH) 2 D.

    In a у пациента с гиперкальциемией гиперфосфатемия предполагает VDT, тогда как гипофосфатемия предполагает первичный гиперпаратиреоз. Последнее состояние дополнительно характеризуется повышенной активностью ПТГ и повышенной концентрацией 1,25(OH) 2 D, но нормальной концентрацией 25(OH)D (3, 23).

    Лечение острого VDT

    Любая из трех форм витамина D [витамин D, 25(OH)D или 1,25(OH) 2 D] может привести к VDT. Токсичность витамина D 2 или D 3 сложнее контролировать, чем токсичность, вызванную метаболитами витамина D [25(OH)D или 1,25(OH) 2 D]. Частично это связано с длительным периодом полураспада в организме из-за высокой растворимости витамина D в липидах в печени, мышцах и жировых тканях и соответствующей большой способности к накоплению (18–22).

    Таким образом, гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может продолжаться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D. Это происходит из-за медленного высвобождения накопленного витамина D из жировых отложений. Однако периоды полураспада 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D в организме значительно короче и составляют 15 дней и 15 часов соответственно. Таким образом, передозировка 25(OH)D может сохраняться в течение нескольких недель, тогда как передозировка 1,25(OH) 2 D длится всего несколько дней (18, 22).

    Лечение VDT состоит из стратегий лечения первой и второй линии (3, 25, 27). Терапия первой линии включает следующее:

    • 1. Прекращение приема витамина D и снижение потребления кальция с пищей. Пациентам с гранулематозными заболеваниями, лимфомами и ИВГ рекомендуется избегать воздействия солнечного света и других источников ультрафиолетового излучения типа В.

    • 2. Для коррекции обезвоживания и восстановления функции почек рекомендуется введение изотонического раствора натрия хлорида. После восстановления и поддержания объема можно добавить петлевые диуретики. В случаях длительной терапии хлоридом натрия и петлевыми диуретиками важно восполнить потери натрия, калия и хлорида.

    • 3. Терапия глюкокортикоидами (ГС) снизит уровень кальция в плазме за счет уменьшения всасывания кальция в кишечнике за счет уменьшения трансцеллюлярных процессов активного транспорта и увеличения экскреции кальция с мочой. Кроме того, терапия ГС изменяет метаболизм витамина D в печени в пользу синтеза неактивных метаболитов.Хотя это лечение является эффективным (уровни кальция в сыворотке обычно возвращаются к норме в течение нескольких дней при приеме ГС в дозе 100 мг/сут гидрокортизона или эквивалента), хроническое применение системной (пероральной или парентеральной) терапии ГС, к сожалению, связано с частыми побочными эффектами. включая вторичный остеопороз, остеонекроз и мышечную слабость.

    • 4. Антирезорбтивная терапия с применением кальцитонина (КТ), бисфосфонатов (БС) или обоих препаратов может быть полезна в тяжелых случаях, когда гиперкальциемия является результатом повышенной остеокластической резорбции кости из-за 1,25(ОН) 2 Прямое действие Д на костную ткань. Реакция на CT и BS сильно отличается. КТ работает быстро, но через несколько дней возникает тахифилаксия. БС действуют в течение нескольких дней, но эффект сохраняется надолго. На самом деле, по некоторым данным, БС (в том числе пероральные) являются наиболее эффективным методом лечения ВДТ, по крайней мере, у детей. Клинически узнать, происходит ли повышенная резорбция кости остеокластами, невозможно, хотя можно было бы предположить, что это имеет место при наличии значительной гиперкальциемии. Следовательно, использование этих соединений не может ограничиваться условиями повышенной остеокластической резорбции кости.

    Препараты второго ряда для лечения VDT включают следующее:

    • 5. Фенобарбитал может быть эффективным средством лечения VDT за счет снижения концентрации 25(OH)D за счет индукции печеночного микросомального фермента (28).

    • 6. Кетоконазол неспецифически снижает продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками путем ингибирования цитохрома P450, CYP27B1, но длительное применение не рекомендуется, поскольку он блокирует многие другие важные CYP (29 ).

    • 7. Аминохинолины (хлорохин, гидрохлорохин) снижают продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками посредством неизвестного механизма при гранулематозных заболеваниях (30).

    • 8. Были разработаны специфические ингибиторы CYP27B1 (1α-гидроксилазы), которые могут найти применение для специфического блокирования продукции 1,25(OH) 2 D без вмешательства в другие ферменты, содержащие цитохром P450 (31) .

    • 9.Индукция неспецифических ферментов цитохрома P450 печени, включая CYP3A4, такими препаратами, как рифампин, приводит к альтернативной катаболической судьбе по сравнению с путем 24-гидроксилирования метаболитов витамина D и позволяет неспецифически расщеплять избыток 1,25( OH) 2 D у пациентов с ИВГ (32).

    Возможная токсичность умеренного потребления витамина D в течение длительного периода препаратов витамина D в течение ограниченного периода времени, но также делал акцент на хроническом приеме витамина D в течение многих лет приема добавок.

    Острая токсичность может быть вызвана дозами витамина D, которые, вероятно, превышают 10 000 МЕ/день, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке >150 нг/мл (>375 нмоль/л). Этот уровень явно превышает рекомендуемую IOM UL в 4000 МЕ/день. Потенциальная хроническая токсичность может возникнуть в результате введения доз выше 4000 МЕ/сут в течение длительного периода времени, возможно, в течение многих лет, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке крови в диапазоне 50–150 нг/мл (125–375 нмоль/л) (15). ).

    IOM процитировал несколько ассоциативных исследований, которые предполагают возможное вредное воздействие концентраций 25(OH)D в сыворотке выше 50 нг/мл.Эти эффекты включают смертность от всех причин, частоту некоторых видов рака (молочной железы, поджелудочной железы и простаты), а также падения и переломы. Смертность от всех причин имеет обратную J-кривую, так что риск смерти увеличивается у пациентов со значениями концентрации 25(OH)D выше 30 нг/мл (>75 нмоль/л). Однако в недавней статье (33) Дуразо-Арвизу и его коллеги повторно проанализировали эти результаты на основе результатов стандартизированного анализа 25(OH)D и пришли к выводу, что подъем на обратной J-кривой является артефактом, устраняемым при высоких значениях 25(OH)D. значения Д.

    В противоречивом исследовании у пожилых женщин, получавших ежегодную однократную высокую дозу витамина D (500 000 МЕ), частота переломов и падений была выше, чем у женщин из контрольной группы, получавших плацебо (34). Хотя уровень 25(OH)D в сыворотке не измерялся в группе, получавшей лечение, в дополнительном исследовании сообщалось, что уровень 25(OH)D в сыворотке составлял 48 нг/мл (120 нмоль/л) через 1 месяц после введения дозы. В более позднем исследовании Bischoff-Ferrari et al. (35) сообщили о более высоком риске падений у мужчин и женщин старше 70 лет, получавших 60 000 МЕ/мес, по сравнению с контрольными группами, получавшими 24 000 МЕ/мес ± 300 мкг 25(OH)D 3 /мес в течение 1 год.Концентрация 25(OH)D в сыворотке достигла 40 нг/мл (100 нмоль/л) в группе больных при дозах 60 000 МЕ/мес и даже выше у лиц, получавших 25(OH)D 3 .

    Следовательно, некоторые возможные вредные эффекты хронических умеренных доз витамина D остаются необъясненными. В отличие от изучения острого ВДТ, не существует правдоподобного объяснения механизма такого пагубного воздействия на здоровье при хроническом ВДТ. Хотя ни один механизм пока не может объяснить эти данные, мы должны продолжать задаваться вопросом, является ли хроническое умеренное дозирование витамина D потенциально вредным.

    Резюме и выводы

    Хотя VDT, приводящий к гиперкальциемии, встречается редко, он может быть опасным для жизни, если его вовремя не выявить. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Непреднамеренная передозировка вследствие применения фармацевтических препаратов является наиболее частой причиной экзогенной ВДТ. Обзор случаев VDT, вызванных ошибками в рецептуре витамина D или введением, которые привели к чрезмерной дозировке, подтвердил, что интоксикация встречается крайне редко. Тем не менее, VDT всегда следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с гиперкальциемией (36).

    При некоторых клинических состояниях эндогенная VDT также является важной клинической проблемой. Эндогенная этиология может развиваться из-за эктопической продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез, или при лимфоме. Исследователи предложили множество процессов, объясняющих VDT, в том числе ингибирование активности 24-гидроксилазы или повышение активности 1α-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита витамина D, увеличению количества VDR или насыщению емкости. ВДБП.Несмотря на многочисленные разногласия, связанные с целевой концентрацией 25(OH)D или рекомендуемыми дозами витамина D для населения в целом, имеющиеся руководства сходятся во мнении, что концентрации 25(OH)D >150 нг/мл представляют значительный риск VDT и что схемы лечения дефицита витамина D при использовании высоких доз (выше ULs) необходим регулярный контроль (37).

    Осведомленность населения в целом о пользе витамина D для здоровья растет; однако повышенное потребление добавок, содержащих витамин D, может предрасполагать население к увеличению заболеваемости ВТД. Поэтому без медицинского наблюдения людям, которые самостоятельно принимают витамин D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, рекомендуется соблюдать осторожность.

    Вклад авторов

    Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Рецензент LG и главный редактор заявили о своей совместной принадлежности.

    Ссылки

    1. Буйон Р. Витамин D и внескелетное здоровье. Актуально (2015). Доступно в Интернете по адресу: www.uptodate.com2. Дуденков Д.В., Йон Б.П., Оберхелман С.С., Фишер П.Р., Сингх Р.Дж., Ча С.С. и соавт. . Изменение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 50 нг/мл: 10-летнее популяционное исследование. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:577–86. 10.1016/j.mayocp.2015.02.012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4.Холик МФ. Витамин D не так токсичен, как считалось раньше: историческая и современная перспектива. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:561–4. 10.1016/j.mayocp.2015.03.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Гупта А.К., Джамвал В., Сакул, Малхотра П. Гипервитаминоз D и системные проявления: всесторонний обзор. ДЖИМСА (2014) 27:236–7. [Google Академия]6. Белл Н.Х., Стерн П.Х., Панцер Э., Синха Т.К., ДеЛука Х.Ф. Доказательства того, что увеличение циркулирующего 1α, 25-дигидроксивитамина D является вероятной причиной аномального метаболизма кальция при саркоидозе.Джей Клин Инвест. (1979) 64: 218–25. 10.1172/JCI109442 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, Breedveld FC, Markusse HM, Kluin PM, et al. . Эктопическая продукция 1,25-дигидроксивитамина D В-клеточной лимфомой как причина гиперкальциемии. Рак (1987) 59:1543–6. [PubMed] [Google Scholar]8. Шлингманн К.П., Кауфманн М., Вебер С., Ирвин А., Гус С., Джон У. и др. Мутации CYP24A1 и идиопатическая инфантильная гиперкальциемия. N Engl J Med. (2011) 3655:410–21.10.1056/NEJMoa1103864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Динур Д., Давидовиц М., Авинер С. Материнская и детская гиперкальциемия, вызванная мутациями витамина D-гидроксилазы и потреблением витамина D. Педиатр Нефрол. (2015) 30:145–52. 10.1007/s00467-014-2889-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Шлингманн К.П., Руминска Дж., Кауфманн М., Дурсун И., Патти М., Кранц Б. и др. . Аутосомно-рецессивные мутации в SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер 2A, вызывают идиопатическую инфантильную гиперкальциемию. J Am Soc Нефрол.(2016) 27:604–14. 10.1681/ASN.2014101025 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Pronicka E, Ciara E, Halat P, Janiec A, Wójcik M, Rowinska E, et al. . Двуаллельные мутации в CYP24A1 или SLC34A1 как причина детской идиопатической гиперкальциемии (IIH) с гиперчувствительностью к витамину D: молекулярное исследование 11 исторических случаев IIH. J Appl Genet. (2017) 58:349–53. 10.1007/s13353-017-0397-2 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Абрамс Н.Р., Бауэр В. Лечение ревматоидного артрита большими дозами витамина D.ДЖАМА (1938) 111:1632–9. [Google Академия] 13. Сэмюэл ХС. Токсичность витамина D в отчете Британской педиатрической ассоциации. Детская гиперкальциемия, алиментарный рахит и детская цинга в Великобритании. Br Med J. (1984) 1:1659–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. . Гипервитаминоз D, связанный с употреблением молока. N Engl J Med. (1992) 326:1173–7. 10.1056/NEJM199204303261801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. МОМ (Институт медицины) Справочное потребление кальция и витамина D в рационе.Вашингтон, округ Колумбия: Издательство национальных академий; (2011) с. 1–1115. [Google Академия] 16. Пьетрас С.М., Обаян Б.К., Цай М.Х., Холик М.Ф. Лечение витамином D дефицита и недостаточности витамина D на срок до 6 лет. Арх Интер Мед. (2009) 169:1806–18. 10.1001/archinternmed.2009.361 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Эквару Дж. П., Цвикер Дж. Д., Холик М. Ф., Джованнуччи Э., Вейгелерс П. Дж. Важность массы тела для дозозависимой зависимости пероральных добавок витамина D и 25-гидроксивитамина D в сыворотке у здоровых добровольцев.PLoS ONE (2014) 9:e111265. 10.1371/journal.pone.0111265 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Джонс Г. Фармакокинетика токсичности витамина D. Am J Clin Nutr. (2008) 88:582–6. 10.1093/ajcn/88.2.582S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Селби П.Л., Дэвис М., Маркс Дж.С., Мавер Э.Б. Интоксикация витамином D вызывает гиперкальциемию за счет усиления резорбции кости, которая реагирует на памидронат. Клин Эндокринол. (1995) 43:531–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бикле Д.Д., Джи Э., Халлоран Б., Ковальски М.А., Райзен Э., Хаддад Дж.Г.Оценка свободной фракции 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и ее регуляция альбумином и витамин D-связывающим белком. J Clin Endocrinol Metab. (1986) 63:954–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bikle DD, Gee E. Свободный, а не общий, 1,25-дигидроксивитамин D регулирует метаболизм 25-гидроксивитамина D кератиноцитами. Эндокринология (1989) 124:649–54. [PubMed] [Google Scholar] 22. Петтифор Дж. М., Бикле Д. Д., Кавалерос М., Зачен Д., Камдар М. С., Росс Ф. П. Уровни свободного 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови при токсичности витамина D.Энн Интерн Мед. (1995) 122:511–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Делука Х.Ф., Прал Дж.М., Плам Л.А. 1,25-дигидроксивитамин D не отвечает за токсичность, вызванную витамином D или 25-гидроксивитамином D. Arch BiochemBiophys. (2011) 505: 226–30. 10.1016/j.abb.2010.10.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Джонс Г., Шлингманн К.П. Гиперкальциемические состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D. Передний горм. рез. (2018) 50:89–113. 10.1159/000486073 [CrossRef] [Google Scholar] 25. Поттс Дж.Т., младший, Юппнер Х.Нарушения паращитовидной железы и кальциевого гомеостаза. В: Лонго Д.Л., Фаучи А.С., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Джеймсон Дж.Л., Лоскальцо Дж., редакторы. Принципы внутренней медицины Харрисона. Том. 2. 18-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; (2012). п. 3096–3129. [Google Академия] 26. Хиенг В., Стивенс С. Токсичность витамина D: тематическое исследование. N Zeal J Med Lab Sci. (2010) 64:44–50. [Google Академия] 27. Кузано Н., Тис-Джейкобс С., Билезикян Дж.П. Гиперкальциемия из-за токсичности витамина D. В: Фельдман Д., Пайк Дж.В., Адамс Дж.С. редактор.Витамин D. Лондон, Великобритания: Elsevier; (2011). п. 1394. [Google Scholar] 28. Лукашкевич Дж., Прушинска К., Лоренц Р.С., Людвичак Х. Индукция печеночных микросомальных ферментов: лечение отравления витамином D у 7-месячного ребенка. Br Med J. (1987) 295:1173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Glass AR, Eil C. Вызванное кетоконазолом снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке и общего кальция в сыворотке у пациентов с гиперкальциемией. J ClinEndocrinol Metab. (1988) 66:934–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Адамс Дж. С., Диз М., Шарма ОП.Эффективное снижение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D и кальция в сыворотке при гиперкальциемии, связанной с саркоидозом, при коротком курсе терапии хлорохином. Энн Интерн Мед. (1989) 11:437–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Hawkes CP, Li D, Hakonarson H, Meyers KE, Thummel KE, Levine MA. Индукция CYP3A4 рифампином: альтернативный путь инактивации витамина D у пациентов с мутациями CYP24A1. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102:1440–6. 10.1210/jc.2016-4048 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33.Дуразо-Арвизу Р.А., Доусон-Хьюз Б., Крамер Х., Цао Г., Меркель Дж., Коутс П.М. и соавт. . Обратная j-образная связь между общей концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке и смертностью от всех причин: влияние стандартизации анализа. Am J Эпидемиол. (2017) 185:720–6. 10.1093/aje/kww244 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Сандерс К.М., Стюарт А.Л., Уильямсон Э.Дж. , Симпсон Дж.А., Котович М.А., Янг Д. и соавт. . Ежегодный пероральный прием высоких доз витамина D и падения и переломы у пожилых женщин: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА (2010) 303:1815–22. 10.1001/jama.2010.594 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R, et al. . Ежемесячное лечение высокими дозами витамина D для предотвращения функционального упадка: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Стажер Мед. (2016) 176:175–83. 10.1001/jamainternmed.2015.7148 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Галиор К., Гребе С., Сингх Р. Развитие токсичности витамина D в результате чрезмерной коррекции дефицита витамина D: обзор истории болезни.Питательные вещества (2018) 10: E953 10.3390/nu10080953 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Холик М.Ф., Бинкли Н.К., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон К.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. . Эндокринное общество. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике Эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. (2011) 96:1911–30. 10.1210/jc.2011-0385 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Токсичность витамина D – клиническая перспектива

    Front Endocrinol (Лозанна).2018; 9: 550.

    Ewa Marcinowska-Suchowierska

    1 Отделение гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    Малгожата Купиш-Урбанска

    Варшавский центр последипломного образования 1 , Польша

    Яцек Лукашкевич

    2 Кафедра биохимии и клинической химии Варшавского медицинского университета, Варшава, Польша

    Павел Плудовски

    3 Кафедра биохимии, , Польша

    Glenville Jones

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    1 Кафедра гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    2900 биохимии и клинической химии, Медицинский университет Варшавский университет, Варшава, Польша

    3 Кафедра биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины, Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    Под редакцией: Радхика Музумдар, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Питтсбургского университета, США

    Рецензирование: Бенджамин Удока Нвосу, Медицинская школа Массачусетского университета, США; Луиджи Р. Garibaldi, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Университета Питтсбурга, США

    Эта статья была отправлена ​​в Pediatric Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

    Поступила в редакцию 5 марта 2018 г.; Принято 29 августа 2018 г.

    Copyright © 2018 Marcinowska-Suchowierska, Kupisz-Urbańska, Łukazkiewicz, Płudowski and Jones.

    Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY).Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания оригинального автора(ов) и владельца(ей) авторских прав и при условии цитирования оригинальной публикации в этом журнале в соответствии с общепринятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

    Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

    Abstract

    Спутанность сознания, апатия, периодическая рвота, боль в животе, полиурия, полидипсия и обезвоживание являются наиболее часто отмечаемыми клиническими симптомами интоксикации витамином D (ВДТ; также называемой интоксикацией витамином D или гипервитаминозом D). VDT и его клиническое проявление, тяжелая гиперкальциемия, связаны с чрезмерным длительным потреблением витамина D, нарушениями метаболического пути витамина D или наличием сопутствующего заболевания, которое локально продуцирует активный метаболит витамина D. Хотя VDT встречается редко, последствия для здоровья могут быть серьезными, если он не будет своевременно выявлен. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Экзогенная ВДТ обычно вызывается непреднамеренным или неправильным приемом чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией.Концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке выше 150 нг/мл (375 нмоль/л) является отличительной чертой VDT из-за передозировки витамина D. Эндогенная ВДТ может развиваться из-за избыточной продукции активного метаболита витамина D – 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях и некоторых лимфомах или из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Эндогенный VDT также может развиваться из-за избыточной продукции 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса-Бёрена.Лабораторные исследования при рутинных клинических осмотрах могут выявить бессимптомную гиперкальциемию, вызванную приемом витамина D даже в дозах, рекомендуемых для населения в целом и считающихся безопасными. Это явление, называемое гиперчувствительностью к витамину D, отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Исследователи предложили множество процессов для объяснения VDT. Эти процессы включают повышенную активность 1α-гидроксилазы или ингибированную активность 24-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации 1,25(OH)D; увеличение количества рецепторов витамина D; и насыщение способности витамин D-связывающего белка.Повышение осведомленности общественности о пользе для здоровья, связанной с приемом витамина D, может повысить риск ВДТ из-за самостоятельного приема витамина D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, или даже превышающих установленные верхние предельные значения потребления. Следовательно, частота гиперкальциемии из-за гипервитаминоза D может увеличиться.

    Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, токсичность, клинические симптомы, лечение

    Введение

    Витамин D является важным прогормоном, который играет жизненно важную роль в поддержании здоровья костей и уровня кальция.Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии и нарушениям минерализации костей. Дефицит витамина D, как предполагается во многих публикациях, также связан с повышенным риском внескелетных осложнений, таких как аутоиммунные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, рак и метаболический синдром. Дефицит витамина D (концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] <20 нг/мл; <50 нмоль/л) и недостаточность [концентрация 25(OH)D 21–29 нг/мл; 52,5–72,5 нмоль/л] являются распространенными, что является глобальной проблемой общественного здравоохранения (1).Из-за растущей осведомленности о дефиците витамина D и связанных с ним проблемах со здоровьем витамин D стал популярной добавкой, и его использование заметно увеличилось. Повышенное потребление добавок витамина D населением в целом и растущее число назначений терапевтических доз (в том числе очень высоких доз) без медицинского контроля может привести к повышенному риску экзогенного гипервитаминоза D с симптомами гиперкальциемии, также известной как токсичность витамина D. (ВДТ) (2). В этой статье представлены некоторые проблемы, связанные с VDT из-за передозировки, и объясняются некоторые проблемы гиперчувствительности к витамину D.Существующие знания, касающиеся VDT, основаны на отдельных отчетах о случаях, случайных отравлениях и экспериментах на животных. По этическим соображениям экспериментальный анализ ВДТ у человека невозможен.

    Определение ВДТ и частота ее возникновения

    ВДТ, обусловленная избытком витамина D (гипервитаминоз D), представляет собой клиническое состояние, характеризующееся выраженной гиперкальциемией, которая может сохраняться в течение длительного времени, приводя к серьезным последствиям для здоровья (3).

    Гипервитаминоз D с гиперкальциемией развивается после неконтролируемого приема мегадоз витамина D или метаболитов витамина D [25(OH)D, 1,25(OH) 2 D]. При некоторых клинических состояниях гипервитаминоз D может развиться в результате применения аналогов витамина D (экзогенная ВДТ). Гипервитаминоз D с гиперкальциемией также может быть проявлением избыточной продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, лимфомах и при идиопатической детской гиперкальциемии (ИИГ) (эндогенная ВДТ) (3).

    У здоровых людей экзогенная ВТТ обычно вызывается длительным (месяцы) приемом мегадоз витамина D, но не аномально высоким воздействием солнца на кожу или разнообразным питанием.Организм человека может регулировать количество превитамина D (тахистерола и люмистерола), вырабатываемого в коже под действием ультрафиолетового излучения типа В. Разнообразная диета обычно не обеспечивает большого количества витамина D, а обогащение пищевых продуктов витамином D является скромным (4). Экзогенный ВДТ, вызванный передозировкой витамина D, диагностируется по значительному повышению концентрации 25(OH)D (>150 нг/мл), сопровождающемуся выраженной гиперкальциемией и гиперкальциурией, а также очень низкой или неопределяемой активностью паратиреоидного гормона (ПТГ) (4). Гиперкальциурия и гиперкальциемия являются первыми измеримыми проявлениями ВДТ. Концентрация 1,25(OH) 2 D у пациентов с ВДТ может быть в пределах референсных значений, незначительно повышаться или снижаться (реже), когда повышенный уровень кальция в сыворотке подавляет активность ПТГ. 1,25(OH) 2 D подавляется как за счет ингибирования активности 1α-гидроксилазы, так и за счет повышения активности 24-гидроксилазы (3).

    Экзогенная ВДТ может развиться у пациентов, принимающих избыточные количества 1α,25(OH) 2 D или других аналогов 1α-гидроксилированного витамина D [1α(OH)D], таких как парикальцитол и доксеркальциферол, применяемых для лечения гипокальциемических расстройств, включая гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, остеомаляцию и терминальную стадию почечной недостаточности.В этих случаях гиперкальциемия является побочным эффектом лечения фармакологическим препаратом витамина D, не связанным с концентрацией 25(OH)D, и значение концентрации 1,25(OH) 2 D повышено (3, 5 ).

    Повышенный риск эндогенного VDT является серьезной клинической проблемой при гранулемообразующих заболеваниях и лимфомах, а также у пациентов с ИВГ. При этих заболеваниях пациенты гиперчувствительны к витамину D, а повышенная концентрация 1,25(OH) 2 D с гиперкальциемией может развиться после приема витамина D или пищевых продуктов, содержащих повышенное количество витамина D, или даже после неконтролируемого принятия солнечных ванн (3). .Пациенты с синдромом Вильямса-Бёрена также нуждаются в лечении в связи с повышенной чувствительностью к витамину D; однако значения концентраций 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при этом заболевании могут быть либо нормальными, либо повышенными, и патофизиологическое объяснение часто неясно. При гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз, туберкулез, проказа, грибковые заболевания, некроз подкожно-жировой клетчатки у детей, гигантоклеточный полимиозит и бериллиоз, эндогенная VDT связана с аномальным внепочечным синтезом 1,25(OH) 2 D активированными макрофагами. 3, 6).При лимфомах этиология ВДТ множественна, гетерогенна и до сих пор полностью не выяснена (7). При ИВГ дисфункция активности 24-гидроксилазы (CYP24A1), фермента, ответственного за деградацию как 25(OH)D, так и 1,25(OH) 2 D, приводит к неконтролируемой тяжелой гиперкальциемии и связанным с ней последствиям (8). ИВГ может быть выявлен в раннем детстве или может сохраняться недиагностированным во взрослом возрасте (9). Другая недавно обнаруженная причина ИВГ связана с дефектом SLC34A1 , гена, кодирующего натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках; гиперкальциемия является косвенным проявлением подавления FGF-23 (10).При эндогенной ВДТ гиперкальциемия связана с повышением концентрации 1,25(OH) 2 D; напротив, при ВДТ из-за передозировки витамина D (экзогенная ВДТ) гиперкальциемия является следствием высокой концентрации 25(OH)D (5).

    Распространенность ВДТ неизвестна. В результате повышенного потребления добавок, содержащих витамин D, и недавней информации о распространенности мутации CYP24A1 (8–10) среди населения в целом (по оценкам, она возникает у 1 из 33 000 новорожденных) (11), увеличивать.

    В прошлом экзогенный VDT считался редким побочным эффектом, связанным главным образом с обогащением пищевых продуктов. С 1930-х по 1950-е годы представители органов здравоохранения США и Великобритании рекомендовали регулярное обогащение молока и других продуктов питания витамином D (4). Эта политика была первоначально реализована как эффективная стратегия общественного здравоохранения для предотвращения алиментарного рахита у детей, а затем как вмешательство для улучшения общего состояния здоровья населения (4).

    В 1940-х годах большие дозы витамина D (200 000–300 000 МЕ/день) считались эффективной стратегией лечения таких разнообразных хронических заболеваний, как туберкулез и ревматоидный артрит. Поскольку у некоторых пролеченных таким образом пациентов наблюдалась гиперкальциемия, отдельные врачи прекращали введение больших доз, и симптомы ВДТ исчезали через несколько месяцев (4, 12). Однако эти клинические наблюдения предупредили врачей о возможности VDT, и практика введения больших доз витамина D была позже прекращена на национальном уровне. Эти наблюдения, однако, не повлияли на обогащение продуктов питания и других продуктов витамином D, которое сохранялось на протяжении 1950-х годов (4). В 1950-х годах сообщалось о нескольких случаях младенцев с аномалиями лица, надклапанным стенозом аорты, умственной отсталостью и гиперкальциемией, главным образом в Соединенном Королевстве. За этим последовали дополнительные сообщения о гиперкальциемии у некоторых младенцев в Соединенном Королевстве, а также в других европейских странах (13).

    Королевский колледж врачей и Британская педиатрическая ассоциация связали это неожиданное и необъяснимое увеличение случаев гиперкальциемии с чрезмерным потреблением витамина D из различных продуктов, обогащенных витамином D.(В то время не было надежных оценок для измерения витамина D, а также не существовало надежных оценок потребления витамина D с пищей). Королевскому колледжу врачей не удалось предоставить убедительных доказательств этого явления (они основывали свое заключение преимущественно на литературе, в которой беременные грызуны, получавшие высокие дозы витамина D, рожали детенышей с дисморфическими чертами, аортальным стенозом и гиперкальциемией). Британская педиатрическая ассоциация задокументировала гиперкальциемию только в отдельных случаях у детей грудного возраста, которые получали примерно 1500–1725 МЕ витамина D в день.Поэтому правительство Великобритании строго регулировало обогащение пищевых продуктов витамином D и добавки витамина D для широкой публики (4, 13). Однако, ретроспективно, гиперкальциемия, вероятно, была результатом гиперчувствительности к витамину D у младенцев, страдающих синдромом Вильямса-Бёрена и саркоидозом (4). Тем не менее, в значительном числе этих случаев гиперкальциемия, вероятно, была связана с чрезмерным ежедневным потреблением витамина D. Более поздние наблюдения VDT были получены в Соединенных Штатах, где гипервитаминоз D у восьми пациентов был связан с употреблением молока, обогащенного витамином D.Анализ молока, произведенного на местной молочной ферме, выявил чрезмерное обогащение витамином D до 232 565 МЕ на литр вместо стандартных 400 МЕ на литр (14). В результате этого инцидента местные органы власти по всему миру запретили обогащение молока и предупредили врачей о потенциальном потенциале VDT — озабоченность, которая сохраняется и по сей день (14).

    В заявлениях, опубликованных за последнее десятилетие, Институт медицины (IOM) (15) и Эндокринное общество (14) пришли к выводу, что острое VDT крайне редко встречается в литературе, что концентрации 25(OH)D в сыворотке должны превышать 150 нг/мл (375 нмоль/л), и что другие факторы, такие как потребление кальция, могут влиять на риск развития гиперкальциемии и ВДТ.Независимо от дополнительных факторов риска VDT, во многих исследованиях были представлены доказательства того, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, гораздо менее токсичным, чем витамин A (4). Дуденков и др. (2) исследовали более 20 000 измерений уровня 25(OH)D в сыворотке крови, проведенных в клинике Майо с 2002 по 2011 год, чтобы определить распространенность VDT, продемонстрированную наличием гиперкальциемии. Число лиц с концентрацией 25(OH)D в сыворотке >50 нг/мл (>75 нмоль/л) увеличилось за этот период в 20 раз.Однако относительно высокие концентрации 25(OH)D совпадали с нормальной концентрацией кальция в сыворотке крови. Только у одного пациента с концентрацией а25(ОН)D 364 нг/мл (910 нмоль/л) была диагностирована гиперкальциемия. Пьетрас и др. (16) сообщили, что здоровые взрослые в клинических условиях, получая 50 000 МЕ витамина D 2 один раз каждые 2 недели (что эквивалентно примерно 3300 МЕ/день) на срок до 6 лет, поддерживали концентрацию 25(OH)D на уровне 40–40 60 нг/мл (100–150 нмоль/л) без признаков ВДТ.Эти результаты согласуются с наблюдениями Ekwaru et al. (17) что взрослые канадцы, которые принимали до 20 000 МЕ витамина D 3 в день, имели значительное увеличение концентрации 25(OH)D до 60 нг/мл (150 нмоль/л), но без каких-либо признаков токсичность.

    Процесс острого ВДТ

    ВДТ в результате избыточного употребления витамина D характеризуется гиперкальциурией, гиперкальциемией, повышением 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л), обычно нормальным или незначительно повышенным 1 ,25(OH) 2 D концентрация.

    Десять лет назад Джонс (18) предложил три основные гипотезы о механизме VDT. Все три связаны с повышенными концентрациями метаболита витамина D, достигающего рецептора витамина D (VDR) в ядре клеток-мишеней и вызывающего чрезмерную экспрессию генов. Три гипотезы, объясняющие VDT, следующие:

    1. Токсичность опосредована повышенными концентрациями в сыворотке активной гормональной формы, 1,25(OH) 2 D, что приводит к повышению его внутриклеточной концентрации.Эта гипотеза не имеет сильной поддержки. Только одно исследование Selby et al. (19) сообщили о повышенных значениях концентрации 1,25(OH) 2 D при ВДТ. Многие другие исследования показали, что концентрации 1,25(OH) 2 D были нормальными или слегка повышенными.

    2. 1,25(OH) 2 D имеет низкое сродство к белку, связывающему витамин D (VDBP) (20) и высокое сродство к VDR, что делает его важным лигандом с доступом к механизму передачи транскрипционного сигнала. При гипервитаминозе D концентрации различных метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D, заметно увеличиваются, насыщая связывающую способность VDBP и, в свою очередь, позволяя другим метаболитам витамина D проникать в ядро ​​клетки. Среди различных метаболитов витамина D 25(OH)D в более высоких концентрациях (дозозависимый эффект) обладает самым сильным сродством к VDR, поэтому этот конкретный метаболит при высоких концентрациях в сыворотке сам по себе стимулирует транскрипцию (20, 21).

    3. Потребление витамина D повышает концентрацию самого витамина D и повышает концентрацию многих других метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D. При гипервитаминозе D концентрации метаболитов витамина D, таких как витамин D, 25(OH)D, 24,25(OH) 2 D, 25,26(OH) 2 D и 25(OH)D -26,23-лактона, значительно увеличиваются (22).Аномально повышенные концентрации метаболитов витамина D превышают способность связывания VDBP и вызывают высвобождение свободного 1,25(OH) 2 D; последний активный метаболит проникает в клетки-мишени путем диффузии и действует через VDR.

    Из этих трех гипотез аномально высокие концентрации 25(OH)D и свободного 1,25(OH) 2 D являются наиболее достоверными, хотя даже эта концепция остается недоказанной (18, 20).

    На основании различных исследований in vitro и in vivo на животных моделях механизм VDT, предложенный в гипотезе 3, кажется маловероятным.Например, в одном исследовании мыши с нокаутом CYP27B1, лишенные 1α-гидроксилазы и неспособные синтезировать 1,25(OH) 2 D, все еще страдали от VDT при воздействии доз витамина D, аналогичных тем, которые вводились контрольным группам дикого типа ( 23). Таким образом, в литературе поддерживается концепция, что VDT включает механизм 2 и, следовательно, что концентрация 25(OH)D в сыворотке представляет собой точный биомаркер риска VDT (24).

    Признаки и симптомы ВДТ

    Клинические проявления ВДТ разнообразны, но в первую очередь связаны с гиперкальциемией (3, 5).

    Симптомы ВДТ могут быть сходными с симптомами других гиперкальциемических состояний и включать нейропсихиатрические проявления, такие как трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, апатия, сонливость, депрессия, психоз и, в крайних случаях, ступор и кома. Желудочно-кишечные симптомы ВДТ включают рецидивирующую рвоту, боль в животе, полидипсию, анорексию, запор, пептические язвы и панкреатит. Сердечно-сосудистые проявления ВДТ включают артериальную гипертензию, укороченный интервал QT, подъем сегмента ST и брадиаритмии с блокадой сердца первой степени на электрокардиограмме.Почечные симптомы включают гиперкальциурию как самый ранний признак, полиурию, полидипсию, дегидратацию, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Другие симптомы ВДТ, вызванные гиперкальциемией, включают палочкоядерную кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз (25, 26).

    Диагностика ВДТ

    Диагноз ВДТ может быть установлен клинически. Ранняя диагностика VDT требует подробного клинического и лекарственного анамнеза. VDT у большинства пациентов является результатом чрезмерных доз или слишком частых интервалов дозирования витамина D, назначаемого при остеопорозе, гипопаратиреозе, гипофосфатемии, остеомаляции или почечной остеодистрофии. Из-за нынешней популярности витамина D в качестве средства для лечения многих заболеваний добавки витамина D (включая использование терапевтических доз) стали преобладать у здоровых людей. Врачи общей практики должны быть внимательны к симптомам ВДТ у пациентов, получающих терапевтические дозы витамина D или его метаболитов. Когда развивается гиперкальциемия, у пациентов с гранулематозными заболеваниями или лимфомами наблюдается первазивно-активное заболевание. В этих случаях диагноз VDT очевиден при осмотре (3, 5).

    Лабораторные данные (кроме гиперкальциемии) у стационарных пациентов с симптоматическим экзогенным ВДТ, связанным с передозировкой витамина D или 25(OH)D, показывают подавление ПТГ (неповрежденное), концентрация 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) ), а также нормальные или повышенные значения концентрации 1,25(OH) 2 D.

    Экзогенный ВДТ, как неблагоприятный результат терапии с использованием активного метаболита витамина D [как 1,25(OH) 2 D, так и 1α-OHD], характеризуется лабораторными признаками подавления ПТГ (интактного), повышенного 1 ,25(OH) 2 D и сниженные или нормальные значения концентрации 25(OH)D.

    Эндогенная интоксикация активными метаболитами вследствие сосуществующих гранулематозных заболеваний или лимфомы может характеризоваться подавлением ПТГ (интактным), сниженной или нормальной концентрацией 25(OH)D и повышением 1,25(OH) 2 D.

    In a у пациента с гиперкальциемией гиперфосфатемия предполагает VDT, тогда как гипофосфатемия предполагает первичный гиперпаратиреоз. Последнее состояние дополнительно характеризуется повышенной активностью ПТГ и повышенной концентрацией 1,25(OH) 2 D, но нормальной концентрацией 25(OH)D (3, 23).

    Лечение острого VDT

    Любая из трех форм витамина D [витамин D, 25(OH)D или 1,25(OH) 2 D] может привести к VDT. Токсичность витамина D 2 или D 3 сложнее контролировать, чем токсичность, вызванную метаболитами витамина D [25(OH)D или 1,25(OH) 2 D]. Частично это связано с длительным периодом полураспада в организме из-за высокой растворимости витамина D в липидах в печени, мышцах и жировых тканях и соответствующей большой способности к накоплению (18–22).

    Таким образом, гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может продолжаться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D. Это происходит из-за медленного высвобождения накопленного витамина D из жировых отложений. Однако периоды полураспада 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D в организме значительно короче и составляют 15 дней и 15 часов соответственно. Таким образом, передозировка 25(OH)D может сохраняться в течение нескольких недель, тогда как передозировка 1,25(OH) 2 D длится всего несколько дней (18, 22).

    Лечение VDT состоит из стратегий лечения первой и второй линии (3, 25, 27). Терапия первой линии включает следующее:

    • 1. Прекращение приема витамина D и снижение потребления кальция с пищей. Пациентам с гранулематозными заболеваниями, лимфомами и ИВГ рекомендуется избегать воздействия солнечного света и других источников ультрафиолетового излучения типа В.

    • 2. Для коррекции обезвоживания и восстановления функции почек рекомендуется введение изотонического раствора натрия хлорида. После восстановления и поддержания объема можно добавить петлевые диуретики. В случаях длительной терапии хлоридом натрия и петлевыми диуретиками важно восполнить потери натрия, калия и хлорида.

    • 3. Терапия глюкокортикоидами (ГС) снизит уровень кальция в плазме за счет уменьшения всасывания кальция в кишечнике за счет уменьшения трансцеллюлярных процессов активного транспорта и увеличения экскреции кальция с мочой. Кроме того, терапия ГС изменяет метаболизм витамина D в печени в пользу синтеза неактивных метаболитов.Хотя это лечение является эффективным (уровни кальция в сыворотке обычно возвращаются к норме в течение нескольких дней при приеме ГС в дозе 100 мг/сут гидрокортизона или эквивалента), хроническое применение системной (пероральной или парентеральной) терапии ГС, к сожалению, связано с частыми побочными эффектами. включая вторичный остеопороз, остеонекроз и мышечную слабость.

    • 4. Антирезорбтивная терапия с применением кальцитонина (КТ), бисфосфонатов (БС) или обоих препаратов может быть полезна в тяжелых случаях, когда гиперкальциемия является результатом повышенной остеокластической резорбции кости из-за 1,25(ОН) 2 Прямое действие Д на костную ткань. Реакция на CT и BS сильно отличается. КТ работает быстро, но через несколько дней возникает тахифилаксия. БС действуют в течение нескольких дней, но эффект сохраняется надолго. На самом деле, по некоторым данным, БС (в том числе пероральные) являются наиболее эффективным методом лечения ВДТ, по крайней мере, у детей. Клинически узнать, происходит ли повышенная резорбция кости остеокластами, невозможно, хотя можно было бы предположить, что это имеет место при наличии значительной гиперкальциемии. Следовательно, использование этих соединений не может ограничиваться условиями повышенной остеокластической резорбции кости.

    Препараты второго ряда для лечения VDT включают следующее:

    • 5. Фенобарбитал может быть эффективным средством лечения VDT за счет снижения концентрации 25(OH)D за счет индукции печеночного микросомального фермента (28).

    • 6. Кетоконазол неспецифически снижает продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками путем ингибирования цитохрома P450, CYP27B1, но длительное применение не рекомендуется, поскольку он блокирует многие другие важные CYP (29 ).

    • 7. Аминохинолины (хлорохин, гидрохлорохин) снижают продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками посредством неизвестного механизма при гранулематозных заболеваниях (30).

    • 8. Были разработаны специфические ингибиторы CYP27B1 (1α-гидроксилазы), которые могут найти применение для специфического блокирования продукции 1,25(OH) 2 D без вмешательства в другие ферменты, содержащие цитохром P450 (31) .

    • 9.Индукция неспецифических ферментов цитохрома P450 печени, включая CYP3A4, такими препаратами, как рифампин, приводит к альтернативной катаболической судьбе по сравнению с путем 24-гидроксилирования метаболитов витамина D и позволяет неспецифически расщеплять избыток 1,25( OH) 2 D у пациентов с ИВГ (32).

    Возможная токсичность умеренного потребления витамина D в течение длительного периода препаратов витамина D в течение ограниченного периода времени, но также делал акцент на хроническом приеме витамина D в течение многих лет приема добавок.

    Острая токсичность может быть вызвана дозами витамина D, которые, вероятно, превышают 10 000 МЕ/день, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке >150 нг/мл (>375 нмоль/л). Этот уровень явно превышает рекомендуемую IOM UL в 4000 МЕ/день. Потенциальная хроническая токсичность может возникнуть в результате введения доз выше 4000 МЕ/сут в течение длительного периода времени, возможно, в течение многих лет, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке крови в диапазоне 50–150 нг/мл (125–375 нмоль/л) (15). ).

    IOM процитировал несколько ассоциативных исследований, которые предполагают возможное вредное воздействие концентраций 25(OH)D в сыворотке выше 50 нг/мл.Эти эффекты включают смертность от всех причин, частоту некоторых видов рака (молочной железы, поджелудочной железы и простаты), а также падения и переломы. Смертность от всех причин имеет обратную J-кривую, так что риск смерти увеличивается у пациентов со значениями концентрации 25(OH)D выше 30 нг/мл (>75 нмоль/л). Однако в недавней статье (33) Дуразо-Арвизу и его коллеги повторно проанализировали эти результаты на основе результатов стандартизированного анализа 25(OH)D и пришли к выводу, что подъем на обратной J-кривой является артефактом, устраняемым при высоких значениях 25(OH)D. значения Д.

    В противоречивом исследовании у пожилых женщин, получавших ежегодную однократную высокую дозу витамина D (500 000 МЕ), частота переломов и падений была выше, чем у женщин из контрольной группы, получавших плацебо (34). Хотя уровень 25(OH)D в сыворотке не измерялся в группе, получавшей лечение, в дополнительном исследовании сообщалось, что уровень 25(OH)D в сыворотке составлял 48 нг/мл (120 нмоль/л) через 1 месяц после введения дозы. В более позднем исследовании Bischoff-Ferrari et al. (35) сообщили о более высоком риске падений у мужчин и женщин старше 70 лет, получавших 60 000 МЕ/мес, по сравнению с контрольными группами, получавшими 24 000 МЕ/мес ± 300 мкг 25(OH)D 3 /мес в течение 1 год.Концентрация 25(OH)D в сыворотке достигла 40 нг/мл (100 нмоль/л) в группе больных при дозах 60 000 МЕ/мес и даже выше у лиц, получавших 25(OH)D 3 .

    Следовательно, некоторые возможные вредные эффекты хронических умеренных доз витамина D остаются необъясненными. В отличие от изучения острого ВДТ, не существует правдоподобного объяснения механизма такого пагубного воздействия на здоровье при хроническом ВДТ. Хотя ни один механизм пока не может объяснить эти данные, мы должны продолжать задаваться вопросом, является ли хроническое умеренное дозирование витамина D потенциально вредным.

    Резюме и выводы

    Хотя VDT, приводящий к гиперкальциемии, встречается редко, он может быть опасным для жизни, если его вовремя не выявить. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Непреднамеренная передозировка вследствие применения фармацевтических препаратов является наиболее частой причиной экзогенной ВДТ. Обзор случаев VDT, вызванных ошибками в рецептуре витамина D или введением, которые привели к чрезмерной дозировке, подтвердил, что интоксикация встречается крайне редко. Тем не менее, VDT всегда следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с гиперкальциемией (36).

    При некоторых клинических состояниях эндогенная VDT также является важной клинической проблемой. Эндогенная этиология может развиваться из-за эктопической продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез, или при лимфоме. Исследователи предложили множество процессов, объясняющих VDT, в том числе ингибирование активности 24-гидроксилазы или повышение активности 1α-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита витамина D, увеличению количества VDR или насыщению емкости. ВДБП.Несмотря на многочисленные разногласия, связанные с целевой концентрацией 25(OH)D или рекомендуемыми дозами витамина D для населения в целом, имеющиеся руководства сходятся во мнении, что концентрации 25(OH)D >150 нг/мл представляют значительный риск VDT и что схемы лечения дефицита витамина D при использовании высоких доз (выше ULs) необходим регулярный контроль (37).

    Осведомленность населения в целом о пользе витамина D для здоровья растет; однако повышенное потребление добавок, содержащих витамин D, может предрасполагать население к увеличению заболеваемости ВТД. Поэтому без медицинского наблюдения людям, которые самостоятельно принимают витамин D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, рекомендуется соблюдать осторожность.

    Вклад авторов

    Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Рецензент LG и главный редактор заявили о своей совместной принадлежности.

    Ссылки

    1. Буйон Р. Витамин D и внескелетное здоровье. Актуально (2015). Доступно в Интернете по адресу: www.uptodate.com2. Дуденков Д.В., Йон Б.П., Оберхелман С.С., Фишер П.Р., Сингх Р.Дж., Ча С.С. и соавт. . Изменение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 50 нг/мл: 10-летнее популяционное исследование. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:577–86. 10.1016/j.mayocp.2015.02.012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4.Холик МФ. Витамин D не так токсичен, как считалось раньше: историческая и современная перспектива. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:561–4. 10.1016/j.mayocp.2015.03.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Гупта А.К., Джамвал В., Сакул, Малхотра П. Гипервитаминоз D и системные проявления: всесторонний обзор. ДЖИМСА (2014) 27:236–7. [Google Академия]6. Белл Н.Х., Стерн П.Х., Панцер Э., Синха Т.К., ДеЛука Х.Ф. Доказательства того, что увеличение циркулирующего 1α, 25-дигидроксивитамина D является вероятной причиной аномального метаболизма кальция при саркоидозе.Джей Клин Инвест. (1979) 64: 218–25. 10.1172/JCI109442 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, Breedveld FC, Markusse HM, Kluin PM, et al. . Эктопическая продукция 1,25-дигидроксивитамина D В-клеточной лимфомой как причина гиперкальциемии. Рак (1987) 59:1543–6. [PubMed] [Google Scholar]8. Шлингманн К.П., Кауфманн М., Вебер С., Ирвин А., Гус С., Джон У. и др. Мутации CYP24A1 и идиопатическая инфантильная гиперкальциемия. N Engl J Med. (2011) 3655:410–21.10.1056/NEJMoa1103864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Динур Д., Давидовиц М., Авинер С. Материнская и детская гиперкальциемия, вызванная мутациями витамина D-гидроксилазы и потреблением витамина D. Педиатр Нефрол. (2015) 30:145–52. 10.1007/s00467-014-2889-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Шлингманн К.П., Руминска Дж., Кауфманн М., Дурсун И., Патти М., Кранц Б. и др. . Аутосомно-рецессивные мутации в SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер 2A, вызывают идиопатическую инфантильную гиперкальциемию. J Am Soc Нефрол.(2016) 27:604–14. 10.1681/ASN.2014101025 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Pronicka E, Ciara E, Halat P, Janiec A, Wójcik M, Rowinska E, et al. . Двуаллельные мутации в CYP24A1 или SLC34A1 как причина детской идиопатической гиперкальциемии (IIH) с гиперчувствительностью к витамину D: молекулярное исследование 11 исторических случаев IIH. J Appl Genet. (2017) 58:349–53. 10.1007/s13353-017-0397-2 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Абрамс Н.Р., Бауэр В. Лечение ревматоидного артрита большими дозами витамина D.ДЖАМА (1938) 111:1632–9. [Google Академия] 13. Сэмюэл ХС. Токсичность витамина D в отчете Британской педиатрической ассоциации. Детская гиперкальциемия, алиментарный рахит и детская цинга в Великобритании. Br Med J. (1984) 1:1659–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. . Гипервитаминоз D, связанный с употреблением молока. N Engl J Med. (1992) 326:1173–7. 10.1056/NEJM199204303261801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. МОМ (Институт медицины) Справочное потребление кальция и витамина D в рационе.Вашингтон, округ Колумбия: Издательство национальных академий; (2011) с. 1–1115. [Google Академия] 16. Пьетрас С.М., Обаян Б.К., Цай М.Х., Холик М.Ф. Лечение витамином D дефицита и недостаточности витамина D на срок до 6 лет. Арх Интер Мед. (2009) 169:1806–18. 10.1001/archinternmed.2009.361 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Эквару Дж. П., Цвикер Дж. Д., Холик М. Ф., Джованнуччи Э., Вейгелерс П. Дж. Важность массы тела для дозозависимой зависимости пероральных добавок витамина D и 25-гидроксивитамина D в сыворотке у здоровых добровольцев.PLoS ONE (2014) 9:e111265. 10.1371/journal.pone.0111265 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Джонс Г. Фармакокинетика токсичности витамина D. Am J Clin Nutr. (2008) 88:582–6. 10.1093/ajcn/88.2.582S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Селби П.Л., Дэвис М., Маркс Дж.С., Мавер Э.Б. Интоксикация витамином D вызывает гиперкальциемию за счет усиления резорбции кости, которая реагирует на памидронат. Клин Эндокринол. (1995) 43:531–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бикле Д.Д., Джи Э., Халлоран Б., Ковальски М.А., Райзен Э., Хаддад Дж.Г.Оценка свободной фракции 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и ее регуляция альбумином и витамин D-связывающим белком. J Clin Endocrinol Metab. (1986) 63:954–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bikle DD, Gee E. Свободный, а не общий, 1,25-дигидроксивитамин D регулирует метаболизм 25-гидроксивитамина D кератиноцитами. Эндокринология (1989) 124:649–54. [PubMed] [Google Scholar] 22. Петтифор Дж. М., Бикле Д. Д., Кавалерос М., Зачен Д., Камдар М. С., Росс Ф. П. Уровни свободного 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови при токсичности витамина D.Энн Интерн Мед. (1995) 122:511–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Делука Х.Ф., Прал Дж.М., Плам Л.А. 1,25-дигидроксивитамин D не отвечает за токсичность, вызванную витамином D или 25-гидроксивитамином D. Arch BiochemBiophys. (2011) 505: 226–30. 10.1016/j.abb.2010.10.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Джонс Г., Шлингманн К.П. Гиперкальциемические состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D. Передний горм. рез. (2018) 50:89–113. 10.1159/000486073 [CrossRef] [Google Scholar] 25. Поттс Дж.Т., младший, Юппнер Х.Нарушения паращитовидной железы и кальциевого гомеостаза. В: Лонго Д.Л., Фаучи А.С., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Джеймсон Дж.Л., Лоскальцо Дж., редакторы. Принципы внутренней медицины Харрисона. Том. 2. 18-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; (2012). п. 3096–3129. [Google Академия] 26. Хиенг В., Стивенс С. Токсичность витамина D: тематическое исследование. N Zeal J Med Lab Sci. (2010) 64:44–50. [Google Академия] 27. Кузано Н., Тис-Джейкобс С., Билезикян Дж.П. Гиперкальциемия из-за токсичности витамина D. В: Фельдман Д., Пайк Дж.В., Адамс Дж.С. редактор.Витамин D. Лондон, Великобритания: Elsevier; (2011). п. 1394. [Google Scholar] 28. Лукашкевич Дж., Прушинска К., Лоренц Р.С., Людвичак Х. Индукция печеночных микросомальных ферментов: лечение отравления витамином D у 7-месячного ребенка. Br Med J. (1987) 295:1173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Glass AR, Eil C. Вызванное кетоконазолом снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке и общего кальция в сыворотке у пациентов с гиперкальциемией. J ClinEndocrinol Metab. (1988) 66:934–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Адамс Дж. С., Диз М., Шарма ОП.Эффективное снижение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D и кальция в сыворотке при гиперкальциемии, связанной с саркоидозом, при коротком курсе терапии хлорохином. Энн Интерн Мед. (1989) 11:437–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Hawkes CP, Li D, Hakonarson H, Meyers KE, Thummel KE, Levine MA. Индукция CYP3A4 рифампином: альтернативный путь инактивации витамина D у пациентов с мутациями CYP24A1. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102:1440–6. 10.1210/jc.2016-4048 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33.Дуразо-Арвизу Р.А., Доусон-Хьюз Б., Крамер Х., Цао Г., Меркель Дж., Коутс П.М. и соавт. . Обратная j-образная связь между общей концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке и смертностью от всех причин: влияние стандартизации анализа. Am J Эпидемиол. (2017) 185:720–6. 10.1093/aje/kww244 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Сандерс К.М., Стюарт А.Л., Уильямсон Э.Дж. , Симпсон Дж.А., Котович М.А., Янг Д. и соавт. . Ежегодный пероральный прием высоких доз витамина D и падения и переломы у пожилых женщин: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА (2010) 303:1815–22. 10.1001/jama.2010.594 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R, et al. . Ежемесячное лечение высокими дозами витамина D для предотвращения функционального упадка: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Стажер Мед. (2016) 176:175–83. 10.1001/jamainternmed.2015.7148 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Галиор К., Гребе С., Сингх Р. Развитие токсичности витамина D в результате чрезмерной коррекции дефицита витамина D: обзор истории болезни.Питательные вещества (2018) 10: E953 10.3390/nu10080953 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Холик М.Ф., Бинкли Н.К., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон К.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. . Эндокринное общество. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике Эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. (2011) 96:1911–30. 10.1210/jc.2011-0385 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Токсичность витамина D – клиническая перспектива

    Front Endocrinol (Лозанна).2018; 9: 550.

    Ewa Marcinowska-Suchowierska

    1 Отделение гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    Малгожата Купиш-Урбанска

    Варшавский центр последипломного образования 1 , Польша

    Яцек Лукашкевич

    2 Кафедра биохимии и клинической химии Варшавского медицинского университета, Варшава, Польша

    Павел Плудовски

    3 Кафедра биохимии, , Польша

    Glenville Jones

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    1 Кафедра гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    2900 биохимии и клинической химии, Медицинский университет Варшавский университет, Варшава, Польша

    3 Кафедра биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины, Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    Под редакцией: Радхика Музумдар, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Питтсбургского университета, США

    Рецензирование: Бенджамин Удока Нвосу, Медицинская школа Массачусетского университета, США; Луиджи Р. Garibaldi, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Университета Питтсбурга, США

    Эта статья была отправлена ​​в Pediatric Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

    Поступила в редакцию 5 марта 2018 г.; Принято 29 августа 2018 г.

    Copyright © 2018 Marcinowska-Suchowierska, Kupisz-Urbańska, Łukazkiewicz, Płudowski and Jones.

    Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY).Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания оригинального автора(ов) и владельца(ей) авторских прав и при условии цитирования оригинальной публикации в этом журнале в соответствии с общепринятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

    Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

    Abstract

    Спутанность сознания, апатия, периодическая рвота, боль в животе, полиурия, полидипсия и обезвоживание являются наиболее часто отмечаемыми клиническими симптомами интоксикации витамином D (ВДТ; также называемой интоксикацией витамином D или гипервитаминозом D). VDT и его клиническое проявление, тяжелая гиперкальциемия, связаны с чрезмерным длительным потреблением витамина D, нарушениями метаболического пути витамина D или наличием сопутствующего заболевания, которое локально продуцирует активный метаболит витамина D. Хотя VDT встречается редко, последствия для здоровья могут быть серьезными, если он не будет своевременно выявлен. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Экзогенная ВДТ обычно вызывается непреднамеренным или неправильным приемом чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией.Концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке выше 150 нг/мл (375 нмоль/л) является отличительной чертой VDT из-за передозировки витамина D. Эндогенная ВДТ может развиваться из-за избыточной продукции активного метаболита витамина D – 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях и некоторых лимфомах или из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Эндогенный VDT также может развиваться из-за избыточной продукции 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса-Бёрена.Лабораторные исследования при рутинных клинических осмотрах могут выявить бессимптомную гиперкальциемию, вызванную приемом витамина D даже в дозах, рекомендуемых для населения в целом и считающихся безопасными. Это явление, называемое гиперчувствительностью к витамину D, отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Исследователи предложили множество процессов для объяснения VDT. Эти процессы включают повышенную активность 1α-гидроксилазы или ингибированную активность 24-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации 1,25(OH)D; увеличение количества рецепторов витамина D; и насыщение способности витамин D-связывающего белка.Повышение осведомленности общественности о пользе для здоровья, связанной с приемом витамина D, может повысить риск ВДТ из-за самостоятельного приема витамина D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, или даже превышающих установленные верхние предельные значения потребления. Следовательно, частота гиперкальциемии из-за гипервитаминоза D может увеличиться.

    Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, токсичность, клинические симптомы, лечение

    Введение

    Витамин D является важным прогормоном, который играет жизненно важную роль в поддержании здоровья костей и уровня кальция.Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии и нарушениям минерализации костей. Дефицит витамина D, как предполагается во многих публикациях, также связан с повышенным риском внескелетных осложнений, таких как аутоиммунные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, рак и метаболический синдром. Дефицит витамина D (концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] <20 нг/мл; <50 нмоль/л) и недостаточность [концентрация 25(OH)D 21–29 нг/мл; 52,5–72,5 нмоль/л] являются распространенными, что является глобальной проблемой общественного здравоохранения (1).Из-за растущей осведомленности о дефиците витамина D и связанных с ним проблемах со здоровьем витамин D стал популярной добавкой, и его использование заметно увеличилось. Повышенное потребление добавок витамина D населением в целом и растущее число назначений терапевтических доз (в том числе очень высоких доз) без медицинского контроля может привести к повышенному риску экзогенного гипервитаминоза D с симптомами гиперкальциемии, также известной как токсичность витамина D. (ВДТ) (2). В этой статье представлены некоторые проблемы, связанные с VDT из-за передозировки, и объясняются некоторые проблемы гиперчувствительности к витамину D.Существующие знания, касающиеся VDT, основаны на отдельных отчетах о случаях, случайных отравлениях и экспериментах на животных. По этическим соображениям экспериментальный анализ ВДТ у человека невозможен.

    Определение ВДТ и частота ее возникновения

    ВДТ, обусловленная избытком витамина D (гипервитаминоз D), представляет собой клиническое состояние, характеризующееся выраженной гиперкальциемией, которая может сохраняться в течение длительного времени, приводя к серьезным последствиям для здоровья (3).

    Гипервитаминоз D с гиперкальциемией развивается после неконтролируемого приема мегадоз витамина D или метаболитов витамина D [25(OH)D, 1,25(OH) 2 D]. При некоторых клинических состояниях гипервитаминоз D может развиться в результате применения аналогов витамина D (экзогенная ВДТ). Гипервитаминоз D с гиперкальциемией также может быть проявлением избыточной продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, лимфомах и при идиопатической детской гиперкальциемии (ИИГ) (эндогенная ВДТ) (3).

    У здоровых людей экзогенная ВТТ обычно вызывается длительным (месяцы) приемом мегадоз витамина D, но не аномально высоким воздействием солнца на кожу или разнообразным питанием.Организм человека может регулировать количество превитамина D (тахистерола и люмистерола), вырабатываемого в коже под действием ультрафиолетового излучения типа В. Разнообразная диета обычно не обеспечивает большого количества витамина D, а обогащение пищевых продуктов витамином D является скромным (4). Экзогенный ВДТ, вызванный передозировкой витамина D, диагностируется по значительному повышению концентрации 25(OH)D (>150 нг/мл), сопровождающемуся выраженной гиперкальциемией и гиперкальциурией, а также очень низкой или неопределяемой активностью паратиреоидного гормона (ПТГ) (4). Гиперкальциурия и гиперкальциемия являются первыми измеримыми проявлениями ВДТ. Концентрация 1,25(OH) 2 D у пациентов с ВДТ может быть в пределах референсных значений, незначительно повышаться или снижаться (реже), когда повышенный уровень кальция в сыворотке подавляет активность ПТГ. 1,25(OH) 2 D подавляется как за счет ингибирования активности 1α-гидроксилазы, так и за счет повышения активности 24-гидроксилазы (3).

    Экзогенная ВДТ может развиться у пациентов, принимающих избыточные количества 1α,25(OH) 2 D или других аналогов 1α-гидроксилированного витамина D [1α(OH)D], таких как парикальцитол и доксеркальциферол, применяемых для лечения гипокальциемических расстройств, включая гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, остеомаляцию и терминальную стадию почечной недостаточности.В этих случаях гиперкальциемия является побочным эффектом лечения фармакологическим препаратом витамина D, не связанным с концентрацией 25(OH)D, и значение концентрации 1,25(OH) 2 D повышено (3, 5 ).

    Повышенный риск эндогенного VDT является серьезной клинической проблемой при гранулемообразующих заболеваниях и лимфомах, а также у пациентов с ИВГ. При этих заболеваниях пациенты гиперчувствительны к витамину D, а повышенная концентрация 1,25(OH) 2 D с гиперкальциемией может развиться после приема витамина D или пищевых продуктов, содержащих повышенное количество витамина D, или даже после неконтролируемого принятия солнечных ванн (3). .Пациенты с синдромом Вильямса-Бёрена также нуждаются в лечении в связи с повышенной чувствительностью к витамину D; однако значения концентраций 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при этом заболевании могут быть либо нормальными, либо повышенными, и патофизиологическое объяснение часто неясно. При гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз, туберкулез, проказа, грибковые заболевания, некроз подкожно-жировой клетчатки у детей, гигантоклеточный полимиозит и бериллиоз, эндогенная VDT связана с аномальным внепочечным синтезом 1,25(OH) 2 D активированными макрофагами. 3, 6).При лимфомах этиология ВДТ множественна, гетерогенна и до сих пор полностью не выяснена (7). При ИВГ дисфункция активности 24-гидроксилазы (CYP24A1), фермента, ответственного за деградацию как 25(OH)D, так и 1,25(OH) 2 D, приводит к неконтролируемой тяжелой гиперкальциемии и связанным с ней последствиям (8). ИВГ может быть выявлен в раннем детстве или может сохраняться недиагностированным во взрослом возрасте (9). Другая недавно обнаруженная причина ИВГ связана с дефектом SLC34A1 , гена, кодирующего натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках; гиперкальциемия является косвенным проявлением подавления FGF-23 (10).При эндогенной ВДТ гиперкальциемия связана с повышением концентрации 1,25(OH) 2 D; напротив, при ВДТ из-за передозировки витамина D (экзогенная ВДТ) гиперкальциемия является следствием высокой концентрации 25(OH)D (5).

    Распространенность ВДТ неизвестна. В результате повышенного потребления добавок, содержащих витамин D, и недавней информации о распространенности мутации CYP24A1 (8–10) среди населения в целом (по оценкам, она возникает у 1 из 33 000 новорожденных) (11), увеличивать.

    В прошлом экзогенный VDT считался редким побочным эффектом, связанным главным образом с обогащением пищевых продуктов. С 1930-х по 1950-е годы представители органов здравоохранения США и Великобритании рекомендовали регулярное обогащение молока и других продуктов питания витамином D (4). Эта политика была первоначально реализована как эффективная стратегия общественного здравоохранения для предотвращения алиментарного рахита у детей, а затем как вмешательство для улучшения общего состояния здоровья населения (4).

    В 1940-х годах большие дозы витамина D (200 000–300 000 МЕ/день) считались эффективной стратегией лечения таких разнообразных хронических заболеваний, как туберкулез и ревматоидный артрит. Поскольку у некоторых пролеченных таким образом пациентов наблюдалась гиперкальциемия, отдельные врачи прекращали введение больших доз, и симптомы ВДТ исчезали через несколько месяцев (4, 12). Однако эти клинические наблюдения предупредили врачей о возможности VDT, и практика введения больших доз витамина D была позже прекращена на национальном уровне. Эти наблюдения, однако, не повлияли на обогащение продуктов питания и других продуктов витамином D, которое сохранялось на протяжении 1950-х годов (4). В 1950-х годах сообщалось о нескольких случаях младенцев с аномалиями лица, надклапанным стенозом аорты, умственной отсталостью и гиперкальциемией, главным образом в Соединенном Королевстве. За этим последовали дополнительные сообщения о гиперкальциемии у некоторых младенцев в Соединенном Королевстве, а также в других европейских странах (13).

    Королевский колледж врачей и Британская педиатрическая ассоциация связали это неожиданное и необъяснимое увеличение случаев гиперкальциемии с чрезмерным потреблением витамина D из различных продуктов, обогащенных витамином D.(В то время не было надежных оценок для измерения витамина D, а также не существовало надежных оценок потребления витамина D с пищей). Королевскому колледжу врачей не удалось предоставить убедительных доказательств этого явления (они основывали свое заключение преимущественно на литературе, в которой беременные грызуны, получавшие высокие дозы витамина D, рожали детенышей с дисморфическими чертами, аортальным стенозом и гиперкальциемией). Британская педиатрическая ассоциация задокументировала гиперкальциемию только в отдельных случаях у детей грудного возраста, которые получали примерно 1500–1725 МЕ витамина D в день.Поэтому правительство Великобритании строго регулировало обогащение пищевых продуктов витамином D и добавки витамина D для широкой публики (4, 13). Однако, ретроспективно, гиперкальциемия, вероятно, была результатом гиперчувствительности к витамину D у младенцев, страдающих синдромом Вильямса-Бёрена и саркоидозом (4). Тем не менее, в значительном числе этих случаев гиперкальциемия, вероятно, была связана с чрезмерным ежедневным потреблением витамина D. Более поздние наблюдения VDT были получены в Соединенных Штатах, где гипервитаминоз D у восьми пациентов был связан с употреблением молока, обогащенного витамином D.Анализ молока, произведенного на местной молочной ферме, выявил чрезмерное обогащение витамином D до 232 565 МЕ на литр вместо стандартных 400 МЕ на литр (14). В результате этого инцидента местные органы власти по всему миру запретили обогащение молока и предупредили врачей о потенциальном потенциале VDT — озабоченность, которая сохраняется и по сей день (14).

    В заявлениях, опубликованных за последнее десятилетие, Институт медицины (IOM) (15) и Эндокринное общество (14) пришли к выводу, что острое VDT крайне редко встречается в литературе, что концентрации 25(OH)D в сыворотке должны превышать 150 нг/мл (375 нмоль/л), и что другие факторы, такие как потребление кальция, могут влиять на риск развития гиперкальциемии и ВДТ.Независимо от дополнительных факторов риска VDT, во многих исследованиях были представлены доказательства того, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, гораздо менее токсичным, чем витамин A (4). Дуденков и др. (2) исследовали более 20 000 измерений уровня 25(OH)D в сыворотке крови, проведенных в клинике Майо с 2002 по 2011 год, чтобы определить распространенность VDT, продемонстрированную наличием гиперкальциемии. Число лиц с концентрацией 25(OH)D в сыворотке >50 нг/мл (>75 нмоль/л) увеличилось за этот период в 20 раз.Однако относительно высокие концентрации 25(OH)D совпадали с нормальной концентрацией кальция в сыворотке крови. Только у одного пациента с концентрацией а25(ОН)D 364 нг/мл (910 нмоль/л) была диагностирована гиперкальциемия. Пьетрас и др. (16) сообщили, что здоровые взрослые в клинических условиях, получая 50 000 МЕ витамина D 2 один раз каждые 2 недели (что эквивалентно примерно 3300 МЕ/день) на срок до 6 лет, поддерживали концентрацию 25(OH)D на уровне 40–40 60 нг/мл (100–150 нмоль/л) без признаков ВДТ.Эти результаты согласуются с наблюдениями Ekwaru et al. (17) что взрослые канадцы, которые принимали до 20 000 МЕ витамина D 3 в день, имели значительное увеличение концентрации 25(OH)D до 60 нг/мл (150 нмоль/л), но без каких-либо признаков токсичность.

    Процесс острого ВДТ

    ВДТ в результате избыточного употребления витамина D характеризуется гиперкальциурией, гиперкальциемией, повышением 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л), обычно нормальным или незначительно повышенным 1 ,25(OH) 2 D концентрация.

    Десять лет назад Джонс (18) предложил три основные гипотезы о механизме VDT. Все три связаны с повышенными концентрациями метаболита витамина D, достигающего рецептора витамина D (VDR) в ядре клеток-мишеней и вызывающего чрезмерную экспрессию генов. Три гипотезы, объясняющие VDT, следующие:

    1. Токсичность опосредована повышенными концентрациями в сыворотке активной гормональной формы, 1,25(OH) 2 D, что приводит к повышению его внутриклеточной концентрации.Эта гипотеза не имеет сильной поддержки. Только одно исследование Selby et al. (19) сообщили о повышенных значениях концентрации 1,25(OH) 2 D при ВДТ. Многие другие исследования показали, что концентрации 1,25(OH) 2 D были нормальными или слегка повышенными.

    2. 1,25(OH) 2 D имеет низкое сродство к белку, связывающему витамин D (VDBP) (20) и высокое сродство к VDR, что делает его важным лигандом с доступом к механизму передачи транскрипционного сигнала. При гипервитаминозе D концентрации различных метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D, заметно увеличиваются, насыщая связывающую способность VDBP и, в свою очередь, позволяя другим метаболитам витамина D проникать в ядро ​​клетки. Среди различных метаболитов витамина D 25(OH)D в более высоких концентрациях (дозозависимый эффект) обладает самым сильным сродством к VDR, поэтому этот конкретный метаболит при высоких концентрациях в сыворотке сам по себе стимулирует транскрипцию (20, 21).

    3. Потребление витамина D повышает концентрацию самого витамина D и повышает концентрацию многих других метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D. При гипервитаминозе D концентрации метаболитов витамина D, таких как витамин D, 25(OH)D, 24,25(OH) 2 D, 25,26(OH) 2 D и 25(OH)D -26,23-лактона, значительно увеличиваются (22).Аномально повышенные концентрации метаболитов витамина D превышают способность связывания VDBP и вызывают высвобождение свободного 1,25(OH) 2 D; последний активный метаболит проникает в клетки-мишени путем диффузии и действует через VDR.

    Из этих трех гипотез аномально высокие концентрации 25(OH)D и свободного 1,25(OH) 2 D являются наиболее достоверными, хотя даже эта концепция остается недоказанной (18, 20).

    На основании различных исследований in vitro и in vivo на животных моделях механизм VDT, предложенный в гипотезе 3, кажется маловероятным.Например, в одном исследовании мыши с нокаутом CYP27B1, лишенные 1α-гидроксилазы и неспособные синтезировать 1,25(OH) 2 D, все еще страдали от VDT при воздействии доз витамина D, аналогичных тем, которые вводились контрольным группам дикого типа ( 23). Таким образом, в литературе поддерживается концепция, что VDT включает механизм 2 и, следовательно, что концентрация 25(OH)D в сыворотке представляет собой точный биомаркер риска VDT (24).

    Признаки и симптомы ВДТ

    Клинические проявления ВДТ разнообразны, но в первую очередь связаны с гиперкальциемией (3, 5).

    Симптомы ВДТ могут быть сходными с симптомами других гиперкальциемических состояний и включать нейропсихиатрические проявления, такие как трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, апатия, сонливость, депрессия, психоз и, в крайних случаях, ступор и кома. Желудочно-кишечные симптомы ВДТ включают рецидивирующую рвоту, боль в животе, полидипсию, анорексию, запор, пептические язвы и панкреатит. Сердечно-сосудистые проявления ВДТ включают артериальную гипертензию, укороченный интервал QT, подъем сегмента ST и брадиаритмии с блокадой сердца первой степени на электрокардиограмме.Почечные симптомы включают гиперкальциурию как самый ранний признак, полиурию, полидипсию, дегидратацию, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Другие симптомы ВДТ, вызванные гиперкальциемией, включают палочкоядерную кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз (25, 26).

    Диагностика ВДТ

    Диагноз ВДТ может быть установлен клинически. Ранняя диагностика VDT требует подробного клинического и лекарственного анамнеза. VDT у большинства пациентов является результатом чрезмерных доз или слишком частых интервалов дозирования витамина D, назначаемого при остеопорозе, гипопаратиреозе, гипофосфатемии, остеомаляции или почечной остеодистрофии. Из-за нынешней популярности витамина D в качестве средства для лечения многих заболеваний добавки витамина D (включая использование терапевтических доз) стали преобладать у здоровых людей. Врачи общей практики должны быть внимательны к симптомам ВДТ у пациентов, получающих терапевтические дозы витамина D или его метаболитов. Когда развивается гиперкальциемия, у пациентов с гранулематозными заболеваниями или лимфомами наблюдается первазивно-активное заболевание. В этих случаях диагноз VDT очевиден при осмотре (3, 5).

    Лабораторные данные (кроме гиперкальциемии) у стационарных пациентов с симптоматическим экзогенным ВДТ, связанным с передозировкой витамина D или 25(OH)D, показывают подавление ПТГ (неповрежденное), концентрация 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) ), а также нормальные или повышенные значения концентрации 1,25(OH) 2 D.

    Экзогенный ВДТ, как неблагоприятный результат терапии с использованием активного метаболита витамина D [как 1,25(OH) 2 D, так и 1α-OHD], характеризуется лабораторными признаками подавления ПТГ (интактного), повышенного 1 ,25(OH) 2 D и сниженные или нормальные значения концентрации 25(OH)D.

    Эндогенная интоксикация активными метаболитами вследствие сосуществующих гранулематозных заболеваний или лимфомы может характеризоваться подавлением ПТГ (интактным), сниженной или нормальной концентрацией 25(OH)D и повышением 1,25(OH) 2 D.

    In a у пациента с гиперкальциемией гиперфосфатемия предполагает VDT, тогда как гипофосфатемия предполагает первичный гиперпаратиреоз. Последнее состояние дополнительно характеризуется повышенной активностью ПТГ и повышенной концентрацией 1,25(OH) 2 D, но нормальной концентрацией 25(OH)D (3, 23).

    Лечение острого VDT

    Любая из трех форм витамина D [витамин D, 25(OH)D или 1,25(OH) 2 D] может привести к VDT. Токсичность витамина D 2 или D 3 сложнее контролировать, чем токсичность, вызванную метаболитами витамина D [25(OH)D или 1,25(OH) 2 D]. Частично это связано с длительным периодом полураспада в организме из-за высокой растворимости витамина D в липидах в печени, мышцах и жировых тканях и соответствующей большой способности к накоплению (18–22).

    Таким образом, гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может продолжаться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D. Это происходит из-за медленного высвобождения накопленного витамина D из жировых отложений. Однако периоды полураспада 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D в организме значительно короче и составляют 15 дней и 15 часов соответственно. Таким образом, передозировка 25(OH)D может сохраняться в течение нескольких недель, тогда как передозировка 1,25(OH) 2 D длится всего несколько дней (18, 22).

    Лечение VDT состоит из стратегий лечения первой и второй линии (3, 25, 27). Терапия первой линии включает следующее:

    • 1. Прекращение приема витамина D и снижение потребления кальция с пищей. Пациентам с гранулематозными заболеваниями, лимфомами и ИВГ рекомендуется избегать воздействия солнечного света и других источников ультрафиолетового излучения типа В.

    • 2. Для коррекции обезвоживания и восстановления функции почек рекомендуется введение изотонического раствора натрия хлорида. После восстановления и поддержания объема можно добавить петлевые диуретики. В случаях длительной терапии хлоридом натрия и петлевыми диуретиками важно восполнить потери натрия, калия и хлорида.

    • 3. Терапия глюкокортикоидами (ГС) снизит уровень кальция в плазме за счет уменьшения всасывания кальция в кишечнике за счет уменьшения трансцеллюлярных процессов активного транспорта и увеличения экскреции кальция с мочой. Кроме того, терапия ГС изменяет метаболизм витамина D в печени в пользу синтеза неактивных метаболитов.Хотя это лечение является эффективным (уровни кальция в сыворотке обычно возвращаются к норме в течение нескольких дней при приеме ГС в дозе 100 мг/сут гидрокортизона или эквивалента), хроническое применение системной (пероральной или парентеральной) терапии ГС, к сожалению, связано с частыми побочными эффектами. включая вторичный остеопороз, остеонекроз и мышечную слабость.

    • 4. Антирезорбтивная терапия с применением кальцитонина (КТ), бисфосфонатов (БС) или обоих препаратов может быть полезна в тяжелых случаях, когда гиперкальциемия является результатом повышенной остеокластической резорбции кости из-за 1,25(ОН) 2 Прямое действие Д на костную ткань. Реакция на CT и BS сильно отличается. КТ работает быстро, но через несколько дней возникает тахифилаксия. БС действуют в течение нескольких дней, но эффект сохраняется надолго. На самом деле, по некоторым данным, БС (в том числе пероральные) являются наиболее эффективным методом лечения ВДТ, по крайней мере, у детей. Клинически узнать, происходит ли повышенная резорбция кости остеокластами, невозможно, хотя можно было бы предположить, что это имеет место при наличии значительной гиперкальциемии. Следовательно, использование этих соединений не может ограничиваться условиями повышенной остеокластической резорбции кости.

    Препараты второго ряда для лечения VDT включают следующее:

    • 5. Фенобарбитал может быть эффективным средством лечения VDT за счет снижения концентрации 25(OH)D за счет индукции печеночного микросомального фермента (28).

    • 6. Кетоконазол неспецифически снижает продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками путем ингибирования цитохрома P450, CYP27B1, но длительное применение не рекомендуется, поскольку он блокирует многие другие важные CYP (29 ).

    • 7. Аминохинолины (хлорохин, гидрохлорохин) снижают продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками посредством неизвестного механизма при гранулематозных заболеваниях (30).

    • 8. Были разработаны специфические ингибиторы CYP27B1 (1α-гидроксилазы), которые могут найти применение для специфического блокирования продукции 1,25(OH) 2 D без вмешательства в другие ферменты, содержащие цитохром P450 (31) .

    • 9.Индукция неспецифических ферментов цитохрома P450 печени, включая CYP3A4, такими препаратами, как рифампин, приводит к альтернативной катаболической судьбе по сравнению с путем 24-гидроксилирования метаболитов витамина D и позволяет неспецифически расщеплять избыток 1,25( OH) 2 D у пациентов с ИВГ (32).

    Возможная токсичность умеренного потребления витамина D в течение длительного периода препаратов витамина D в течение ограниченного периода времени, но также делал акцент на хроническом приеме витамина D в течение многих лет приема добавок.

    Острая токсичность может быть вызвана дозами витамина D, которые, вероятно, превышают 10 000 МЕ/день, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке >150 нг/мл (>375 нмоль/л). Этот уровень явно превышает рекомендуемую IOM UL в 4000 МЕ/день. Потенциальная хроническая токсичность может возникнуть в результате введения доз выше 4000 МЕ/сут в течение длительного периода времени, возможно, в течение многих лет, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке крови в диапазоне 50–150 нг/мл (125–375 нмоль/л) (15). ).

    IOM процитировал несколько ассоциативных исследований, которые предполагают возможное вредное воздействие концентраций 25(OH)D в сыворотке выше 50 нг/мл.Эти эффекты включают смертность от всех причин, частоту некоторых видов рака (молочной железы, поджелудочной железы и простаты), а также падения и переломы. Смертность от всех причин имеет обратную J-кривую, так что риск смерти увеличивается у пациентов со значениями концентрации 25(OH)D выше 30 нг/мл (>75 нмоль/л). Однако в недавней статье (33) Дуразо-Арвизу и его коллеги повторно проанализировали эти результаты на основе результатов стандартизированного анализа 25(OH)D и пришли к выводу, что подъем на обратной J-кривой является артефактом, устраняемым при высоких значениях 25(OH)D. значения Д.

    В противоречивом исследовании у пожилых женщин, получавших ежегодную однократную высокую дозу витамина D (500 000 МЕ), частота переломов и падений была выше, чем у женщин из контрольной группы, получавших плацебо (34). Хотя уровень 25(OH)D в сыворотке не измерялся в группе, получавшей лечение, в дополнительном исследовании сообщалось, что уровень 25(OH)D в сыворотке составлял 48 нг/мл (120 нмоль/л) через 1 месяц после введения дозы. В более позднем исследовании Bischoff-Ferrari et al. (35) сообщили о более высоком риске падений у мужчин и женщин старше 70 лет, получавших 60 000 МЕ/мес, по сравнению с контрольными группами, получавшими 24 000 МЕ/мес ± 300 мкг 25(OH)D 3 /мес в течение 1 год.Концентрация 25(OH)D в сыворотке достигла 40 нг/мл (100 нмоль/л) в группе больных при дозах 60 000 МЕ/мес и даже выше у лиц, получавших 25(OH)D 3 .

    Следовательно, некоторые возможные вредные эффекты хронических умеренных доз витамина D остаются необъясненными. В отличие от изучения острого ВДТ, не существует правдоподобного объяснения механизма такого пагубного воздействия на здоровье при хроническом ВДТ. Хотя ни один механизм пока не может объяснить эти данные, мы должны продолжать задаваться вопросом, является ли хроническое умеренное дозирование витамина D потенциально вредным.

    Резюме и выводы

    Хотя VDT, приводящий к гиперкальциемии, встречается редко, он может быть опасным для жизни, если его вовремя не выявить. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Непреднамеренная передозировка вследствие применения фармацевтических препаратов является наиболее частой причиной экзогенной ВДТ. Обзор случаев VDT, вызванных ошибками в рецептуре витамина D или введением, которые привели к чрезмерной дозировке, подтвердил, что интоксикация встречается крайне редко. Тем не менее, VDT всегда следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с гиперкальциемией (36).

    При некоторых клинических состояниях эндогенная VDT также является важной клинической проблемой. Эндогенная этиология может развиваться из-за эктопической продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез, или при лимфоме. Исследователи предложили множество процессов, объясняющих VDT, в том числе ингибирование активности 24-гидроксилазы или повышение активности 1α-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита витамина D, увеличению количества VDR или насыщению емкости. ВДБП.Несмотря на многочисленные разногласия, связанные с целевой концентрацией 25(OH)D или рекомендуемыми дозами витамина D для населения в целом, имеющиеся руководства сходятся во мнении, что концентрации 25(OH)D >150 нг/мл представляют значительный риск VDT и что схемы лечения дефицита витамина D при использовании высоких доз (выше ULs) необходим регулярный контроль (37).

    Осведомленность населения в целом о пользе витамина D для здоровья растет; однако повышенное потребление добавок, содержащих витамин D, может предрасполагать население к увеличению заболеваемости ВТД. Поэтому без медицинского наблюдения людям, которые самостоятельно принимают витамин D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, рекомендуется соблюдать осторожность.

    Вклад авторов

    Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Рецензент LG и главный редактор заявили о своей совместной принадлежности.

    Ссылки

    1. Буйон Р. Витамин D и внескелетное здоровье. Актуально (2015). Доступно в Интернете по адресу: www.uptodate.com2. Дуденков Д.В., Йон Б.П., Оберхелман С.С., Фишер П.Р., Сингх Р.Дж., Ча С.С. и соавт. . Изменение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 50 нг/мл: 10-летнее популяционное исследование. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:577–86. 10.1016/j.mayocp.2015.02.012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4.Холик МФ. Витамин D не так токсичен, как считалось раньше: историческая и современная перспектива. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:561–4. 10.1016/j.mayocp.2015.03.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Гупта А.К., Джамвал В., Сакул, Малхотра П. Гипервитаминоз D и системные проявления: всесторонний обзор. ДЖИМСА (2014) 27:236–7. [Google Академия]6. Белл Н.Х., Стерн П.Х., Панцер Э., Синха Т.К., ДеЛука Х.Ф. Доказательства того, что увеличение циркулирующего 1α, 25-дигидроксивитамина D является вероятной причиной аномального метаболизма кальция при саркоидозе.Джей Клин Инвест. (1979) 64: 218–25. 10.1172/JCI109442 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, Breedveld FC, Markusse HM, Kluin PM, et al. . Эктопическая продукция 1,25-дигидроксивитамина D В-клеточной лимфомой как причина гиперкальциемии. Рак (1987) 59:1543–6. [PubMed] [Google Scholar]8. Шлингманн К.П., Кауфманн М., Вебер С., Ирвин А., Гус С., Джон У. и др. Мутации CYP24A1 и идиопатическая инфантильная гиперкальциемия. N Engl J Med. (2011) 3655:410–21.10.1056/NEJMoa1103864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Динур Д., Давидовиц М., Авинер С. Материнская и детская гиперкальциемия, вызванная мутациями витамина D-гидроксилазы и потреблением витамина D. Педиатр Нефрол. (2015) 30:145–52. 10.1007/s00467-014-2889-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Шлингманн К.П., Руминска Дж., Кауфманн М., Дурсун И., Патти М., Кранц Б. и др. . Аутосомно-рецессивные мутации в SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер 2A, вызывают идиопатическую инфантильную гиперкальциемию. J Am Soc Нефрол.(2016) 27:604–14. 10.1681/ASN.2014101025 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Pronicka E, Ciara E, Halat P, Janiec A, Wójcik M, Rowinska E, et al. . Двуаллельные мутации в CYP24A1 или SLC34A1 как причина детской идиопатической гиперкальциемии (IIH) с гиперчувствительностью к витамину D: молекулярное исследование 11 исторических случаев IIH. J Appl Genet. (2017) 58:349–53. 10.1007/s13353-017-0397-2 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Абрамс Н.Р., Бауэр В. Лечение ревматоидного артрита большими дозами витамина D.ДЖАМА (1938) 111:1632–9. [Google Академия] 13. Сэмюэл ХС. Токсичность витамина D в отчете Британской педиатрической ассоциации. Детская гиперкальциемия, алиментарный рахит и детская цинга в Великобритании. Br Med J. (1984) 1:1659–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. . Гипервитаминоз D, связанный с употреблением молока. N Engl J Med. (1992) 326:1173–7. 10.1056/NEJM199204303261801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. МОМ (Институт медицины) Справочное потребление кальция и витамина D в рационе.Вашингтон, округ Колумбия: Издательство национальных академий; (2011) с. 1–1115. [Google Академия] 16. Пьетрас С.М., Обаян Б.К., Цай М.Х., Холик М.Ф. Лечение витамином D дефицита и недостаточности витамина D на срок до 6 лет. Арх Интер Мед. (2009) 169:1806–18. 10.1001/archinternmed.2009.361 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Эквару Дж. П., Цвикер Дж. Д., Холик М. Ф., Джованнуччи Э., Вейгелерс П. Дж. Важность массы тела для дозозависимой зависимости пероральных добавок витамина D и 25-гидроксивитамина D в сыворотке у здоровых добровольцев.PLoS ONE (2014) 9:e111265. 10.1371/journal.pone.0111265 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Джонс Г. Фармакокинетика токсичности витамина D. Am J Clin Nutr. (2008) 88:582–6. 10.1093/ajcn/88.2.582S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Селби П.Л., Дэвис М., Маркс Дж.С., Мавер Э.Б. Интоксикация витамином D вызывает гиперкальциемию за счет усиления резорбции кости, которая реагирует на памидронат. Клин Эндокринол. (1995) 43:531–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бикле Д.Д., Джи Э., Халлоран Б., Ковальски М.А., Райзен Э., Хаддад Дж.Г.Оценка свободной фракции 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и ее регуляция альбумином и витамин D-связывающим белком. J Clin Endocrinol Metab. (1986) 63:954–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bikle DD, Gee E. Свободный, а не общий, 1,25-дигидроксивитамин D регулирует метаболизм 25-гидроксивитамина D кератиноцитами. Эндокринология (1989) 124:649–54. [PubMed] [Google Scholar] 22. Петтифор Дж. М., Бикле Д. Д., Кавалерос М., Зачен Д., Камдар М. С., Росс Ф. П. Уровни свободного 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови при токсичности витамина D.Энн Интерн Мед. (1995) 122:511–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Делука Х.Ф., Прал Дж.М., Плам Л.А. 1,25-дигидроксивитамин D не отвечает за токсичность, вызванную витамином D или 25-гидроксивитамином D. Arch BiochemBiophys. (2011) 505: 226–30. 10.1016/j.abb.2010.10.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Джонс Г., Шлингманн К.П. Гиперкальциемические состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D. Передний горм. рез. (2018) 50:89–113. 10.1159/000486073 [CrossRef] [Google Scholar] 25. Поттс Дж.Т., младший, Юппнер Х.Нарушения паращитовидной железы и кальциевого гомеостаза. В: Лонго Д.Л., Фаучи А.С., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Джеймсон Дж.Л., Лоскальцо Дж., редакторы. Принципы внутренней медицины Харрисона. Том. 2. 18-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; (2012). п. 3096–3129. [Google Академия] 26. Хиенг В., Стивенс С. Токсичность витамина D: тематическое исследование. N Zeal J Med Lab Sci. (2010) 64:44–50. [Google Академия] 27. Кузано Н., Тис-Джейкобс С., Билезикян Дж.П. Гиперкальциемия из-за токсичности витамина D. В: Фельдман Д., Пайк Дж.В., Адамс Дж.С. редактор.Витамин D. Лондон, Великобритания: Elsevier; (2011). п. 1394. [Google Scholar] 28. Лукашкевич Дж., Прушинска К., Лоренц Р.С., Людвичак Х. Индукция печеночных микросомальных ферментов: лечение отравления витамином D у 7-месячного ребенка. Br Med J. (1987) 295:1173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Glass AR, Eil C. Вызванное кетоконазолом снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке и общего кальция в сыворотке у пациентов с гиперкальциемией. J ClinEndocrinol Metab. (1988) 66:934–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Адамс Дж. С., Диз М., Шарма ОП.Эффективное снижение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D и кальция в сыворотке при гиперкальциемии, связанной с саркоидозом, при коротком курсе терапии хлорохином. Энн Интерн Мед. (1989) 11:437–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Hawkes CP, Li D, Hakonarson H, Meyers KE, Thummel KE, Levine MA. Индукция CYP3A4 рифампином: альтернативный путь инактивации витамина D у пациентов с мутациями CYP24A1. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102:1440–6. 10.1210/jc.2016-4048 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33.Дуразо-Арвизу Р.А., Доусон-Хьюз Б., Крамер Х., Цао Г., Меркель Дж., Коутс П.М. и соавт. . Обратная j-образная связь между общей концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке и смертностью от всех причин: влияние стандартизации анализа. Am J Эпидемиол. (2017) 185:720–6. 10.1093/aje/kww244 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Сандерс К.М., Стюарт А.Л., Уильямсон Э.Дж. , Симпсон Дж.А., Котович М.А., Янг Д. и соавт. . Ежегодный пероральный прием высоких доз витамина D и падения и переломы у пожилых женщин: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА (2010) 303:1815–22. 10.1001/jama.2010.594 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R, et al. . Ежемесячное лечение высокими дозами витамина D для предотвращения функционального упадка: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Стажер Мед. (2016) 176:175–83. 10.1001/jamainternmed.2015.7148 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Галиор К., Гребе С., Сингх Р. Развитие токсичности витамина D в результате чрезмерной коррекции дефицита витамина D: обзор истории болезни.Питательные вещества (2018) 10: E953 10.3390/nu10080953 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Холик М.Ф., Бинкли Н.К., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон К.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. . Эндокринное общество. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике Эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. (2011) 96:1911–30. 10.1210/jc.2011-0385 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Токсичность витамина D – клиническая перспектива

    Front Endocrinol (Лозанна).2018; 9: 550.

    Ewa Marcinowska-Suchowierska

    1 Отделение гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    Малгожата Купиш-Урбанска

    Варшавский центр последипломного образования 1 , Польша

    Яцек Лукашкевич

    2 Кафедра биохимии и клинической химии Варшавского медицинского университета, Варшава, Польша

    Павел Плудовски

    3 Кафедра биохимии, , Польша

    Glenville Jones

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    1 Кафедра гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    2900 биохимии и клинической химии, Медицинский университет Варшавский университет, Варшава, Польша

    3 Кафедра биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины, Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    Под редакцией: Радхика Музумдар, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Питтсбургского университета, США

    Рецензирование: Бенджамин Удока Нвосу, Медицинская школа Массачусетского университета, США; Луиджи Р. Garibaldi, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Университета Питтсбурга, США

    Эта статья была отправлена ​​в Pediatric Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

    Поступила в редакцию 5 марта 2018 г.; Принято 29 августа 2018 г.

    Copyright © 2018 Marcinowska-Suchowierska, Kupisz-Urbańska, Łukazkiewicz, Płudowski and Jones.

    Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY).Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания оригинального автора(ов) и владельца(ей) авторских прав и при условии цитирования оригинальной публикации в этом журнале в соответствии с общепринятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

    Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

    Abstract

    Спутанность сознания, апатия, периодическая рвота, боль в животе, полиурия, полидипсия и обезвоживание являются наиболее часто отмечаемыми клиническими симптомами интоксикации витамином D (ВДТ; также называемой интоксикацией витамином D или гипервитаминозом D). VDT и его клиническое проявление, тяжелая гиперкальциемия, связаны с чрезмерным длительным потреблением витамина D, нарушениями метаболического пути витамина D или наличием сопутствующего заболевания, которое локально продуцирует активный метаболит витамина D. Хотя VDT встречается редко, последствия для здоровья могут быть серьезными, если он не будет своевременно выявлен. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Экзогенная ВДТ обычно вызывается непреднамеренным или неправильным приемом чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией.Концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке выше 150 нг/мл (375 нмоль/л) является отличительной чертой VDT из-за передозировки витамина D. Эндогенная ВДТ может развиваться из-за избыточной продукции активного метаболита витамина D – 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях и некоторых лимфомах или из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Эндогенный VDT также может развиваться из-за избыточной продукции 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса-Бёрена.Лабораторные исследования при рутинных клинических осмотрах могут выявить бессимптомную гиперкальциемию, вызванную приемом витамина D даже в дозах, рекомендуемых для населения в целом и считающихся безопасными. Это явление, называемое гиперчувствительностью к витамину D, отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Исследователи предложили множество процессов для объяснения VDT. Эти процессы включают повышенную активность 1α-гидроксилазы или ингибированную активность 24-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации 1,25(OH)D; увеличение количества рецепторов витамина D; и насыщение способности витамин D-связывающего белка.Повышение осведомленности общественности о пользе для здоровья, связанной с приемом витамина D, может повысить риск ВДТ из-за самостоятельного приема витамина D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, или даже превышающих установленные верхние предельные значения потребления. Следовательно, частота гиперкальциемии из-за гипервитаминоза D может увеличиться.

    Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, токсичность, клинические симптомы, лечение

    Введение

    Витамин D является важным прогормоном, который играет жизненно важную роль в поддержании здоровья костей и уровня кальция.Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии и нарушениям минерализации костей. Дефицит витамина D, как предполагается во многих публикациях, также связан с повышенным риском внескелетных осложнений, таких как аутоиммунные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, рак и метаболический синдром. Дефицит витамина D (концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] <20 нг/мл; <50 нмоль/л) и недостаточность [концентрация 25(OH)D 21–29 нг/мл; 52,5–72,5 нмоль/л] являются распространенными, что является глобальной проблемой общественного здравоохранения (1).Из-за растущей осведомленности о дефиците витамина D и связанных с ним проблемах со здоровьем витамин D стал популярной добавкой, и его использование заметно увеличилось. Повышенное потребление добавок витамина D населением в целом и растущее число назначений терапевтических доз (в том числе очень высоких доз) без медицинского контроля может привести к повышенному риску экзогенного гипервитаминоза D с симптомами гиперкальциемии, также известной как токсичность витамина D. (ВДТ) (2). В этой статье представлены некоторые проблемы, связанные с VDT из-за передозировки, и объясняются некоторые проблемы гиперчувствительности к витамину D.Существующие знания, касающиеся VDT, основаны на отдельных отчетах о случаях, случайных отравлениях и экспериментах на животных. По этическим соображениям экспериментальный анализ ВДТ у человека невозможен.

    Определение ВДТ и частота ее возникновения

    ВДТ, обусловленная избытком витамина D (гипервитаминоз D), представляет собой клиническое состояние, характеризующееся выраженной гиперкальциемией, которая может сохраняться в течение длительного времени, приводя к серьезным последствиям для здоровья (3).

    Гипервитаминоз D с гиперкальциемией развивается после неконтролируемого приема мегадоз витамина D или метаболитов витамина D [25(OH)D, 1,25(OH) 2 D]. При некоторых клинических состояниях гипервитаминоз D может развиться в результате применения аналогов витамина D (экзогенная ВДТ). Гипервитаминоз D с гиперкальциемией также может быть проявлением избыточной продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, лимфомах и при идиопатической детской гиперкальциемии (ИИГ) (эндогенная ВДТ) (3).

    У здоровых людей экзогенная ВТТ обычно вызывается длительным (месяцы) приемом мегадоз витамина D, но не аномально высоким воздействием солнца на кожу или разнообразным питанием.Организм человека может регулировать количество превитамина D (тахистерола и люмистерола), вырабатываемого в коже под действием ультрафиолетового излучения типа В. Разнообразная диета обычно не обеспечивает большого количества витамина D, а обогащение пищевых продуктов витамином D является скромным (4). Экзогенный ВДТ, вызванный передозировкой витамина D, диагностируется по значительному повышению концентрации 25(OH)D (>150 нг/мл), сопровождающемуся выраженной гиперкальциемией и гиперкальциурией, а также очень низкой или неопределяемой активностью паратиреоидного гормона (ПТГ) (4). Гиперкальциурия и гиперкальциемия являются первыми измеримыми проявлениями ВДТ. Концентрация 1,25(OH) 2 D у пациентов с ВДТ может быть в пределах референсных значений, незначительно повышаться или снижаться (реже), когда повышенный уровень кальция в сыворотке подавляет активность ПТГ. 1,25(OH) 2 D подавляется как за счет ингибирования активности 1α-гидроксилазы, так и за счет повышения активности 24-гидроксилазы (3).

    Экзогенная ВДТ может развиться у пациентов, принимающих избыточные количества 1α,25(OH) 2 D или других аналогов 1α-гидроксилированного витамина D [1α(OH)D], таких как парикальцитол и доксеркальциферол, применяемых для лечения гипокальциемических расстройств, включая гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, остеомаляцию и терминальную стадию почечной недостаточности.В этих случаях гиперкальциемия является побочным эффектом лечения фармакологическим препаратом витамина D, не связанным с концентрацией 25(OH)D, и значение концентрации 1,25(OH) 2 D повышено (3, 5 ).

    Повышенный риск эндогенного VDT является серьезной клинической проблемой при гранулемообразующих заболеваниях и лимфомах, а также у пациентов с ИВГ. При этих заболеваниях пациенты гиперчувствительны к витамину D, а повышенная концентрация 1,25(OH) 2 D с гиперкальциемией может развиться после приема витамина D или пищевых продуктов, содержащих повышенное количество витамина D, или даже после неконтролируемого принятия солнечных ванн (3). .Пациенты с синдромом Вильямса-Бёрена также нуждаются в лечении в связи с повышенной чувствительностью к витамину D; однако значения концентраций 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при этом заболевании могут быть либо нормальными, либо повышенными, и патофизиологическое объяснение часто неясно. При гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз, туберкулез, проказа, грибковые заболевания, некроз подкожно-жировой клетчатки у детей, гигантоклеточный полимиозит и бериллиоз, эндогенная VDT связана с аномальным внепочечным синтезом 1,25(OH) 2 D активированными макрофагами. 3, 6).При лимфомах этиология ВДТ множественна, гетерогенна и до сих пор полностью не выяснена (7). При ИВГ дисфункция активности 24-гидроксилазы (CYP24A1), фермента, ответственного за деградацию как 25(OH)D, так и 1,25(OH) 2 D, приводит к неконтролируемой тяжелой гиперкальциемии и связанным с ней последствиям (8). ИВГ может быть выявлен в раннем детстве или может сохраняться недиагностированным во взрослом возрасте (9). Другая недавно обнаруженная причина ИВГ связана с дефектом SLC34A1 , гена, кодирующего натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках; гиперкальциемия является косвенным проявлением подавления FGF-23 (10).При эндогенной ВДТ гиперкальциемия связана с повышением концентрации 1,25(OH) 2 D; напротив, при ВДТ из-за передозировки витамина D (экзогенная ВДТ) гиперкальциемия является следствием высокой концентрации 25(OH)D (5).

    Распространенность ВДТ неизвестна. В результате повышенного потребления добавок, содержащих витамин D, и недавней информации о распространенности мутации CYP24A1 (8–10) среди населения в целом (по оценкам, она возникает у 1 из 33 000 новорожденных) (11), увеличивать.

    В прошлом экзогенный VDT считался редким побочным эффектом, связанным главным образом с обогащением пищевых продуктов. С 1930-х по 1950-е годы представители органов здравоохранения США и Великобритании рекомендовали регулярное обогащение молока и других продуктов питания витамином D (4). Эта политика была первоначально реализована как эффективная стратегия общественного здравоохранения для предотвращения алиментарного рахита у детей, а затем как вмешательство для улучшения общего состояния здоровья населения (4).

    В 1940-х годах большие дозы витамина D (200 000–300 000 МЕ/день) считались эффективной стратегией лечения таких разнообразных хронических заболеваний, как туберкулез и ревматоидный артрит. Поскольку у некоторых пролеченных таким образом пациентов наблюдалась гиперкальциемия, отдельные врачи прекращали введение больших доз, и симптомы ВДТ исчезали через несколько месяцев (4, 12). Однако эти клинические наблюдения предупредили врачей о возможности VDT, и практика введения больших доз витамина D была позже прекращена на национальном уровне. Эти наблюдения, однако, не повлияли на обогащение продуктов питания и других продуктов витамином D, которое сохранялось на протяжении 1950-х годов (4). В 1950-х годах сообщалось о нескольких случаях младенцев с аномалиями лица, надклапанным стенозом аорты, умственной отсталостью и гиперкальциемией, главным образом в Соединенном Королевстве. За этим последовали дополнительные сообщения о гиперкальциемии у некоторых младенцев в Соединенном Королевстве, а также в других европейских странах (13).

    Королевский колледж врачей и Британская педиатрическая ассоциация связали это неожиданное и необъяснимое увеличение случаев гиперкальциемии с чрезмерным потреблением витамина D из различных продуктов, обогащенных витамином D.(В то время не было надежных оценок для измерения витамина D, а также не существовало надежных оценок потребления витамина D с пищей). Королевскому колледжу врачей не удалось предоставить убедительных доказательств этого явления (они основывали свое заключение преимущественно на литературе, в которой беременные грызуны, получавшие высокие дозы витамина D, рожали детенышей с дисморфическими чертами, аортальным стенозом и гиперкальциемией). Британская педиатрическая ассоциация задокументировала гиперкальциемию только в отдельных случаях у детей грудного возраста, которые получали примерно 1500–1725 МЕ витамина D в день.Поэтому правительство Великобритании строго регулировало обогащение пищевых продуктов витамином D и добавки витамина D для широкой публики (4, 13). Однако, ретроспективно, гиперкальциемия, вероятно, была результатом гиперчувствительности к витамину D у младенцев, страдающих синдромом Вильямса-Бёрена и саркоидозом (4). Тем не менее, в значительном числе этих случаев гиперкальциемия, вероятно, была связана с чрезмерным ежедневным потреблением витамина D. Более поздние наблюдения VDT были получены в Соединенных Штатах, где гипервитаминоз D у восьми пациентов был связан с употреблением молока, обогащенного витамином D.Анализ молока, произведенного на местной молочной ферме, выявил чрезмерное обогащение витамином D до 232 565 МЕ на литр вместо стандартных 400 МЕ на литр (14). В результате этого инцидента местные органы власти по всему миру запретили обогащение молока и предупредили врачей о потенциальном потенциале VDT — озабоченность, которая сохраняется и по сей день (14).

    В заявлениях, опубликованных за последнее десятилетие, Институт медицины (IOM) (15) и Эндокринное общество (14) пришли к выводу, что острое VDT крайне редко встречается в литературе, что концентрации 25(OH)D в сыворотке должны превышать 150 нг/мл (375 нмоль/л), и что другие факторы, такие как потребление кальция, могут влиять на риск развития гиперкальциемии и ВДТ.Независимо от дополнительных факторов риска VDT, во многих исследованиях были представлены доказательства того, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, гораздо менее токсичным, чем витамин A (4). Дуденков и др. (2) исследовали более 20 000 измерений уровня 25(OH)D в сыворотке крови, проведенных в клинике Майо с 2002 по 2011 год, чтобы определить распространенность VDT, продемонстрированную наличием гиперкальциемии. Число лиц с концентрацией 25(OH)D в сыворотке >50 нг/мл (>75 нмоль/л) увеличилось за этот период в 20 раз.Однако относительно высокие концентрации 25(OH)D совпадали с нормальной концентрацией кальция в сыворотке крови. Только у одного пациента с концентрацией а25(ОН)D 364 нг/мл (910 нмоль/л) была диагностирована гиперкальциемия. Пьетрас и др. (16) сообщили, что здоровые взрослые в клинических условиях, получая 50 000 МЕ витамина D 2 один раз каждые 2 недели (что эквивалентно примерно 3300 МЕ/день) на срок до 6 лет, поддерживали концентрацию 25(OH)D на уровне 40–40 60 нг/мл (100–150 нмоль/л) без признаков ВДТ.Эти результаты согласуются с наблюдениями Ekwaru et al. (17) что взрослые канадцы, которые принимали до 20 000 МЕ витамина D 3 в день, имели значительное увеличение концентрации 25(OH)D до 60 нг/мл (150 нмоль/л), но без каких-либо признаков токсичность.

    Процесс острого ВДТ

    ВДТ в результате избыточного употребления витамина D характеризуется гиперкальциурией, гиперкальциемией, повышением 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л), обычно нормальным или незначительно повышенным 1 ,25(OH) 2 D концентрация.

    Десять лет назад Джонс (18) предложил три основные гипотезы о механизме VDT. Все три связаны с повышенными концентрациями метаболита витамина D, достигающего рецептора витамина D (VDR) в ядре клеток-мишеней и вызывающего чрезмерную экспрессию генов. Три гипотезы, объясняющие VDT, следующие:

    1. Токсичность опосредована повышенными концентрациями в сыворотке активной гормональной формы, 1,25(OH) 2 D, что приводит к повышению его внутриклеточной концентрации.Эта гипотеза не имеет сильной поддержки. Только одно исследование Selby et al. (19) сообщили о повышенных значениях концентрации 1,25(OH) 2 D при ВДТ. Многие другие исследования показали, что концентрации 1,25(OH) 2 D были нормальными или слегка повышенными.

    2. 1,25(OH) 2 D имеет низкое сродство к белку, связывающему витамин D (VDBP) (20) и высокое сродство к VDR, что делает его важным лигандом с доступом к механизму передачи транскрипционного сигнала. При гипервитаминозе D концентрации различных метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D, заметно увеличиваются, насыщая связывающую способность VDBP и, в свою очередь, позволяя другим метаболитам витамина D проникать в ядро ​​клетки. Среди различных метаболитов витамина D 25(OH)D в более высоких концентрациях (дозозависимый эффект) обладает самым сильным сродством к VDR, поэтому этот конкретный метаболит при высоких концентрациях в сыворотке сам по себе стимулирует транскрипцию (20, 21).

    3. Потребление витамина D повышает концентрацию самого витамина D и повышает концентрацию многих других метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D. При гипервитаминозе D концентрации метаболитов витамина D, таких как витамин D, 25(OH)D, 24,25(OH) 2 D, 25,26(OH) 2 D и 25(OH)D -26,23-лактона, значительно увеличиваются (22).Аномально повышенные концентрации метаболитов витамина D превышают способность связывания VDBP и вызывают высвобождение свободного 1,25(OH) 2 D; последний активный метаболит проникает в клетки-мишени путем диффузии и действует через VDR.

    Из этих трех гипотез аномально высокие концентрации 25(OH)D и свободного 1,25(OH) 2 D являются наиболее достоверными, хотя даже эта концепция остается недоказанной (18, 20).

    На основании различных исследований in vitro и in vivo на животных моделях механизм VDT, предложенный в гипотезе 3, кажется маловероятным.Например, в одном исследовании мыши с нокаутом CYP27B1, лишенные 1α-гидроксилазы и неспособные синтезировать 1,25(OH) 2 D, все еще страдали от VDT при воздействии доз витамина D, аналогичных тем, которые вводились контрольным группам дикого типа ( 23). Таким образом, в литературе поддерживается концепция, что VDT включает механизм 2 и, следовательно, что концентрация 25(OH)D в сыворотке представляет собой точный биомаркер риска VDT (24).

    Признаки и симптомы ВДТ

    Клинические проявления ВДТ разнообразны, но в первую очередь связаны с гиперкальциемией (3, 5).

    Симптомы ВДТ могут быть сходными с симптомами других гиперкальциемических состояний и включать нейропсихиатрические проявления, такие как трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, апатия, сонливость, депрессия, психоз и, в крайних случаях, ступор и кома. Желудочно-кишечные симптомы ВДТ включают рецидивирующую рвоту, боль в животе, полидипсию, анорексию, запор, пептические язвы и панкреатит. Сердечно-сосудистые проявления ВДТ включают артериальную гипертензию, укороченный интервал QT, подъем сегмента ST и брадиаритмии с блокадой сердца первой степени на электрокардиограмме.Почечные симптомы включают гиперкальциурию как самый ранний признак, полиурию, полидипсию, дегидратацию, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Другие симптомы ВДТ, вызванные гиперкальциемией, включают палочкоядерную кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз (25, 26).

    Диагностика ВДТ

    Диагноз ВДТ может быть установлен клинически. Ранняя диагностика VDT требует подробного клинического и лекарственного анамнеза. VDT у большинства пациентов является результатом чрезмерных доз или слишком частых интервалов дозирования витамина D, назначаемого при остеопорозе, гипопаратиреозе, гипофосфатемии, остеомаляции или почечной остеодистрофии. Из-за нынешней популярности витамина D в качестве средства для лечения многих заболеваний добавки витамина D (включая использование терапевтических доз) стали преобладать у здоровых людей. Врачи общей практики должны быть внимательны к симптомам ВДТ у пациентов, получающих терапевтические дозы витамина D или его метаболитов. Когда развивается гиперкальциемия, у пациентов с гранулематозными заболеваниями или лимфомами наблюдается первазивно-активное заболевание. В этих случаях диагноз VDT очевиден при осмотре (3, 5).

    Лабораторные данные (кроме гиперкальциемии) у стационарных пациентов с симптоматическим экзогенным ВДТ, связанным с передозировкой витамина D или 25(OH)D, показывают подавление ПТГ (неповрежденное), концентрация 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) ), а также нормальные или повышенные значения концентрации 1,25(OH) 2 D.

    Экзогенный ВДТ, как неблагоприятный результат терапии с использованием активного метаболита витамина D [как 1,25(OH) 2 D, так и 1α-OHD], характеризуется лабораторными признаками подавления ПТГ (интактного), повышенного 1 ,25(OH) 2 D и сниженные или нормальные значения концентрации 25(OH)D.

    Эндогенная интоксикация активными метаболитами вследствие сосуществующих гранулематозных заболеваний или лимфомы может характеризоваться подавлением ПТГ (интактным), сниженной или нормальной концентрацией 25(OH)D и повышением 1,25(OH) 2 D.

    In a у пациента с гиперкальциемией гиперфосфатемия предполагает VDT, тогда как гипофосфатемия предполагает первичный гиперпаратиреоз. Последнее состояние дополнительно характеризуется повышенной активностью ПТГ и повышенной концентрацией 1,25(OH) 2 D, но нормальной концентрацией 25(OH)D (3, 23).

    Лечение острого VDT

    Любая из трех форм витамина D [витамин D, 25(OH)D или 1,25(OH) 2 D] может привести к VDT. Токсичность витамина D 2 или D 3 сложнее контролировать, чем токсичность, вызванную метаболитами витамина D [25(OH)D или 1,25(OH) 2 D]. Частично это связано с длительным периодом полураспада в организме из-за высокой растворимости витамина D в липидах в печени, мышцах и жировых тканях и соответствующей большой способности к накоплению (18–22).

    Таким образом, гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может продолжаться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D. Это происходит из-за медленного высвобождения накопленного витамина D из жировых отложений. Однако периоды полураспада 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D в организме значительно короче и составляют 15 дней и 15 часов соответственно. Таким образом, передозировка 25(OH)D может сохраняться в течение нескольких недель, тогда как передозировка 1,25(OH) 2 D длится всего несколько дней (18, 22).

    Лечение VDT состоит из стратегий лечения первой и второй линии (3, 25, 27). Терапия первой линии включает следующее:

    • 1. Прекращение приема витамина D и снижение потребления кальция с пищей. Пациентам с гранулематозными заболеваниями, лимфомами и ИВГ рекомендуется избегать воздействия солнечного света и других источников ультрафиолетового излучения типа В.

    • 2. Для коррекции обезвоживания и восстановления функции почек рекомендуется введение изотонического раствора натрия хлорида. После восстановления и поддержания объема можно добавить петлевые диуретики. В случаях длительной терапии хлоридом натрия и петлевыми диуретиками важно восполнить потери натрия, калия и хлорида.

    • 3. Терапия глюкокортикоидами (ГС) снизит уровень кальция в плазме за счет уменьшения всасывания кальция в кишечнике за счет уменьшения трансцеллюлярных процессов активного транспорта и увеличения экскреции кальция с мочой. Кроме того, терапия ГС изменяет метаболизм витамина D в печени в пользу синтеза неактивных метаболитов.Хотя это лечение является эффективным (уровни кальция в сыворотке обычно возвращаются к норме в течение нескольких дней при приеме ГС в дозе 100 мг/сут гидрокортизона или эквивалента), хроническое применение системной (пероральной или парентеральной) терапии ГС, к сожалению, связано с частыми побочными эффектами. включая вторичный остеопороз, остеонекроз и мышечную слабость.

    • 4. Антирезорбтивная терапия с применением кальцитонина (КТ), бисфосфонатов (БС) или обоих препаратов может быть полезна в тяжелых случаях, когда гиперкальциемия является результатом повышенной остеокластической резорбции кости из-за 1,25(ОН) 2 Прямое действие Д на костную ткань. Реакция на CT и BS сильно отличается. КТ работает быстро, но через несколько дней возникает тахифилаксия. БС действуют в течение нескольких дней, но эффект сохраняется надолго. На самом деле, по некоторым данным, БС (в том числе пероральные) являются наиболее эффективным методом лечения ВДТ, по крайней мере, у детей. Клинически узнать, происходит ли повышенная резорбция кости остеокластами, невозможно, хотя можно было бы предположить, что это имеет место при наличии значительной гиперкальциемии. Следовательно, использование этих соединений не может ограничиваться условиями повышенной остеокластической резорбции кости.

    Препараты второго ряда для лечения VDT включают следующее:

    • 5. Фенобарбитал может быть эффективным средством лечения VDT за счет снижения концентрации 25(OH)D за счет индукции печеночного микросомального фермента (28).

    • 6. Кетоконазол неспецифически снижает продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками путем ингибирования цитохрома P450, CYP27B1, но длительное применение не рекомендуется, поскольку он блокирует многие другие важные CYP (29 ).

    • 7. Аминохинолины (хлорохин, гидрохлорохин) снижают продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками посредством неизвестного механизма при гранулематозных заболеваниях (30).

    • 8. Были разработаны специфические ингибиторы CYP27B1 (1α-гидроксилазы), которые могут найти применение для специфического блокирования продукции 1,25(OH) 2 D без вмешательства в другие ферменты, содержащие цитохром P450 (31) .

    • 9.Индукция неспецифических ферментов цитохрома P450 печени, включая CYP3A4, такими препаратами, как рифампин, приводит к альтернативной катаболической судьбе по сравнению с путем 24-гидроксилирования метаболитов витамина D и позволяет неспецифически расщеплять избыток 1,25( OH) 2 D у пациентов с ИВГ (32).

    Возможная токсичность умеренного потребления витамина D в течение длительного периода препаратов витамина D в течение ограниченного периода времени, но также делал акцент на хроническом приеме витамина D в течение многих лет приема добавок.

    Острая токсичность может быть вызвана дозами витамина D, которые, вероятно, превышают 10 000 МЕ/день, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке >150 нг/мл (>375 нмоль/л). Этот уровень явно превышает рекомендуемую IOM UL в 4000 МЕ/день. Потенциальная хроническая токсичность может возникнуть в результате введения доз выше 4000 МЕ/сут в течение длительного периода времени, возможно, в течение многих лет, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке крови в диапазоне 50–150 нг/мл (125–375 нмоль/л) (15). ).

    IOM процитировал несколько ассоциативных исследований, которые предполагают возможное вредное воздействие концентраций 25(OH)D в сыворотке выше 50 нг/мл.Эти эффекты включают смертность от всех причин, частоту некоторых видов рака (молочной железы, поджелудочной железы и простаты), а также падения и переломы. Смертность от всех причин имеет обратную J-кривую, так что риск смерти увеличивается у пациентов со значениями концентрации 25(OH)D выше 30 нг/мл (>75 нмоль/л). Однако в недавней статье (33) Дуразо-Арвизу и его коллеги повторно проанализировали эти результаты на основе результатов стандартизированного анализа 25(OH)D и пришли к выводу, что подъем на обратной J-кривой является артефактом, устраняемым при высоких значениях 25(OH)D. значения Д.

    В противоречивом исследовании у пожилых женщин, получавших ежегодную однократную высокую дозу витамина D (500 000 МЕ), частота переломов и падений была выше, чем у женщин из контрольной группы, получавших плацебо (34). Хотя уровень 25(OH)D в сыворотке не измерялся в группе, получавшей лечение, в дополнительном исследовании сообщалось, что уровень 25(OH)D в сыворотке составлял 48 нг/мл (120 нмоль/л) через 1 месяц после введения дозы. В более позднем исследовании Bischoff-Ferrari et al. (35) сообщили о более высоком риске падений у мужчин и женщин старше 70 лет, получавших 60 000 МЕ/мес, по сравнению с контрольными группами, получавшими 24 000 МЕ/мес ± 300 мкг 25(OH)D 3 /мес в течение 1 год.Концентрация 25(OH)D в сыворотке достигла 40 нг/мл (100 нмоль/л) в группе больных при дозах 60 000 МЕ/мес и даже выше у лиц, получавших 25(OH)D 3 .

    Следовательно, некоторые возможные вредные эффекты хронических умеренных доз витамина D остаются необъясненными. В отличие от изучения острого ВДТ, не существует правдоподобного объяснения механизма такого пагубного воздействия на здоровье при хроническом ВДТ. Хотя ни один механизм пока не может объяснить эти данные, мы должны продолжать задаваться вопросом, является ли хроническое умеренное дозирование витамина D потенциально вредным.

    Резюме и выводы

    Хотя VDT, приводящий к гиперкальциемии, встречается редко, он может быть опасным для жизни, если его вовремя не выявить. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Непреднамеренная передозировка вследствие применения фармацевтических препаратов является наиболее частой причиной экзогенной ВДТ. Обзор случаев VDT, вызванных ошибками в рецептуре витамина D или введением, которые привели к чрезмерной дозировке, подтвердил, что интоксикация встречается крайне редко. Тем не менее, VDT всегда следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с гиперкальциемией (36).

    При некоторых клинических состояниях эндогенная VDT также является важной клинической проблемой. Эндогенная этиология может развиваться из-за эктопической продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез, или при лимфоме. Исследователи предложили множество процессов, объясняющих VDT, в том числе ингибирование активности 24-гидроксилазы или повышение активности 1α-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита витамина D, увеличению количества VDR или насыщению емкости. ВДБП.Несмотря на многочисленные разногласия, связанные с целевой концентрацией 25(OH)D или рекомендуемыми дозами витамина D для населения в целом, имеющиеся руководства сходятся во мнении, что концентрации 25(OH)D >150 нг/мл представляют значительный риск VDT и что схемы лечения дефицита витамина D при использовании высоких доз (выше ULs) необходим регулярный контроль (37).

    Осведомленность населения в целом о пользе витамина D для здоровья растет; однако повышенное потребление добавок, содержащих витамин D, может предрасполагать население к увеличению заболеваемости ВТД. Поэтому без медицинского наблюдения людям, которые самостоятельно принимают витамин D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, рекомендуется соблюдать осторожность.

    Вклад авторов

    Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Рецензент LG и главный редактор заявили о своей совместной принадлежности.

    Ссылки

    1. Буйон Р. Витамин D и внескелетное здоровье. Актуально (2015). Доступно в Интернете по адресу: www.uptodate.com2. Дуденков Д.В., Йон Б.П., Оберхелман С.С., Фишер П.Р., Сингх Р.Дж., Ча С.С. и соавт. . Изменение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 50 нг/мл: 10-летнее популяционное исследование. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:577–86. 10.1016/j.mayocp.2015.02.012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4.Холик МФ. Витамин D не так токсичен, как считалось раньше: историческая и современная перспектива. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:561–4. 10.1016/j.mayocp.2015.03.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Гупта А.К., Джамвал В., Сакул, Малхотра П. Гипервитаминоз D и системные проявления: всесторонний обзор. ДЖИМСА (2014) 27:236–7. [Google Академия]6. Белл Н.Х., Стерн П.Х., Панцер Э., Синха Т.К., ДеЛука Х.Ф. Доказательства того, что увеличение циркулирующего 1α, 25-дигидроксивитамина D является вероятной причиной аномального метаболизма кальция при саркоидозе.Джей Клин Инвест. (1979) 64: 218–25. 10.1172/JCI109442 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, Breedveld FC, Markusse HM, Kluin PM, et al. . Эктопическая продукция 1,25-дигидроксивитамина D В-клеточной лимфомой как причина гиперкальциемии. Рак (1987) 59:1543–6. [PubMed] [Google Scholar]8. Шлингманн К.П., Кауфманн М., Вебер С., Ирвин А., Гус С., Джон У. и др. Мутации CYP24A1 и идиопатическая инфантильная гиперкальциемия. N Engl J Med. (2011) 3655:410–21.10.1056/NEJMoa1103864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Динур Д., Давидовиц М., Авинер С. Материнская и детская гиперкальциемия, вызванная мутациями витамина D-гидроксилазы и потреблением витамина D. Педиатр Нефрол. (2015) 30:145–52. 10.1007/s00467-014-2889-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Шлингманн К.П., Руминска Дж., Кауфманн М., Дурсун И., Патти М., Кранц Б. и др. . Аутосомно-рецессивные мутации в SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер 2A, вызывают идиопатическую инфантильную гиперкальциемию. J Am Soc Нефрол.(2016) 27:604–14. 10.1681/ASN.2014101025 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Pronicka E, Ciara E, Halat P, Janiec A, Wójcik M, Rowinska E, et al. . Двуаллельные мутации в CYP24A1 или SLC34A1 как причина детской идиопатической гиперкальциемии (IIH) с гиперчувствительностью к витамину D: молекулярное исследование 11 исторических случаев IIH. J Appl Genet. (2017) 58:349–53. 10.1007/s13353-017-0397-2 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Абрамс Н.Р., Бауэр В. Лечение ревматоидного артрита большими дозами витамина D.ДЖАМА (1938) 111:1632–9. [Google Академия] 13. Сэмюэл ХС. Токсичность витамина D в отчете Британской педиатрической ассоциации. Детская гиперкальциемия, алиментарный рахит и детская цинга в Великобритании. Br Med J. (1984) 1:1659–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. . Гипервитаминоз D, связанный с употреблением молока. N Engl J Med. (1992) 326:1173–7. 10.1056/NEJM199204303261801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. МОМ (Институт медицины) Справочное потребление кальция и витамина D в рационе.Вашингтон, округ Колумбия: Издательство национальных академий; (2011) с. 1–1115. [Google Академия] 16. Пьетрас С.М., Обаян Б.К., Цай М.Х., Холик М.Ф. Лечение витамином D дефицита и недостаточности витамина D на срок до 6 лет. Арх Интер Мед. (2009) 169:1806–18. 10.1001/archinternmed.2009.361 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Эквару Дж. П., Цвикер Дж. Д., Холик М. Ф., Джованнуччи Э., Вейгелерс П. Дж. Важность массы тела для дозозависимой зависимости пероральных добавок витамина D и 25-гидроксивитамина D в сыворотке у здоровых добровольцев.PLoS ONE (2014) 9:e111265. 10.1371/journal.pone.0111265 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Джонс Г. Фармакокинетика токсичности витамина D. Am J Clin Nutr. (2008) 88:582–6. 10.1093/ajcn/88.2.582S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Селби П.Л., Дэвис М., Маркс Дж.С., Мавер Э.Б. Интоксикация витамином D вызывает гиперкальциемию за счет усиления резорбции кости, которая реагирует на памидронат. Клин Эндокринол. (1995) 43:531–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бикле Д.Д., Джи Э., Халлоран Б., Ковальски М.А., Райзен Э., Хаддад Дж.Г.Оценка свободной фракции 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и ее регуляция альбумином и витамин D-связывающим белком. J Clin Endocrinol Metab. (1986) 63:954–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bikle DD, Gee E. Свободный, а не общий, 1,25-дигидроксивитамин D регулирует метаболизм 25-гидроксивитамина D кератиноцитами. Эндокринология (1989) 124:649–54. [PubMed] [Google Scholar] 22. Петтифор Дж. М., Бикле Д. Д., Кавалерос М., Зачен Д., Камдар М. С., Росс Ф. П. Уровни свободного 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови при токсичности витамина D.Энн Интерн Мед. (1995) 122:511–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Делука Х.Ф., Прал Дж.М., Плам Л.А. 1,25-дигидроксивитамин D не отвечает за токсичность, вызванную витамином D или 25-гидроксивитамином D. Arch BiochemBiophys. (2011) 505: 226–30. 10.1016/j.abb.2010.10.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Джонс Г., Шлингманн К.П. Гиперкальциемические состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D. Передний горм. рез. (2018) 50:89–113. 10.1159/000486073 [CrossRef] [Google Scholar] 25. Поттс Дж.Т., младший, Юппнер Х.Нарушения паращитовидной железы и кальциевого гомеостаза. В: Лонго Д.Л., Фаучи А.С., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Джеймсон Дж.Л., Лоскальцо Дж., редакторы. Принципы внутренней медицины Харрисона. Том. 2. 18-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; (2012). п. 3096–3129. [Google Академия] 26. Хиенг В., Стивенс С. Токсичность витамина D: тематическое исследование. N Zeal J Med Lab Sci. (2010) 64:44–50. [Google Академия] 27. Кузано Н., Тис-Джейкобс С., Билезикян Дж.П. Гиперкальциемия из-за токсичности витамина D. В: Фельдман Д., Пайк Дж.В., Адамс Дж.С. редактор.Витамин D. Лондон, Великобритания: Elsevier; (2011). п. 1394. [Google Scholar] 28. Лукашкевич Дж., Прушинска К., Лоренц Р.С., Людвичак Х. Индукция печеночных микросомальных ферментов: лечение отравления витамином D у 7-месячного ребенка. Br Med J. (1987) 295:1173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Glass AR, Eil C. Вызванное кетоконазолом снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке и общего кальция в сыворотке у пациентов с гиперкальциемией. J ClinEndocrinol Metab. (1988) 66:934–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Адамс Дж. С., Диз М., Шарма ОП.Эффективное снижение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D и кальция в сыворотке при гиперкальциемии, связанной с саркоидозом, при коротком курсе терапии хлорохином. Энн Интерн Мед. (1989) 11:437–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Hawkes CP, Li D, Hakonarson H, Meyers KE, Thummel KE, Levine MA. Индукция CYP3A4 рифампином: альтернативный путь инактивации витамина D у пациентов с мутациями CYP24A1. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102:1440–6. 10.1210/jc.2016-4048 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33.Дуразо-Арвизу Р.А., Доусон-Хьюз Б., Крамер Х., Цао Г., Меркель Дж., Коутс П.М. и соавт. . Обратная j-образная связь между общей концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке и смертностью от всех причин: влияние стандартизации анализа. Am J Эпидемиол. (2017) 185:720–6. 10.1093/aje/kww244 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Сандерс К.М., Стюарт А.Л., Уильямсон Э.Дж. , Симпсон Дж.А., Котович М.А., Янг Д. и соавт. . Ежегодный пероральный прием высоких доз витамина D и падения и переломы у пожилых женщин: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА (2010) 303:1815–22. 10.1001/jama.2010.594 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R, et al. . Ежемесячное лечение высокими дозами витамина D для предотвращения функционального упадка: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Стажер Мед. (2016) 176:175–83. 10.1001/jamainternmed.2015.7148 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Галиор К., Гребе С., Сингх Р. Развитие токсичности витамина D в результате чрезмерной коррекции дефицита витамина D: обзор истории болезни.Питательные вещества (2018) 10: E953 10.3390/nu10080953 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Холик М.Ф., Бинкли Н.К., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон К.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. . Эндокринное общество. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике Эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. (2011) 96:1911–30. 10.1210/jc.2011-0385 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Токсичность витамина D – клиническая перспектива

    Front Endocrinol (Лозанна).2018; 9: 550.

    Ewa Marcinowska-Suchowierska

    1 Отделение гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    Малгожата Купиш-Урбанска

    Варшавский центр последипломного образования 1 , Польша

    Яцек Лукашкевич

    2 Кафедра биохимии и клинической химии Варшавского медицинского университета, Варшава, Польша

    Павел Плудовски

    3 Кафедра биохимии, , Польша

    Glenville Jones

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    1 Кафедра гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

    2900 биохимии и клинической химии, Медицинский университет Варшавский университет, Варшава, Польша

    3 Кафедра биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины, Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша

    4 Кафедра биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада

    Под редакцией: Радхика Музумдар, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Питтсбургского университета, США

    Рецензирование: Бенджамин Удока Нвосу, Медицинская школа Массачусетского университета, США; Луиджи Р. Garibaldi, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Университета Питтсбурга, США

    Эта статья была отправлена ​​в Pediatric Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

    Поступила в редакцию 5 марта 2018 г.; Принято 29 августа 2018 г.

    Copyright © 2018 Marcinowska-Suchowierska, Kupisz-Urbańska, Łukazkiewicz, Płudowski and Jones.

    Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY).Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания оригинального автора(ов) и владельца(ей) авторских прав и при условии цитирования оригинальной публикации в этом журнале в соответствии с общепринятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

    Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

    Abstract

    Спутанность сознания, апатия, периодическая рвота, боль в животе, полиурия, полидипсия и обезвоживание являются наиболее часто отмечаемыми клиническими симптомами интоксикации витамином D (ВДТ; также называемой интоксикацией витамином D или гипервитаминозом D). VDT и его клиническое проявление, тяжелая гиперкальциемия, связаны с чрезмерным длительным потреблением витамина D, нарушениями метаболического пути витамина D или наличием сопутствующего заболевания, которое локально продуцирует активный метаболит витамина D. Хотя VDT встречается редко, последствия для здоровья могут быть серьезными, если он не будет своевременно выявлен. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Экзогенная ВДТ обычно вызывается непреднамеренным или неправильным приемом чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией.Концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке выше 150 нг/мл (375 нмоль/л) является отличительной чертой VDT из-за передозировки витамина D. Эндогенная ВДТ может развиваться из-за избыточной продукции активного метаболита витамина D – 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях и некоторых лимфомах или из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Эндогенный VDT также может развиваться из-за избыточной продукции 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса-Бёрена.Лабораторные исследования при рутинных клинических осмотрах могут выявить бессимптомную гиперкальциемию, вызванную приемом витамина D даже в дозах, рекомендуемых для населения в целом и считающихся безопасными. Это явление, называемое гиперчувствительностью к витамину D, отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Исследователи предложили множество процессов для объяснения VDT. Эти процессы включают повышенную активность 1α-гидроксилазы или ингибированную активность 24-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации 1,25(OH)D; увеличение количества рецепторов витамина D; и насыщение способности витамин D-связывающего белка.Повышение осведомленности общественности о пользе для здоровья, связанной с приемом витамина D, может повысить риск ВДТ из-за самостоятельного приема витамина D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, или даже превышающих установленные верхние предельные значения потребления. Следовательно, частота гиперкальциемии из-за гипервитаминоза D может увеличиться.

    Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, токсичность, клинические симптомы, лечение

    Введение

    Витамин D является важным прогормоном, который играет жизненно важную роль в поддержании здоровья костей и уровня кальция.Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии и нарушениям минерализации костей. Дефицит витамина D, как предполагается во многих публикациях, также связан с повышенным риском внескелетных осложнений, таких как аутоиммунные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, рак и метаболический синдром. Дефицит витамина D (концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] <20 нг/мл; <50 нмоль/л) и недостаточность [концентрация 25(OH)D 21–29 нг/мл; 52,5–72,5 нмоль/л] являются распространенными, что является глобальной проблемой общественного здравоохранения (1).Из-за растущей осведомленности о дефиците витамина D и связанных с ним проблемах со здоровьем витамин D стал популярной добавкой, и его использование заметно увеличилось. Повышенное потребление добавок витамина D населением в целом и растущее число назначений терапевтических доз (в том числе очень высоких доз) без медицинского контроля может привести к повышенному риску экзогенного гипервитаминоза D с симптомами гиперкальциемии, также известной как токсичность витамина D. (ВДТ) (2). В этой статье представлены некоторые проблемы, связанные с VDT из-за передозировки, и объясняются некоторые проблемы гиперчувствительности к витамину D.Существующие знания, касающиеся VDT, основаны на отдельных отчетах о случаях, случайных отравлениях и экспериментах на животных. По этическим соображениям экспериментальный анализ ВДТ у человека невозможен.

    Определение ВДТ и частота ее возникновения

    ВДТ, обусловленная избытком витамина D (гипервитаминоз D), представляет собой клиническое состояние, характеризующееся выраженной гиперкальциемией, которая может сохраняться в течение длительного времени, приводя к серьезным последствиям для здоровья (3).

    Гипервитаминоз D с гиперкальциемией развивается после неконтролируемого приема мегадоз витамина D или метаболитов витамина D [25(OH)D, 1,25(OH) 2 D]. При некоторых клинических состояниях гипервитаминоз D может развиться в результате применения аналогов витамина D (экзогенная ВДТ). Гипервитаминоз D с гиперкальциемией также может быть проявлением избыточной продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, лимфомах и при идиопатической детской гиперкальциемии (ИИГ) (эндогенная ВДТ) (3).

    У здоровых людей экзогенная ВТТ обычно вызывается длительным (месяцы) приемом мегадоз витамина D, но не аномально высоким воздействием солнца на кожу или разнообразным питанием.Организм человека может регулировать количество превитамина D (тахистерола и люмистерола), вырабатываемого в коже под действием ультрафиолетового излучения типа В. Разнообразная диета обычно не обеспечивает большого количества витамина D, а обогащение пищевых продуктов витамином D является скромным (4). Экзогенный ВДТ, вызванный передозировкой витамина D, диагностируется по значительному повышению концентрации 25(OH)D (>150 нг/мл), сопровождающемуся выраженной гиперкальциемией и гиперкальциурией, а также очень низкой или неопределяемой активностью паратиреоидного гормона (ПТГ) (4). Гиперкальциурия и гиперкальциемия являются первыми измеримыми проявлениями ВДТ. Концентрация 1,25(OH) 2 D у пациентов с ВДТ может быть в пределах референсных значений, незначительно повышаться или снижаться (реже), когда повышенный уровень кальция в сыворотке подавляет активность ПТГ. 1,25(OH) 2 D подавляется как за счет ингибирования активности 1α-гидроксилазы, так и за счет повышения активности 24-гидроксилазы (3).

    Экзогенная ВДТ может развиться у пациентов, принимающих избыточные количества 1α,25(OH) 2 D или других аналогов 1α-гидроксилированного витамина D [1α(OH)D], таких как парикальцитол и доксеркальциферол, применяемых для лечения гипокальциемических расстройств, включая гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, остеомаляцию и терминальную стадию почечной недостаточности.В этих случаях гиперкальциемия является побочным эффектом лечения фармакологическим препаратом витамина D, не связанным с концентрацией 25(OH)D, и значение концентрации 1,25(OH) 2 D повышено (3, 5 ).

    Повышенный риск эндогенного VDT является серьезной клинической проблемой при гранулемообразующих заболеваниях и лимфомах, а также у пациентов с ИВГ. При этих заболеваниях пациенты гиперчувствительны к витамину D, а повышенная концентрация 1,25(OH) 2 D с гиперкальциемией может развиться после приема витамина D или пищевых продуктов, содержащих повышенное количество витамина D, или даже после неконтролируемого принятия солнечных ванн (3). .Пациенты с синдромом Вильямса-Бёрена также нуждаются в лечении в связи с повышенной чувствительностью к витамину D; однако значения концентраций 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D при этом заболевании могут быть либо нормальными, либо повышенными, и патофизиологическое объяснение часто неясно. При гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз, туберкулез, проказа, грибковые заболевания, некроз подкожно-жировой клетчатки у детей, гигантоклеточный полимиозит и бериллиоз, эндогенная VDT связана с аномальным внепочечным синтезом 1,25(OH) 2 D активированными макрофагами. 3, 6).При лимфомах этиология ВДТ множественна, гетерогенна и до сих пор полностью не выяснена (7). При ИВГ дисфункция активности 24-гидроксилазы (CYP24A1), фермента, ответственного за деградацию как 25(OH)D, так и 1,25(OH) 2 D, приводит к неконтролируемой тяжелой гиперкальциемии и связанным с ней последствиям (8). ИВГ может быть выявлен в раннем детстве или может сохраняться недиагностированным во взрослом возрасте (9). Другая недавно обнаруженная причина ИВГ связана с дефектом SLC34A1 , гена, кодирующего натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках; гиперкальциемия является косвенным проявлением подавления FGF-23 (10).При эндогенной ВДТ гиперкальциемия связана с повышением концентрации 1,25(OH) 2 D; напротив, при ВДТ из-за передозировки витамина D (экзогенная ВДТ) гиперкальциемия является следствием высокой концентрации 25(OH)D (5).

    Распространенность ВДТ неизвестна. В результате повышенного потребления добавок, содержащих витамин D, и недавней информации о распространенности мутации CYP24A1 (8–10) среди населения в целом (по оценкам, она возникает у 1 из 33 000 новорожденных) (11), увеличивать.

    В прошлом экзогенный VDT считался редким побочным эффектом, связанным главным образом с обогащением пищевых продуктов. С 1930-х по 1950-е годы представители органов здравоохранения США и Великобритании рекомендовали регулярное обогащение молока и других продуктов питания витамином D (4). Эта политика была первоначально реализована как эффективная стратегия общественного здравоохранения для предотвращения алиментарного рахита у детей, а затем как вмешательство для улучшения общего состояния здоровья населения (4).

    В 1940-х годах большие дозы витамина D (200 000–300 000 МЕ/день) считались эффективной стратегией лечения таких разнообразных хронических заболеваний, как туберкулез и ревматоидный артрит. Поскольку у некоторых пролеченных таким образом пациентов наблюдалась гиперкальциемия, отдельные врачи прекращали введение больших доз, и симптомы ВДТ исчезали через несколько месяцев (4, 12). Однако эти клинические наблюдения предупредили врачей о возможности VDT, и практика введения больших доз витамина D была позже прекращена на национальном уровне. Эти наблюдения, однако, не повлияли на обогащение продуктов питания и других продуктов витамином D, которое сохранялось на протяжении 1950-х годов (4). В 1950-х годах сообщалось о нескольких случаях младенцев с аномалиями лица, надклапанным стенозом аорты, умственной отсталостью и гиперкальциемией, главным образом в Соединенном Королевстве. За этим последовали дополнительные сообщения о гиперкальциемии у некоторых младенцев в Соединенном Королевстве, а также в других европейских странах (13).

    Королевский колледж врачей и Британская педиатрическая ассоциация связали это неожиданное и необъяснимое увеличение случаев гиперкальциемии с чрезмерным потреблением витамина D из различных продуктов, обогащенных витамином D.(В то время не было надежных оценок для измерения витамина D, а также не существовало надежных оценок потребления витамина D с пищей). Королевскому колледжу врачей не удалось предоставить убедительных доказательств этого явления (они основывали свое заключение преимущественно на литературе, в которой беременные грызуны, получавшие высокие дозы витамина D, рожали детенышей с дисморфическими чертами, аортальным стенозом и гиперкальциемией). Британская педиатрическая ассоциация задокументировала гиперкальциемию только в отдельных случаях у детей грудного возраста, которые получали примерно 1500–1725 МЕ витамина D в день.Поэтому правительство Великобритании строго регулировало обогащение пищевых продуктов витамином D и добавки витамина D для широкой публики (4, 13). Однако, ретроспективно, гиперкальциемия, вероятно, была результатом гиперчувствительности к витамину D у младенцев, страдающих синдромом Вильямса-Бёрена и саркоидозом (4). Тем не менее, в значительном числе этих случаев гиперкальциемия, вероятно, была связана с чрезмерным ежедневным потреблением витамина D. Более поздние наблюдения VDT были получены в Соединенных Штатах, где гипервитаминоз D у восьми пациентов был связан с употреблением молока, обогащенного витамином D.Анализ молока, произведенного на местной молочной ферме, выявил чрезмерное обогащение витамином D до 232 565 МЕ на литр вместо стандартных 400 МЕ на литр (14). В результате этого инцидента местные органы власти по всему миру запретили обогащение молока и предупредили врачей о потенциальном потенциале VDT — озабоченность, которая сохраняется и по сей день (14).

    В заявлениях, опубликованных за последнее десятилетие, Институт медицины (IOM) (15) и Эндокринное общество (14) пришли к выводу, что острое VDT крайне редко встречается в литературе, что концентрации 25(OH)D в сыворотке должны превышать 150 нг/мл (375 нмоль/л), и что другие факторы, такие как потребление кальция, могут влиять на риск развития гиперкальциемии и ВДТ.Независимо от дополнительных факторов риска VDT, во многих исследованиях были представлены доказательства того, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, гораздо менее токсичным, чем витамин A (4). Дуденков и др. (2) исследовали более 20 000 измерений уровня 25(OH)D в сыворотке крови, проведенных в клинике Майо с 2002 по 2011 год, чтобы определить распространенность VDT, продемонстрированную наличием гиперкальциемии. Число лиц с концентрацией 25(OH)D в сыворотке >50 нг/мл (>75 нмоль/л) увеличилось за этот период в 20 раз.Однако относительно высокие концентрации 25(OH)D совпадали с нормальной концентрацией кальция в сыворотке крови. Только у одного пациента с концентрацией а25(ОН)D 364 нг/мл (910 нмоль/л) была диагностирована гиперкальциемия. Пьетрас и др. (16) сообщили, что здоровые взрослые в клинических условиях, получая 50 000 МЕ витамина D 2 один раз каждые 2 недели (что эквивалентно примерно 3300 МЕ/день) на срок до 6 лет, поддерживали концентрацию 25(OH)D на уровне 40–40 60 нг/мл (100–150 нмоль/л) без признаков ВДТ.Эти результаты согласуются с наблюдениями Ekwaru et al. (17) что взрослые канадцы, которые принимали до 20 000 МЕ витамина D 3 в день, имели значительное увеличение концентрации 25(OH)D до 60 нг/мл (150 нмоль/л), но без каких-либо признаков токсичность.

    Процесс острого ВДТ

    ВДТ в результате избыточного употребления витамина D характеризуется гиперкальциурией, гиперкальциемией, повышением 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л), обычно нормальным или незначительно повышенным 1 ,25(OH) 2 D концентрация.

    Десять лет назад Джонс (18) предложил три основные гипотезы о механизме VDT. Все три связаны с повышенными концентрациями метаболита витамина D, достигающего рецептора витамина D (VDR) в ядре клеток-мишеней и вызывающего чрезмерную экспрессию генов. Три гипотезы, объясняющие VDT, следующие:

    1. Токсичность опосредована повышенными концентрациями в сыворотке активной гормональной формы, 1,25(OH) 2 D, что приводит к повышению его внутриклеточной концентрации.Эта гипотеза не имеет сильной поддержки. Только одно исследование Selby et al. (19) сообщили о повышенных значениях концентрации 1,25(OH) 2 D при ВДТ. Многие другие исследования показали, что концентрации 1,25(OH) 2 D были нормальными или слегка повышенными.

    2. 1,25(OH) 2 D имеет низкое сродство к белку, связывающему витамин D (VDBP) (20) и высокое сродство к VDR, что делает его важным лигандом с доступом к механизму передачи транскрипционного сигнала. При гипервитаминозе D концентрации различных метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D, заметно увеличиваются, насыщая связывающую способность VDBP и, в свою очередь, позволяя другим метаболитам витамина D проникать в ядро ​​клетки. Среди различных метаболитов витамина D 25(OH)D в более высоких концентрациях (дозозависимый эффект) обладает самым сильным сродством к VDR, поэтому этот конкретный метаболит при высоких концентрациях в сыворотке сам по себе стимулирует транскрипцию (20, 21).

    3. Потребление витамина D повышает концентрацию самого витамина D и повышает концентрацию многих других метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D. При гипервитаминозе D концентрации метаболитов витамина D, таких как витамин D, 25(OH)D, 24,25(OH) 2 D, 25,26(OH) 2 D и 25(OH)D -26,23-лактона, значительно увеличиваются (22).Аномально повышенные концентрации метаболитов витамина D превышают способность связывания VDBP и вызывают высвобождение свободного 1,25(OH) 2 D; последний активный метаболит проникает в клетки-мишени путем диффузии и действует через VDR.

    Из этих трех гипотез аномально высокие концентрации 25(OH)D и свободного 1,25(OH) 2 D являются наиболее достоверными, хотя даже эта концепция остается недоказанной (18, 20).

    На основании различных исследований in vitro и in vivo на животных моделях механизм VDT, предложенный в гипотезе 3, кажется маловероятным.Например, в одном исследовании мыши с нокаутом CYP27B1, лишенные 1α-гидроксилазы и неспособные синтезировать 1,25(OH) 2 D, все еще страдали от VDT при воздействии доз витамина D, аналогичных тем, которые вводились контрольным группам дикого типа ( 23). Таким образом, в литературе поддерживается концепция, что VDT включает механизм 2 и, следовательно, что концентрация 25(OH)D в сыворотке представляет собой точный биомаркер риска VDT (24).

    Признаки и симптомы ВДТ

    Клинические проявления ВДТ разнообразны, но в первую очередь связаны с гиперкальциемией (3, 5).

    Симптомы ВДТ могут быть сходными с симптомами других гиперкальциемических состояний и включать нейропсихиатрические проявления, такие как трудности с концентрацией внимания, спутанность сознания, апатия, сонливость, депрессия, психоз и, в крайних случаях, ступор и кома. Желудочно-кишечные симптомы ВДТ включают рецидивирующую рвоту, боль в животе, полидипсию, анорексию, запор, пептические язвы и панкреатит. Сердечно-сосудистые проявления ВДТ включают артериальную гипертензию, укороченный интервал QT, подъем сегмента ST и брадиаритмии с блокадой сердца первой степени на электрокардиограмме.Почечные симптомы включают гиперкальциурию как самый ранний признак, полиурию, полидипсию, дегидратацию, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Другие симптомы ВДТ, вызванные гиперкальциемией, включают палочкоядерную кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз (25, 26).

    Диагностика ВДТ

    Диагноз ВДТ может быть установлен клинически. Ранняя диагностика VDT требует подробного клинического и лекарственного анамнеза. VDT у большинства пациентов является результатом чрезмерных доз или слишком частых интервалов дозирования витамина D, назначаемого при остеопорозе, гипопаратиреозе, гипофосфатемии, остеомаляции или почечной остеодистрофии. Из-за нынешней популярности витамина D в качестве средства для лечения многих заболеваний добавки витамина D (включая использование терапевтических доз) стали преобладать у здоровых людей. Врачи общей практики должны быть внимательны к симптомам ВДТ у пациентов, получающих терапевтические дозы витамина D или его метаболитов. Когда развивается гиперкальциемия, у пациентов с гранулематозными заболеваниями или лимфомами наблюдается первазивно-активное заболевание. В этих случаях диагноз VDT очевиден при осмотре (3, 5).

    Лабораторные данные (кроме гиперкальциемии) у стационарных пациентов с симптоматическим экзогенным ВДТ, связанным с передозировкой витамина D или 25(OH)D, показывают подавление ПТГ (неповрежденное), концентрация 25(OH)D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) ), а также нормальные или повышенные значения концентрации 1,25(OH) 2 D.

    Экзогенный ВДТ, как неблагоприятный результат терапии с использованием активного метаболита витамина D [как 1,25(OH) 2 D, так и 1α-OHD], характеризуется лабораторными признаками подавления ПТГ (интактного), повышенного 1 ,25(OH) 2 D и сниженные или нормальные значения концентрации 25(OH)D.

    Эндогенная интоксикация активными метаболитами вследствие сосуществующих гранулематозных заболеваний или лимфомы может характеризоваться подавлением ПТГ (интактным), сниженной или нормальной концентрацией 25(OH)D и повышением 1,25(OH) 2 D.

    In a у пациента с гиперкальциемией гиперфосфатемия предполагает VDT, тогда как гипофосфатемия предполагает первичный гиперпаратиреоз. Последнее состояние дополнительно характеризуется повышенной активностью ПТГ и повышенной концентрацией 1,25(OH) 2 D, но нормальной концентрацией 25(OH)D (3, 23).

    Лечение острого VDT

    Любая из трех форм витамина D [витамин D, 25(OH)D или 1,25(OH) 2 D] может привести к VDT. Токсичность витамина D 2 или D 3 сложнее контролировать, чем токсичность, вызванную метаболитами витамина D [25(OH)D или 1,25(OH) 2 D]. Частично это связано с длительным периодом полураспада в организме из-за высокой растворимости витамина D в липидах в печени, мышцах и жировых тканях и соответствующей большой способности к накоплению (18–22).

    Таким образом, гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может продолжаться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D. Это происходит из-за медленного высвобождения накопленного витамина D из жировых отложений. Однако периоды полураспада 25(OH)D и 1,25(OH) 2 D в организме значительно короче и составляют 15 дней и 15 часов соответственно. Таким образом, передозировка 25(OH)D может сохраняться в течение нескольких недель, тогда как передозировка 1,25(OH) 2 D длится всего несколько дней (18, 22).

    Лечение VDT состоит из стратегий лечения первой и второй линии (3, 25, 27). Терапия первой линии включает следующее:

    • 1. Прекращение приема витамина D и снижение потребления кальция с пищей. Пациентам с гранулематозными заболеваниями, лимфомами и ИВГ рекомендуется избегать воздействия солнечного света и других источников ультрафиолетового излучения типа В.

    • 2. Для коррекции обезвоживания и восстановления функции почек рекомендуется введение изотонического раствора натрия хлорида. После восстановления и поддержания объема можно добавить петлевые диуретики. В случаях длительной терапии хлоридом натрия и петлевыми диуретиками важно восполнить потери натрия, калия и хлорида.

    • 3. Терапия глюкокортикоидами (ГС) снизит уровень кальция в плазме за счет уменьшения всасывания кальция в кишечнике за счет уменьшения трансцеллюлярных процессов активного транспорта и увеличения экскреции кальция с мочой. Кроме того, терапия ГС изменяет метаболизм витамина D в печени в пользу синтеза неактивных метаболитов.Хотя это лечение является эффективным (уровни кальция в сыворотке обычно возвращаются к норме в течение нескольких дней при приеме ГС в дозе 100 мг/сут гидрокортизона или эквивалента), хроническое применение системной (пероральной или парентеральной) терапии ГС, к сожалению, связано с частыми побочными эффектами. включая вторичный остеопороз, остеонекроз и мышечную слабость.

    • 4. Антирезорбтивная терапия с применением кальцитонина (КТ), бисфосфонатов (БС) или обоих препаратов может быть полезна в тяжелых случаях, когда гиперкальциемия является результатом повышенной остеокластической резорбции кости из-за 1,25(ОН) 2 Прямое действие Д на костную ткань. Реакция на CT и BS сильно отличается. КТ работает быстро, но через несколько дней возникает тахифилаксия. БС действуют в течение нескольких дней, но эффект сохраняется надолго. На самом деле, по некоторым данным, БС (в том числе пероральные) являются наиболее эффективным методом лечения ВДТ, по крайней мере, у детей. Клинически узнать, происходит ли повышенная резорбция кости остеокластами, невозможно, хотя можно было бы предположить, что это имеет место при наличии значительной гиперкальциемии. Следовательно, использование этих соединений не может ограничиваться условиями повышенной остеокластической резорбции кости.

    Препараты второго ряда для лечения VDT включают следующее:

    • 5. Фенобарбитал может быть эффективным средством лечения VDT за счет снижения концентрации 25(OH)D за счет индукции печеночного микросомального фермента (28).

    • 6. Кетоконазол неспецифически снижает продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками путем ингибирования цитохрома P450, CYP27B1, но длительное применение не рекомендуется, поскольку он блокирует многие другие важные CYP (29 ).

    • 7. Аминохинолины (хлорохин, гидрохлорохин) снижают продукцию 1,25(OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками посредством неизвестного механизма при гранулематозных заболеваниях (30).

    • 8. Были разработаны специфические ингибиторы CYP27B1 (1α-гидроксилазы), которые могут найти применение для специфического блокирования продукции 1,25(OH) 2 D без вмешательства в другие ферменты, содержащие цитохром P450 (31) .

    • 9.Индукция неспецифических ферментов цитохрома P450 печени, включая CYP3A4, такими препаратами, как рифампин, приводит к альтернативной катаболической судьбе по сравнению с путем 24-гидроксилирования метаболитов витамина D и позволяет неспецифически расщеплять избыток 1,25( OH) 2 D у пациентов с ИВГ (32).

    Возможная токсичность умеренного потребления витамина D в течение длительного периода препаратов витамина D в течение ограниченного периода времени, но также делал акцент на хроническом приеме витамина D в течение многих лет приема добавок.

    Острая токсичность может быть вызвана дозами витамина D, которые, вероятно, превышают 10 000 МЕ/день, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке >150 нг/мл (>375 нмоль/л). Этот уровень явно превышает рекомендуемую IOM UL в 4000 МЕ/день. Потенциальная хроническая токсичность может возникнуть в результате введения доз выше 4000 МЕ/сут в течение длительного периода времени, возможно, в течение многих лет, что приводит к концентрации 25(OH)D в сыворотке крови в диапазоне 50–150 нг/мл (125–375 нмоль/л) (15). ).

    IOM процитировал несколько ассоциативных исследований, которые предполагают возможное вредное воздействие концентраций 25(OH)D в сыворотке выше 50 нг/мл.Эти эффекты включают смертность от всех причин, частоту некоторых видов рака (молочной железы, поджелудочной железы и простаты), а также падения и переломы. Смертность от всех причин имеет обратную J-кривую, так что риск смерти увеличивается у пациентов со значениями концентрации 25(OH)D выше 30 нг/мл (>75 нмоль/л). Однако в недавней статье (33) Дуразо-Арвизу и его коллеги повторно проанализировали эти результаты на основе результатов стандартизированного анализа 25(OH)D и пришли к выводу, что подъем на обратной J-кривой является артефактом, устраняемым при высоких значениях 25(OH)D. значения Д.

    В противоречивом исследовании у пожилых женщин, получавших ежегодную однократную высокую дозу витамина D (500 000 МЕ), частота переломов и падений была выше, чем у женщин из контрольной группы, получавших плацебо (34). Хотя уровень 25(OH)D в сыворотке не измерялся в группе, получавшей лечение, в дополнительном исследовании сообщалось, что уровень 25(OH)D в сыворотке составлял 48 нг/мл (120 нмоль/л) через 1 месяц после введения дозы. В более позднем исследовании Bischoff-Ferrari et al. (35) сообщили о более высоком риске падений у мужчин и женщин старше 70 лет, получавших 60 000 МЕ/мес, по сравнению с контрольными группами, получавшими 24 000 МЕ/мес ± 300 мкг 25(OH)D 3 /мес в течение 1 год.Концентрация 25(OH)D в сыворотке достигла 40 нг/мл (100 нмоль/л) в группе больных при дозах 60 000 МЕ/мес и даже выше у лиц, получавших 25(OH)D 3 .

    Следовательно, некоторые возможные вредные эффекты хронических умеренных доз витамина D остаются необъясненными. В отличие от изучения острого ВДТ, не существует правдоподобного объяснения механизма такого пагубного воздействия на здоровье при хроническом ВДТ. Хотя ни один механизм пока не может объяснить эти данные, мы должны продолжать задаваться вопросом, является ли хроническое умеренное дозирование витамина D потенциально вредным.

    Резюме и выводы

    Хотя VDT, приводящий к гиперкальциемии, встречается редко, он может быть опасным для жизни, если его вовремя не выявить. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Непреднамеренная передозировка вследствие применения фармацевтических препаратов является наиболее частой причиной экзогенной ВДТ. Обзор случаев VDT, вызванных ошибками в рецептуре витамина D или введением, которые привели к чрезмерной дозировке, подтвердил, что интоксикация встречается крайне редко. Тем не менее, VDT всегда следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с гиперкальциемией (36).

    При некоторых клинических состояниях эндогенная VDT также является важной клинической проблемой. Эндогенная этиология может развиваться из-за эктопической продукции 1,25(OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез, или при лимфоме. Исследователи предложили множество процессов, объясняющих VDT, в том числе ингибирование активности 24-гидроксилазы или повышение активности 1α-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита витамина D, увеличению количества VDR или насыщению емкости. ВДБП.Несмотря на многочисленные разногласия, связанные с целевой концентрацией 25(OH)D или рекомендуемыми дозами витамина D для населения в целом, имеющиеся руководства сходятся во мнении, что концентрации 25(OH)D >150 нг/мл представляют значительный риск VDT и что схемы лечения дефицита витамина D при использовании высоких доз (выше ULs) необходим регулярный контроль (37).

    Осведомленность населения в целом о пользе витамина D для здоровья растет; однако повышенное потребление добавок, содержащих витамин D, может предрасполагать население к увеличению заболеваемости ВТД. Поэтому без медицинского наблюдения людям, которые самостоятельно принимают витамин D в дозах, превышающих рекомендуемые для возраста и массы тела, рекомендуется соблюдать осторожность.

    Вклад авторов

    Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Рецензент LG и главный редактор заявили о своей совместной принадлежности.

    Ссылки

    1. Буйон Р. Витамин D и внескелетное здоровье. Актуально (2015). Доступно в Интернете по адресу: www.uptodate.com2. Дуденков Д.В., Йон Б.П., Оберхелман С.С., Фишер П.Р., Сингх Р.Дж., Ча С.С. и соавт. . Изменение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 50 нг/мл: 10-летнее популяционное исследование. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:577–86. 10.1016/j.mayocp.2015.02.012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4.Холик МФ. Витамин D не так токсичен, как считалось раньше: историческая и современная перспектива. Мэйо Клин Proc. (2015) 90:561–4. 10.1016/j.mayocp.2015.03.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Гупта А.К., Джамвал В., Сакул, Малхотра П. Гипервитаминоз D и системные проявления: всесторонний обзор. ДЖИМСА (2014) 27:236–7. [Google Академия]6. Белл Н.Х., Стерн П.Х., Панцер Э., Синха Т.К., ДеЛука Х.Ф. Доказательства того, что увеличение циркулирующего 1α, 25-дигидроксивитамина D является вероятной причиной аномального метаболизма кальция при саркоидозе.Джей Клин Инвест. (1979) 64: 218–25. 10.1172/JCI109442 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, Breedveld FC, Markusse HM, Kluin PM, et al. . Эктопическая продукция 1,25-дигидроксивитамина D В-клеточной лимфомой как причина гиперкальциемии. Рак (1987) 59:1543–6. [PubMed] [Google Scholar]8. Шлингманн К.П., Кауфманн М., Вебер С., Ирвин А., Гус С., Джон У. и др. Мутации CYP24A1 и идиопатическая инфантильная гиперкальциемия. N Engl J Med. (2011) 3655:410–21.10.1056/NEJMoa1103864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Динур Д., Давидовиц М., Авинер С. Материнская и детская гиперкальциемия, вызванная мутациями витамина D-гидроксилазы и потреблением витамина D. Педиатр Нефрол. (2015) 30:145–52. 10.1007/s00467-014-2889-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Шлингманн К.П., Руминска Дж., Кауфманн М., Дурсун И., Патти М., Кранц Б. и др. . Аутосомно-рецессивные мутации в SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер 2A, вызывают идиопатическую инфантильную гиперкальциемию. J Am Soc Нефрол.(2016) 27:604–14. 10.1681/ASN.2014101025 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Pronicka E, Ciara E, Halat P, Janiec A, Wójcik M, Rowinska E, et al. . Двуаллельные мутации в CYP24A1 или SLC34A1 как причина детской идиопатической гиперкальциемии (IIH) с гиперчувствительностью к витамину D: молекулярное исследование 11 исторических случаев IIH. J Appl Genet. (2017) 58:349–53. 10.1007/s13353-017-0397-2 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Абрамс Н.Р., Бауэр В. Лечение ревматоидного артрита большими дозами витамина D.ДЖАМА (1938) 111:1632–9. [Google Академия] 13. Сэмюэл ХС. Токсичность витамина D в отчете Британской педиатрической ассоциации. Детская гиперкальциемия, алиментарный рахит и детская цинга в Великобритании. Br Med J. (1984) 1:1659–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. . Гипервитаминоз D, связанный с употреблением молока. N Engl J Med. (1992) 326:1173–7. 10.1056/NEJM199204303261801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. МОМ (Институт медицины) Справочное потребление кальция и витамина D в рационе.Вашингтон, округ Колумбия: Издательство национальных академий; (2011) с. 1–1115. [Google Академия] 16. Пьетрас С.М., Обаян Б.К., Цай М.Х., Холик М.Ф. Лечение витамином D дефицита и недостаточности витамина D на срок до 6 лет. Арх Интер Мед. (2009) 169:1806–18. 10.1001/archinternmed.2009.361 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Эквару Дж. П., Цвикер Дж. Д., Холик М. Ф., Джованнуччи Э., Вейгелерс П. Дж. Важность массы тела для дозозависимой зависимости пероральных добавок витамина D и 25-гидроксивитамина D в сыворотке у здоровых добровольцев.PLoS ONE (2014) 9:e111265. 10.1371/journal.pone.0111265 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Джонс Г. Фармакокинетика токсичности витамина D. Am J Clin Nutr. (2008) 88:582–6. 10.1093/ajcn/88.2.582S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Селби П.Л., Дэвис М., Маркс Дж.С., Мавер Э.Б. Интоксикация витамином D вызывает гиперкальциемию за счет усиления резорбции кости, которая реагирует на памидронат. Клин Эндокринол. (1995) 43:531–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бикле Д.Д., Джи Э., Халлоран Б., Ковальски М.А., Райзен Э., Хаддад Дж.Г.Оценка свободной фракции 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и ее регуляция альбумином и витамин D-связывающим белком. J Clin Endocrinol Metab. (1986) 63:954–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bikle DD, Gee E. Свободный, а не общий, 1,25-дигидроксивитамин D регулирует метаболизм 25-гидроксивитамина D кератиноцитами. Эндокринология (1989) 124:649–54. [PubMed] [Google Scholar] 22. Петтифор Дж. М., Бикле Д. Д., Кавалерос М., Зачен Д., Камдар М. С., Росс Ф. П. Уровни свободного 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови при токсичности витамина D.Энн Интерн Мед. (1995) 122:511–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Делука Х.Ф., Прал Дж.М., Плам Л.А. 1,25-дигидроксивитамин D не отвечает за токсичность, вызванную витамином D или 25-гидроксивитамином D. Arch BiochemBiophys. (2011) 505: 226–30. 10.1016/j.abb.2010.10.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Джонс Г., Шлингманн К.П. Гиперкальциемические состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D. Передний горм. рез. (2018) 50:89–113. 10.1159/000486073 [CrossRef] [Google Scholar] 25. Поттс Дж.Т., младший, Юппнер Х.Нарушения паращитовидной железы и кальциевого гомеостаза. В: Лонго Д.Л., Фаучи А.С., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Джеймсон Дж.Л., Лоскальцо Дж., редакторы. Принципы внутренней медицины Харрисона. Том. 2. 18-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; (2012). п. 3096–3129. [Google Академия] 26. Хиенг В., Стивенс С. Токсичность витамина D: тематическое исследование. N Zeal J Med Lab Sci. (2010) 64:44–50. [Google Академия] 27. Кузано Н., Тис-Джейкобс С., Билезикян Дж.П. Гиперкальциемия из-за токсичности витамина D. В: Фельдман Д., Пайк Дж.В., Адамс Дж.С. редактор.Витамин D. Лондон, Великобритания: Elsevier; (2011). п. 1394. [Google Scholar] 28. Лукашкевич Дж., Прушинска К., Лоренц Р.С., Людвичак Х. Индукция печеночных микросомальных ферментов: лечение отравления витамином D у 7-месячного ребенка. Br Med J. (1987) 295:1173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Glass AR, Eil C. Вызванное кетоконазолом снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке и общего кальция в сыворотке у пациентов с гиперкальциемией. J ClinEndocrinol Metab. (1988) 66:934–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Адамс Дж. С., Диз М., Шарма ОП.Эффективное снижение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D и кальция в сыворотке при гиперкальциемии, связанной с саркоидозом, при коротком курсе терапии хлорохином. Энн Интерн Мед. (1989) 11:437–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Hawkes CP, Li D, Hakonarson H, Meyers KE, Thummel KE, Levine MA. Индукция CYP3A4 рифампином: альтернативный путь инактивации витамина D у пациентов с мутациями CYP24A1. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102:1440–6. 10.1210/jc.2016-4048 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33.Дуразо-Арвизу Р.А., Доусон-Хьюз Б., Крамер Х., Цао Г., Меркель Дж., Коутс П.М. и соавт. . Обратная j-образная связь между общей концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке и смертностью от всех причин: влияние стандартизации анализа. Am J Эпидемиол. (2017) 185:720–6. 10.1093/aje/kww244 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Сандерс К.М., Стюарт А.Л., Уильямсон Э.Дж., Симпсон Дж.А., Котович М.А., Янг Д. и соавт. . Ежегодный пероральный прием высоких доз витамина D и падения и переломы у пожилых женщин: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА (2010) 303:1815–22. 10.1001/jama.2010.594 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R, et al. . Ежемесячное лечение высокими дозами витамина D для предотвращения функционального упадка: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Стажер Мед. (2016) 176:175–83. 10.1001/jamainternmed.2015.7148 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Галиор К., Гребе С., Сингх Р. Развитие токсичности витамина D в результате чрезмерной коррекции дефицита витамина D: обзор истории болезни.Питательные вещества (2018) 10: E953 10.3390/nu10080953 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Холик М.Ф., Бинкли Н.К., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон К.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. . Эндокринное общество. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике Эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab. (2011) 96:1911–30.

    Токсичность витамина D, гиперкальциемия и гиперкальциурия

    в контексте больших местных доз на воспаленную кожу или за счет увеличения эндогенной продукции при некоторых болезненных состояниях (саркоидоз и т. д.).). Токсичность от введения кальцитриола гораздо более вероятна, так как это обходит защитные механизмы организма, в результате чего гиперкальциемия отключает секрецию ПТГ и ингибирует активность почечного CYP27B1. Токсичность витамина D характеризуется различными клиническими проявлениями гиперкальциемии, гиперкальциурии, эктопических кальцинатов, гиперфосфатемии, камней в почках, полиурии и полидипсии, артериальной гипертензии, анорексии, тошноты, рвоты и запоров. Чрезмерное пребывание на солнце не вызывает симптоматической гиперкальциемии благодаря фотодеградации превитамина D 3 до неактивных стеролов (тахистерола и люмистерола) в коже, а также защитному эффекту выработки меланина в облученной коже, который действует как естественный солнцезащитный фильтр. .Токсические дозы витамина D не установлены для всех возрастных групп. Хотя токсичность витамина D обычно возникает при введении суточных доз, превышающих 10 000 МЕ/день (250 мкг/день), повышенная заболеваемость нефрокальцинозом была обнаружена при гораздо более низких дозах витамина D 3 (400–1000 МЕ/день, 10–25 мкг/день) в клиническом исследовании WHI при приеме вместе с добавками кальция [76]. Таким образом, рекомендуется мониторинг токсичности при постоянном введении доз витамина D выше 50 мкг/день (2000 МЕ/день) или более низких доз вместе с добавками кальция.Витамин D 2 и D 3 вызывают более пролонгированную токсичность, чем 25(OH)D или 1,25(OH)D, из-за повышенной растворимости в липидах, что может привести к длительной токсичности до 18 месяцев [309].

    Экстраренальная 1α-гидроксилаза играет ключевую роль в некоторых состояниях гиперкальциемии. Доказательство клинической значимости внепочечной продукции 1,25(OH) 2 D было впервые предоставлено в исследованиях пациентов с анефрацией и саркоидозом, у которых развилась гиперкальциемия [310]. В то время как почечная 1α-гидроксилаза находится под контролем кальция, паратиреоидного гормона, FGF23 и фосфата, но не стероидов, 1α-гидроксилаза внепочечных макрофагов проявляет повышенную чувствительность к кортикостероидам, но не реагирует на регулирующий эффект ПТГ или фосфата [103].В модели, предложенной Hewison и Adams, макрофаги, в которых отсутствует 24-гидроксилаза, избегают другого механизма отрицательной обратной связи, который переводит 1,25(OH) 2 D в сторону неактивных метаболитов [103]. Гиперкальциемию можно ожидать у 7-24% пациентов с саркоидозом [311]. Было показано, что культивированные легочные альвеолярные макрофаги пациентов с диффузным легочным саркоидозом способны продуцировать 1,25(OH) 2 D в избытке по сравнению с макрофагами пациентов с менее тяжелым заболеванием [103].В дополнение к саркоидозу, другие гранулематозные заболевания были связаны с гиперкальциемией и повышенными уровнями 1,25(OH) 2 D, включая туберкулез, проказу, силикон-индуцированный гранулематоз, диссеминированный кандидоз и другие грибковые гранулематозные заболевания, такие как кокцидиомикоз [103]. Как ходжкинская, так и неходжкинская лимфома связаны с повышенным уровнем 1,25(OH) 2 D [312]. Тем не менее, исследования показывают, что сама клетка лимфомы не может быть ответственна за активность 1α-гидроксилазы, обнаруживаемую у пациентов с лимфомой, а ассоциированные с ней макрофаги продуцируют 1,25(OH) 2 D [313].

    Повышенный 1,25(OH) 2 Уровни D наблюдаются во время беременности и терапии эстрогенами [314–316] . DBP стимулируется эстрогенами, и уровни как общего, так и свободного 1,25(OH) 2 D повышаются во время беременности и терапии эстрогенами. Считается, что активен только свободный гормон [317]. Повышенный уровень 1,25(OH) 2 D может усиливать всасывание кальция в кишечнике, происходящее во время беременности, что необходимо для снабжения кальцием развивающегося скелета плода.Был проведен обзор метаболизма витамина D во время беременности [318].

    Идиопатическая гиперкальциурия, наиболее распространенная форма почечнокаменной болезни, характеризуется гиперабсорбцией кальция, гиперкальциурией и нормальным или повышенным уровнем 1,25(OH) 2 D [319]. Гиперкальциурия у крыс с генетическим гиперкальциурическим камнем (GHS) была изучена в качестве модели состояний гиперабсорбции кальция в кишечнике человека. Крысы GHS с нормальным уровнем 1,25(OH) 2 D в сыворотке обладают гиперабсорбцией и имеют большее количество VDR, чем обычно, в кишечнике, почках и костях.Активация VDR связана с подавлением продукта гена Snail и наоборот в нормальной и злокачественной ткани толстой кишки [320,321]. Эти результаты доказывают, что повышенный VDR у крыс GHS, вероятно, возникает из-за дерепрессии, возникающей в результате сниженного связывания Snail с промотором VDR и гиперацетилирования гистона H(3) [319]. Крысы GHS гиперреагируют на умеренные дозы 1,25(OH) 2 D 3 путем повышения экспрессии гена VDR, что позволяет предположить, что крысы GHS могут быть восприимчивы к небольшим колебаниям уровня 1,25(OH) в сыворотке крови 2 D 3 , которые могут патологически усиливать действие 1,25(OH) 2 D 3 на метаболизм кальция, что, таким образом, способствует гиперкальциурии и образованию камней [322].

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.