Хр оофорит: причины, симптомы и методы лечения заболевания — Клиника ISIDA Киев, Украина

Содержание

причины, симптомы, диагностика и методы лечения на сайте «Альфа-Центр Здоровья»

Воспаление яичников или оофорит часто сочетается с воспалительными процессами в маточных трубах (аднекситом) и других органах репродуктивной системы. Признаки оофорита у женщин могут быть как в одном яичнике, так и в обоих. С уточнением локализации патологии говорят о правостороннем, левостороннем или двухстороннем оофорите. Диагностикой и лечением занимается врач гинеколог.

Причины и симптомы оофорита у женщин

Оофорит редко бывает отдельным заболеванием. Чаще он возникает на фоне имеющихся инфекций, которые без терапии распространяются по организму. Воспаление возникает от инфицирования или увеличения количества условно-патогенной микрофлоры грибков рода Кандида, стрептококков, хламидий, кишечной палочкой и других микроорганизмов. Факторы, увеличивающие риск:

  • инфекционные гинекологические заболевания;
  • переохлаждение;
  • внутриматочная спираль, гинекологические манипуляции в матке;
  • активная половая жизнь без предохранения с разными партнерами;
  • гормональные и эндокринные сбои;
  • большие физические нагрузки;
  • стрессы, постоянное утомление, неправильное питание.

Признаки оофорита могут отличаться при остром и хроническом воспалении. Основные жалобы:

  • боль в животе, усиливающаяся во время секса;
  • уменьшение либидо и аноргазмия;
  • гнойные выделения;
  • нерегулярные менструации, небольшие кровотечения между ними;
  • повышение общей температуры;

При оофорите симптомы могут быть схожи на признаки аппендицита, эндометриоза, миомы матки, кисты яичников, внематочной беременности и других гинекологических патологий.

Диагностика и лечение оофорита у женщин

Гинеколог ставит диагноз после проведения:

  • осмотра на гинекологическом кресле с зеркалами;
  • пальпации живота;
  • УЗИ;
  • бактериологического посева выделений;
  • ПЦД-тестов;
  • анализов крови и мочи;
  • лапароскопии – осмотра с миниатюрной видеокамерой;
  • гистеросальпингоскопии – обследовании матки и фаллопиевых труб с помощью ультразвука и контрастного вещества.

Как будут лечить оофорит зависит от причин его возникновения, стадии и сопутствующих заболеваний. Применяют:

  • антибиотики;
  • противовоспалительные медикаменты;
  • иммуномодуляторы;
  • обезболивающие лекарства;
  • физиотерапию – гинекологический массаж, электрофорез, лазерную, магнитную терапию, грязелечение.

Лечение оофорита могут проводить амбулаторно и стационарно. Не стоит искать рекомендации в интернете и народной медицине как лечить оофорит у женщин. Это может быть опасно появлением осложнений:

  • бесплодие из-за непроходимости фаллопиевых труб;
  • внематочные беременности;
  • воспаление других органов брюшной полости;
  • пиелонефрит, цистит;
  • сбои в менструальном цикле.

При первых симптомах оофорита необходима консультация гинеколога для назначения лечения и сохранения здоровья.

Лечение воспалительных заболеваний — гинекология ОН Клиник Харьков

По наблюдениям гинекологов «ОН Клиник Харьков» наиболее распространенной гинекологической патологией среди жительниц города всех возрастов являются воспалительные заболевания половой сферы. Такие как: вагинит, цервицит, сальпингоофорит, эндометрит и другие – список расширяется с каждым годом. Такое распространение – закономерное следствие процессов урбанизации, изменения экологии и принятых стандартов полового поведения.

Воспалительные гинекологические заболевания могут быть острыми и хроническими, но причиной их возникновения очень часто становится нарушение нормальной микрофлоры влагалища и половых путей. В таких случаях женская половая система становится беззащитной перед появлением и быстрым развитием любых инфекций.

Латентное течение воспалительных заболеваний на первоначальных этапах играет плохую шутку: женщина долгое время не обращает внимание на усиливающийся дискомфорт. В то же время запущенная болезнь может привести к бесплодию, спайкам труб, миоме матки – и многим другим опасным последствиям.

Поэтому, каждая пациентка, посещающая «ОН Клиник Харьков» проходит комплексное гинекологическое обследование, позволяющее выявить воспалительные заболевания на ранних стадиях. Здесь же, в кабинете гинеколога, женщина может сдать все необходимые анализы для быстрой, точной, исчерпывающей диагностики.

Подход к лечению воспалительных гинекологических заболеваний в «ОН Клиник Харьков» также комплексный. Он состоит из нескольких этапов:

1. Местная терапия, направленная на ликвидацию очага инфекции. Назначается, исходя из результатов диагностики, причины, вызвавшей заболевание, возраста пациентки и ее гормонального статуса. Такое лечение наиболее эффективно и наименее вредно для организма, что особенно актуально для беременных.

2. Реабилитационный период. Необходим, чтобы ликвидировать все последствия инфицирования и предупредить переход болезни в хроническую форму. На этом этапе активно применяются процедуры физиотерапии, иммуномодулирующие средства для закрепления результата.

3. На завершающем этапе лечения врачи «ОН Клиник Харьков» подбирают индивидуальные средства гигиены, помогающие поддерживать оптимальный PH среды влагалища во избежание рецидивов заболевания.

Косвен. Признаки на хр. Оофорит — Вопрос гинекологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 97.25% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Лечение аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников: клинический случай | Репродукция человека

Аннотация

Нет известных иммуносупрессивных препаратов для лечения аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников, безопасность и эффективность которых была бы доказана проспективным рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием. Тем не менее иммуносупрессия с использованием кортикостероидов использовалась на эмпирической основе для лечения этого состояния. Здесь мы представляем два случая молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников, которых лечили глюкокортикоидами в надежде восстановить фертильность.Первый случай иллюстрирует потенциальную пользу такой терапии, а второй случай иллюстрирует потенциальный риск. Первого пациента с гистологически подтвержденным аутоиммунным оофоритом лечили глюкокортикоидами через день. У нее было возвращение менструального кровотечения шесть раз и овуляторные концентрации прогестерона четыре раза в течение 16-недельного периода. Второй пациент с предполагаемой, но неподтвержденной аутоиммунной недостаточностью яичников был направлен к нам после 9-месячного курса лечения кортикостероидами.Во время этого лечения у нее не возобновлялись менструации. Лечение кортикостероидами осложнилось ятрогенным синдромом Кушинга и остеонекрозом коленного сустава. Выявление пациенток с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников дает возможность восстановить функцию яичников путем лечения этих пациенток соответствующей иммуномодулирующей терапией. С другой стороны, мощная иммуномодулирующая терапия может иметь серьезные осложнения. Терапия кортикостероидами при аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников должна быть ограничена использованием в плацебо-контролируемых исследованиях, предназначенных для оценки безопасности и эффективности такого лечения.

Введение

Чтобы эффективно восстановить фертильность у молодой женщины с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников, клиницисту необходим, во-первых, чувствительный и специфический неинвазивный метод, чтобы подтвердить, что у женщины действительно есть недостаточность яичников на аутоиммунной основе, и, во-вторых, лечение, чтобы назначить это была доказана безопасность и эффективность проспективными рандомизированными контролируемыми испытаниями.

В настоящее время у врача нет ни того, ни другого (Nelson et al., 1996; Уиткрофт и др. , 1997). Это делает аутоиммунную недостаточность яичников разочаровывающим состоянием для молодых пар, поскольку оно лишает их фертильности, и разочаровывающим состоянием для лечащих их врачей. Это разочарование может привести к использованию эмпирических методов лечения, потенциальные преимущества и риски которых плохо определены. Чтобы привлечь внимание к этому вопросу, мы представляем здесь два случая молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников, которых лечили глюкокортикоидами в надежде восстановить фертильность.Первый случай иллюстрирует потенциальную пользу такой терапии, а второй случай иллюстрирует потенциальный риск.

Аутоиммунитет является хорошо установленным механизмом недостаточности яичников (Irvine et al. ., 1968; Sedmak et al. ., 1987; Bannatyne et al. ., 1990) и, как группа, пациенты с кариотипически нормальным недоношенным недостаточность яичников, как известно, вызывает повышенную активацию периферических Т-лимфоцитов (Rabinowe et al. ., 1986; Nelson et al., 1991). С другой стороны, было показано, что простое повышение уровня фолликулостимулирующего гормона связано с повышенной активацией периферических Т-лимфоцитов (Hoeck

et al. , 1995). Тем не менее, повышенное количество активированных периферических Т-лимфоцитов было описано при других аутоиммунных эндокринных заболеваниях, таких как недавнее начало болезни Грейвса (Jackson et al. ., 1984), инсулинозависимом сахарном диабете (Jackson et al. ., 1982) и Болезнь Аддисона (Rabinowe и др. ., 1984).

У одного процента женщин в возрасте 40 лет спонтанно развивается преждевременная недостаточность яичников (Coulam et al ., 1986), состояние, характеризующееся аменореей, бесплодием, дефицитом половых стероидов и повышением концентрации гонадотропинов в сыворотке (Rebar and Cedars, 1992; Нельсон и др. , 1996). Отдельные сообщения предполагают, что лечение глюкокортикоидами может быть полезным при лечении аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников (Cowchock et al , 1988; Taylor et al .

, 1989; Люборский и др. ., 1990; Блюменфельд и др. , 1993; Corenblum и др. ., 1993).

Истории болезни

Чемодан 1

26-летняя женщина (вторая беременность, пара 1, аборт 1) обратилась к своему частному врачу с острой болью в животе и образованием правого придатка. Во время операции из правого яичника удалена многокамерная кистозная структура диаметром 7 см. При гистологическом исследовании выявлены лютеинизированные фолликулярные кисты с плотной лимфоцитарной инфильтрацией.В возрасте 28 лет пациент был направлен в Клинический центр Национального института здоровья.

Просмотр слайдов, показывающих патологию, подтвердил диагноз лимфоцитарного оофорита. Иммуногистохимию с использованием окрашивания иммунопероксидазой использовали для характеристики характера лимфоцитарной инфильтрации. Инфильтрация состояла из Т-клеток, плазматических клеток и рассеянных агрегатов В-клеток (рис. 1).

У пациентки менархе наступило в возрасте 10 лет, и у нее соответствующим образом развились вторичные половые признаки.Ее менструации были регулярными каждые 28 дней, пока она не забеременела в возрасте 23 лет. После рождения единственного ребенка она начала принимать оральные контрацептивы и снова забеременела в возрасте 27 лет, используя этот метод. Эта беременность закончилась самопроизвольным абортом, после чего ее менструальные циклы стали нерегулярными. Через пять месяцев пациентке была проведена экстренная операция на яичниках. Впоследствии у нее развилась аменорея и появились симптомы дефицита половых стероидов (приливы, сухость влагалища и диспареуния).Было обнаружено, что концентрация гонадотропинов в ее сыворотке повышена [фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 40 мМЕ/мл и лютеинизирующий гормон (ЛГ) 65 мМЕ/мл].

В возрасте 29 лет она участвовала в рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании Национального института детского здоровья и развития человека по назначению преднизолона через день для лечения пациентов с гистологически подтвержденной аутоиммунной недостаточностью яичников. Протокол был одобрен Институциональным наблюдательным советом Национального института детского здоровья и развития человека.Она получала терапию преднизоном через день в течение 16 недель (средняя суточная доза 11 мг, общая кумулятивная доза 1225 мг). Во время лечения преднизоном у пациентки шесть раз возобновлялись спонтанные менструальные кровотечения и в четырех случаях отмечались овуляторные концентрации прогестерона ( > 9,5 нмоль/л). Концентрация гонадотропина в ее сыворотке снизилась (таблица I). Впоследствии Департамент фармации сообщил нам, что пациент был рандомизирован для приема активного препарата.

Чемодан 2

36-летняя нерожавшая женщина обратилась к своему частному врачу с жалобами на бесплодие.Соответствующие результаты включали вазомоторные симптомы, аменорею и повышенные концентрации гонадотропинов в сыворотке. Менархе у нее наступило в возрасте 13 лет, и у нее соответственно развились вторичные половые признаки; у нее были регулярные 28-дневные менструальные циклы до 34 лет, когда она начала пропускать менструации. Ее прошлый медицинский анамнез имел большое значение для тиреоидита Хашимото (Weetman and McGregor, 1994). С предполагаемым, но неподтвержденным диагнозом аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников ее частный врач эмпирически прописал курс ежедневного перорального лечения дексаметазоном.Она принимала до 2 мг дексаметазона в день, в результате чего общая доза составила 255 мг в течение 9 месяцев. За это время пациент набрал 9 кг и приобрел «лунообразное лицо». В течение всего этого периода у нее не возобновлялись менструации, и она не забеременела. Кроме того, концентрация гонадотропинов в сыворотке оставалась повышенной (ФСГ 69 мМЕ/мл и ЛГ 46 мМЕ/мл).

Через месяц после прекращения лечения дексаметазоном у пациента возникла боль в правом колене, которая усиливалась при ходьбе и другой физической активности.Боль в колене стала сильной и значительно изменила ее в остальном очень активный и спортивный образ жизни. Магнитно-резонансная томография правого колена соответствовала остеонекрозу (т. е. нетравматическому некрозу кости) (рис. 2). Артроскопия подтвердила диагноз, выявив участки остеонекроза, охватившие примерно 30% медиального мыщелка бедра и примерно 15% медиального плато большеберцовой кости.

В возрасте 40 лет пациентка была направлена ​​в Клинический центр Национального института здоровья для оценки аменореи.Лабораторная оценка подтвердила диагноз преждевременной недостаточности яичников. Он также выявил нормальный кариотип, антитиреоидные антитела в титре 1:400 (что соответствует более раннему диагнозу тиреоидита Хашимото) и антипариетальные антитела в титре 1:1280 (концентрация витамина В 12 в сыворотке была нормальной). Другие лабораторные тесты на аутоиммунные заболевания были отрицательными, включая антитела к яичникам (Luborsky и др. , 1990), ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела.

Обсуждение

Аутоиммунная преждевременная недостаточность яичников вызывает разочарование у пациентов и их врачей. На сегодняшний день не существует точного сывороточного маркера для выявления пациенток с преждевременной недостаточностью яичников из-за аутоиммунитета (Wheatcroft et al. , 1997), а специфический антиген, участвующий в развитии аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников, еще не открыт. Аутоиммунные заболевания характеризуются наличием гистологических признаков воспаления, других сопутствующих аутоиммунных заболеваний и циркулирующих органоспецифических аутоантител (Pekonen et al ., 1986; Мьюир и Макларен, 1991 г .; Hoek и др. , 1997). Имеются данные, свидетельствующие о наличии овариальных антител в сыворотке больных с преждевременной недостаточностью яичников (Coulam and Ryan, 1979).

Биопсия яичников в настоящее время является единственным способом достоверной диагностики аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников. Тем не менее, проспективное рандомизированное контролируемое исследование не доказало свою эффективность для восстановления фертильности у этих пациентов. Таким образом, биопсия яичников вне контролируемого исследования клинически не показана (Khastgir et al ., 1994; Нельсон и др. , 1996).

У молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников наблюдается перемежающаяся функция фолликулов яичников (Rebar and Cedars, 1992; Nelson et al. , 1994), и почти у 20% этих женщин происходит спонтанная овуляция в течение 4 месяцев наблюдения (Nelson et al . , 1994). Спонтанные беременности имели место после постановки диагноза преждевременной недостаточности яичников (Polansky and DePapp, 1976; Shangold et al. , 1977; Szlachter et al. , 1979; Aiman ​​and Smentek, 1985; Ohsawa et al. )., 1985; Альпер и др. , 1986; Крайнер и др. , 1988), и у нас были пациентки, у которых овуляция наступила после лечения плацебо (Nelson и др. , 1996). Хотя аутоиммунный лимфоцитарный оофорит является известной причиной преждевременной недостаточности яичников, неизвестно, у какой части женщин с преждевременной недостаточностью яичников это заболевание развивается на аутоиммунной основе. Непрямая иммунофлуоресценция с использованием различных источников ткани яичников (Damewood et al ., 1986; Ho et al ., 1988) и твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) (Luborsky et al ., 1990; Gobert et al ., 1992; Wheatcroft et al ., 1994; Fenichel et al ; et al. ., 1997) были наиболее часто используемыми методами для идентификации антител яичников. Два метода, используемые для обнаружения антител яичников, непрямая иммунофлуоресценция и ИФА, сравнивались, и ни один из них не был признан надежным (Wheatcroft et al ., 1997). Также с помощью ELISA было обнаружено, что эти антитела часто выявляются при синдроме Тернера и ятрогенной недостаточности яичников (Wheatcroft et al. , 1994). Кроме того, антитела к яичникам, выявляемые этим методом, неспецифичны, поскольку они перекрестно реагируют с другими антигенами, такими как антигены фаллопиевых труб (Wheatcroft et al. , 1994). Кроме того, иммуноблотинговые исследования не выявили постоянного характера связывания двух антигенных препаратов с использованием сывороток пациентов с преждевременной недостаточностью яичников (Wheatcroft et al . , 1997).

Антитела к стероидным клеткам были выявлены у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников, связанной с болезнью Аддисона (Elder et al. ., 1981; Uibo et al. ., 1994; Winqvist et al. ., 1995). Тем не менее, антитела к стероидным клеткам обычно не присутствуют у пациенток с изолированной преждевременной недостаточностью яичников (Betterle et al. ., 1993; Weetman, 1995; Chen et al. ., 1996).

Известно, что антитела против мембраносвязанных рецепторов вызывают такие заболевания, как миастения (Lindstrom et al ., 1976) и аутоиммунный гипотиреоз (Drexhage et al ., 1981). Кроме того, у нескольких пациенток с преждевременной недостаточностью яичников были обнаружены антитела к рецептору ФСГ, обнаруженные с использованием животных систем. Мы обнаружили, что иммуноглобулин G (IgG) у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников не препятствует взаимодействию ни ФСГ-рецептор, ни ЛГ-рецептор, используя рекомбинантную систему, экспрессирующую человеческие рецепторы ФСГ и ЛГ (Anasti et al. ., 1995). ).

Аутоиммунный лимфоцитарный оофорит характеризуется избирательным поражением только развивающихся фолликулов с сохранением примордиальных фолликулов (Irvine et al ., 1968; Седмак и др. ., 1987; Bannatyne и др. , 1990). В большинстве случаев развитие фолликула прогрессирует до стадии Граафа. Аутоиммунный лимфоцитарный оофорит иногда проявляется заметно увеличенными яичниками, содержащими лютеинизированные кисты, как показано в первом случае и как сообщалось ранее (Rabinowe et al. , 1986).

Дефект в иммунной регуляции, который приводит к аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников, не изучен. Хотя большинство аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, диабет и ревматоидный артрит, по-видимому, опосредуются Т-хелперами 1 (Th2), экспериментальные данные свидетельствуют о том, что некоторые аутоиммунные заболевания, такие как мышиный аутоиммунный оофорит после тимэктомии и мышиный аутоиммунный энцефаломиелит, могут быть опосредованным клетками Th3 (Lafaille et al . , 1997; Maity и др. , 1997). Недавняя идентификация дефекта одного гена на хромосоме 21q22.3, вызывающего аутоиммунную полигландулярную недостаточность типа 1 (Nagamine et al. ., 1997; Финско-германский консорциум APECED, 1997), который во многих случаях включает аутоиммунную недостаточность яичников, может дать основа для понимания иммунной регуляции и органоспецифического аутоиммунитета.

Отдельные сообщения предполагают, что лечение глюкокортикоидами может восстановить функцию яичников у женщин с преждевременной недостаточностью яичников (Cowchock et al ., 1988; Taylor и др. ., 1989; Люборский и др. ., 1990; Blumenfeld и др. ., 1993; Коренблюм и др. , 1993). Однако в настоящее время нет контролируемых исследований, чтобы сказать нам, какая часть женщин с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников будет овулировать в ответ на иммуномодулирующую терапию. Что еще более важно, в настоящее время нет контролируемых исследований, чтобы сказать нам, какая часть женщин с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников будет иметь серьезные осложнения в ответ на лечение глюкокортикоидами. Применение глюкокортикоидов является наиболее частой причиной остеонекроза бедра или колена (Mankin, 1992). Боль обычно является симптомом остеонекроза, и боль усиливается при использовании сустава. Состояние может быть изнурительным и потребовать протезирования тазобедренного или коленного сустава (Mankin, 1992). Фактически, остеонекроз является причиной примерно 50 000 операций по замене суставов, выполняемых ежегодно в США (Mankin, 1992). Ятрогенный синдром Кушинга также является хорошо известным серьезным последствием длительного введения кортикостероидов (Zizic et al ., 1985).

Эффективность методов лечения должна быть подтверждена рандомизированными контролируемыми исследованиями (Grimes, 1995). Проспективное рандомизированное контролируемое исследование терапии преднизолоном через день при аутоиммунной преждевременной недостаточности яичников в настоящее время проводится в Клиническом центре Национального института здравоохранения. Это исследование предоставит доказательства для принятия решений в отношении пациентов с подозрением на аутоиммунную преждевременную недостаточность яичников. В этом исследовании, поскольку нет доступных диагностических сывороточных маркеров, гистологическое подтверждение заболевания является необходимым условием для введения преднизолона.Мы выполнили биопсию яичников, когда антральный фолликул был обнаружен на УЗИ у шести пациенток с кариотипически нормальной спонтанной преждевременной недостаточностью яичников (Nelson et al ., 1994). Интересно, что мы не обнаружили аутоиммунного оофорита ни в одном из этих образцов (Nelson et al , 1994).

У пациента (случай 1), представленного в этом клиническом случае, действительно был гистологически подтвержденный аутоиммунный оофорит. Во время лечения низкими дозами глюкокортикоидов через день у нее шесть раз возвращались менструальные кровотечения и четыре раза повышалась овуляторная концентрация прогестерона в течение 16-недельного периода.Аутоиммунная преждевременная недостаточность яичников не является опасным для жизни состоянием, поэтому агрессивная иммуносупрессия глюкокортикоидами не показана. Мы разработали нашу альтернативную дозу дневного режима с целью дать дозу, которая может иметь положительный эффект, но вряд ли навредит кому-либо. Этот клинический случай предполагает, что эта схема преднизолона, назначаемая через день, может достичь этих целей.

Выявление пациенток с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников дает возможность восстановить функцию яичников путем лечения этих пациенток соответствующей иммуномодулирующей терапией.С другой стороны, мощная иммуномодулирующая терапия может иметь серьезные осложнения. По нашему мнению, эмпирическое лечение этого расстройства кортикостероидами не играет никакой роли. Для достижения прогресса в этом состоянии необходимы международные совместные исследовательские усилия. По нашему мнению, иммуносупрессия кортикостероидами для лечения преждевременной недостаточности яичников должна быть ограничена пациентами с доказанным аутоиммунным оофоритом, которые участвуют в плацебо-контролируемых исследованиях, предназначенных для определения безопасности и эффективности.

Таблица I.

Уровни гормонов и спонтанные менструальные кровотечения у пациентки с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников, получающей низкие дозы преднизолона через день

Неделя . Доза преднизолона через день (мг/день) . Уровень гормонов* . Менструальный цикл .
. . ФСГ (мМЕ/мл) . ЛГ (мМЕ/мл) . Эстрадиол (пмоль/л) . Прогестерон (нмоль/л) . .
*Образец не нарисован.
Исходные 93,1 66,4 99,1 1,6
1 50 * * * * +
40  11. 8 39,6 290 5,5
3 40 13,1 23,4 204,1 5,6
4 30 19,5 21,6 55.0 0,8 + +
5 30 * * * *
6 30 7.8 14,3 635,1 82,4
7 20 7,9 18,6 355,0 41,0
8 20 12,0 21,0 146.1 + + +
9 9 14.0 14.0 14.0 232.7 232.7 332.7 3.1
10 20 19.4 62,8 226,9 6,4
11 10 13,0 26,9 245,6 2,6 +
12 10 14,9 30,7 252. 9 10.7 9
13 10 * * * * +
14 10 22.4 49,9 81,9 23,1
15 5 31,4 68,1 67,2 8,0
16 5 * *
Неделя . Доза преднизолона через день (мг/день) . Уровень гормонов* . Менструальный цикл .
. . ФСГ (мМЕ/мл) . ЛГ (мМЕ/мл) . Эстрадиол (пмоль/л) . Прогестерон (нмоль/л) . .
*Образец не нарисован.
Исходный уровень 93,1 66.4 99,1 1,6
1 50 * * * * +
2 40 11,8 39,6 290 5.5
3 40 13.1 13,4 23,4 204.1 204.1 5.6
4 30 19.5 21,6 55,0 0,8 +
5 30 * * * *
6 30 7,8 14,3 635.1 824
7 7 20 7 9 18.9 18.6 355,0 41,0 4132
8
8 20 12. 0 21,0 146,1 2,9 +
9 20 14,0 24,1 232,7 3,1
10 20 19,4 62,8 226.9 60232 60232 60232 9
11 10 13.9 26.9 245.6 245.6 26 +
12 10 14.9 30,7 252,9 10,7
13 10 * * * * +
14 10 22,4 49,9 81,9 23,1
15 5 31,4 68,1 67,2 8,0
16 5 * * * *
Таблица I.

Уровни гормонов и спонтанные менструальные кровотечения у пациентки с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников, получающей терапию низкими дозами преднизолона через день

Неделя . Доза преднизолона через день (мг/день) . Уровень гормонов* . Менструальный цикл .
. . ФСГ (мМЕ/мл) . ЛГ (мМЕ/мл) . Эстрадиол (пмоль/л) . Прогестерон (нмоль/л) . .
*Образец не нарисован.
Исходные 93,1 66,4 99,1 1,6
1 50 * * * * +
40  11. 8 39,6 290 5,5
3 40 13,1 23,4 204,1 5,6
4 30 19,5 21,6 55.0 0,8 + +
5 30 * * * *
6 30 7.8 14,3 635,1 82,4
7 20 7,9 18,6 355,0 41,0
8 20 12,0 21,0 146.1 + + +
9 9 14.0 14.0 14.0 232.7 232.7 332.7 3.1
10 20 19.4 62,8 226,9 6,4
11 10 13,0 26,9 245,6 2,6 +
12 10 14,9 30,7 252. 9 10.7 9
13 10 * * * * +
14 10 22.4 49,9 81,9 23,1
15 5 31,4 68,1 67,2 8,0
16 5 * *
Неделя . Доза преднизолона через день (мг/день) . Уровень гормонов* . Менструальный цикл .
. . ФСГ (мМЕ/мл) . ЛГ (мМЕ/мл) . Эстрадиол (пмоль/л) . Прогестерон (нмоль/л) . .
*Образец не нарисован.
Исходный уровень 93,1 66.4 99,1 1,6
1 50 * * * * +
2 40 11,8 39,6 290 5.5
3 40 13.1 13,4 23,4 204.1 204.1 5.6
4 30 19.5 21,6 55,0 0,8 +
5 30 * * * *
6 30 7,8 14,3 635.1 824
7 7 20 7 9 18.9 18.6 355,0 41,0 4132
8
8 20 12. 0 21,0 146,1 2,9 +
9 20 14,0 24,1 232,7 3,1
10 20 19,4 62,8 226.9 60232 60232 60232 9
11 10 13.9 26.9 245.6 245.6 26 +
12 10 14.9 30,7 252,9 10,7
13 10 * * * * +
14 10 22,4 49,9 81,9 23,1
15 5 31,4 68,1 67,2 8,0
16 5 * * * * +

Рис. 1.

Окраска гематоксилином и эозином, ×100: зрелый фолликул, состоящий из заполненного кровью антрального отдела (слева), окруженного тяжелым лимфоцитарным инфильтратом, проникающим в теку (в центре). Справа (А) показана ничем не примечательная строма яичника. Окрашивание иммунопероксидазой, та же площадь и увеличение, что и (A): сильная инфильтрация лимфоцитов в теку выделяется при окрашивании иммунопероксидазой на общий антиген лейкоцитов (посередине) (B). Окраска гематоксилином и эозином: это сильное увеличение раннего вторичного фолликула, показывающее три слоя гранулезных клеток, окружающих ничем не примечательный ооцит (С).Окрашивание иммунопероксидазой, та же область, что и (C): в этом фолликуле нет лимфоцитарного вовлечения, о чем свидетельствует отсутствие лейкоцитарных общих антиген-положительных клеток с окрашиванием иммунопероксидазой (D). Полоска (A и B) = 100 мкм, полоса (C и D) = 12 мкм.

Рис. 1.

Окраска гематоксилином и эозином, ×100: зрелый фолликул, состоящий из заполненного кровью антрального отдела (слева), окруженного тяжелым лимфоцитарным инфильтратом, проникающим в теку (в центре). Справа (А) показана ничем не примечательная строма яичника.Окрашивание иммунопероксидазой, та же площадь и увеличение, что и (A): сильная инфильтрация лимфоцитов в теку выделяется при окрашивании иммунопероксидазой на общий антиген лейкоцитов (посередине) (B). Окраска гематоксилином и эозином: это сильное увеличение раннего вторичного фолликула, показывающее три слоя гранулезных клеток, окружающих ничем не примечательный ооцит (С). Окрашивание иммунопероксидазой, та же область, что и (C): в этом фолликуле нет лимфоцитарного вовлечения, о чем свидетельствует отсутствие лейкоцитарных общих антиген-положительных клеток с окрашиванием иммунопероксидазой (D).Полоска (A и B) = 100 мкм, полоса (C и D) = 12 мкм.

Рис. 2.

Коронарная магнитно-резонансная томография правого коленного сустава с использованием метода инверсионного восстановления (STIR). В медиальном мыщелке бедренной кости имеется аномальная область пониженной интенсивности сигнала. В суставной коре также виден небольшой очаговый дефект (стрелка). Эти данные наиболее согласуются с диагнозом остеонекроза.

Рис. 2.

Коронарная магнитно-резонансная томография правого коленного сустава с использованием метода инверсионного восстановления (STIR).В медиальном мыщелке бедренной кости имеется аномальная область пониженной интенсивности сигнала. В суставной коре также виден небольшой очаговый дефект (стрелка). Эти данные наиболее согласуются с диагнозом остеонекроза.

С.Н.К. получил поддержку от Премии Д.Б.Каскарелиса, от Греческого акушерско-гинекологического общества

Ссылки

Айман Дж. и Сментек К. (

1985

) Преждевременная недостаточность яичников.

Акушерство.Гинекол.

,

66

,

9

–14.

Alper, MM, Jolly, EE and Garner, PR (

1986

) Беременность после преждевременной недостаточности яичников.

Акушерство. Гинекол.

,

7

,

59

–62.

Анасти, Дж. Н., Флэк, М. Р., Фрёлих, Дж. и Нельсон, Л. М. (

1995

) Использование рекомбинантных рецепторов гонадотропина человека для поиска опосредованной иммуноглобулином G преждевременной недостаточности яичников.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

80

,

824

–828.

Bannatyne, P., Russell, P. and Shearman R.P. (

1990

) Аутоиммунный оофорит: клинико-патологическая оценка 12 случаев.

Междунар. Дж. Гинекол. Патол.

,

9

,

191

–207.

Betterle, C., Rossi, A., Dalla-Pria, S. et al. (

1993

) Преждевременная недостаточность яичников: аутоиммунитет и естественное течение.

клин. Эндокринол. (Оксф.)

,

39

,

35

–43.

Блюменфельд З., Халахми С., Перец Б.А. и др. (

1993

) Преждевременная недостаточность яичников: прогностическое применение аутоиммунитета при зачатии после индукции овуляции.

Фертил. Стерильно.

,

59

,

750

–755.

Chen, S., Sawicka, J., Betterle, C. et al. (

1996

) Аутоантитела к стероидогенным ферментам при аутоиммунном полигландулярном синдроме, болезни Аддисона и преждевременной недостаточности яичников.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

81

,

1871

–1876.

Коренблюм, Б., Роу, Т. и Тейлор, П. Дж. (

1993

) Высокие дозы краткосрочных глюкокортикоидов для лечения бесплодия, вызванного преждевременной недостаточностью яичников.

Фертил. Стерильно.

,

59

,

988

–991.

Кулам, С. Б. и Райан, Р. Дж. (

1979

) Преждевременная менопауза.Я: Этиология.

утра. Дж. Обст. Гинекол.

,

133

,

639

–643.

Кулам, С. Б., Адамсон, С. С. и Аннегерс, Дж. Ф. (

1986

) Частота случаев преждевременной недостаточности яичников.

Акушерство. Гинекол.

,

67

,

604

–606.

Cowchock, FS, McCabe, JL и Montgomery, BB (

1988

) Беременность после введения кортикостероидов при преждевременной недостаточности яичников (синдром полигландулярной эндокринопатии).

утра. Дж. Обст. Гинекол.

,

158

,

118

–119.

Дамвуд, доктор медицинских наук, Закур, Х.А., Хоффман, Г.Дж. и Рок, Дж.А. (

1986

) Циркулирующие антиовариальные антитела при преждевременной недостаточности яичников.

Акушерство. Гинекол.

,

68

,

850

–854.

Drexhage, H.A., Bottazzo, G.F., Bitensky, L. et al. (

1981

) Антитела, блокирующие рост щитовидной железы, при первичной микседеме.

Природа

,

289

,

594

–596.

Elder, M., MacLaren, N. and Riley, W. (

1981

) Гонадные аутоантитела у пациентов с гипогонадизмом и/или болезнью Аддисона.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

52

,

1137

–1142.

Fenichel, P., Sosset, C., Barbarino-Monnier, P. et al. (

1997

) Распространенность, специфичность и значение антител яичников при спонтанной преждевременной недостаточности яичников.

Гул. Воспр.

,

12

,

2623

–2628.

Гобер, Б., Барбарино-Моннье, П., Гийе-Мэй, Ф. и др. (

1992

) Антитела против яичников после попыток оплодотворения человека in vitro , вызванного пункцией фолликулов, а не гормональной стимуляцией.

J. Репрод. Плодородный.

,

96

,

213

–218.

Граймс, Д.А.(

1995

) Внедрение доказательной медицины в отделение акушерства и гинекологии.

Акушерство. Гинекол.

,

86

,

451

–457.

Хо, П.К., Тан, Г.В.К., Фу, К.Х. и др. (

1988

) Иммунологические исследования у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников.

Акушерство. Гинекол.

,

71

,

622

–626.

Хук, А., van Kasteren, Y., de Haan-Meulman, M. et al. (

1995

) Анализ субпопуляций лимфоцитов периферической крови, NK-клеток и кожный тест гиперчувствительности замедленного типа у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников.

утра. Дж. Репрод. Иммунол.

,

33

,

495

–502.

Хук, А., Шумейкер, Дж. и Дрексхейдж, Х.А. (

1997

) Преждевременная недостаточность яичников и аутоиммунитет яичников.

Эндокр.Ред.

,

18

,

107

–134.

Irvine, W.J., Chan, M.M.W., Scarth, L. et al. (

1968

) Иммунологические аспекты преждевременной недостаточности яичников, связанной с идиопатической болезнью Аддисона.

Ланцет

,

ii

,

883

–890.

Джексон, Р. А., Моррис, М. А., Хейнс, Б. Ф. и Эйзенбарт, Г. С. (

1982

) Увеличение циркулирующих Т-клеток, несущих антиген Ia, при сахарном диабете I типа.

Н. англ. Дж. Мед.

,

306

,

785

–788.

Джексон, Р.А., Хейнс, Б.Ф., Берч, В.М. и др. (

1984

) Ia + Т-клетки при впервые выявленной болезни Грейвса.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

59

,

187

–190.

Хастгир, Г., Абдалла, Х. и Стадд, Дж.В.В. (

1994

) Дело против биопсии яичников для диагностики преждевременной менопаузы.

Бр. Дж. Обст. Гинеколь.

,

101

,

96

–98.

Kreiner, D., Droesch, K., Navot, D. et al. (

1988

) Спонтанные и фармакологически индуцированные ремиссии у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников.

Акушерство. Гинекол.

,

73

,

926

–928.

Lafaille, J.J., Keere, F.V., Hsu, A.L. et al. (

1997

) Специфичные для основного белка миелина Т-хелперы 2 (Th3) вызывают экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у иммунодефицитных хозяев, а не защищают их от заболевания.

Дж. Экспл. Мед.

,

186

,

307

–312.

Линдстром, Дж.М., Сейболд, М.Э., Леннон, В.А. и др. (

1976

) Антитело к рецептору ацетилхолина при миастении гравис.

Неврология

,

26

,

1054

–1059.

Люборский Дж.Л., Висинтин И., Бойерс С. и др. (

1990

) Овариальные антитела, обнаруженные с помощью иммуноанализа иммобилизованного антигена у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

70

,

69

–75.

Maity, R., Caspi, R.R., Nair, S. et al. (

1997

) Посттимэктомический аутоиммунный оофорит у мышей развивается в сочетании с персистирующей реакцией Th3, подобной неонатальной.

клин. Иммунол. Иммунопатол.

,

83

,

230

–236.

Mankin, HJ (

1992

) Нетравматический некроз кости (остеонекроз).

Н. англ. Дж. Мед.

,

326

,

1473

–1479.

Мьюир, А. и Макларен, Н.К. (

1991

) Аутоиммунные заболевания надпочечников, паращитовидных желез, половых желез и гипоталамо-гипофизарной оси.

Эндокринол. Метаб. клин. Н. Ам.

,

20

,

619

–644.

Нагамин К., Петерсон П. и Скотт Х.С. (

1997

) Позиционное клонирование гена APECED.

Природа Жене.

,

17

,

393

–398.

Нельсон, Л.М., Кимзи, Л.М., Мерриам, Г. Р. и Флейшер, Т.А. (

1991

) Повышенная активация периферических Т-лимфоцитов у пациенток с кариотипически нормальной спонтанной преждевременной недостаточностью яичников.

Фертил. Стерильно.

,

55

,

1082

–1087.

Нельсон, Л.М., Анасти, Дж.Н., Кимзи, Л.М. и др. (

1994

) Развитие лютеинизированных граафовых фолликулов у пациенток с кариотипически нормальной спонтанной преждевременной недостаточностью яичников.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

79

,

1470

–1475.

Нельсон, Л.М., Анасти, Дж.Н. и Flack, M.R. (1996) Преждевременная недостаточность яичников. В Адаши, Э.Ю., Рок, Дж.А. и Розенвакс, З. (редакторы), Репродуктивная эндокринология , Хирургия , и технологии. Липпинкотт-Рейвен, Филадельфия, стр. 1394–1410.

Осава, М., Ву, М.С., Масахаши, Т. и др. (

1985

) Циклическая терапия привела к преждевременной недостаточности функции яичников.

Акушерство. Гинекол.

,

66

,

64

–67.

Pekonen, F., Siegberg, R., Makinen, T. et al. (

1986

) Иммунологические нарушения у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников.

клин.Эндокринол. (Оксф.)

,

25

,

1

–6.

Polansky, S. and DePapp, E.W. (

1976

) Беременность, связанная с гипергонадотропным гипогонадизмом.

Акушерство. Гинекол.

,

47

,

47

–51.

Рабиноу, С.Л., Джексон, Р.А., Длухи, Р.Г. и Уильямс, Г.Х. (

1984

) Ia+T-лимфоциты при недавно диагностированной идиопатической болезни Аддисона.

утра.Дж. Мед.

,

77

,

597

–601.

Rabinowe, S.L., Berger, MJ, Welch, W.R. и Dluhy, R.G. (

1986

) Дисфункция лимфоцитов при аутоиммунном оофорите. Возобновление менструаций кортикостероидами.

утра. Дж. Мед.

,

81

,

347

–350.

Ребар, Р. В. и Сидарс, М. И. (

1992

) Гипергонадотропные формы аменореи у молодых женщин.

Эндокринол.Метаб. клин. Н. Ам.

,

21

,

173

–191.

Седмак Д.Д., Харт В.Р. и Таббс Р.Р. (

1987

) Аутоиммунный оофорит: гистопатологическое исследование пораженных яичников с иммунологической характеристикой инфильтрата мононуклеарных клеток.

Междунар. Дж. Гинекол. Патол.

,

6

,

73

–81.

Шангольд, М.М., Турсу, Р.Н., Башфорд, Р.А. и др. (

1977

) Беременность после «синдрома нечувствительных яичников».

Фертил. Стерильно.

,

28

,

1179

–1181.

Szlachter, B.N., Nachtigall, L.E., Epstein, J. et al. (

1979

) Преждевременная недостаточность яичников: обратимое явление?

Акушерство. Гинекол.

,

54

,

396

–398.

Taylor, R., Smith, N.M., Angus, B. et al. (

1989

) Восстановление фертильности после двенадцати лет аутоиммунной недостаточности яичников.

клин. Эндокринол.

,

31

,

305

–308.

Финско-немецкий консорциум APECED (

1997

) Аутоиммунное заболевание APECED, вызванное мутациями в новом гене, содержащем два домена цинковых пальцев PHD-типа.

Природа Жене.

,

17

,

399

–403.

Uibo, R., Aavik, E., Peterson, P. et al. (

1994

) Аутоантитела к ферментам цитохрома P450 P450scc, P450c 17, и P450c21 при аутоиммунном полигландулярном заболевании I и II типов и при изолированной болезни Аддисона.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

78

,

323

–328.

Weetman, AP (

1995

) Аутоиммунитет к стероид-продуцирующим клеткам и семейный полиэндокринный аутоиммунитет. Клиника Байера.

Эндокринол. Метаб.

9

,

157

–174.

Витман, А.П. и МакГрегор, А.М. (

1994

) Аутоиммунное заболевание щитовидной железы: дальнейшее развитие нашего понимания.

Эндокр. Версия .

,

15

,

788

–830.

Уиткрофт, Нью-Джерси, Тугуд, А.А., Ли, Т.С. и др. (

1994

) Обнаружение антител к овариальным антигенам у женщин с преждевременной недостаточностью яичников.

клин. Эксп. Иммунол.

,

96

,

122

–128.

Wheatcroft, N.J., Salt, C., Ward-Milford, A. et al. (

1997

) Идентификация антител яичников с помощью иммунофлуоресценции, иммуноферментного анализа или иммуноблотинга при преждевременной недостаточности яичников.

Гул. Воспр.

,

12

,

2617

–2622.

Winqvist, O., Gebre-Medhin, G. , Gustafsson, J. et al. (

1995

) Идентификация основных гонадных аутоантигенов у больных с надпочечниковой недостаточностью и ассоциированной недостаточностью яичников.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

80

,

1717

–1723.

Зизик, Т.М., Марку, К., Хангерфорд, Д.С. и др. (

1985

) Кортикостероидная терапия, связанная с ишемическим некрозом кости при системной красной волчанке.

утра. Дж. Мед.

,

79

,

596

–604.

© Европейское общество репродукции человека и эмбриологии

(PDF) Оофорит

Айттомаки, К., Лусена, Дж.Л., Пакаринен, П., Систонен, П., Тапанайнен, Дж.,

Громолл, Дж., Каскикари Р., Санкила Э.М., Лехваслаихо Х. и Энгель,

А.Р. (1995). Мутация в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона

вызывает наследственную гипергонадотропную недостаточность яичников. Ячейка 82, 959–968.

Айттомаки, К., Эрва, Р., Стенман, У.Х., Юнтунен, К., Илостало, П.,

, Ховатта, О., и де ла Шапель, А. (1996). Клинические особенности первичной

недостаточности яичников, вызванной точечной мутацией в гене рецептора фолликулостимулирующего

гормона.Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 81, 3722–3726.

Альпер, М.М. и Гарнер, PR (1985). Преждевременная недостаточность яичников: ее связь с аутоиммунным заболеванием. Обст. Гинекол. 66, 27–30.

Альпер, М. М., Джолли, Э. Э., и Гарнер, П. Р. (1986). Беременности после преждевременной недостаточности яичников. Обст. Гинекол. 67, 59С–62С.

Анасти, Дж., Флэк, М., Фрёлих, Дж., и Нельсон, Л. (1995). Использование человеческих рекомбинантных рецепторов гонадотропина

для поиска иммуноглобулина G-

опосредованного преждевременной недостаточности яичников.Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 80,

824–828.

Анасти, Дж. Н., Калантариду, С. Н., Кимзи, Л. М., Дефенсор, Р. А., и

, Нельсон, Л. М. (1998). Потеря костной массы у молодых женщин с кариотипически

нормальной спонтанной преждевременной недостаточностью яичников. Обст. Гинекол. 91,

12–15.

Ариф С., Валлиан С., Фарзане Ф., Заноне М., Джеймс С., Пьетропаоло М.,

Хеттиараччи С., Вергани Д., Конвей Г. и Пикман, М. (1996).

Идентификация 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы в качестве новой мишени

аутоантител к стероидным клеткам: связь аутоантител с

эндокринным аутоиммунным заболеванием.Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 81,

4439–4445.

Ариф С., Андерхилл Дж. А., Дональдсон П., Конвей Г. С. и Пикман М.

(1999). Генотипы человеческого лейкоцитарного антигена DQB1*, кодирующие аспартатан

в положении 57, ассоциированы с аутоиммунитетом к 3бета-гидроксистероиддегидрогеназе

при преждевременной недостаточности яичников. Дж. Клин. Эндокринол.

Метаб. 84, 1056–1060.

Ариф, С., Варела-Кальвино, Р. , Конвей, Г.С., и Пикман, М. (2001).3 бета

аутоантитела к гидроксистероиддегидрогеназе у пациенток с идио-

патологической преждевременной недостаточностью яичников нацелены на N- и С-концевые эпитопы. Дж.

Клин. Эндокринол. Метаб. 86, 5892–5897.

Остин Г., Кулам К. и Райан Р. (1979). Поиск антител к

рецепторам лютеинизирующего гормона при преждевременной недостаточности яичников. Мэйо Клин.

Проц. 54, 394–400.

Багавант Х., Адамс С., Терранова П., Чанг А., Кремер Ф.W., Lou, Y.,

Kasai, K., Luo, A.M., and Tung, K.S. (1999). Аутоиммунное воспаление яичников

, вызванное провоспалительными (Th2) Т-клетками, совместимо

с нормальной функцией яичников у мышей. биол. Воспр. 61, 635–642.

Бейкер, Дж.Дж. (1997). Аутоиммунное эндокринное заболевание. ДЖАМА 278, 1931–1937 гг.

Barbarino-Monnier, P., Gobert, B., Guillet-Rosso, F., Bene, M.C., Landes,

P. and Faure, G. (1991). Антиовариальные антитела, повторные попытки и

исход экстракорпорального оплодотворения. Плодородный. Стерильно. 56, 928–932.

Барбарино-Моннье П., Гобер Б., Гийе-Мэй Ф., Бене М.С., Барбарино,

А., Фолиге Б. и Фор Г.К. (1995). Аутоиммунитет яичников и кортикотерапия при попытке экстракорпорального оплодотворения. Гум. Воспр. 10,

2006–2007 гг.

Белвизи, Л., Бомбелли, Ф., Сирони, Л., и Долди, Н. (1993). Органоспецифический

аутоиммунитет у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. Дж. Эндокринол.

Инвест. 16, 889–892.

Betterle, C., Rossi, A., Dalla Pria, S., Artifoni, A., Pedini, B., Gavasso, S.,

и Caretto, A. (1993). Преждевременная недостаточность яичников: аутоиммунитет и естественное течение. клин. Эндокринол. (Оксф.) 39, 35–43.

Бионе С., Сала К., Манзини К., Арриго Г., Зуффарди О., Банфи С., Борсани,

Г., Жонво П., Филипп К., Зуккотти , M., Ballabio, A., and Toniolo,

D. (1998) Человеческий гомолог гена diaphanous Drosophila melanogaster

нарушен у пациентки с преждевременной недостаточностью яичников:

доказательства сохраненной функции оогенеза и последствия для

человеческое бесплодие. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 62, 533–541.

Блюменфельд, З., Халахми, С., Перец, Б.А., Шмуэль, З., Голан, Д., Маклер,

А., и Брандес, Дж. М. (1993). Преждевременная недостаточность яичников — прогностическое применение аутоиммунитета при зачатии после индукции овуляции. Плодородный. Стерильно. 59, 750–755.

Бонди, К.А., Нельсон, Л.М., и Калантариду, С.Н. (1998). Генетические

причины недостаточности яичников. J Женское здоровье 7, 1225–1229.

Бойерс, С.П., Люборский, Дж.Л., и ДеЧерни, А.Х. (1988). Полезность

серийных измерений ФСГ, ЛГ и эстрадиола в сыворотке у пациенток с

преждевременной недостаточностью яичников. Плодородный. Стерильно. 50, 408–412.

Бакши, К. и Мхаскар, А. (1985). Статус аутоантител к zona pel-

lucida в репродукции человека. Междунар. Дж. Фертил. 30, 13–17.

Кэмерон И.Т., О’Ши Ф.К., Ролланд Дж.М., Хьюз Э.Г., де Крецер Д.М.,

и Хили Д.Л. (1988). Скрытая недостаточность яичников: синдром бесплодия, регулярные

менструации, повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона

. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 67, 1190–1194.

Чен, С., Савицка, Дж., Беттерле, К., Пауэлл, М., Прентис, Л., Вольпато, М.,

Рис Смит, Б., и Фурманиак, Дж. (1996). Аутоантитела к стероидогенным ферментам при аутоиммунном полигландулярном синдроме, болезни Аддисона

и преждевременной недостаточности яичников.Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 81,

1871–1876.

Чиарелли, А.М., Марретт, Л.Д., и Дарлингтон, Г. (1999). Ранняя менопауза

и бесплодие у женщин после лечения детского рака, диагностированного

в 1964–1988 гг. в Онтарио, Канада. Являюсь. Дж. Эпидемиол. 150, 245–254.

Кристин-Мэтр, С., Вассер, К., Портной, М.Ф., и Бушар, П. (1998).

Гены и преждевременная недостаточность яичников. Мол. Клетка. Эндокринол. 145,

75–80.

Коллинз, Дж.(1995) Необъяснимое бесплодие. В W. Keye, R. Chang, R. Rebar

и MR Soules (eds), Бесплодие: оценка и лечение (стр.

249–262). Филадельфия: В. Б. Сондерс.

Конвей, Г. С., Кальцас, Г., Патель, А., Дэвис, М.С., и Джейкобс, Х.С. (1996).

Характеристика идиопатической преждевременной недостаточности яичников. Плодородный. Стерильно.

65, 337–341.

Конвей Г.С., Конвей Э., Уокер К., Хоппнер В., Громолл Дж. и

Симони М.(1999)Скрининг мутаций и распространенность изоформы

гена рецептора фолликулостимулирующего гормона у женщин с преждевременной

недостаточностью яичников, синдромом резистентных яичников и синдромом поликистозных яичников

. клин. Эндокринол. (Оксф.) 51, 97–99. (1994). Потребление галактозы

, метаболизм и концентрация фолликулостимулирующего гормона

у женщин позднего репродуктивного возраста.Плодородный. Стерильно. 62, 1168–1175.

Купер Г.С. и Сэндлер Д.П. (1998). Возраст естественной менопаузы и смертность. Анна. Эпидемиол. 8, 229–235.

Купер, Г.С., Сандлер, Д.П., и Болиг, М. (1999). Активное и пассивное

курение и наступление естественной менопаузы. Эпидемиология 10,

771–773.

Кулам, К. и Райан, Р. (1979). Преждевременная менопауза I. Этиология. Являюсь. J.

Обст. Гинекол. 133, 639–645.

Кулам, К., Адамсон С. и Аннегерс Дж. (1986). Частота случаев преждевременной

недостаточности яичников. Обст. Гинекол. 67, 604–606.

Крамер, Д. и Сюй, Х. (1996). Прогнозирование возраста наступления менопаузы. Матуритас 23,

319–326.

Крамер, Д. В., Харлоу, Б. Л., Барбьери, Р. Л., и Нг, В. Г. (1989). Активность галак-

тозе-1-фосфатуридилтрансферазы связана с возрастом при

менопаузе и репродуктивным анамнезом. Плодородный. Стерильно. 51, 609–615.

Крамер, Д.В., Барбьери Р.Л., Сюй Х. и Райхардт Дж.К. (1994). Определяют

минантов базального уровня фолликулостимулирующего гормона у

женщин в пременопаузе. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 79, 1105–1109.

Крамер Д.В., Сюй Х. и Харлоу Б.Л. (1995). Семейный анамнез как предвестник ранней менопаузы. Плодородный. Стерильно. 64, 740–745.

Кертис П., Берфорд Г., Амсо Н., Кит Э. и Шоу Р. (1991). Оценка релевантности антител zona pellucida в сыворотке и

цервикальной слизи у пациенток с неудачным оплодотворением во время оплодотворения in vitro

.Плодородный. Стерильно. 56, 1124–1127. (1998). Нет доказательств

Недостаточность яичников: основы практики, предыстория, патофизиология

Автор

Vincent A Pellegrini, MD , акушер-гинеколог, больница и медицинский центр в Рединге; Клинический директор, программа ЭКО, женская клиника RHPN и система ЭКО-фертильность, Reading Health System; Медицинский директор ConoverSystems.org

Vincent A Pellegrini, MD, является членом следующих медицинских обществ: Американский конгресс акушеров и гинекологов, Американский институт ультразвука в медицине, Американское общество репродуктивной медицины, Пенсильванское медицинское общество, Филадельфийское региональное репродуктивное эндокринное общество, Филадельфийское акушерское общество , Общество репродуктивной эндокринологии и бесплодия, Общество репродуктивных хирургов

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Соавтор (ы)

Карим Антон Калис, PharmD, MPH, FASHP, FCCP  Клинический профессор, Медицинский колледж Вирджинии, Фармацевтическая школа Университета Содружества Вирджинии; клинический профессор Фармацевтической школы Мэрилендского университета; Директор по клиническим исследованиям и соблюдению требований, Юнис Кеннеди Шрайвер, Национальный институт детского здоровья и развития человека, Национальные институты здравоохранения

Карим Антон Калис, PharmD, MPH, FASHP, FCCP, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж клинической фармации , Американское общество фармацевтов системы здравоохранения, Эндокринное общество

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Редакционная коллегия специалистов

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор Фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получал зарплату от Medscape за трудоустройство. для: Медскейп.

A Дэвид Барнс, MD, MPH, PhD, FACOG  Консультирующий персонал, отделение акушерства и гинекологии, Mammoth Hospital (Mammoth Lakes, CA), Pioneer Valley Hospital (Солт-Лейк-Сити, Юта), Warren General Hospital (Warren, PA ) и Mountain West Hospital (Туэле, Юта)

A Дэвид Барнс, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, кандидат медицинских наук, FACOG является членом следующих медицинских обществ: Институт Американского колледжа судебно-медицинских экспертов, Американский колледж акушеров и гинекологов, Ассоциация военных Хирурги США, Американская медицинская ассоциация, Медицинская ассоциация штата Юта

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Главный редактор

Ричард Скотт Лучиди, доктор медицины, FACOG  Доцент кафедры репродуктивной эндокринологии и бесплодия, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет Университета Содружества Вирджинии

Ричард Скотт Лучиди, доктор медицины, FACOG является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американское общество репродуктивной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Дополнительные участники

Лоуренс М. Нельсон, доктор медицины, магистр делового администрирования  Руководитель группы интегративной репродуктивной медицины, Программа внутренних исследований репродуктивной и взрослой эндокринологии, Национальные институты детского здоровья и развития человека, Национальные институты здравоохранения

Лоуренс М. Нельсон, доктор медицинских наук, магистр делового администрирования член следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американское общество репродуктивной медицины, Ассоциация профессоров гинекологии и акушерства, Эндокринное общество, Общество экспериментальной биологии и медицины

Раскрытие информации: Не раскрывать.

Роберт К. Зуравин, доктор медицины  Доцент, заведующий отделением минимально инвазивной гинекологической хирургии, отделение акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Бейлора

Роберт К. Зуравин, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американское общество репродуктивной медицины, Ассоциация профессоров гинекологии и акушерства, Центральная ассоциация акушеров и гинекологов, Общество лапароэндоскопических хирургов, Техасская медицинская ассоциация, AAGL, Медицинское общество округа Харрис, Североамериканское общество детской и подростковой гинекологии

Раскрытие информации: получен гонорар от Ethicon за консультацию; Получил консультационный гонорар от Bayer за консультации; Получил гонорар от Hologic за консультацию.

Вайшали Попат, доктор медицины, магистр здравоохранения  Клинический исследователь, программа внутренних исследований в области репродуктивной и взрослой эндокринологии, Юнис Кеннеди Шрайвер, Национальный институт детского здоровья и развития человека, Национальный институт здравоохранения

Вайшали Попат, доктор медицины, магистр здравоохранения, является членом следующие медицинские общества: Американский колледж врачей, Эндокринное общество

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Необходимость двух интактных Х-хромосом

Преждевременная недостаточность яичников определяется как потеря функциональных фолликулов в возрасте до 40 лет, и частота этой аномалии равна 0.1% в возрастной группе 30-40 лет. Необъяснимая ПНЯ клинически определяется как аменорея (> 6 месяцев) с низким уровнем эстрогена и повышенным уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ> 20  МЕ / л), возникающая в возрасте до 40 лет. Это было изучено ранее. что хромосомные дефекты могут нарушать развитие яичников и их функцию. Поскольку данных о хромосомных дефектах у индийских женщин немного, делается попытка провести цитогенетическую оценку у пациенток с недостаточностью яичников.Цитогенетический анализ женщин с дефектами яичников выявил хромосомные аномалии, ассоциированные с 14% проанализированных случаев. Интересно, что большинство аномалий связано с Х-хромосомой, и мы сообщаем о двух уникальных аномалиях (46,XXdel(Xq21-22) и q28) и (mos,45XO/46,X+ringX), затрагивающих Х-хромосому в связи с недостаточностью функции яичников. . Это исследование выявило новые аномалии Х-хромосомы, связанные с дефектами яичников, и эти наблюдения будут полезны в генетическом консультировании и, кроме того, в клиниках по лечению бесплодия, использующих информацию для выбора подходящих стратегий помощи таким пациентам.

1. Введение

Овариальная недостаточность отражает спектр симптомов, которые включают аменорею, дисгенезию гонад и преждевременную недостаточность яичников (ПСЯ). Аменорея может быть первичной или вторичной. POF определяется как потеря функциональных фолликулов в возрасте до 40 лет. Частота этой аномалии составляет 0,1% среди возрастной группы 30–40 лет. Она продолжает увеличиваться и достигает 1% в возрастной группе 40 лет [1]. Диагноз необъяснимой ПНЯ клинически распознается как аменорея (> 6 месяцев), возникающая в возрасте до 40 лет, с низким уровнем эстрогена и повышенным уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ > 20  МЕ / л) [2]. ].Различные причины, основанные на иммунологических аномалиях [3], вирусных инфекциях [4], цитотоксических препаратах [5], физическом стрессе, дефиците питательных веществ, химиотерапии и радиационных эффектах [6], были выдвинуты для объяснения ПНЯ. Решающим фактором также является важная роль хромосом в поддержании нормального развития и функции яичников. Ранее было изучено, что хромосомные дефекты могут нарушать развитие яичников и их функцию [7]. Наиболее частым фенотипом, связанным с дефектами половых хромосом, является синдром Тернера, при котором имеется только одна Х-хромосома вместо двух.Большинство женщин с первичной аменореей имеют болезнь Тернера или ее вариант или имеют Y-хромосому в клетках [8]. У женщин со вторичной аменореей хромосомные дефекты, такие как потеря всей Х-хромосомы или какие-либо грубые хромосомные перестройки, как правило, не отмечаются [9]. Хромосомные аномалии, вызывающие недостаточность яичников, значительно различаются в разных популяциях. Поскольку данных о хромосомных дефектах у индийских женщин мало, мы предприняли попытку провести цитогенетическую оценку пациенток с недостаточностью яичников.

2. Материалы и методы
2.1. Субъекты

Всего в этом исследовании приняли участие 457 женщин, 230 с ПЯН, 157 с первичной аменореей и 73 со вторичной аменореей. Институциональный наблюдательный совет одобрил исследование. Субъекты были направлены из клиник/больниц по лечению бесплодия в Хайдарабаде, Индия, после тщательного клинического обследования гинекологами. Полная клиническая оценка и информация, относящаяся к медицинскому и гинекологическому анамнезу, возрасту менструаций, менструальному анамнезу, возрасту менопаузы и гормональным уровням каждого случая записывались в специально разработанные формы.Следуя определениям, был проведен отбор субъектов для первичной, вторичной аменореи и ПЯН (связанной с высоким уровнем гонадотропина, то есть ФСГ> 40  МЕ / л, обнаруженным в двух разных образцах сыворотки с интервалом в 1 месяц). Из 457 женщин среди различных выявленных дефектов у 2 были обнаружены уникальные клинические особенности и кариотипы. Подробная история болезни этих двух женщин приведена ниже.

Случай 1. 17-летняя девушка обратилась с жалобами на вторичную аменорею в анамнезе.Менархе у девочки наступило в возрасте 11 лет, жалобы на нерегулярность менструального цикла наступили с года. В ее медицинском и семейном анамнезе не было значительных отклонений. Она была здорова, среднего роста и веса, с нормальными конечностями и индексом массы тела менее 20. Ее интеллектуальные способности также были признаны нормальными. Клиническое исследование показало нормальные вторичные половые признаки. У девочки отсутствовали кардиальные, респираторные и неврологические отклонения. Абдоминальное и вагинальное исследования показали нормальные результаты.Эндокринологические исследования показали нормальные уровни ФСГ, ЛГ, пролактина и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Однако наблюдалась своеобразная деформация век, состоящая из телекантуса, блефарофимоза, птоза и обратного эпикантуса (BPES) с длиной глазной щели менее 2,5 см (рис. 1, а).

Случай 2. Пробанд родился после обычных родов и является дочерью здоровых некровных родителей. У нее есть два брата и две сестры, которые являются нормальными.Ее фенотип, интеллектуальное развитие были в норме и позволяли сделать профессиональную карьеру. В 15 лет впервые поступила амбулаторно в эндокринологический диспансер по поводу первичной аменореи и низкого роста. Медицинское обследование показало, что ее рост составлял 140 см, а вес — всего 30 кг. Стадия полового созревания по Таннеру – 3. При клиническом осмотре выявлена ​​диспропорция тела с короткой шеей, короткими конечностями, щитовидной грудью, низкой задней линией роста волос, вальгусной деформацией локтевого сустава. Скелетная зрелость была аномальной для ее возраста, что соответствовало возрасту 11 лет.Эндокринологическое исследование выявило повышенный уровень сывороточного ФСГ 65 мМЕ/мл (норма 3–20 мМЕ/мл), ЛГ 20 мМЕ/мл (0,8–10,4 мМЕ/мл) и сниженный уровень E2 4,5 пг/мл (10). –77 пг/мл). Наружные половые органы были нормальными, а УЗИ органов малого таза не выявило яичников и фаллопиевых труб, но показало маленькую матку.

2.2. Цитогенетический анализ

Около 2 мл периферической крови было взято у 457 женщин с их информированного письменного согласия. Все образцы были подвергнуты культуре лимфоцитов [10]. Для каждого случая исследовали 50 GTG-полосатых [11] метафазных хромосом. В случаях с аномалиями анализировали всего 100 метафаз.

2.3. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и микроскопия

FISH выполнялась везде, где это было необходимо, на метафазных спредах, полученных из лимфоцитов пациента. Гибридизацию проводили с использованием ДНК-зондов, специфичных для Х-хромосомы, из (Vysis, Naperville, IL) в соответствии с протоколом производителя Vysis. В этом исследовании использовались зонды для окраски всей хромосомы X (WCP X) SpectrumGreen, L ocus- S pecific I dentifier (LSI) SpectrumOrange Androgen Receptor ДНК-зонд, смеси 1 и 2 от ToTelVysionTM multicolor-color Смеси ДНК-зондов. Смесь 1 — это TelVysion 1p SpectrumGreen, TelVysion 1q SpectrumOrange, TelVysion Xp/Yp SpectrumOrange и SpectrumGreen и CEP X Spectrum Aqua. Смесь 2 — это TelVysion 2p SpectrumGreen, TelVysion 2q SpectrumOrange, TelVysion Xq/Yq SpectrumOrange и SpectrumGreen, CEP X SpectrumAqua. После выполнения процедурных шагов с независимой гибридизацией зондов слайды были контрастно окрашены 20  мк л 4–6-диамино-2-фенилинодола (DAPI) (10  г/мл). Яркую световую и флуоресцентную микроскопию выполняли с помощью микроскопа Zeiss Axioscope (Zeiss, Йена, Германия).Двойной набор фильтров (Vysis, Naperville, IL) использовался для одновременного обнаружения сигналов DAPI, SpectrumOrange и SpectrumGreen. Несколько изображений были обработаны с использованием автоматизированной системы Cytovision (Applied Imaging, Санта-Барбара, Калифорния). Каждый слайд оценивался не менее чем тремя наблюдателями.

3. Результаты

Цитогенетический анализ 457 женщин с первичной, вторичной аменореей и ПЯН выявил у 14% хромосомные дефекты. Среди них 53 человека показали аномалии Х-хромосомы, как показано в таблице 1.Было отмечено очень мало аутосомных дефектов, в которые вовлечены хромосомы 2, 3, 4, 9, 15 и 19. Из аномальных кариотипов Х-хромосомы два были уникальными. У одного были две структурные аномалии: крупная интерстициальная делеция, охватывающая Xq21. 1-Xq22.2, и терминальная делеция в Xq28 на той же Х-хромосоме (рис. 1(b)).

8 3 8 1 9232

Нет случаев кариотип Диагноз Клинические особенности

12 45, XO Первичная аменорея Низкий рост, малый яичники, задержка роста, дисморфические черты лица
12 46,XY женщина Первичная аменорея Низкий рост, дисгенезия половых желез, яичники не визуализируютсяi(X)(q10; q10) Первичная аменорея Низко посаженные уши, низкая линия роста волос на затылке
4 мес 45,XO/46,X iso(Xq) Первичная и вторичная AMENORREREA Короткий рост
MOS 45, XO / 47, XXX первичная аменорея, POF неудачно обширное лечение
2 MOS 45, XO / 4658, XO + MAR Первичный аменорея короткий рост
MOS 45, XO / 47, XX + MOR вторичная аменорея короткий рост 2
2 MOS 45, XO / 46, X, R (x )(стр 22. 3К28) первичный аменорея короткий рост
3 MOS 46, XX / 47, XXX вторичная аменорея, POF неисправная обширная обработка
3 MOS 45, XO / 46, XY первичный аменорея короткий рост
1 46, XX DEL (Q21-22) и Q28 Вторичная аменорея BPES
2 46, xdel (x) (Q22> QTR) POF, вторичная аменорея короткий рост

2
1 MOS 45, XO / 46, XDEL (XP) первичный аменорея короткий статус
1 MOS 45 . мес 45 , Xo / 46, xx первичный аменорея маленькие яичники
1 MOS 45, XO / 46, XX / 47, XXX первичный аменорея маленькие яичники

53

Блефарофимоз, птоз, эпикантус, обратный.

История болезни и клиническая информация приведены в Случае 1. Другая девочка с первичной аменореей, история болезни которой представлена ​​в Случае 2, имела кариотип mos,45,XO/46,X+ringX. Из 100 проанализированных метафаз 45 показали кариотип 45, XO (рис. 2 (а)) и 55 показали кариотип 46, X + кольцо X (рис. 2 (b)). Х-хромосома, присутствующая в кариотипе 45,ХО, была интактной, тогда как одна из Х-хромосом, присутствующая в хромосомном наборе 46,Х+кольцоХ, показала Х-хромосому в форме кольца. Кольцо Х-хромосомы было дополнительно подтверждено с помощью FISH с использованием специфического для Х-хромосомы окрашивающего зонда (рис. 2(с)).

Наличие локуса рецептора андрогенов (Xq11-12) на Х-хромосоме было подтверждено методом FISH с использованием зонда Locus-Specific Painting. Сигналы рецептора андрогена видны в нормальной Х-хромосоме, а также в кольцевой форме Х-хромосомы, как показано на рисунках 3(а) и 3(б).

Теломеры нормальной и кольцевой Х-хромосомы исследовали с использованием смесей 1 и 2 от ToTelVysionTM многоцветных ДНК-зондов от Vysis. Смесь 1 (рис. 4(a) и 4(b) TelVysion 1p SpectrumGreen, TelVysion 1q SpectrumOrange, TelVysion Xp/Yp SpectrumOrange и SpectrumGreen и CEP X Spectrum Aqua показали сигналы SpectrumGreen для теломер на участках Xp нормальных X-хромосом, но не сигналы на кольцевой Х-хромосоме. Сигналы SpectrumGreen и SpectrumOrange видны также на участках хромосом 1p и 1q, поскольку Смесь 1 содержит комбинацию зондов для теломер хромосом 1p, 1q и Xp. Смесь 2 (рис. 4(c) и 4). (d)) TelVysion 2p SpectrumGreen, TelVysion 2q SpectrumOrange, TelVysion Xq/Yq SpectrumOrange и SpectrumGreen и CEP X SpectrumAqua показали сигналы SpectrumGreen для теломер на участках Xq нормальных X-хромосом и отсутствие сигналов на кольцевой X-хромосоме.Сигналы SpectrumGreen и SpectrumOrange также видны на участках хромосом 2p и 2q, поскольку Mixture 2 содержит комбинацию зондов для теломер хромосом 2p, 2q и Xq. Как нормальная, так и кольцевая Х-хромосома показали сигналы SpectrumAqua в своих центромерных областях при использовании Смесей 1 и 2. Потеря теломер наблюдалась в кольцевой форме Х-хромосомы без сигналов при использовании Смесей 1 и 2, что указывает на то, что липкие концы должны были вести к формирование кольца.

4. Обсуждение

Цитогенетический анализ женщин с дефектами яичников выявил, что хромосомные аномалии связаны с 14% проанализированных случаев.Интересно, что среди большинства аномалий примерно 70% дефектов связаны с Х-хромосомой в форме 45,ХО или ее варианта. Ранее сообщалось о механизмах, лежащих в основе хромосомных дефектов [7, 12, 13]. Потеря Х-хромосомы (синдром Тернера) является результатом либо отставания в анафазе, либо митотического нерасхождения на ранней эмбриональной стадии [14–16]. Типичными наблюдаемыми фенотипическими изменениями были низкий рост, перепончатая шея, щитовидная грудь, cubitus valgi и отсутствие вторичных половых признаков.Ультрасонографическое исследование в большинстве случаев показало, что матка не визуализируется, а в некоторых выявлена ​​гипоплазия матки. Другие наблюдаемые типы дефектов включают феминизацию яичек (первичную аменорею) с кариотипом 46, XY у 12 человек. Гипотеза взаимообмена X-Y утверждает, что при мейозе у самцов обмены между участками спаривания X- и Y-хромосом могут привести к образованию X-хромосомы, содержащей некоторое количество Y-материала, или Y-хромосомы, содержащей некоторое количество X-материала [17]. Эти XY самки демонстрируют дисгенезию гонад.Также было обнаружено, что разные участки хромосомы могут перекрываться, вызывая вариации тяжести половых расстройств [18]. Х-хромосомный мозаицизм с кариотипом 45,ХО/46,ХХ может быть следствием элиминации одной из Х-хромосом при последующих делениях зиготы, изначально с нормальным женским набором хромосом [19]. Кариотип Mos,46,XX/46,XY является продуктом двойного оплодотворения X- и Y-содержащими сперматозоидами [20]. Хотя имеется несколько сообщений о возникновении мозаицизма [9, 21], это первое сообщение о двух уникальных структурных аномалиях, связанных с Х-хромосомой и нарушением функции яичников.

Интересный кариотип, связанный с недостаточностью яичников, был 46,XX,del(Xq21-22) и q28. Помимо вторичной аменореи, у пробанда выявлены также b лефарофимоз p тоз и e picanthus inversus s синдром (BPES). Более ранние исследования предполагали, что BPES был связан с аутосомной аномалией, включающей 3q23 и 7p13 [22-24]. С помощью анализа сцепления критическая область для BPES была картирована на уровне 3q22-q23 [25]. Однако это первое сообщение о фенотипе BPES, связанном с аномалией Х-хромосомы. Объяснение может заключаться либо в том, что фенотип BPES является многофакторным, либо в том, что последовательность, представленная между 3q22-q23, имеет гомологию с последовательностью в Xq21-q22 и/или Xq28. Однако до сих пор идентифицировано шесть предполагаемых генов функции яичников. Из них гены DIAPh3 и FMR1 были локализованы на Xq22 и Xq28 соответственно [26]. Поскольку аномалия, наблюдаемая в этом исследовании, затрагивала обе области (Xq22 и 28), это позволяет предположить, что дефект яичников в этом случае может быть связан с этой делецией. Имеются данные о том, что половые хромосомы (X и Y) имеют гомологичную последовательность на аутосомах [27, 28].Молекулярные механизмы делеций Х-хромосомы в семейных случаях хорошо документированы [29, 30]. Делеция между Xq21-q22 в этом случае может быть связана с рекомбинацией между гомологичными хромосомами во время мейоза, скорее всего у матери. В ходе рекомбинации одна из Х-хромосом могла получить дополнительную копию Xq21-q22. Когда яйцеклетка, несущая Х-хромосому с делецией Xq21-q22, оплодотворяется нормальным сперматозоидом, это должно было привести к этой аномалии.

Другой аномалией, связанной с первичной аменореей, была mos,45,XO/46,X+ringX, которая имела как структурные, так и числовые аномалии (рис. 2(a) и 2(b).Мозаицизм 45,ХО и 46,Х+кольцоХ обнаружен в соотношении 1 : 1. Структурная аномалия формирования кольца одной из Х-хромосом обнаружена только в метафазе, обладающей хромосомным набором 46,Xr(X) (рис. 2(б)). Эта уникальная аномалия может быть связана с возникновением делеции во время гаметогенеза у одного из родителей с последующим нерасхождением на ранней стадии эмбрионального развития. Кольцевые Х-хромосомы были обнаружены у девочек с синдромом Тернера, часто с мозаицизмом для клеточной линии 45,ХО.В некоторых случаях они связаны с умственной отсталостью и отчетливым фенотипом низкого роста, лицевым дисморфизмом, характеризующимся длинными глазными щелями, относительно широкими корнем и кончиком носа, вывернутыми вперед ноздрями, широким ртом с тонкой верхней губой, синдактилией мягких тканей, и умственной отсталости. Тщательная цитогенетическая характеристика кольцевых Х-хромосом позволила предположить, что чем меньше размер кольцевого Х-хромосома, тем более вероятны признаки умственной отсталости и дисморфии у пациента. Это было связано с отсутствием дозовой компенсации за счет инактивации Х-хромосомы для генов на кольцевой хромосоме [31–33].

Область проксимального длинного плеча Х-хромосомы требуется в цис для инактивации хромосомы [34, 35] и содержит ген XIST, который экспрессируется исключительно с неактивной Х-хромосомы [36] и необходим для Х инактивация у мышей [37]. Меньшие кольцевые хромосомы могут не иметь локуса XIST, что делает их функционально дисомными по отношению к генам, присутствующим в кольце [38, 39].Фенотип индивидуумов с малыми кольцевыми Х-хромосомами предположительно является результатом продолжающейся экспрессии генов в прицентромерной области Х-хромосомы из-за отсутствия инактивации [8].

Пациенты с синдромом Тернера имеют различные фенотипы. Однако при большинстве аномалий Х-хромосомы происходит преимущественная инактивация аномальной Х, что приводит к мягкому фенотипу [40]. Небольшие кольцевые Х-хромосомы, в которых отсутствует локус XIST (ген-кандидат для центра Х-инактивации), могут не подвергаться инактивации Х и, следовательно, иметь сильно измененный фенотип [40]. Наша пациентка с первичной аменореей показала фенотип Тернера, вероятно, из-за одинакового присутствия клеток 45, XO наряду с мозаичным рисунком. Однако мы не исследовали наличие XIST в клетках с кариотипом.46, Xr(X).

Сообщалось об очень небольшом числе случаев транслокаций Х-хромосомы и аутосом [41]. Хромосомы 3, 9 и 15 являются частыми партнерами X-аутосомных транслокаций [42]. Здесь, в нашем исследовании, мы сообщаем о дефектах аутосом с очень низкой частотой, которые включают хромосомы 2, 3, 4, 7, 9, 15, 17 и 19, участвующие в транслокациях, инверсиях и делециях, которые связаны с аномальным развитием и функцией яичников.

Подводя итог, наше исследование выявило новые аномалии Х-хромосомы, связанные с дефектами яичников, и эти наблюдения могут быть полезны для генетического консультирования. Кроме того, клиники по лечению бесплодия могли бы использовать их для выбора подходящих стратегий помощи пациентам. Анализ последовательности точек разрыва как аутосом, так и задействованных Х-хромосом может помочь в понимании молекулярной основы дефектов яичников и картировании вовлеченных генов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Вклад авторов

Л. Рао, В. Падмалатха, М. Канакавалли, М. Свапна, М. Видьядхари, Г. Сараная, К. Химаджа и Л. Сингх из Центра клеточной и молекулярной биологии, Хайдарабад, Индия помогал в хромосомном анализе пациентов. М. Динадаял, Б. Сети, П. Деб, Н. Гупта, Б. Чакраборти и П. Наллари из других организаций помогали в клинической диагностике и наборе пациентов для исследования.

Благодарности

От пациентов, включенных в это исследование, было получено письменное согласие на публикацию результатов.Исследование было проведено в сотрудничестве с Genome Foundation, Хайдарабад, Индия, и поддержано грантом Совета научных и промышленных исследований, Нью-Дели, Индия.

GtxA является фактором вирулентности, который способствует Th3-подобному ответу при заражении Gallibacterium anatis у кур-несушек

%PDF-1.6 % 1 0 объект > эндообъект 2 0 объект >поток 2020-03-09T17:24:18+05:30Springer2020-03-11T02:29:06+01:002020-03-11T02:29:06+01:00application/pdfhttps://doi. org/10.1186/s13567- 020-00764-2

  • Центральный биомедицинский центр
  • Ветеринарные исследования, https://doi.орг/10.1186/s13567-020-00764-2
  • GtxA является фактором вирулентности, который способствует Th3-подобному ответу при заражении Gallibacterium anatis у кур-несушек
  • Бо Тан
  • Сюзанна Э. Порс
  • Бодил М. Кристенсен
  • Рагнхильд Багер Дж. Скьернинг
  • Рикке Х. Олсен
  • Андерс М. Бойесен
  • 10.1186/s13567-020-00764-22010-04-23настоящий пружинный элемент
  • .ком
  • springerlink.com
  • https://doi.org/10.1186/s13567-020-00764-210.1186/s13567-020-00764-21297-9716journalVeterinary ResearchАвтор(ы)2010-04-23true10.1186/s13567-020-00764-22no1indexer 92. ком
  • springerlink.com
  • VoRuuid: 606e2678-803b-4597-aeed-42e4acbb8474uuid: 8b65ba54-83e7-4f25-940e-2763c8ce2b7ddefault1
  • converteduuid: 4cd2c855-ece2-4d91-8a3e-6ed653ef4642converted в PDF / A-2bpdfToolbox2020-03-09T17: 26: 26 + 05: 30
  • 2B
  • Андерс М. Бойсенhttp://orcid.org/0000-0003-4030-0019
  • http://ns.adobe.com/pdfx/1.3/pdfxAdobe Document Info Схема расширения PDF
  • externalMirrors crossmark:MajorVersionDateCrossmarkMajorVersionDateText
  • externalMirrors crossmark:CrossmarkDomainExclusiveCrossmarkDomainExclusiveText
  • крестик внутреннего зеркала: DOIdoiText
  • externalMirrors crossmark:CrosMarkDomainsCrossMarkDomainsseq Text
  • internalA имя объекта, указывающее, был ли документ изменен для включения информации о захвате robotsText
  • внутренний идентификатор стандарта PDF/XGTS_PDFXVersionText
  • внутренний уровень соответствия стандарту PDF/XGTS_PDFXConformanceText
  • internalCompany создает PDFCompanyText
  • internalDate, когда документ был последний раз измененSourceModifiedText
  • http://crossref. org/crossmark/1.0/crossmarkCrossmark Schema
  • internalОбычно то же, что и prism:doiDOIText
  • externalThe дата публикации публикацииe.MajorVersionDateText
  • internalCrossmarkDomainExclusiveCrossmarkDomainExclusiveText
  • InternalCrossMarkDomainsCrossMarkDomainsseq Text
  • http://prismstandard.org/namespaces/basic/2.0/prismPrism Schema
  • externalЭтот элемент содержит URL-адрес статьи или единицы контента.Платформа атрибутов необязательно разрешена для ситуаций, в которых необходимо указать несколько URL-адресов. PRISM рекомендует использовать в сочетании с этим элементом подмножество значений платформы PCV, а именно «мобильный» и «веб-сайт». ПРИМЕЧАНИЕ. PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в словаре, контролируемом платформой PRISM. Вместо использования #other обратитесь к группе PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь, контролируемый платформой.URLURI
  • externalЦифровой идентификатор объекта для статьи. DOI также может использоваться в качестве идентификатора dc:identifier. При использовании в качестве dc:identifier форма URI должна быть захвачена, а голый идентификатор также должен быть захвачен с помощью prism:doi. Если в качестве требуемого dc:identifier используется альтернативный уникальный идентификатор, то DOI следует указывать как голый идентификатор только в пределах prism:doi. Если необходимо указать URL-адрес, связанный с DOI, то prism:url можно использовать в сочетании с prism:doi для предоставления конечной точки службы (т.е. URL-адрес). доитекст
  • externalISSN для электронной версии выпуска, в котором встречается ресурс. Разрешает издателям включать второй ISSN, идентифицирующий электронную версию выпуска, в котором встречается ресурс (поэтому e(lectronic)Issn. При использовании prism:eIssn ДОЛЖЕН содержать ISSN электронной версии.issnText
  • внутренний номер томаvolumeText
  • внутренний номер проблемы номер текста
  • внутренняя стартовая страницаstartingPageText
  • InternalEnding pageendingPageText
  • externalТип агрегации указывает единицу агрегации для коллекции контента.Комментарий PRISM рекомендует использовать словарь управляемого типа агрегации PRISM для предоставления значений для этого элемента. Примечание. PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в настоящее время в этом контролируемом словаре. Вместо использования #other, пожалуйста, обратитесь в группу PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь контролируемого типа агрегации. агрегатионтипетекст
  • externalНазвание журнала или другого издания, в котором был/будет опубликован ресурс.Обычно это будет использоваться для предоставления названия журнала, в котором статья появилась в качестве метаданных для статьи, а также такой информации, как название статьи, издатель, том, номер и дата обложки. Примечание. Название публикации можно использовать, чтобы различать печатный журнал и онлайн-версию, если названия различаются, например «magazine» и «magazine.com».publicationNameText
  • externalCopyrightcopyrightText
  • http://нс.adobe.com/pdf/1.3/pdfAdobe PDF Schema
  • internalОбъект имени, указывающий, был ли документ изменен для включения информации треппингаTrappedText
  • http://ns. adobe.com/xap/1.0/mm/xmpMMXMP Схема управления мультимедиа
  • внутренний идентификатор на основе UUID для конкретного воплощения документаInstanceIDURI
  • internalОбщий идентификатор для всех версий и представлений документа. DocumentIDURI
  • internalОбщий идентификатор для всех версий и представлений документа.ОригиналДокументIDURI
  • internalСсылка на исходный документ, из которого получен этот документ. Это минимальная ссылка; недостающие компоненты можно считать неизменными. Например, для новой версии может потребоваться указать только идентификатор экземпляра и номер версии предыдущей версии, а для представления может потребоваться указать только идентификатор экземпляра и класс представления исходной версии.DerivedFromResourceRef
  • Идентифицирует часть документа. Это может быть позиция, в которой документ был изменен с момента самой последней истории событий (stEvt:changed). Для ресурса в списке xmpMM:Ingredients ResourceRef использует этот тип, чтобы идентифицировать как часть содержащего документа, которая ссылается на ресурс, так и часть ссылочного ресурса, на который ссылаются.http://ns.adobe.com /xap/1.0/sType/Part#stPartPart
  • http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/pdfaidPDF/A ID Schema
  • internalPart of PDF/A standardpartInteger
  • внутреннее изменение стандарта PDF/AamdText
  • внутренний уровень соответствия стандарту PDF/A, текст
  • Схема Springer Nature ORCIDhttp://springernature.com/ns/xmpExtensions/2.0/sn
  • authorInfoBag AuthorInformationexternalИнформация об авторе: содержит имя каждого автора и его/ее ORCiD (ORCiD: Open Researcher and Contributor ID). ORCiD — это постоянный идентификатор (непатентованный буквенно-цифровой код), позволяющий однозначно идентифицировать научных и других академических авторов.
  • AuthorInformationhttp://springernature.com/ns/xmpExtensions/2.0/authorInfo/authorУказывает типы информации об авторе: имя и ORCID автора.
  • nameTextВыдает имя автора.
  • orcidURIGВыдает ORCID автора.
  • http://www.niso.org/schemas/jav/1.0/javNISO
  • externalValues ​​for Journal Article Version являются одним из следующих: АО = Авторский оригинал SMUR = Представленная рукопись находится на рассмотрении AM = принятая рукопись П = Доказательство VoR = версия записи CVoR = исправленная версия записи EVOR = Расширенная версия Recordjournal_article_versionClosed Выбор текста
  • конечный поток эндообъект 3 0 объект > эндообъект 7 0 объект [9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R 25 0 Р 26 0 Р] эндообъект 9 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article. indd:CR14:76)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[216.331 704.391 226.17 692.224]>> эндообъект 10 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR10:72)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[164.735 680.391 174.574 668.224]>> эндообъект 11 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR15:77)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[91.8571 632.391 101.696 620.224]>> эндообъект 12 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR16:78)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[108.618 632,391 118,457 620,224]>> эндообъект 13 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR17:79)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[98.2878 608.391 108.127 596.224]>> эндообъект 14 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR18:80)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[275.283 536.391 285.122 524.224]>> эндообъект 15 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR19:81)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[59.8876 476. 391 69.7268 464.224]>> эндообъект 16 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR21:83)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[75.6557 476.391 85.4949 464.224]>> эндообъект 17 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR22:84)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[83.1039 428.391 92.9431 416.224]>> эндообъект 18 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR24:86)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[98.8721 428.391 108.711 416.224]>> эндообъект 19 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR25:87)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[83.1689 148.618 93.2825 136.451]>> эндообъект 20 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR10:72)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[472.406 619.891 482.245 607.724]>> эндообъект 21 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR2:63)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[458.431 547.891 463.351 535.724]>> эндообъект 22 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article. indd:CR26:88)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[469.162 547,891 479,001 535,724]>> эндообъект 23 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:Tab1:27)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[400.29 391.891 405.21 379.724]>> эндообъект 24 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR2:63)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[470.085 235.891 475.005 223.724]>> эндообъект 25 0 объект >/Subtype/Link/Dest(13567_2020_764_Article.indd:CR14:76)/F 4/Type/Annot/H/N/Border[0 0 0]/AP>/Rect[479.542 235.891 489.381 223.с! Rr:*Dajpc#hm{

    %PDF-1.6 % 379 0 объект > внешняя ссылка эндообъекта 379 101 0000000044 00000 н 0000003107 00000 н 0000003343 00000 н 0000003490 00000 н 0000003862 00000 н 0000005203 00000 н 0000006509 00000 н 0000007751 00000 н 0000009007 00000 н 0000010231 00000 н 0000011461 00000 н 0000012742 00000 н 0000013891 00000 н 0000014202 00000 н 0000014261 00000 н 0000014321 00000 н 0000014927 00000 н 0000014968 00000 н 0000026732 00000 н 0000027156 00000 н 0000027510 00000 н 0000030128 00000 н 0000030322 00000 н 0000030620 00000 н 0000030698 00000 н 0000030919 00000 н 0000031447 00000 н 0000031933 00000 н 0000032394 00000 н 0000035885 00000 н 0000036075 00000 н 0000036362 00000 н 0000036429 00000 н 0000036643 00000 н 0000037014 00000 н 0000037216 00000 н 0000037527 00000 н 0000037614 00000 н 0000037847 00000 н 0000038699 00000 н 0000039139 00000 н 0000039504 00000 н 0000042458 00000 н 0000042662 00000 н 0000042879 00000 н 0000043391 00000 н 0000043693 00000 н 0000043931 00000 н 0000045525 00000 н 0000046247 00000 н 0000046727 00000 н 0000052448 00000 н 0000052852 00000 н 0000053178 00000 н 0000056927 00000 н 0000057421 00000 н 0000057742 00000 н 0000057869 00000 н 0000058132 00000 н 0000058649 00000 н 0000058843 00000 н 0000059139 00000 н 0000059217 00000 н 0000059437 00000 н 0000059825 00000 н 0000060297 00000 н 0000060726 00000 н 0000064018 00000 н 0000064192 00000 н 0000064324 00000 н 0000064455 00000 н 0000064587 00000 н 0000064719 00000 н 0000064850 00000 н 0000064982 00000 н 0000065113 00000 н 0000065245 00000 н 0000065375 00000 н 0000065509 00000 н 0000065641 00000 н 0000065798 00000 н 0000065968 00000 н 0000066126 00000 н 0000066188 00000 н 0000066373 00000 н 0000066479 00000 н 0000066593 00000 н 0000066719 00000 н 0000066839 00000 н 0000066961 00000 н 0000067120 00000 н 0000067249 00000 н 0000067390 00000 н 0000067521 00000 н 0000067677 00000 н 0000067807 00000 н 0000068001 00000 н 0000068138 00000 н 0000068246 00000 н 0000068392 00000 н 0000002376 00000 н трейлер ] /Корень 380 0 Р >> startxref 0 %%EOF 479 0 объект > поток xc«`f`:`[email protected]{jn?=rTTI;CP\u=}fW#7,Qpg&j%Xv[uW7ucFL»_\BCh_)ͦ3m]i*rMK8#P7L6$ziu kl,f;MU?,zR? ^T’T٬j17dzL5’w

    KoreaMed Synapse

    1. Вуд К.Дж., Сакагучи С. Регуляторные Т-клетки при переносимости трансплантации. Нат Рев Иммунол. 2003. 3:199–210.

    2. Bluestone JA, Tang Q. Терапевтическая вакцинация с использованием CD4+CD25+ антиген-специфических регуляторных Т-клеток. Proc Natl Acad Sci USA. 2004. 101: Приложение 2. 14622–14626.

    3. Уолш П.Т., Тейлор Д.К., Турка Л.А. Tregs и толерантность к трансплантации. Джей Клин Инвест. 2004. 114:1398–1403.

    4. Кан С.М., Танг К., Блюстоун Дж.А. CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки в трансплантологии: успехи, проблемы и перспективы.Ам Джей Трансплант. 2007. 7:1457–1463.

    5. Сагу П., Ломбарди Г., Лехлер Р.И. Регуляторные Т-клетки как терапевтические клетки. Карр Опин Трансплантация органов. 2008. 13:645–653.

    6. Waldmann H, Adams E, Fairchild P, Cobbold S. Регулирование и привилегии в переносимости трансплантации. Дж. Клин Иммунол. 2008. 28:716–725.

    7. Лонг Э., Вуд К.Дж. Регуляторные Т-клетки в трансплантации: перенос исследований на мышах в клинику. Трансплантация. 2009. 88:1050–1056.

    8.Сакагучи С., Такахаши Т., Нисидзука Ю. Исследование клеточных явлений при аутоиммунном оофорите после тимэктомии у мышей. II. Потребность в клетках Lyt-1 у нормальных самок мышей для профилактики оофорита. J Эксперт Мед. 1982. 156:1577–1586.

    9. Sakaguchi S, Takahashi T, Nishizuka Y. Исследование клеточных явлений при посттимэктомическом аутоиммунном оофорите у мышей. I. Необходимость эффекторных клеток Lyt-1 для повреждения ооцитов после адоптивного переноса. J Эксперт Мед. 1982. 156:1565–1576.

    10.Поури Ф., Мейсон Д. OX-22high CD4+ Т-клетки вызывают истощение с полиорганной патологией: профилактика с помощью подмножества OX-22low. J Эксперт Мед. 1990. 172:1701–1708. Опечатка в: J Exp Med 1991; 173:1037.

    11. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Иммунологическая самопереносимость, поддерживаемая активированными Т-клетками, экспрессирующими альфа-цепи рецептора IL-2 (CD25). Нарушение единого механизма самопереносимости вызывает различные аутоиммунные заболевания. Дж Иммунол. 1995. 155:1151–1164.

    12.Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, et al. Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX) обусловлены мутациями FOXP3. Нат Жене. 2001. 27:20–21.

    13. Хори С., Номура Т., Сакагучи С. Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью транскрипционного фактора Foxp3. Наука. 2003. 299:1057–1061.

    14. Фонтено Д.Д., Гэвин М.А., Руденски А.Ю. Foxp3 программирует развитие и функцию CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток.Нат Иммунол. 2003. 4: 330–336.

    15. Khattri R, Cox T, Yasayko SA, Ramsdell F. Существенная роль Scurfin в регуляторных CD4+CD25+ T-клетках. Нат Иммунол. 2003. 4: 337–342.

    16. Walker MR, Kasprowicz DJ, Gersuk VH, Benard A, Van Landeghen M, Buckner JH, et al. Индукция FoxP3 и приобретение Т-регуляторной активности стимулированными CD4+CD25-Т-клетками человека. Джей Клин Инвест. 2003. 112:1437–1443.

    17. Groux H, O’Garra A, Bigler M, Rouleau M, Antonenko S, de Vries JE, et al.Субпопуляция CD4+ Т-клеток ингибирует антиген-специфические ответы Т-клеток и предотвращает колит. Природа. 1997. 389:737–742.

    18. Zelenika D, Adams E, Humm S, Graca L, Thompson S, Cobbold SP, et al. Регуляторные Т-клетки сверхэкспрессируют часть транскриптов гена Th3. Дж Иммунол. 2002. 168:1069–1079.

    19. Куротто де Лафай М.А., Лафай Ж.Дж. Естественные и адаптивные регуляторные Т-клетки foxp3+: одно и то же или разделение труда? Иммунитет. 2009. 30:626–635.

    20.Грака Л., Ле Мойн А., Кобболд С.П., Вальдманн Х. Доминантная толерантность к трансплантации. Мнение. Курр Опин Иммунол. 2003. 15:499–506.

    21. Qin S, Cobbold SP, Pope H, Elliott J, Kioussis D, Davies J, et al. «Инфекционная» переносимость трансплантации. Наука. 1993. 259:974–977.

    22. Graca L, Honey K, Adams E, Cobbold SP, Waldmann H. Передний край: терапевтические антитела против CD154 индуцируют инфекционную толерантность к трансплантации. Дж Иммунол. 2000. 165:4783–4786.

    23.Кендал А.Р., Вальдманн Х. Инфекционная толерантность: терапевтический потенциал. Курр Опин Иммунол. 2010. 22: 560–565.

    24. Levings MK, Sangregorio R, Sartirana C, Moschin AL, Battaglia M, Orban PC, et al. Клоны Т-супрессорных клеток CD25+CD4+ человека продуцируют бета-трансформирующий фактор роста, но не интерлейкин 10, и отличаются от регуляторных Т-клеток 1 типа. J Эксперт Мед. 2002. 196:1335–1346.

    25. Вайнер Х.Л. Индукция и механизм действия трансформирующего фактора роста бета-секретирующих регуляторных клеток Th4.Immunol Rev. 2001. 182:207–214.

    26. Collison LW, Chaturvedi V, Henderson AL, Giacomin PR, Guy C, Bankoti J, et al. Опосредованная IL-35 индукция мощной популяции регуляторных Т-клеток. Нат Иммунол. 2010. 11:1093–1101.

    27. Graca L, Thompson S, Lin CY, Adams E, Cobbold SP, Waldmann H. Регуляторные клетки CD4(+)CD25(+) и CD4(+) CD25(-) опосредуют доминантную толерантность к трансплантации. Дж Иммунол. 2002. 168:5558–5565.

    28. Фэн Г., Вуд К.Дж., Бушелл А.Кондиционирование гамма-интерфероном ex vivo генерирует регуляторные Т-клетки CD25+CD62L+Foxp3+, которые предотвращают отторжение аллотрансплантата: потенциальные возможности для клеточной терапии. Трансплантация. 2008. 86: 578–589.

    29. Cobbold SP, Castejon R, Adams E, Zelenika D, Graca L, Humm S, et al. Индукция foxP3+ регуляторных Т-клеток на периферии трансгенных мышей с Т-клеточным рецептором, толерантных к трансплантатам. Дж Иммунол. 2004. 172:6003–6010.

    30. Turnquist HR, Raimondi G, Zahorchak AF, Fischer RT, Wang Z, Thomson AW.Обусловленные рапамицином дендритные клетки являются слабыми стимуляторами аллогенных CD4+ T-клеток, но обогащают антиген-специфические регуляторные клетки Foxp3+ T и способствуют толерантности к трансплантации органов. Дж Иммунол. 2007. 178:7018–7031.

    31. Lee I, Wang L, Wells AD, Dorf ME, Ozkaynak E, Hancock WW. Рекрутирование Foxp3+ Т-регуляторных клеток, опосредующих толерантность к аллотрансплантату, зависит от хемокинового рецептора CCR4. J Эксперт Мед. 2005. 201:1037–1044.

    32. Fan Z, Spencer JA, Lu Y, Pitsillides CM, Singh G, Kim P, et al.In vivo отслеживание эффекторных, естественных и индуцированных регуляторных Т-клеток с цветовой кодировкой в ​​реакции аллотрансплантата. Нат Мед. 2010. 16:718–722.

    33. Kendal AR, Chen Y, Regateiro FS, Ma J, Adams E, Cobbold SP, et al. Устойчивое подавление регуляторными Т-клетками Foxp3+ имеет жизненно важное значение для переносимости инфекционной трансплантации. J Эксперт Мед. 2011. 208:2043–2053.

    34. Earle KE, Tang Q, Zhou X, Liu W, Zhu S, Bonyhadi ML, et al. Размноженные in vitro CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки человека подавляют пролиферацию эффекторных Т-клеток.Клин Иммунол. 2005. 115:3–9.

    35. Zhou X, Kong N, Wang J, Fan H, Zou H, Horwitz D, et al. Новейшая разработка: полностью транс-ретиноевая кислота поддерживает стабильность и функцию естественных регуляторных Т-клеток в воспалительной среде. Дж Иммунол. 2010. 185:2675–2679.

    36. Huter EN, Stummvoll GH, DiPaolo RJ, Glass DD, Shevach EM. Передний край: антиген-специфические TGF-бета-индуцированные регуляторные Т-клетки подавляют Th27-опосредованное аутоиммунное заболевание. Дж Иммунол. 2008. 181:8209–8213.

    37.Тейлор П.А., Лис С.Дж., Блазар Б.Р. Инфузия ex vivo активированных и размноженных CD4(+)CD25(+) иммунорегуляторных клеток ингибирует летальность реакции «трансплантат против хозяина». Кровь. 2002. 99:3493–3499.

    38. Танг К., Блюстоун Дж.А., Канг С.М. CD4(+)Foxp3(+) регуляторная Т-клеточная терапия при трансплантологии. J Mol Cell Biol. 2012. 4:11–21.

    39. Brennan TV, Tang Q, Liu FC, Hoang V, Bi M, Bluestone JA, et al. Требования к продлению выживаемости аллотрансплантата при инфузии регуляторных Т-клеток у лимфодостаточных хозяев.J Surg Res. 2011. 169:e69–e75.

    40. Гольшаян Д., Цзян С., Цанг Дж., Гарин М.И., Мотте С., Лехлер Р.И. Размноженные in vitro донорские аллоантиген-специфические CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки способствуют экспериментальной толерантности к трансплантации. Кровь. 2007. 109:827–835.

    41. Nadig SN, Wieckiewicz J, Wu DC, Warnecke G, Zhang W, Luo S, et al. Профилактика артериосклероза трансплантата in vivo с помощью регуляторных Т-клеток человека, размноженных ex vivo. Нат Мед. 2010. 16:809–813.

    42.Sagoo P, Ali N, Garg G, Nestle FO, Lechler RI, Lombardi G. Регуляторные Т-клетки человека с аллоантигенной специфичностью являются более мощными ингибиторами аллоиммунного повреждения кожного трансплантата, чем поликлональные регуляторные Т-клетки. Sci Transl Med. 2011. 3:83ra42.

    43. Тренадо А., Шарлотта Ф., Фиссон С., Ягелло М., Клацманн Д., Саломон Б.Л. и соавт. Специфичные для реципиентного типа CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки способствуют восстановлению иммунитета и контролируют реакцию «трансплантат против хозяина», сохраняя при этом реакцию «трансплантат против лейкемии».Джей Клин Инвест. 2003. 112:1688–1696.

    44. Tsang JY, Tanriver Y, Jiang S, Xue SA, Ratnasothy K, Chen D, et al. Придание непрямой аллоспецифичности CD4+CD25+ Tregs путем переноса гена TCR способствует толерантности к трансплантации у мышей. Джей Клин Инвест. 2008. 118:3619–3628.

    45. Zhang N, Schröppel B, Lal G, Jakubzick C, Mao X, Chen D, et al. Регуляторные Т-клетки последовательно мигрируют из воспаленных тканей в дренирующие лимфатические узлы для подавления аллоиммунного ответа. Иммунитет.2009. 30:458–469.

    46. Lin CY, Graca L, Cobbold SP, Waldmann H. Доминантная толерантность к трансплантации ухудшает функцию CD8+ T-клеток, но не размножение. Нат Иммунол. 2002. 3:1208–1213.

    47. Ochando JC, Yopp AC, Yang Y, Garin A, Li Y, Boros P, et al. Заселение лимфатических узлов необходимо для периферического развития аллоантиген-специфических регуляторных Т-клеток Foxp3+. Дж Иммунол. 2005. 174:6993–7005.

    48. Zhou X, Bailey-Bucktrout S, Jeker LT, Bluestone JA.Пластичность CD4(+) FoxP3(+) Т-клеток. Курр Опин Иммунол. 2009. 21: 281–285.

    49. Чжоу Л., Чонг М.М., Литтман Д.Р. Пластичность дифференцировки линии CD4+ Т-клеток. Иммунитет. 2009. 30:646–655.

    50. Чжэн Ю., Йозефович С., Чаудхри А., Пэн Х.П., Форбуш К., Руденски А.Ю. Роль консервативных некодирующих элементов ДНК в гене Foxp3 в судьбе регуляторных Т-клеток. Природа. 2010. 463:808–812.

    51. Floess S, Freyer J, Siewert C, Baron U, Olek S, Polansky J, et al.Эпигенетический контроль локуса foxp3 в регуляторных Т-клетках. PLoS биол. 2007. 5:e38.

    52. Wieczorek G, Asemissen A, Model F, Turbachova I, Floess S, Liebenberg V, et al. Количественный анализ метилирования ДНК FOXP3 как новый метод подсчета регуляторных Т-клеток в периферической крови и солидных тканях. Рак рез. 2009. 69: 599–608.

    53. Кэмпбелл Д.Дж., Кох М.А. Фенотипическая и функциональная специализация FOXP3+ регуляторных Т-клеток. Нат Рев Иммунол. 2011. 11:119–130.

    54. Wells AD, Li XC, Li Y, Walsh MC, Zheng XX, Wu Z, et al. Необходимость апоптоза Т-клеток для индукции толерантности к периферической трансплантации. Нат Мед. 1999. 5:1303–1307.

    55. Ся Г., Хе Дж., Левенталь М.Р. Размноженные ex vivo природные регуляторные CD4+CD25+ Т-клетки синергизируют с истощением Т-клеток хозяина, способствуя долгосрочному выживанию аллотрансплантатов. Ам Джей Трансплант. 2008. 8: 298–306.

    56. Дикс ЭД, Китинг ГМ. Кроличий антитимоцитарный глобулин (тимоглобулин): обзор его применения для профилактики и лечения острого отторжения почечного аллотрансплантата.Наркотики. 2009. 69:1483–1512.

    57. Lopez M, Clarkson MR, Albin M, Sayegh MH, Najafian N. Новый механизм действия антитимоцитарного глобулина: индукция CD4+CD25+Foxp3+ регуляторных Т-клеток. J Am Soc Нефрол. 2006. 17:2844–2853.

    58. Morelon E, Lefrançois N, Besson C, Prévautel J, Brunet M, Touraine JL, et al. Предпочтительное увеличение памяти и регуляторных субпопуляций во время восстановления иммунитета Т-лимфоцитов после индукционной терапии тимоглобулином с поддерживающей терапией сиролимусом по сравнению с циклоспорином. Транспл Иммунол. 2010. 23:53–58.

    59. Пенаранда С., Танг К., Блюстоун Дж.А. Анти-CD3-терапия способствует развитию толерантности путем избирательного уничтожения патогенных клеток при сохранении регуляторных Т-клеток. Дж Иммунол. 2011. 187:2015–2022.

    60. Quezada SA, Fuller B, Jarvinen LZ, Gonzalez M, Blazar BR, Rudensky AY, et al. Механизмы донор-специфической толерантности к переливанию крови: упреждающая индукция истощения клональных Т-клеток посредством непрямой презентации. Кровь. 2003. 102:1920–1926.

    61. Ван Маурик А., Фазекас де Сент-Грот Б., Вуд К.Дж., Джонс Н.Д. Зависимость CD4+ Т-клеток прямого пути от костимуляции CD40-CD154 определяется природой и микроокружением первичного контакта с аллоантигеном. Дж Иммунол. 2004. 172:2163–2170.

    62. Luo X, Pothoven KL, McCarthy D, DeGutes M, Martin A, Getts DR, et al. Фиксированные ECDI аллогенные спленоциты индуцируют донор-специфическую толерантность для долгосрочного выживания островковых трансплантатов посредством двух различных механизмов. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008. 105:14527–14532.

    63. Chen TC, Waldmann H, Fairchild PJ. Индукция доминантной толерантности к трансплантации измененным пептидным лигандом мужского антигена Dby. Джей Клин Инвест. 2004. 113:1754–1762.

    64. Шо М., Кисимото К., Харада Х., Ливак М., Санчес-Фуэо А., Ямада А. и др. Требования к индукции и поддержанию периферической толерантности в жестких моделях аллотрансплантатов. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. 102:13230–13235.

    65.Li Y, Li XC, Zheng XX, Wells AD, Turka LA, Strom TB. Блокирование как сигнала 1, так и сигнала 2 активации Т-клеток предотвращает апоптоз аллореактивных Т-клеток и индукцию толерантности к периферическим аллотрансплантатам. Нат Мед. 1999. 5:1298–1302.

    66. Руденски А.Ю., Гэвин М., Чжэн Ю. FOXP3 и NFAT: партнеры по толерантности. Клетка. 2006. 126: 253–256.

    67. Tone Y, Furuuchi K, Kojima Y, Tykocinski ML, Greene MI, Tone M. Smad3 и NFAT взаимодействуют, чтобы вызвать экспрессию Foxp3 через его энхансер. Нат Иммунол. 2008. 9:194–202.

    68. Brandt C, Pavlovic V, Radbruch A, Worm M, Baumgrass R. Терапия низкими дозами циклоспорина A увеличивает популяцию регуляторных Т-клеток у пациентов с атопическим дерматитом. Аллергия. 2009. 64:1588–1596.

    69. Кальво-Туррубиартес М., Романо-Морено С., Гарсия-Эрнандес М., Шевайле-Рамос Х.А., Лайсека-Эспиноса Э., Гонсалес-Амаро Р. и соавт. Количественный анализ регуляторных Т-клеток у реципиентов почечного трансплантата: связь с уровнем ингибитора кальциневрина.Транспл Иммунол. 2009. 21:43–49.

    70. Батталья М., Стабилини А., Ронкароло М.Г. Рапамицин избирательно расширяет CD4+CD25+FoxP3+ регуляторные Т-клетки. Кровь. 2005. 105:4743–4748.

    71. Delgoffe GM, Kole TP, Zheng Y, Zarek PE, Matthews KL, Xiao B, et al. Киназа mTOR по-разному регулирует коммитацию эффекторных и регуляторных Т-клеток. Иммунитет. 2009. 30:832–844.

    72. Coenen JJ, Koenen HJ, van Rijssen E, Kasran A, Boon L, Hilbrands LB, et al. Рапамицин, а не циклоспорин, обеспечивает тимусную генерацию и периферическое сохранение CD4+ CD25+ FoxP3+T-клеток. Пересадка костного мозга. 2007. 39: 537–545.

    73. Гао В., Лу Ю., Эль Эссави Б., Оукка М., Кучру В.К., Стром Т.Б. Контрастные эффекты циклоспорина и рапамицина на образование de novo аллоантиген-специфических регуляторных Т-клеток. Ам Джей Трансплант. 2007. 7: 1722–1732.

    74. Kopf H, de la Rosa GM, Howard OM, Chen X. Рапамицин ингибирует дифференцировку клеток Th27 и способствует образованию регуляторных T-клеток FoxP3+.Int Immunopharmacol. 2007. 7: 1819–1824.

    75. Thomson AW, Turnquist HR, Raimondi G. Иммунорегуляторные функции ингибирования mTOR. Нат Рев Иммунол. 2009. 9: 324–337.

    76. Zeiser R, Leveson-Gower DB, Zambricki EA, Kambham N, Beilhack A, Loh J, et al. Дифференциальное воздействие мишени ингибирования рапамицином у млекопитающих на регуляторные Т-клетки CD4+CD25+Foxp3+ по сравнению с обычными Т-клетками CD4+. Кровь. 2008. 111:453–462.

    77. Винченти Ф., Кирк А.Д.Что дальше в разработке. Ам Джей Трансплант. 2008. 8:1972–1981.

    78. Snanoudj R, Zuber J, Legendre C. Блокада костимуляции как новая стратегия трансплантации почки: преимущества и ограничения. Наркотики. 2010. 70:2121–2131.

    79. Wéclawiak H, Kamar N, Ould-Mohamed A, Cardeau-Desangles I, Rostaing L. Биологические агенты при трансплантации почки: белатацепт выходит на поле. Мнение Эксперта Биол Тер. 2010. 10:1501–1508.

    80. Коэн Дж.Л., Тренадо А., Васи Д., Клацманн Д., Саломон Б.Л.CD4(+)CD25(+) иммунорегуляторные Т-клетки: новые терапевтические средства для лечения реакции «трансплантат против хозяина». J Эксперт Мед. 2002. 196:401–406.

    81. Edinger M, Hoffmann P, Ermann J, Drago K, Fathman CG, Strober S, et al. CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки сохраняют активность «трансплантат против опухоли», ингибируя реакцию «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга. Нат Мед. 2003. 9:1144–1150.

    82. Тржонковски П., Беняшевска М., Ющинска Дж., Добышук А., Кржистиняк А., Марек Н. и соавт.Первые клинические результаты лечения пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина» с использованием регуляторных клеток CD4+CD25+CD127-T, размноженных ex vivo у человека. Клин Иммунол. 2009. 133:22–26.

    83. Brunstein CG, Miller JS, Cao Q, McKenna DH, Hippen KL, Curtsinger J, et al. Инфузия размноженных ex vivo Т-регуляторных клеток у взрослых с трансплантацией пуповинной крови: профиль безопасности и кинетика обнаружения. Кровь. 2011. 117:1061–1070.

    84. Di Ianni M, Falzetti F, Carotti A, Terenzi A, Castellino F, Bonifacio E, et al.Tregs предотвращают РТПХ и способствуют восстановлению иммунитета при HLA-гаплоидентичной трансплантации. Кровь. 2011. 117:3921–3928.

    85. Beissert S, Schwarz A, Schwarz T. Регуляторные Т-клетки. Джей Инвест Дерматол. 2006. 126:15–24.

    86. Cobbold SP, Adams E, Nolan KF, Regateiro FS, Waldmann H.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.