Лечение гормонами миомы матки: Гормонотерапия при миоме в Москве

Введение

Миома матки, которую диагностируют у 35–70% женщин репродуктивного возраста, по существу остается хирургической патологией и признается главной причиной гистерэктомий. Однако для многих женщин, стремящихся избежать операции, сохраняется необходимость эффективного консервативного лечения. До недавнего времени возможности медикаментозного лечения были ограничены адъювантным подходом – применением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Такая терапия, как правило, была непродолжительной ввиду возможного развития побочных явлений.

Роль прогестерона в стимулировании роста миомы

За последние 15 лет получены доказательства критической роли прогестерона в стимулировании роста миомы.

На клеточном уровне прогестерон способствует росту клеток лейомиомы, на что указывает увеличение экспрессии маркеров пролиферации в миоме матки во время лютеиновой фазы. Иммуногистохимические исследования показали, что до 90% клеток, пролиферирующих миомы матки, содержат активные рецепторы прогестерона, который стимулирует выработку эпидермального фактора роста (epidermal growth factor – EGF), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulinlike growth factor 1 – IGF-1), главных митогенов миомы, и антиапоптического протоонкогена Bcl-2 [1]. Это свидетельствует о возможности лечения миомы матки с использованием модуляторов рецепторов прогестерона.

Модуляторы рецепторов прогестерона

Семейство модуляторов рецепторов прогестерона включает как чистые агонисты, например собственно прогестерон или прогестины, так и чистые антагонисты рецепторов прогестерона. Селективные модуляторы рецепторов прогестерона занимают в биологическом спектре промежуточное положение и обладают смешанными тканеспецифичными агонистическими и антагонистическими свойствами.

Действие прогестерона, а также антагонистов рецепторов прогестерона и селективных модуляторов рецепторов прогестерона в тканях-мишенях опосредовано и осуществляется в основном через рецепторы прогестерона. Последние принадлежат семейству ядерных лиганд-активируемых рецепторов и являются факторами транскрипции. Существует две изоформы рецепторов прогестерона – A (PRA) и B (PRB), которые экспрессируются одним геном с двумя разными местами начала транскрипции. По структуре PRA и PRB различаются только тем, что PRB содержат отсутствующий в PRA N-терминальный фрагмент из 164 аминокислот.

PRB является более сильным активатором транскрипции, нежели PRA. При определенных условиях PRA может не действовать как фактор транскрипции, однако действовать как лигандозависимый трансдоминантный репрессор других стероидных рецепторов, включая PRB, рецепторы эстрогенов, андрогенов, минералокортикоидов и глюкокортикоидов, в ответ на связывание с агонистами или антагонистами прогестерона.

Применение улипристала ацетата в лечении миомы матки

Новый селективный модулятор рецепторов прогестерона – улипристала ацетат воздействует на прогестероновые рецепторы в миометрии, миоматозных узлах, эндометрии, подавляет овуляцию, практически не влияя на уровень эстрогенов и антиглюкокортикоидную активность.

Уже к 2013 г. в условиях in vitro было доказано селективное антипролиферативное, проапоптическое и антифибротическое действие улипристала ацетата на миоматозные узлы. Кроме того, подтверждена его способность снижать в миоме матки экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor – VEGF), адреномедуллина и их рецепторов, усиливать деградацию экстрацеллюлярного матрикса путем увеличения матриксных металлопротеиназ и уменьшения их тканевых ингибиторов и коллагена. Однако такие исследования исключают важное значение аутокринно-паракринных патогенетических механизмов, которые являются неотъемлемыми звеньями сложных сигнальных путей, а оценка индекса апоптоза без сопоставления с уровнем митотической активности и пролиферации недостаточно информативна.

Именно поэтому на первом этапе изучения улипристала ацетата (2013) нами было проведено клинико-морфологическое исследование роста миомы матки. В исследовании приняли участие 13 пациенток с миомой матки. Критерии отбора: возраст – от 37 до 42 лет, размер матки – соответствующий 16 неделям беременности, размер доминантного узла – 10 см в диаметре, его локализация – интерстициальная с деформацией полости матки, симптоматика – меноррагии. Трехмесячный предоперационный курс лечения улипристала ацетатом способствовал быстрому прекращению тяжелых менструальных кровотечений и уменьшению объема миомы матки без риска развития гиперплазии эндометрия. Необходимо отметить, что подобные результаты были получены в зарубежных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях [2, 3]. Таким образом, мы зарегистрировали индукцию апоптоза и угнетение пролиферативной и митотической активности клеток миомы матки [4]. Однако уменьшение только объема паренхимы миомы матки не объясняет значительное (в несколько раз) сокращение размеров, поскольку в простых миомах матки более трети их объема представлено стромой – экстрацеллюлярным матриксом. Кроме того, в росте миомы матки большую роль играют процессы ангиогенеза.

Проведенное в 2014 г. на базе МГМСУ межкафедральное клинико-морфологическое исследование подтвердило предположения, выдвинутые по результатам работ с использованием культур тканей. Было показано, что улипристала ацетат способствует уменьшению объема миомы матки не только вследствие индукции апоптоза, снижения пролиферативной и митотической активности, но и посредством подавления ангиогенеза, продукции факторов роста (VEGF, EGF, FGF-2, трансформирующего фактора роста бета 1 (transforming growth factor – TGF)) и в то же время повышения продукции металлопротеиназ 2, 10, 12 и снижения их тканевых ингибиторов 1, 2, 3 [5]. Это приводит к редукции сосудистого русла, ремоделированию и уменьшению объема экстрацеллюлярного матрикса миомы.

Одновременное подавляющее влияние улипристала ацетата на паренхиматозный компонент, ангиогенез и экстрацеллюлярный матрикс объясняет быстрое, выраженное и пролонгированное уменьшение объема миомы матки.

Последние европейские исследования объясняют еще более тонкие механизмы регрессирующего воздействия улипристала ацетата на миому матки. Безусловно, миома матки – гормонально-зависимое заболевание, в развитии которого прогестерон играет критическую роль. Однако зависимый от стероидов рост миомы матки локально опосредуется цитокинами и факторами роста [6, 7]. Так, в экстрацеллюлярном матриксе миомы матки, в основном обеспечивающем ее рост, повышена экспрессия активина А – фактора роста из семейства TGF-бета, активирующего синтез фибронектина (одной из самых значимых составляющих экстрацеллюлярного матрикса) и VEGF A. В условиях in vitro в культуре гладкомышечных клеток миомы матки показана способность улипристала ацетата блокировать активин А, его рецепторы и VEGF-A, не воздействуя на неизмененный миометрий [8]. Следовательно, важной мишенью улипристала ацетата может быть активин А.

Клиническое исследование PEARL III, проведенное в 18 исследовательских центрах в четырех странах Европы, включало женщин репродуктивного возраста как минимум с одной миомой матки от 3 до 10 см в диаметре, размером матки до 16 недель беременности, обильными менструальными кровотечениями, которые имели показания к операции по поводу миомы матки. Были отобраны 132 пациентки в возрасте 18–48 лет с индексом массы тела от 18 до 40 кг/м2, регулярным менструальным циклом длительностью 22–35 дней и уровнем фолликулостимулирующего гормона ≤ 20 МЕ/л. Пациентки получили четыре интермиттирующих курса трехмесячного лечения улипристала ацетатом в дозе 10 мг/сут. Период между каждым курсом включал одно менструальное кровотечение и начало второго. Эффективность и безопасность оценивались после первого курса лечения, после каждого последующего курса лечения и через три месяца после завершения последнего. Результаты третьего этапа многоцентровых клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность и безопасность повторных курсов терапии миомы матки улипристала ацетатом. Так, после первого трехмесячного курса аменорея развивалась у 79% пациенток в среднем через четыре дня, объем миомы матки уменьшился на 45% (от 25 до 66%). После четырех курсов частота аменореи составила 90%, объем миомы матки сократился на 72%. Значительный и стойкий регресс миоматозных узлов позволил отказаться от хирургического вмешательства у части пациенток.

У большей части пациенток под влиянием улипристала ацетата в эндометрии развиваются обратимые (в течение нескольких недель даже после четырех курсов терапии) доброкачественные изменения, получившие название PAEC (PRM-associated endometrial changes – изменения эндометрия, ассоциированные с применением модуляторов рецепторов прогестерона), приводящие наряду с ановуляцией к аменорее. После прекращения лечения менструальный цикл обычно восстанавливается через четыре-пять недель, при этом достигнутый объем миомы матки может сохраняться до шести месяцев. Кроме того, лечение улипристала ацетатом уменьшает боль, связанную с миомой матки, улучшает качество жизни женщины [9].

Терапевтические возможности Бусерелина-депо при сочетанных доброкачественных заболеваниях матки

Доброкачественные заболевания матки: миома матки, гиперплазия эндометрия, аденомиоз – представляют актуальную проблему для современной гинекологии. Эти заболевания нередко сочетаются, что затрудняет выбор органосохраняющего лечения у женщин разных возрастных групп.

Так, миому матки в сочетании с эндометриозом чаще выявляют у пациенток в возрасте от 40 до 50 лет. Необходимо отметить, что в этот период в связи с возрастной ановуляцией к данным патологиям могут присоединяться и гиперпластические процессы эндометрия, которые в 70% случаев представлены гиперплазией эндометрия без атипии. Около 20–25% женщин с сочетанной гиперпластической патологией матки этой возрастной группы имеют небольшие миомы, аденомиоз и возрастные гиперпластические изменения в эндометрии.

Как их лечить? Казалось бы, самый подходящий вариант лечения в таких случаях – провести лапароскопическую гистерэктомию. Однако вопрос о чрезмерной распространенности и оправданности гистерэктомий при доброкачественных гиперплазиях матки встал уже в 2000 г. Известно, что в России 90% гистерэктомий у женщин даже репродуктивного возраста проводится при абсолютно доброкачественной патологии матки. Средний возраст пациенток, подвергающихся гистерэктомии, составляет 40 лет. Операция приводит к развитию постгистерэктомического синдрома, характеризующегося выраженным (в два-три раза) снижением выработки эстрогенов уже на второй день после удаления матки даже без придатков в условиях тканевой гипоксии после пересечения яичниковой ветви маточной артерии. Вследствие чего развиваются преждевременные менопаузальные нарушения, которые не только снижают качество жизни достаточно молодых женщин, но и способствуют быстрому старению. При этом встает вопрос о преждевременном использовании менопаузальной гормональной терапии.

Терапевтические возможности аГнРГ в отношении небольших стабильных в размерах миом матки, аденомиоза, гиперплазии эндометрия без атипии апробированы и хорошо известны: современная гормональная контрацепция и улипристала ацетат для стабилизации размеров небольших миом и аденомиоза, прогестины при гиперплазии эндометрия без атипии. А что делать при сочетании этих процессов, а также в случаях, когда с этими гиперпластическими процессами ассоциируются гормонально-зависимые доброкачественные заболевания молочной железы, которые, как установлено, могут быть эстроген- и прогестеронзависимыми? Наиболее патогенетически обоснованным с целью стероидной аблации будет использование аГнРГ, самым доступным из которых является отечественный препарат Бусерелин-депо. Активное вещество включено в микросферы, что обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови в течение 28 дней.

Помимо гормональной аблации на фоне десенситизации гипофиза и прерывания оси «гипоталамус – гипофиз – яичники – матка» аГнРГ:

• уменьшают пролиферацию в миоме матки, эндометриоидных очагах и эутопическом эндометрии благодаря тому, что непосредственно связываются с цитоплазматической мембраной патологических клеток, взаимодействуя со своими специфичными рецепторами;
• угнетают продукты генов, ассоциированных с G1-фазой клеточного цикла, таких как циклин E и p33cdk2;
• угнетают пролиферацию путем повышения внутриклеточной концентрации аннексина V – эндогенного ингибитора протеинкиназы С; 
• препятствуют высвобождению промитогенных цитокинов интерлейкина 1-бета и VEGF путем ингибирования пролиферации и неоангиогенеза;
• вызывают апоптоз путем повышения активизации Fas/FasL- и Bax-обусловленного механизма апоптоза;
• ослабляют действие антиапоптического белка Bcl-2;
• угнетают локальную продукцию эстрогенов;
• способствуют снижению экспрессии TGF и его рецепторов, что сопровождается уменьшением в объеме миоматозных узлов.

Кроме того, на фоне терапии Бусерелином-депо происходит существенное уменьшение так называемых экстрацеллюлярных сигнал-регулирующих киназ и киназ фокальной адгезии, которые являются неотъемлемыми звеньями внутриклеточных сигнальных путей, активируемых половыми гормонами и факторами роста [10–18].

В ходе исследования у 68 пациенток (в возрасте от 36 до 48 лет) с миомой матки небольших размеров (до 3 см в диаметре) и ультразвуковыми признаками аденомиоза диагноз «диффузная гиперплазия эндометрия» (простая, сложная гиперплазия без атипии) был установлен на основании гистологических исследований проведенного раздельного лечебно-диагностического выскабливания (РЛДВ) слизистой оболочки полости матки (n = 31), гистероскопии + РЛДВ (n = 28), гистероскопии + РЛДВ + гистерорезектоскопии (n = 9). Для лечения сочетанной гинекологической патологии после получения гистологического заключения с первых дней очередного менструального цикла пациенткам был назначен Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг в/м с последующим введением аналогичной дозы каждые 28 дней в течение шести месяцев под контролем (ультразвуковое исследование один раз в три месяца). Для оценки эффективности проведенной терапии всем пациенткам проведена Pipel-биопсия эндометрия через один-два месяца после последней инъекции Бусерелина-депо. Результаты исследования показали, что эффект противорецидивного лечения гиперплазии эндометрия Бусерелином-депо у больных миомой матки небольших размеров с признаками аденомиоза составил 83–93,3% (клеточный состав соответствовал фазе менструального цикла или в аспирате отсутствовали клетки эндометрия (атрофия эндометрия)). Уменьшились объемы узлов миомы матки (до 50% объема) и редуцировались ультразвуковые признаки внутреннего эндометриоза.

Следует отметить, что при использовании Бусерелина-депо в перименопаузе проводимая терапия может совпасть с периодом естественной менопаузы. Тогда медикаментозная менопауза плавно перейдет в физиологическую, обеспечив тем самым безрецидивность проводимого лечения.

Известно, что у некоторых пациенток репродуктивного возраста через 4–12 месяцев по окончании терапии аГнРГ происходит рецидив, поэтому в этой возрастной группе по окончании применения аГнРг с целью супрессии гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы целесообразно проведение стабилизирующего этапа с использованием современных гормональных контрацептивов до планируемой беременности или вплоть до менопаузы.

Заключение

Можно констатировать, что повторные трехмесячные курсы перорального применения улипристала ацетата в дозе 10 мг один раз в день позволяют эффективно контролировать кровотечения и боль, уменьшают объем миомы и восстанавливают качество жизни на долгий срок. Иначе говоря, применение улипристала ацетата можно считать эффективным и хорошо переносимым длительным медикаментозным лечением миомы матки.

При сочетанных доброкачественных поражениях матки (миома матки, гиперплазия эндометрия, аденомиоз) преимуществом гормональной аблации с помощью Бусерелина-депо является способность препарата не только регрессировать миому матки, но и вызывать атрофические процессы в эндометрии, что позволяет использовать его при сочетании миомы матки с аденомиозом, типичной гиперплазией эндометрия и тем самым сократить количество радикальных хирургических вмешательств. 

Медицинская терапия — Фибромы | UCLA Health

Лекарства от миомы

Лечение симптомов миомы без процедур или операций

Некоторым женщинам может потребоваться медикаментозная терапия только для лечения миомы. Лекарства от миомы не лечат. Но они часто могут справиться с болью, давлением и кровотечением, связанными с этими опухолями, избегая при этом более инвазивных подходов. Наши врачи могут помочь вам определить, подходят ли вам лекарства от миомы.

Гормональная терапия миомы

Гормональная терапия миомы матки нацелена на гормоны, регулирующие менструальный цикл. Это лечит симптомы, такие как обильные менструальные кровотечения и тазовое давление.

Эти препараты не устраняют миомы. Скорее, они могут облегчить симптомы. Варианты гормональной терапии включают:

Внутриматочная спираль, высвобождающая прогестин (ВМС)

При миомах, которые находятся в стенках матки, а не в ее полости, наш гинеколог может установить ВМС во время визита в кабинет. Эти ВМС выделяют гормон прогестин. Хотя ВМС не уменьшают размер миомы и не заставляют ее исчезать, они могут облегчить сильное кровотечение и боль (но не давление), которые могут вызывать миомы.

Агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (Gn-RH)

Этот подход может обеспечить эффективное лечение женщин, приближающихся к менопаузе, которые хотят попробовать лекарства для лечения своих симптомов.

Обычно центр управления в вашем мозгу вырабатывает гонадотропин-высвобождающий гормон (Gn-RH), который заставляет яичники вырабатывать эстроген и прогестерон. Лекарства, называемые агонистами Гн-РГ (Lupron ™ , Synarel ™ , другие), воздействуют на те же участки тела.

Вместо повышения уровней эстрогена и прогестерона эти лекарства вызывают их снижение. Затем прекращаются менструации, миомы уменьшаются в размерах в течение нескольких месяцев, а анемия (низкий уровень эритроцитов) часто улучшается.

Эти лекарства можно использовать только в течение нескольких месяцев. Их также обычно не назначают женщинам репродуктивного возраста, поскольку эффект непродолжителен. Побочные эффекты агонистов Gn-HR аналогичны таковым при менопаузе:

• Истончение костей
• Горячие вспышки
• Сухое влагалище
• Головные боли
• Депрессия
• Потеря либидо
• Ночные поты

Эти побочные эффекты можно облегчить, вернув эстроген и прогестерон, что не влияет на эффективность лечения.

Негормональные препараты для лечения миомы

Другие препараты для лечения миомы без использования гормонов:

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Врачи используют НПВП, класс лекарств, для лечения спазмов и болей, вызванных миомой. Воздействуя на определенные гормоны, ответственные за судороги, НПВП могут помочь уменьшить симптомы. Эти препараты не уменьшают размеры миомы и не должны использоваться в высоких дозах в течение длительного периода времени.

Транексамовая кислота (TXA)

TXA — это лекарство, которое способствует свертыванию крови. Повышая способность крови к свертыванию, TXA помогает уменьшить количество вагинальных кровотечений у женщин.

Врачи чаще всего используют это лекарство в тяжелых случаях, например, когда у женщины сильное кровотечение. Как правило, он не используется в течение длительного времени. Хотя он не уменьшает размеры миомы и не помогает при боли, он может предотвратить чрезмерное кровотечение и анемию у женщин.

Возможные варианты в будущем

Медицинские центры изучают дополнительные лекарства для лечения миомы, но пока они считаются экспериментальными (все еще находятся в стадии исследования).

9 Варианты лечения миомы матки

Автор: WebMD Editorial Contributors

Если у вас миома матки, вам может понадобиться лечение, а может и не понадобиться. Это зависит от того, вызывают ли они у вас какие-либо проблемы.

Не все миомы растут. Даже большие могут не вызывать никаких симптомов, и большинство из них уменьшаются после менопаузы.

Тем не менее, вы и ваш врач должны проверить их рост, особенно если у вас появляются такие симптомы, как кровотечение или боль. Так что вы должны, по крайней мере, каждый год проходить гинекологический осмотр.

Могу ли я попробовать домашние средства?

Самостоятельно миому не вылечишь. Но вы можете делать вещи, которые помогут вам чувствовать себя лучше. Когда миома растет снаружи матки, вы можете почувствовать массу на животе. Вы можете лечь и положить на низ живота грелку или бутылку с горячей водой, чтобы облегчить боль. Вам нужно будет делать это несколько раз в день.

Какие лекарства помогают?

Вы можете принимать обезболивающие, такие как ибупрофен. Но обязательно следуйте инструкциям на этикетке, чтобы случайно не взять слишком много. Если вы и ваш врач решите, что вам нужно принимать что-то для лечения миомы, вы можете рассмотреть следующие варианты:

• Гормональная терапия. Чтобы предотвратить дальнейший рост миомы, врач может порекомендовать вам прекратить прием противозачаточных таблеток или заместительную гормональную терапию. Но в некоторых случаях ваш врач может назначить противозачаточные таблетки, чтобы помочь контролировать кровотечение и анемию из-за миомы, даже если гормоны могут вызвать рост миомы.
• Антагонисты ГнРГ. .GnRH — это гормон, который естественным образом вырабатывается вашим телом. Антагонисты ГнРГ вызывают менопаузу в вашем организме, пока вы их принимаете, подавляя выработку эстрогена, который стимулирует рост миомы матки. Эти препараты дороги. Вы не должны принимать их более 6 месяцев, потому что они могут повысить вероятность развития остеопороза, который делает ваши кости слишком хрупкими. Ваш врач может также назначить низкую дозу прогестина или комбинированную таблетку эстрогена/прогестина с низкой дозой, чтобы снизить вероятность остеопороза.
• Агонисты ГнРГ. Ваш врач может назначить препарат для уменьшения размеров миомы и уменьшения анемии. Они несут те же меры предосторожности, что и антагонисты ГнРГ. Как и в случае с антагонистами ГнРГ, когда вы перестанете принимать агонист ГнРГ, ваши миомы могут вырасти снова. Еще одним возможным вариантом является лекарство, которое сочетает в себе все три: антагонист ГнРГ, эстроген и прогестерон.
• SERM. SERM — это лекарство, воздействующее на уровень эстрогена. (SERM расшифровываются как селективные модуляторы рецепторов эстрогена.) Они могут уменьшать размеры миомы, не вызывая симптомов менопаузы. Но исследователи еще не уверены, насколько хорошо они работают для этой цели.

Поможет ли ВМС?

ВМС — это противозачаточное устройство. Некоторые также выделяют гормон прогестин. Это не уменьшит ваши миомы. Но он может контролировать кровотечение и спазмы, которые они вызывают.

Какие процедуры могут сработать?

Существует несколько возможностей, которые вы и ваш врач можете рассмотреть.

• Эмболизация миомы может уменьшить размер миомы. Ваш врач введет поливиниловый спирт (ПВС) в артерии, питающие миому. ПВА блокирует кровоснабжение миомы, что приводит к ее уменьшению. Это не операция, но вам, возможно, придется провести несколько ночей в больнице, потому что у вас могут быть тошнота, рвота и боль в первые несколько дней после операции.

• Абляция эндометрия — это процедура, при которой врачи разрушают слизистую оболочку матки, чтобы уменьшить кровотечение, связанное с небольшими миомами .

• Миомэктомия — операция по удалению миомы.