Лечение пиоспермия: Пиоспермия — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика

Обзор рекомендаций по оценке и лечению лейкоцитоспермии при мужском бесплодии

World J Mens Health. 2019 май; 37(2): 128–137.

Роберт Дж. Бруннер

¹ Колледж медицины и наук о жизни Толедского университета, Толедо, Огайо, США.

Джонатан Х. Деметер

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

Puneet Sindhwani

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

¹ Колледж медицины и наук о жизни Толедского университета, Толедо, Огайо, США.

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

Поступила в редакцию 25 августа 2018 г.; Пересмотрено 20 ноября 2018 г.; Принято 5 декабря 2018 г.

Abstract

Лейкоцитоспермия является плохо определенным и плохо изученным состоянием, поражающим до 30% мужского фактора бесплодия. Текущие рекомендации по лейкоцитоспермии значительно различаются, хотя она была связана с увеличением частоты бесплодия, остается неопределенность в отношении ее клинического значения, диагностики и лечения.Руководящие принципы противоречат скудным данным, разбросанным по разным специальностям и континентам. Это исследование направлено на сравнение и противопоставление имеющихся международных руководств и рекомендаций. В дополнение к этим рекомендациям мы стремились объединить результаты испытаний за последние несколько десятилетий. Поиск англоязычных статей об обсервационных исследованиях, ретроспективных, проспективных, клинических испытаниях и рандомизированных контрольных испытаниях проводился с использованием следующих терминов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие».Включены статьи о лечении и лечении лейкоцитоспермии, опубликованные в период с января 2010 г. по апрель 2018 г., а также четыре статьи, на которые ссылаются передовые практики, и руководства ассоциаций урологов и андрологов. Выдвигаются на первый план разногласия по этому вопросу, поскольку в одних руководствах не описывается никакой связи между лейкоцитоспермией и бесплодием, в то время как в других показано, что лечение приводит к улучшению качества спермы по многим параметрам, включая повышение частоты наступления беременности.Были предложены различные методы лечения, включая антибиотики, противовоспалительные препараты и частую эякуляцию. Существует необходимость в окончательной характеристике лейкоцитоспермии как инфекционного или воспалительного маркера и повторной оценке порога концентрации лейкоцитов. Необходимы дополнительные исследования, изучающие частоту зачатия как меру исхода, чтобы обеспечить более высокий уровень доказательств и обобщаемость лечения лейкоцитоспермии.

Ключевые слова: Андрология, инфекции, бесплодие, мужчины, лейкоциты, сперма

ВВЕДЕНИЕ

Бесплодие, или отсутствие зачатия у сексуально активной пары после одного года незащищенного полового акта, встречается примерно у 15% пар [1] .По данным Американской урологической ассоциации (AUA), мужской фактор является единственной причиной бесплодия в 20% случаев и вносит свой вклад примерно в 50% [2,3]. Хотя существует множество этиологий мужского бесплодия, по оценкам, инфекционные процессы составляют около 15% таких случаев [4].

Лейкоцитоспермия (LCS) или пиоспермия, часто определяемая как наличие более одного миллиона лейкоцитов в 1 мл спермы, была предложена в качестве индикатора инфекции и воспаления половых путей. Эта связь остается спорной, так как многочисленные исследования не обнаружили связи между LCS и подтвержденной инфекцией половых путей [5]. Однако есть более веские доводы в пользу того, что наличие LCS является негативным прогностическим фактором для фертильности, независимо от того, действительно ли он представляет собой острую или хроническую инфекцию половых путей [6]. Предполагается, что активные формы кислорода (АФК), продуцируемые лейкоцитами, ответственны за негативное влияние на функцию сперматозоидов. Он присутствует у 30% мужчин с бесплодием [7].LCS является маркером основного воспаления или возможной инфекции, которая негативно влияет на сперматогенез или созревание, о чем свидетельствуют показатели бесплодия и параметры спермы. В частности, LCS был связан с ухудшением многих качественных и количественных параметров спермы, таких как морфология, подвижность и количество сперматозоидов [8]. Поэтому это следует учитывать при оценке многих случаев мужского бесплодия.

Систематический обзор эффективности антибиотиков, проведенный Jung et al. [9], показал, что современная литература неубедительна и часто полна предвзятости.Однако это может намекать на перспективность антибактериальной терапии в отношении улучшения качества спермы и разрешения LCS. Поскольку в этом обзоре не комментируется полное ведение LCS или альтернативные методы лечения, мы стремимся сделать и то, и другое. В частности, мы включили оценку различных руководств по ведению, а затем сравнили имеющиеся испытания антибиотикотерапии с испытаниями, в которых также применялось противовоспалительное лечение.

Таким образом, остается вопрос: каково клиническое значение LCS и как его лечить? Хотя оценка лейкоцитов является частью стандартного анализа спермы, как указано в лабораторном руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [10], нет единого мнения относительно руководств по его диагностике, клиническим последствиям или рекомендациям по лечению.Цель нашего исследования — рассмотреть и оценить текущие рекомендации по диагностике, лечению и ведению LCS и определить, чем они отличаются на международном уровне. Мы просматриваем текущие рекомендации четырех урологических и андрологических органов по всему миру, чтобы сравнить рекомендации, а также выделить области, требующие дальнейшего изучения. Мы также рассматриваем и сравниваем обсервационные исследования и клинические испытания, чтобы оценить имеющиеся доказательства и предоставить урологам всесторонний обзор этого плохо определенного и плохо изученного состояния.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящий отчет представляет собой обзор рекомендаций с использованием следующих ключевых слов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия, простатит и мужское бесплодие». Чтобы наш обзор руководств оставался актуальным, статьи, содержащие клинические рекомендации, были исключены, если они были опубликованы до 2010 года. Наши критерии «руководств» требовали совместного вклада авторов из многих учреждений в рамках комитета или конференции.

Четыре урологических и андрологических органа предоставляют руководства или заявления о передовом опыте по выявлению LCS. К ним относятся AUA, Канадская ассоциация урологов (CUA), Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) и Европейская ассоциация урологов (EAU). Европейское общество репродукции человека и эмбриологии, Азиатская урологическая ассоциация и Японская урологическая ассоциация не имели руководств. Мы посетили сайт каждой соответствующей организации, чтобы начать поиск LCS («auanet.org», «cua.org», «fertstert.org», «uroweb.org», «eshre.eu», «uaanet.org» и «urol.or.jp» соответственно).Для ASRM мы использовали сайт Fertility and Sterility вместо домашнего сайта ASRM, поскольку именно здесь можно найти их журнальные статьи. Кроме того, мы провели поиск рекомендаций в PubMed, Embase и Cochrane («ncbi.nlm.nih.gov», «embase.com» и «cochrane.org» соответственно) с использованием тех же ключевых слов и критериев. Уровень доказательности этих рекомендаций сравнивали, когда они были доступны.

Для каждой соответствующей организации была выбрана одна самая последняя итерация статьи руководства. В тех случаях, когда было обнаружено несколько обновлений, выбиралась самая последняя статья, а более старые издания исключались. Отобранные статьи затем оценивались и сравнивались в соответствии с их утверждениями о клинической значимости, диагностическими рекомендациями и рекомендациями по лечению. Доказательства для компонентов каждой публикации, связанных с LCS, также оценивались и сравнивались.

Впоследствии мы провели обзор обсервационных исследований и клинических испытаний, связанных с LCS, в соответствии с рекомендациями PRISMA (предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов) ().Мы провели поиск в библиотеке PubMed, Embase и Cochrane, используя следующие термины: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Наши результаты были отфильтрованы для клинических испытаний и рандомизированных контрольных испытаний (РКИ). В обзор были включены статьи, относящиеся к лечению ЛКС и опубликованные в период с 1 января 2010 г. по 30 апреля 2018 г. Просматривая статьи, начиная с 2010 г., мы надеемся охватить любые релевантные исследования, которые, возможно, не учитывались в этих клинических рекомендациях, которые были пересмотрены или обновлены в 2011 г. или позже.

Схема систематического обзора клинических исследований лейкоцитоспермии. На рисунке представлена ​​блок-схема, изображающая алгоритм поиска и результаты. В библиотеке PubMed, Embase и Cochrane был проведен поиск статей на английском языке об обсервационных исследованиях, клинических испытаниях и рандомизированных контрольных испытаниях с использованием следующих терминов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Также были включены 4 статьи, на которые ссылаются различные руководящие принципы, обсуждаемые в документе. Остальные статьи были проверены на наличие дубликатов, а неанглийские статьи были исключены, а их было 4.Другая статья была сочтена неприемлемой, так как основной метод сбора данных в этом исследовании сильно отличался от методов других изученных материалов. Всего в этот обзор включено 11 статей. Н/Д: недоступно.

Кроме того, четыре статьи, на которые обычно ссылаются в заявлениях о передовом опыте и рекомендациях, подвергаются критической оценке и составляются отчеты. Статьи были проверены на наличие статей, опубликованных на английском языке, написанных на людях, а также на наличие дубликатов в рамках поиска. Каждое выбранное испытание оценивалось на основе выбранной популяции пациентов, диагностического процесса и влияния лечения на параметры спермы, частоту выздоровления и частоту наступления беременности.

Риск систематической ошибки оценивался на уровне результатов. Особое внимание уделялось сравнению различных используемых популяций пациентов, а также наличию или отсутствию контрольной группы в каждом исследовании, чтобы оценить возможную систематическую ошибку.

РЕЗУЛЬТАТЫ

обобщает различные компоненты текущих доступных руководств. Он также сразу выделяет основные различия и совпадающие интерпретации. Обзор и сравнение AUA, ASRM, CUA и EAU выявили последовательные рекомендации только для диагностических процедур и подтверждения.Однако рекомендации по клинической интерпретации и лечению этих результатов различаются или вообще отсутствуют. Каждый из этих параметров подробно обсуждается и анализируется ниже.

Таблица 1

Таблица 1

По сравнению с четырьмя основными морологическими и ассоциацией ассоциации на LeukoCytospermia

1.

В опубликованном руководстве по оптимальной оценке мужского бесплодия [11] AUA упоминает LCS как возможный вклад в картину бесплодия. Они рекомендуют оценку с использованием влажной микроскопии для выявления круглых клеток с подтверждением лейкоцитов с помощью цитологического окрашивания или иммуногистохимии. Они предполагают, что это может указывать на лежащую в основе инфекцию половых путей, что требует дальнейшей клинической оценки этого процесса. В конечном счете, они не рассматривают количественную оценку лейкоцитов как требование при оценке мужского бесплодия.Специализированные тесты, такие как количественный анализ лейкоцитов, могут быть полезны только для подгруппы пациентов, особенно для выявления факторов идиопатического мужского бесплодия или для оценки вариантов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). К сожалению, для этой диагностической рекомендации не предлагается уровень классификации доказательств. Нет упоминания о рекомендациях по лечению этой находки.

Большая часть этого руководства относится к единственной публикации Вольфа и Андерсона [12] в 1988 году.Это рандомизированное и контролируемое исследование было направлено на оценку роли иммуногистохимии в различении лейкоцитов от общего термина «круглые клетки». Они обнаружили, что с помощью окрашивания иммунопероксидазой и иммуногистохимии они могут более точно идентифицировать лейкоциты в образцах спермы. Неиспользование этого метода приводит к возможному завышению количества лейкоцитов в сперме.

Wolff и Anderson [12] также предложили некоторые данные о связи между LCS и необъяснимым мужским бесплодием.Оценивая образцы спермы 51 бесплодного мужчины и 17 мужчин с доказанной фертильностью, они сообщают о более высоких средних значениях и медианах лейкоцитов в группе бесплодия. Вольф и Андерсон [12] также сообщили, что более надежное обнаружение лейкоцитов в сперме может обеспечить дополнительные преимущества при лечении мужского бесплодия, особенно в отношении успеха оплодотворения in vitro (ЭКО).

2. Американское общество репродуктивной медицины

ASRM использует обновленную версию статьи, во многом аналогичной статье AUA, для разработки рекомендаций по LCS.В этой статье обсуждается диагностика, значение и лечение LCS в том же абзаце, что и в рекомендациях AUA (выше). Таким образом, между двумя рекомендациями не было обнаружено конфликта мнений, и никакой новой информации не предлагается.

3. Канадская ассоциация урологов

CUA оценивает LCS только в контексте своих руководств по простатиту. В их руководствах упоминается воспаление половых путей и его значение, особенно в отношении хронического и бессимптомного простатита [13].В этом отчете они не упоминают о рекомендуемой диагностической процедуре анализа спермы и количественного определения лейкоцитов. Они не рекомендуют дальнейшую оценку диагноза бессимптомного простатита, полагая, что он не имеет клинического значения [13]. Однако они признают, что антимикробная терапия может рассматриваться в контексте бесплодия. Это дает рекомендацию уровня 3C. К сожалению, нет никаких ссылок на доказательства этого небольшого вопроса, и нет дальнейшего обсуждения того, какой режим лечения был бы предпочтительным, оставляя это на усмотрение лечащего уролога.

4. Европейская ассоциация урологов

EAU предлагает самые полные рекомендации по этому вопросу. Юнгвирт и др. [14] изложили эти рекомендации. Как и в случае с AUA и ASRM, для точной идентификации лейкоцитов они предлагают микроскопию влажного препарата с последующим положительным окрашиванием пероксидазой.

Что касается клинического значения LCS, EAU считает, что LCS следует воспринимать как признак воспаления, а не как прямое подтверждение бактериальной или вирусной инфекции мужских половых путей.В рекомендациях говорится, что уретрит и простатит не имеют четкой связи с мужским бесплодием при уровне доказательности 3. Кроме того, в нем цитируется публикация Tomlinson et al. [15], в которой делается вывод, что повышенные лейкоциты не являются непосредственной причиной мужского бесплодия у мужчин. изоляция. В этом исследовании 229 пар, выбранных из клиники бесплодия, прошли анализ спермы с количественным определением лейкоцитов, подтвержденным иммуногистохимией. Исходы зачатия через 22 месяца без терапии впоследствии измерялись и соотносились с параметрами спермы.В конечном счете, не было никакой связи между концентрацией лейкоцитов в семенной жидкости и частотой зачатия.

Тем не менее, рекомендации по лечению в этой статье предполагают только терапию антибиотиками. Они отмечают, что было показано, что только антибиотикотерапия уничтожает патогенные микроорганизмы (если они присутствуют) и не уменьшает связанные с ними воспалительные изменения в урогенитальном секрете. Они ссылаются на уровень доказательств 2а для этих утверждений. Однако они подчеркивают, что нет никаких доказательств того, что антибиотикотерапия увеличивает вероятность зачатия.Доказательства уровня 2а также относятся к этому утверждению. Это ссылка на две статьи Weidner et al [16] и Comhaire et al [17]. В исследовании Comhaire et al. [17] оценивались 33 бесплодные пары в двойном слепом сравнении лечения доксициклином и плацебо-контроля. Они не сообщают о существенной разнице в показателях зачатия в месяц между двумя группами, что указывает на то, что инфекция может регрессировать спонтанно и не зависит от лечения антибиотиками.

5. Обзор клинических испытаний

Поскольку рекомендации являются редкими и неподтвержденными, мы провели обзор литературы, как указано в материалах и методах выше.Наш поиск дал одиннадцать исследований, в которых оценивались результаты различных методов лечения LCS. В ходе поиска было выявлено 13 записей. Были включены четыре дополнительные записи, так как они были найдены в источниках изученных руководств и очень важны для оценки лечения LCS. Четыре записи были удалены по критериям скрининга из-за неанглоязычного языка или из-за того, что в исследовании отсутствовало лечебное вмешательство, а одна была признана неприемлемой, поскольку основной метод сбора данных в этом исследовании сильно отличался от методов других изученных. В частности, он использовал вибрационную стимуляцию и антеградную электроэякуляцию для сбора образцов. В конечном итоге 11 источников были оценены и включены в наше исследование (). Сравнение методов и результатов каждого исследования представлено в . Из одиннадцати семь сравнивали антибактериальную терапию [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23], один оценивал антигистаминную терапию [24], один оценивал лечение стероидами [25] и два оценивали нестероидные антигистаминные препараты. лечение воспалительными препаратами (НПВП) [7,26].

Таблица 2

Таблица 2

Сравнение доступных клинических испытаний для лечения LCS

Исследование	Дизайн исследования	Население пациентов	Население пациентов	Процесс оценки (образец; пятно)	Группы лечения	Эффект на сперму параметры	Влияние на частоту разрешения LCS	Влияние на частоту наступления беременности
Comhaire et al (1986) [17]	РКИ	Идиопатическое бесплодие 9060; пероксидазаположительный	Доксициклин 100 мг перорально 1 раз в день в течение 1 месяца	Нет значимых различий между группами	Нет значимых различий между группами	Недостаточно цифр, чтобы сообщить о значимости, но выше в группах, получавших лечение
Branigan and Muller (1994) [1994]. 18]	РКИ	Идиопатическое бесплодие	Секрет предстательной железы, окраска по Брайану-Лейшману	— Доксициклин 100 мг перорально два раза в день в течение 7 дней, затем 100 мг перорально один раз в течение 21 дня	Н/Д 9081 Улучшение в обеих группах лечения; Поддерживается через 2 и 3 месяца только в объединенной группе	Недостаточно цифр, чтобы сообщить о значимости, но выше в группах лечения
				— Только частая эякуляция
				— Комбинированное лечение антибиотиками и частая эякуляция
6 Yamtoalma
РКИ	Бесплодие и простатит	Простатическая секреция;	— Триметоприм 80 мг сульфаметоксазола 400 мг перорально два раза в сутки в течение 30 дней	н/д	Значительное улучшение разрешения в группах лечения	Недостаточно цифр, чтобы сообщить о значимости, но выше в группах лечения
			9 лечение и частая эякуляция
Yanushpolsky et al (1995) [20]	РКИ	Идиопатическое бесплодие	Эякулят; Пероксидасепозитивные	— DoxyCyCline 100 мг PO PO BID на 14 дней	Нет существенных различий между группами	Нет существенных различий между группами
— триметоприм 160 мгсульфаметоксазол 800 мг PO BID на 14 дней
Erel et al (1997) [21]	РКИ	Идиопатическое бесплодие	Эякулят; Пероксидасепозитивные	— DoxyCycleine 200 мг Po QD на 10 дней	N / A	Нет существенных различий между группами	N / A
				— DoxyCyCline 200 мг на 10 дней, 1 г Im Ceftrixone на день 1
Vicari (2000) [23]	РКИ	Бесплодие и инфекции мужских добавочных желез	Эякулят; пероксидазоположительный	— Офлоксацин 200 мг перорально каждые 12 ч в течение 14 дней каждый месяц с 14-дневным вымыванием, в течение 3 месяцев x	Улучшение количества и процента сперматозоидов с прямой подвижностью	Значительное улучшение разрешения в группах лечения	Значительное улучшение в группе лечения000
				— Доксициклин 100 мг внутрь QD в течение 14 дней ежемесячно с 14-дневным вымыванием, в течение 3 месяцев
Lackner et al (2006) [26]	Проспективное нерандомизированное исследование	A0660	A0660	Abacterial LCS 906; N / A	— Valdecoxib 20 мг Po QD в течение 14 дней	Улучшенное количество сперматозоидов после лечения	значительное снижение концентрации лейкоцитов после лечения	N / A
					— без контроля группы				Неконтролируемое клиническое исследование	Идиопатическое бесплодие	Эякулят;	— Кетотифен 1 мг перорально 2 раза в день в течение 12 недель	Улучшение подвижности сперматозоидов и процент нормальной морфологии	Значительное снижение концентрации лейкоцитов к 4 неделям		Gambera et al (2007) [7]	Неконтролируемое клиническое исследование	Идиопатическое бесплодие	Эякулят; положительный на пероксидазу	— Рофекоксиб 25 мг перорально QD в течение 30 дней	Улучшение подвижности и морфологии сперматозоидов	Значительное снижение концентрации лейкоцитов после 30 дней лечения	Частота наступления беременности 15. 8%; Нет контрольной группы Доступна
— без контроля группы
	Pajovic et al (2013) [22] Pajovic et al (2013) [22]0	Безпротроцируемое клиническое исследование0	Бессимптомная половая инфекция, вызванная ChlaDomdia Trachomatis или Уреалитикум 0	Ejaculate; пероксидаза-положительные	— C. trachomatis пациента азитромицин 1000 мг перорально	Значительное улучшение всех параметров	Н/Д	Н/Д
Milardi et al (2017) [25]	Randomized, неконтролируемый клинический процесс	OligozoOspermia с аксессуаром-гнездом на воспалением в области генитального ультразвука	Ejaculate	; фиксированный и окрашивание Папаниколау	— Преднизон 5 мг перорально QD в течение 1 месяца	Улучшение количества сперматозоидов и процентное соотношение с прямой подвижностью	Нет существенных различий между группами	Н/Д
					— Преднизолон 12. 5 мг внутрь QD в течение 1 месяца
					— Преднизолон 25 мг внутрь QD в течение 1 месяца

различия, и разрешение LCS напрямую не измерялось. Эти исследования различаются по методу оценки и выбору антибактериальной терапии. Вмешательство, которое было связано со значительным разрешением во всех исследованиях, представляло собой лечение антибиотиками в сочетании с частой эякуляцией, наблюдаемой в двух исследованиях [18,19].Другой корреляцией с успешной терапией была продолжительность лечения. Три из четырех исследований, которые включали лечение в течение как минимум одного полного месяца, показали значительное улучшение скорости выздоровления. Кроме того, в четырех исследованиях измерялись качественные и количественные параметры спермы. Два из них показали значительное улучшение этих параметров после антибактериальной терапии [22,23]. Наконец, в трех исследованиях оценивалась частота наступления беременности в группе антибиотикотерапии и в контрольной группе, при этом в одном исследовании было обнаружено значительное улучшение в группе лечения. Все три, однако, обнаружили более высокую частоту беременностей в группах лечения, но не имели достаточной мощности с размерами выборки, чтобы найти статистическую значимость.

Oliva и Multigner [24] изучали эффект терапии кетотифеном, антигистаминным средством, в открытом неконтролируемом исследовании. Они обнаружили улучшение подвижности сперматозоидов, процент сперматозоидов с нормальной морфологией и значительное снижение количества лейкоцитов (лейкоцитов) после первых четырех недель лечения кетотифеном. Однако они не отметили использования иммуногистохимии или специфического окрашивания лейкоцитов для подтверждения количества лейкоцитов во время анализа спермы.Хотя они оценивали объективную меру, контрольной группы также не было.

Milardi и соавт. [25] изучали влияние стероидной терапии на пациентов с LCS. Они не обнаружили значительного снижения числа лейкоцитов после одного месяца терапии преднизоном в различных дозировках. Они действительно обнаружили значительное улучшение количества сперматозоидов и процента сперматозоидов с прямой подвижностью, но эти результаты следует рассматривать отдельно, поскольку популяционная группа состояла из мужчин с олигозооспермией до вмешательства. Основным ограничением этого исследования является отсутствие контрольной группы, что приводит к более высокому риску систематической ошибки.

Наконец, два исследования оценивали эффект НПВП в качестве терапии LCS. Оба были неконтролируемыми и измеряли влияние ингибиторов ЦОГ-2 на количество и качество спермы до и после лечения. Оба сообщают о результатах значительного улучшения LCS. Терапия рофекоксибом привела к улучшению подвижности и морфологии сперматозоидов, тогда как терапия вальдекоксибом привела только к улучшению количества сперматозоидов.Отсутствие контрольных групп, опять же, ограничивает силу этих выводов.

ОБСУЖДЕНИЕ

LCS остается запутанной и противоречивой темой без единого мнения о клинической значимости или лечении, о чем свидетельствует сравнение руководств по всему миру. Приведенные выше рекомендации были пересмотрены и обновлены в течение последних 10 лет, но по-прежнему в значительной степени основаны на данных конца 1980-х и начала 1990-х годов. Обзор текущих обсервационных исследований и клинических испытаний подтверждает это противоречие.Единственными вмешательствами, которые последовательно демонстрировали значительное улучшение результатов, по-видимому, является комбинация антибактериальной терапии и частой эякуляции в течение как минимум одного месяца.

Чтобы продемонстрировать важность некоторых из последних результатов в лечении LCS, мы рассматриваем три вопроса:

• 1) Снижение стандарта ВОЗ и переопределение LCS.

• 2) Стандартизация лечения LCS путем увеличения продолжительности приема антибиотиков.

• 3) Повторная оценка успеха антибактериальной терапии с коэффициентом фертильности в качестве конечной точки.

1. Определение лейкоцитоспермии

Хотя стандартом ВОЗ для LCS уже давно является один миллион лейкоцитов на мл спермы, последние данные свидетельствуют о том, что присутствие лейкоцитов и эффект последующего образования АФК могут значительно влиять на функцию сперматозоидов в уровни от 0,1×10 ⁶ лейкоцитов/мл [27,28]. Другие исследования показали, что эта критическая точка существует при 0.2×10 ⁶ [29,30,31] или даже 0,5×10 ⁶ лейкоцитов/мл [32]. Это говорит о том, что, установив стандарт в один миллион, многие участники исследования могли быть неправильно охарактеризованы как не затронутые LCS, хотя на самом деле у них могла быть сниженная фертильность из-за присутствия многих лейкоцитов. Это занижает распространенность и эффект LCS по сравнению с незатронутыми людьми. Кроме того, оценка и возможное лечение LCS могут принести пользу большему количеству пациентов на основе этих пороговых значений.

Hamada et al [33] провели ретроспективное исследование с использованием предложенного нового порога 0,2×10 ⁶ лейкоцитов/мл для LCS для оценки эффективности антибактериальной терапии. В этом исследовании сравнивалась группа лечения из 34 мужчин, получавших в течение 3 недель 100 мг доксициклина два раза в день, и историческая контрольная группа из 27 человек, когда лечение LCS не было стандартным при этом уровне лейкоцитов в их исследовательском центре. Однако, как и во многих предыдущих исследованиях, они не смогли показать значительного улучшения качественных параметров спермы.Однако, в отличие от других исследований, они обнаружили увеличение частоты естественной беременности среди участников группы лечения. Они сообщают о частоте 47% по сравнению с 20% в экспериментальной и контрольной группах соответственно. Кроме того, авторы утверждают, что продление лечения до 3 месяцев или дольше может улучшить качественные параметры спермы.

2. Продолжительность лечения антибиотиками и частота наступления беременности как конечная точка лечения лейкоцитоспермии

Наш обзор литературы показывает, что несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) измеряли частоту наступления беременности при сравнении антибиотикотерапии с контролем [7,9 ,17,18,19,23].Среди них только один показал значительное улучшение частоты наступления беременности при лечении антибиотиками [23]. Это исследование включало лечение доксициклином или офлоксацином, а также продолжение лечения в течение более длительного периода в 3 месяца. Это подтверждается тем фактом, что во всех трех исследованиях, в которых было обнаружено значительное снижение LCS, лечение проводилось не менее одного месяца. Кроме того, три РКИ продемонстрировали увеличение числа беременностей в группах лечения, однако не было статистически значимой разницы в частоте наступления беременности [17,18,19].Хотя до сих пор нет четких доказательств того, что антибиотики приводят к более высокой частоте беременностей среди пациенток с LCS, есть более свежие исследования, которые демонстрируют потенциальную необходимость увеличения продолжительности лечения антибиотиками, сочетания антибиотиков с частой эякуляцией и потенциального снижения порога для LCS. сам. Кроме того, явно не хватает высококачественных доказательств роли альтернативной противовоспалительной терапии. Из трех оцененных исследований ни одно не было рандомизированным контролируемым исследованием, и при поиске литературы такие исследования не были обнаружены.Из-за роли воспаления в снижении качества спермы эта область терапии требует дальнейшего изучения.

Наконец, одной из областей, связанных с LCS, но мало рассматриваемых в текущих предлагаемых рекомендациях, является отсутствие влияния лечения антибиотиками на исходы АРТ. Для мужчин с бесплодием нет существенной разницы в частоте успеха как ЭКО, так и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) между группами с лейкоцитоспермией и без лейкоцитоспермии [34]. Кроме того, сместив порог с 2×10 ⁶ на 0.2×10 ⁶ лейкоцитов/мл, успешность ЭКО и ИКСИ существенно не изменилась. В конечном счете, это может указывать на то, что в условиях АРВТ нет необходимости в испытаниях антибиотикотерапии. Возможно, это связано с обработкой спермы до использования образца. Тем не менее, многие клиники по лечению бесплодия по-прежнему используют короткие курсы антибиотиков у доноров спермы мужчин с известным LCS.

ВЫВОДЫ

LCS продолжает оставаться сложной темой для урологов и андрологов. Существует большая база противоречивых данных о клинической значимости или неуместности LCS. Таким образом, рекомендации по этой теме остаются столь же уклончивыми. При их сравнении основные различия заключаются в том, что AUA связывает LCS с инфекцией, тогда как EAU предполагает, что это, вероятно, просто указывает на воспаление. Однако имеются убедительные доказательства того, что виды АФК и присутствие лейкоцитов в сперме по-прежнему ухудшают качество спермы по количественным показателям. Кроме того, недавние исследования показали, что продолжительность лечения и определение LCS могут повлиять на успех антибиотикотерапии в повышении показателей естественного зачатия.Таким образом, эти изменения следует учитывать в руководствах различных организаций по всему миру. Наконец, наличие LCS в условиях АРТ, по-видимому, не является фактором, однако многие центры лечения бесплодия проводят короткий курс антибиотиков для мужчин, если у них обнаруживается LCS.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы хотели бы поблагодарить Карен Болинг за ее помощь в координации, поддержке и организации урологического образования и исследований в качестве студента-медика и координатора программы резидентуры по урологии.

Сноски

Раскрытие информации: Авторы не имеют потенциальных конфликтов интересов, которые необходимо раскрывать.

Вклад автора: Бруннер Р. Дж. был основным автором, внесшим свой вклад во все аспекты рукописи: первоначальная концепция, дизайн, сбор литературных данных, анализ, первичный составитель статьи и редакции рукописи. Demeter JH внесла свой вклад в анализ рецензируемых статей, написание и редактирование рукописи.Sindhwani P участвовал в разработке концепции, дизайна, а также в анализе рецензируемых статей. Он принимал участие в критических изменениях и редактировании рукописи.

Ссылки

Обзор рекомендаций по оценке и лечению лейкоцитоспермии при мужском бесплодии

World J Mens Health. 2019 май; 37(2): 128–137.

Роберт Дж. Бруннер

¹ Колледж медицины и наук о жизни Толедского университета, Толедо, Огайо, США.

Джонатан Х. Деметер

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

Puneet Sindhwani

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

¹ Колледж медицины и наук о жизни Толедского университета, Толедо, Огайо, США.

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

Поступила в редакцию 25 августа 2018 г.; Пересмотрено 20 ноября 2018 г.; Принято 5 декабря 2018 г.

Abstract

Лейкоцитоспермия является плохо определенным и плохо изученным состоянием, поражающим до 30% мужского фактора бесплодия. Текущие рекомендации по лейкоцитоспермии значительно различаются, хотя она была связана с увеличением частоты бесплодия, остается неопределенность в отношении ее клинического значения, диагностики и лечения. Руководящие принципы противоречат скудным данным, разбросанным по разным специальностям и континентам. Это исследование направлено на сравнение и противопоставление имеющихся международных руководств и рекомендаций.В дополнение к этим рекомендациям мы стремились объединить результаты испытаний за последние несколько десятилетий. Поиск англоязычных статей об обсервационных исследованиях, ретроспективных, проспективных, клинических испытаниях и рандомизированных контрольных испытаниях проводился с использованием следующих терминов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Были включены статьи о лечении и лечении лейкоцитоспермии, опубликованные в период с января 2010 г. по апрель 2018 г., а также четыре статьи, на которые ссылаются передовые практики, и руководства ассоциаций урологов и андрологов.Выдвигаются на первый план разногласия по этому вопросу, поскольку в одних руководствах не описывается никакой связи между лейкоцитоспермией и бесплодием, в то время как в других показано, что лечение приводит к улучшению качества спермы по многим параметрам, включая повышение частоты наступления беременности. Были предложены различные методы лечения, включая антибиотики, противовоспалительные препараты и частую эякуляцию. Существует необходимость в окончательной характеристике лейкоцитоспермии как инфекционного или воспалительного маркера и повторной оценке порога концентрации лейкоцитов.Необходимы дополнительные исследования, изучающие частоту зачатия как меру исхода, чтобы обеспечить более высокий уровень доказательств и обобщаемость лечения лейкоцитоспермии.

Ключевые слова: Андрология, инфекции, бесплодие, мужчины, лейкоциты, сперма

ВВЕДЕНИЕ

Бесплодие, или отсутствие зачатия у сексуально активной пары после одного года незащищенного полового акта, встречается примерно у 15% пар [1] . По данным Американской урологической ассоциации (AUA), мужской фактор является единственной причиной бесплодия в 20% случаев и вносит свой вклад примерно в 50% [2,3].Хотя существует множество этиологий мужского бесплодия, по оценкам, инфекционные процессы составляют около 15% таких случаев [4].

Лейкоцитоспермия (LCS) или пиоспермия, часто определяемая как наличие более одного миллиона лейкоцитов в 1 мл спермы, была предложена в качестве индикатора инфекции и воспаления половых путей. Эта связь остается спорной, так как многочисленные исследования не обнаружили связи между LCS и подтвержденной инфекцией половых путей [5]. Однако есть более веские доводы в пользу того, что наличие LCS является негативным прогностическим фактором для фертильности, независимо от того, действительно ли он представляет собой острую или хроническую инфекцию половых путей [6].Предполагается, что активные формы кислорода (АФК), продуцируемые лейкоцитами, ответственны за негативное влияние на функцию сперматозоидов. Он присутствует у 30% мужчин с бесплодием [7]. LCS является маркером основного воспаления или возможной инфекции, которая негативно влияет на сперматогенез или созревание, о чем свидетельствуют показатели бесплодия и параметры спермы. В частности, LCS был связан с ухудшением многих качественных и количественных параметров спермы, таких как морфология, подвижность и количество сперматозоидов [8].Поэтому это следует учитывать при оценке многих случаев мужского бесплодия.

Систематический обзор эффективности антибиотиков, проведенный Jung et al. [9], показал, что современная литература неубедительна и часто полна предвзятости. Однако это может намекать на перспективность антибактериальной терапии в отношении улучшения качества спермы и разрешения LCS. Поскольку в этом обзоре не комментируется полное ведение LCS или альтернативные методы лечения, мы стремимся сделать и то, и другое.В частности, мы включили оценку различных руководств по ведению, а затем сравнили имеющиеся испытания антибиотикотерапии с испытаниями, в которых также применялось противовоспалительное лечение.

Таким образом, остается вопрос: каково клиническое значение LCS и как его лечить? Хотя оценка лейкоцитов является частью стандартного анализа спермы, как указано в лабораторном руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [10], нет единого мнения относительно руководств по его диагностике, клиническим последствиям или рекомендациям по лечению.Цель нашего исследования — рассмотреть и оценить текущие рекомендации по диагностике, лечению и ведению LCS и определить, чем они отличаются на международном уровне. Мы просматриваем текущие рекомендации четырех урологических и андрологических органов по всему миру, чтобы сравнить рекомендации, а также выделить области, требующие дальнейшего изучения. Мы также рассматриваем и сравниваем обсервационные исследования и клинические испытания, чтобы оценить имеющиеся доказательства и предоставить урологам всесторонний обзор этого плохо определенного и плохо изученного состояния.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящий отчет представляет собой обзор рекомендаций с использованием следующих ключевых слов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия, простатит и мужское бесплодие». Чтобы наш обзор руководств оставался актуальным, статьи, содержащие клинические рекомендации, были исключены, если они были опубликованы до 2010 года. Наши критерии «руководств» требовали совместного вклада авторов из многих учреждений в рамках комитета или конференции.

Четыре урологических и андрологических органа предоставляют руководства или заявления о передовом опыте по выявлению LCS.К ним относятся AUA, Канадская ассоциация урологов (CUA), Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) и Европейская ассоциация урологов (EAU). Европейское общество репродукции человека и эмбриологии, Азиатская урологическая ассоциация и Японская урологическая ассоциация не имели руководств. Мы посетили сайт каждой соответствующей организации, чтобы начать поиск LCS («auanet.org», «cua.org», «fertstert.org», «uroweb.org», «eshre.eu», «uaanet.org» и «urol.or.jp» соответственно).Для ASRM мы использовали сайт Fertility and Sterility вместо домашнего сайта ASRM, поскольку именно здесь можно найти их журнальные статьи. Кроме того, мы провели поиск рекомендаций в PubMed, Embase и Cochrane («ncbi.nlm.nih.gov», «embase.com» и «cochrane.org» соответственно) с использованием тех же ключевых слов и критериев. Уровень доказательности этих рекомендаций сравнивали, когда они были доступны.

Для каждой соответствующей организации была выбрана одна самая последняя итерация статьи руководства.В тех случаях, когда было обнаружено несколько обновлений, выбиралась самая последняя статья, а более старые издания исключались. Отобранные статьи затем оценивались и сравнивались в соответствии с их утверждениями о клинической значимости, диагностическими рекомендациями и рекомендациями по лечению. Доказательства для компонентов каждой публикации, связанных с LCS, также оценивались и сравнивались.

Впоследствии мы провели обзор обсервационных исследований и клинических испытаний, связанных с LCS, в соответствии с рекомендациями PRISMA (предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов) ().Мы провели поиск в библиотеке PubMed, Embase и Cochrane, используя следующие термины: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Наши результаты были отфильтрованы для клинических испытаний и рандомизированных контрольных испытаний (РКИ). В обзор были включены статьи, относящиеся к лечению ЛКС и опубликованные в период с 1 января 2010 г. по 30 апреля 2018 г. Просматривая статьи, начиная с 2010 г., мы надеемся охватить любые релевантные исследования, которые, возможно, не учитывались в этих клинических рекомендациях, которые были пересмотрены или обновлены в 2011 г. или позже.

Схема систематического обзора клинических исследований лейкоцитоспермии. На рисунке представлена ​​блок-схема, изображающая алгоритм поиска и результаты. В библиотеке PubMed, Embase и Cochrane был проведен поиск статей на английском языке об обсервационных исследованиях, клинических испытаниях и рандомизированных контрольных испытаниях с использованием следующих терминов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Также были включены 4 статьи, на которые ссылаются различные руководящие принципы, обсуждаемые в документе. Остальные статьи были проверены на наличие дубликатов, а неанглийские статьи были исключены, а их было 4.Другая статья была сочтена неприемлемой, так как основной метод сбора данных в этом исследовании сильно отличался от методов других изученных материалов. Всего в этот обзор включено 11 статей. Н/Д: недоступно.

Кроме того, четыре статьи, на которые обычно ссылаются в заявлениях о передовом опыте и рекомендациях, подвергаются критической оценке и составляются отчеты. Статьи были проверены на наличие статей, опубликованных на английском языке, написанных на людях, а также на наличие дубликатов в рамках поиска. Каждое выбранное испытание оценивалось на основе выбранной популяции пациентов, диагностического процесса и влияния лечения на параметры спермы, частоту выздоровления и частоту наступления беременности.

Риск систематической ошибки оценивался на уровне результатов. Особое внимание уделялось сравнению различных используемых популяций пациентов, а также наличию или отсутствию контрольной группы в каждом исследовании, чтобы оценить возможную систематическую ошибку.

РЕЗУЛЬТАТЫ

обобщает различные компоненты текущих доступных руководств. Он также сразу выделяет основные различия и совпадающие интерпретации. Обзор и сравнение AUA, ASRM, CUA и EAU выявили последовательные рекомендации только для диагностических процедур и подтверждения.Однако рекомендации по клинической интерпретации и лечению этих результатов различаются или вообще отсутствуют. Каждый из этих параметров подробно обсуждается и анализируется ниже.

Таблица 1

Таблица 1

По сравнению с четырьмя основными морологическими и ассоциацией ассоциации на LeukoCytospermia

1.Американская урологическая ассоциация

В опубликованном руководстве по оптимальной оценке мужского бесплодия [11] AUA упоминает LCS как возможный вклад в картину бесплодия. Они рекомендуют оценку с использованием влажной микроскопии для выявления круглых клеток с подтверждением лейкоцитов с помощью цитологического окрашивания или иммуногистохимии. Они предполагают, что это может указывать на лежащую в основе инфекцию половых путей, что требует дальнейшей клинической оценки этого процесса. В конечном счете, они не рассматривают количественную оценку лейкоцитов как требование при оценке мужского бесплодия.Специализированные тесты, такие как количественный анализ лейкоцитов, могут быть полезны только для подгруппы пациентов, особенно для выявления факторов идиопатического мужского бесплодия или для оценки вариантов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). К сожалению, для этой диагностической рекомендации не предлагается уровень классификации доказательств. Нет упоминания о рекомендациях по лечению этой находки.

Большая часть этого руководства относится к единственной публикации Вольфа и Андерсона [12] в 1988 году.Это рандомизированное и контролируемое исследование было направлено на оценку роли иммуногистохимии в различении лейкоцитов от общего термина «круглые клетки». Они обнаружили, что с помощью окрашивания иммунопероксидазой и иммуногистохимии они могут более точно идентифицировать лейкоциты в образцах спермы. Неиспользование этого метода приводит к возможному завышению количества лейкоцитов в сперме.

Wolff и Anderson [12] также предложили некоторые данные о связи между LCS и необъяснимым мужским бесплодием.Оценивая образцы спермы 51 бесплодного мужчины и 17 мужчин с доказанной фертильностью, они сообщают о более высоких средних значениях и медианах лейкоцитов в группе бесплодия. Вольф и Андерсон [12] также сообщили, что более надежное обнаружение лейкоцитов в сперме может обеспечить дополнительные преимущества при лечении мужского бесплодия, особенно в отношении успеха оплодотворения in vitro (ЭКО).

2. Американское общество репродуктивной медицины

ASRM использует обновленную версию статьи, во многом аналогичной статье AUA, для разработки рекомендаций по LCS.В этой статье обсуждается диагностика, значение и лечение LCS в том же абзаце, что и в рекомендациях AUA (выше). Таким образом, между двумя рекомендациями не было обнаружено конфликта мнений, и никакой новой информации не предлагается.

3. Канадская ассоциация урологов

CUA оценивает LCS только в контексте своих руководств по простатиту. В их руководствах упоминается воспаление половых путей и его значение, особенно в отношении хронического и бессимптомного простатита [13].В этом отчете они не упоминают о рекомендуемой диагностической процедуре анализа спермы и количественного определения лейкоцитов. Они не рекомендуют дальнейшую оценку диагноза бессимптомного простатита, полагая, что он не имеет клинического значения [13]. Однако они признают, что антимикробная терапия может рассматриваться в контексте бесплодия. Это дает рекомендацию уровня 3C. К сожалению, нет никаких ссылок на доказательства этого небольшого вопроса, и нет дальнейшего обсуждения того, какой режим лечения был бы предпочтительным, оставляя это на усмотрение лечащего уролога.

4. Европейская ассоциация урологов

EAU предлагает самые полные рекомендации по этому вопросу. Юнгвирт и др. [14] изложили эти рекомендации. Как и в случае с AUA и ASRM, для точной идентификации лейкоцитов они предлагают микроскопию влажного препарата с последующим положительным окрашиванием пероксидазой.

Что касается клинического значения LCS, EAU считает, что LCS следует воспринимать как признак воспаления, а не как прямое подтверждение бактериальной или вирусной инфекции мужских половых путей.В рекомендациях говорится, что уретрит и простатит не имеют четкой связи с мужским бесплодием при уровне доказательности 3. Кроме того, в нем цитируется публикация Tomlinson et al. [15], в которой делается вывод, что повышенные лейкоциты не являются непосредственной причиной мужского бесплодия у мужчин. изоляция. В этом исследовании 229 пар, выбранных из клиники бесплодия, прошли анализ спермы с количественным определением лейкоцитов, подтвержденным иммуногистохимией. Исходы зачатия через 22 месяца без терапии впоследствии измерялись и соотносились с параметрами спермы.В конечном счете, не было никакой связи между концентрацией лейкоцитов в семенной жидкости и частотой зачатия.

Тем не менее, рекомендации по лечению в этой статье предполагают только терапию антибиотиками. Они отмечают, что было показано, что только антибиотикотерапия уничтожает патогенные микроорганизмы (если они присутствуют) и не уменьшает связанные с ними воспалительные изменения в урогенитальном секрете. Они ссылаются на уровень доказательств 2а для этих утверждений. Однако они подчеркивают, что нет никаких доказательств того, что антибиотикотерапия увеличивает вероятность зачатия.Доказательства уровня 2а также относятся к этому утверждению. Это ссылка на две статьи Weidner et al [16] и Comhaire et al [17]. В исследовании Comhaire et al. [17] оценивались 33 бесплодные пары в двойном слепом сравнении лечения доксициклином и плацебо-контроля. Они не сообщают о существенной разнице в показателях зачатия в месяц между двумя группами, что указывает на то, что инфекция может регрессировать спонтанно и не зависит от лечения антибиотиками.

5. Обзор клинических испытаний

Поскольку рекомендации являются редкими и неподтвержденными, мы провели обзор литературы, как указано в материалах и методах выше.Наш поиск дал одиннадцать исследований, в которых оценивались результаты различных методов лечения LCS. В ходе поиска было выявлено 13 записей. Были включены четыре дополнительные записи, так как они были найдены в источниках изученных руководств и очень важны для оценки лечения LCS. Четыре записи были удалены по критериям скрининга из-за неанглоязычного языка или из-за того, что в исследовании отсутствовало лечебное вмешательство, а одна была признана неприемлемой, поскольку основной метод сбора данных в этом исследовании сильно отличался от методов других изученных.В частности, он использовал вибрационную стимуляцию и антеградную электроэякуляцию для сбора образцов. В конечном итоге 11 источников были оценены и включены в наше исследование (). Сравнение методов и результатов каждого исследования представлено в . Из одиннадцати семь сравнивали антибактериальную терапию [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23], один оценивал антигистаминную терапию [24], один оценивал лечение стероидами [25] и два оценивали нестероидные антигистаминные препараты. лечение воспалительными препаратами (НПВП) [7,26].

Таблица 2

Таблица 2

Сравнение доступных клинических испытаний для лечения LCS

различия, и разрешение LCS напрямую не измерялось. Эти исследования различаются по методу оценки и выбору антибактериальной терапии. Вмешательство, которое было связано со значительным разрешением во всех исследованиях, представляло собой лечение антибиотиками в сочетании с частой эякуляцией, наблюдаемой в двух исследованиях [18,19].Другой корреляцией с успешной терапией была продолжительность лечения. Три из четырех исследований, которые включали лечение в течение как минимум одного полного месяца, показали значительное улучшение скорости выздоровления. Кроме того, в четырех исследованиях измерялись качественные и количественные параметры спермы. Два из них показали значительное улучшение этих параметров после антибактериальной терапии [22,23]. Наконец, в трех исследованиях оценивалась частота наступления беременности в группе антибиотикотерапии и в контрольной группе, при этом в одном исследовании было обнаружено значительное улучшение в группе лечения.Все три, однако, обнаружили более высокую частоту беременностей в группах лечения, но не имели достаточной мощности с размерами выборки, чтобы найти статистическую значимость.

Oliva и Multigner [24] изучали эффект терапии кетотифеном, антигистаминным средством, в открытом неконтролируемом исследовании. Они обнаружили улучшение подвижности сперматозоидов, процент сперматозоидов с нормальной морфологией и значительное снижение количества лейкоцитов (лейкоцитов) после первых четырех недель лечения кетотифеном. Однако они не отметили использования иммуногистохимии или специфического окрашивания лейкоцитов для подтверждения количества лейкоцитов во время анализа спермы.Хотя они оценивали объективную меру, контрольной группы также не было.

Milardi и соавт. [25] изучали влияние стероидной терапии на пациентов с LCS. Они не обнаружили значительного снижения числа лейкоцитов после одного месяца терапии преднизоном в различных дозировках. Они действительно обнаружили значительное улучшение количества сперматозоидов и процента сперматозоидов с прямой подвижностью, но эти результаты следует рассматривать отдельно, поскольку популяционная группа состояла из мужчин с олигозооспермией до вмешательства.Основным ограничением этого исследования является отсутствие контрольной группы, что приводит к более высокому риску систематической ошибки.

Наконец, два исследования оценивали эффект НПВП в качестве терапии LCS. Оба были неконтролируемыми и измеряли влияние ингибиторов ЦОГ-2 на количество и качество спермы до и после лечения. Оба сообщают о результатах значительного улучшения LCS. Терапия рофекоксибом привела к улучшению подвижности и морфологии сперматозоидов, тогда как терапия вальдекоксибом привела только к улучшению количества сперматозоидов.Отсутствие контрольных групп, опять же, ограничивает силу этих выводов.

ОБСУЖДЕНИЕ

LCS остается запутанной и противоречивой темой без единого мнения о клинической значимости или лечении, о чем свидетельствует сравнение руководств по всему миру. Приведенные выше рекомендации были пересмотрены и обновлены в течение последних 10 лет, но по-прежнему в значительной степени основаны на данных конца 1980-х и начала 1990-х годов. Обзор текущих обсервационных исследований и клинических испытаний подтверждает это противоречие.Единственными вмешательствами, которые последовательно демонстрировали значительное улучшение результатов, по-видимому, является комбинация антибактериальной терапии и частой эякуляции в течение как минимум одного месяца.

Чтобы продемонстрировать важность некоторых из последних результатов в лечении LCS, мы рассматриваем три вопроса:

• 1) Снижение стандарта ВОЗ и переопределение LCS.

• 2) Стандартизация лечения LCS путем увеличения продолжительности приема антибиотиков.

• 3) Повторная оценка успеха антибактериальной терапии с коэффициентом фертильности в качестве конечной точки.

1. Определение лейкоцитоспермии

Хотя стандартом ВОЗ для LCS уже давно является один миллион лейкоцитов на мл спермы, последние данные свидетельствуют о том, что присутствие лейкоцитов и эффект последующего образования АФК могут значительно влиять на функцию сперматозоидов в уровни от 0,1×10 ⁶ лейкоцитов/мл [27,28]. Другие исследования показали, что эта критическая точка существует при 0.2×10 ⁶ [29,30,31] или даже 0,5×10 ⁶ лейкоцитов/мл [32]. Это говорит о том, что, установив стандарт в один миллион, многие участники исследования могли быть неправильно охарактеризованы как не затронутые LCS, хотя на самом деле у них могла быть сниженная фертильность из-за присутствия многих лейкоцитов. Это занижает распространенность и эффект LCS по сравнению с незатронутыми людьми. Кроме того, оценка и возможное лечение LCS могут принести пользу большему количеству пациентов на основе этих пороговых значений.

Hamada et al [33] провели ретроспективное исследование с использованием предложенного нового порога 0,2×10 ⁶ лейкоцитов/мл для LCS для оценки эффективности антибактериальной терапии. В этом исследовании сравнивалась группа лечения из 34 мужчин, получавших в течение 3 недель 100 мг доксициклина два раза в день, и историческая контрольная группа из 27 человек, когда лечение LCS не было стандартным при этом уровне лейкоцитов в их исследовательском центре. Однако, как и во многих предыдущих исследованиях, они не смогли показать значительного улучшения качественных параметров спермы.Однако, в отличие от других исследований, они обнаружили увеличение частоты естественной беременности среди участников группы лечения. Они сообщают о частоте 47% по сравнению с 20% в экспериментальной и контрольной группах соответственно. Кроме того, авторы утверждают, что продление лечения до 3 месяцев или дольше может улучшить качественные параметры спермы.

2. Продолжительность лечения антибиотиками и частота наступления беременности как конечная точка лечения лейкоцитоспермии

Наш обзор литературы показывает, что несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) измеряли частоту наступления беременности при сравнении антибиотикотерапии с контролем [7,9 ,17,18,19,23].Среди них только один показал значительное улучшение частоты наступления беременности при лечении антибиотиками [23]. Это исследование включало лечение доксициклином или офлоксацином, а также продолжение лечения в течение более длительного периода в 3 месяца. Это подтверждается тем фактом, что во всех трех исследованиях, в которых было обнаружено значительное снижение LCS, лечение проводилось не менее одного месяца. Кроме того, три РКИ продемонстрировали увеличение числа беременностей в группах лечения, однако не было статистически значимой разницы в частоте наступления беременности [17,18,19].Хотя до сих пор нет четких доказательств того, что антибиотики приводят к более высокой частоте беременностей среди пациенток с LCS, есть более свежие исследования, которые демонстрируют потенциальную необходимость увеличения продолжительности лечения антибиотиками, сочетания антибиотиков с частой эякуляцией и потенциального снижения порога для LCS. сам. Кроме того, явно не хватает высококачественных доказательств роли альтернативной противовоспалительной терапии. Из трех оцененных исследований ни одно не было рандомизированным контролируемым исследованием, и при поиске литературы такие исследования не были обнаружены.Из-за роли воспаления в снижении качества спермы эта область терапии требует дальнейшего изучения.

Наконец, одной из областей, связанных с LCS, но мало рассматриваемых в текущих предлагаемых рекомендациях, является отсутствие влияния лечения антибиотиками на исходы АРТ. Для мужчин с бесплодием нет существенной разницы в частоте успеха как ЭКО, так и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) между группами с лейкоцитоспермией и без лейкоцитоспермии [34]. Кроме того, сместив порог с 2×10 ⁶ на 0.2×10 ⁶ лейкоцитов/мл, успешность ЭКО и ИКСИ существенно не изменилась. В конечном счете, это может указывать на то, что в условиях АРВТ нет необходимости в испытаниях антибиотикотерапии. Возможно, это связано с обработкой спермы до использования образца. Тем не менее, многие клиники по лечению бесплодия по-прежнему используют короткие курсы антибиотиков у доноров спермы мужчин с известным LCS.

ВЫВОДЫ

LCS продолжает оставаться сложной темой для урологов и андрологов. Существует большая база противоречивых данных о клинической значимости или неуместности LCS.Таким образом, рекомендации по этой теме остаются столь же уклончивыми. При их сравнении основные различия заключаются в том, что AUA связывает LCS с инфекцией, тогда как EAU предполагает, что это, вероятно, просто указывает на воспаление. Однако имеются убедительные доказательства того, что виды АФК и присутствие лейкоцитов в сперме по-прежнему ухудшают качество спермы по количественным показателям. Кроме того, недавние исследования показали, что продолжительность лечения и определение LCS могут повлиять на успех антибиотикотерапии в повышении показателей естественного зачатия.Таким образом, эти изменения следует учитывать в руководствах различных организаций по всему миру. Наконец, наличие LCS в условиях АРТ, по-видимому, не является фактором, однако многие центры лечения бесплодия проводят короткий курс антибиотиков для мужчин, если у них обнаруживается LCS.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы хотели бы поблагодарить Карен Болинг за ее помощь в координации, поддержке и организации урологического образования и исследований в качестве студента-медика и координатора программы резидентуры по урологии.

Сноски

Раскрытие информации: Авторы не имеют потенциальных конфликтов интересов, которые необходимо раскрывать.

Вклад автора: Бруннер Р. Дж. был основным автором, внесшим свой вклад во все аспекты рукописи: первоначальная концепция, дизайн, сбор литературных данных, анализ, первичный составитель статьи и редакции рукописи. Demeter JH внесла свой вклад в анализ рецензируемых статей, написание и редактирование рукописи.Sindhwani P участвовал в разработке концепции, дизайна, а также в анализе рецензируемых статей. Он принимал участие в критических изменениях и редактировании рукописи.

Ссылки

Обзор рекомендаций по оценке и лечению лейкоцитоспермии при мужском бесплодии

World J Mens Health. 2019 май; 37(2): 128–137.

Роберт Дж. Бруннер

¹ Колледж медицины и наук о жизни Толедского университета, Толедо, Огайо, США.

Джонатан Х. Деметер

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

Puneet Sindhwani

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

¹ Колледж медицины и наук о жизни Толедского университета, Толедо, Огайо, США.

² Кафедра урологии, Колледж медицины и наук о жизни, Университет Толедо, Толедо, Огайо, США.

Поступила в редакцию 25 августа 2018 г.; Пересмотрено 20 ноября 2018 г.; Принято 5 декабря 2018 г.

Abstract

Лейкоцитоспермия является плохо определенным и плохо изученным состоянием, поражающим до 30% мужского фактора бесплодия. Текущие рекомендации по лейкоцитоспермии значительно различаются, хотя она была связана с увеличением частоты бесплодия, остается неопределенность в отношении ее клинического значения, диагностики и лечения. Руководящие принципы противоречат скудным данным, разбросанным по разным специальностям и континентам. Это исследование направлено на сравнение и противопоставление имеющихся международных руководств и рекомендаций.В дополнение к этим рекомендациям мы стремились объединить результаты испытаний за последние несколько десятилетий. Поиск англоязычных статей об обсервационных исследованиях, ретроспективных, проспективных, клинических испытаниях и рандомизированных контрольных испытаниях проводился с использованием следующих терминов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Были включены статьи о лечении и лечении лейкоцитоспермии, опубликованные в период с января 2010 г. по апрель 2018 г., а также четыре статьи, на которые ссылаются передовые практики, и руководства ассоциаций урологов и андрологов.Выдвигаются на первый план разногласия по этому вопросу, поскольку в одних руководствах не описывается никакой связи между лейкоцитоспермией и бесплодием, в то время как в других показано, что лечение приводит к улучшению качества спермы по многим параметрам, включая повышение частоты наступления беременности. Были предложены различные методы лечения, включая антибиотики, противовоспалительные препараты и частую эякуляцию. Существует необходимость в окончательной характеристике лейкоцитоспермии как инфекционного или воспалительного маркера и повторной оценке порога концентрации лейкоцитов.Необходимы дополнительные исследования, изучающие частоту зачатия как меру исхода, чтобы обеспечить более высокий уровень доказательств и обобщаемость лечения лейкоцитоспермии.

Ключевые слова: Андрология, инфекции, бесплодие, мужчины, лейкоциты, сперма

ВВЕДЕНИЕ

Бесплодие, или отсутствие зачатия у сексуально активной пары после одного года незащищенного полового акта, встречается примерно у 15% пар [1] . По данным Американской урологической ассоциации (AUA), мужской фактор является единственной причиной бесплодия в 20% случаев и вносит свой вклад примерно в 50% [2,3].Хотя существует множество этиологий мужского бесплодия, по оценкам, инфекционные процессы составляют около 15% таких случаев [4].

Лейкоцитоспермия (LCS) или пиоспермия, часто определяемая как наличие более одного миллиона лейкоцитов в 1 мл спермы, была предложена в качестве индикатора инфекции и воспаления половых путей. Эта связь остается спорной, так как многочисленные исследования не обнаружили связи между LCS и подтвержденной инфекцией половых путей [5]. Однако есть более веские доводы в пользу того, что наличие LCS является негативным прогностическим фактором для фертильности, независимо от того, действительно ли он представляет собой острую или хроническую инфекцию половых путей [6].Предполагается, что активные формы кислорода (АФК), продуцируемые лейкоцитами, ответственны за негативное влияние на функцию сперматозоидов. Он присутствует у 30% мужчин с бесплодием [7]. LCS является маркером основного воспаления или возможной инфекции, которая негативно влияет на сперматогенез или созревание, о чем свидетельствуют показатели бесплодия и параметры спермы. В частности, LCS был связан с ухудшением многих качественных и количественных параметров спермы, таких как морфология, подвижность и количество сперматозоидов [8].Поэтому это следует учитывать при оценке многих случаев мужского бесплодия.

Систематический обзор эффективности антибиотиков, проведенный Jung et al. [9], показал, что современная литература неубедительна и часто полна предвзятости. Однако это может намекать на перспективность антибактериальной терапии в отношении улучшения качества спермы и разрешения LCS. Поскольку в этом обзоре не комментируется полное ведение LCS или альтернативные методы лечения, мы стремимся сделать и то, и другое.В частности, мы включили оценку различных руководств по ведению, а затем сравнили имеющиеся испытания антибиотикотерапии с испытаниями, в которых также применялось противовоспалительное лечение.

Таким образом, остается вопрос: каково клиническое значение LCS и как его лечить? Хотя оценка лейкоцитов является частью стандартного анализа спермы, как указано в лабораторном руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [10], нет единого мнения относительно руководств по его диагностике, клиническим последствиям или рекомендациям по лечению.Цель нашего исследования — рассмотреть и оценить текущие рекомендации по диагностике, лечению и ведению LCS и определить, чем они отличаются на международном уровне. Мы просматриваем текущие рекомендации четырех урологических и андрологических органов по всему миру, чтобы сравнить рекомендации, а также выделить области, требующие дальнейшего изучения. Мы также рассматриваем и сравниваем обсервационные исследования и клинические испытания, чтобы оценить имеющиеся доказательства и предоставить урологам всесторонний обзор этого плохо определенного и плохо изученного состояния.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящий отчет представляет собой обзор рекомендаций с использованием следующих ключевых слов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия, простатит и мужское бесплодие». Чтобы наш обзор руководств оставался актуальным, статьи, содержащие клинические рекомендации, были исключены, если они были опубликованы до 2010 года. Наши критерии «руководств» требовали совместного вклада авторов из многих учреждений в рамках комитета или конференции.

Четыре урологических и андрологических органа предоставляют руководства или заявления о передовом опыте по выявлению LCS.К ним относятся AUA, Канадская ассоциация урологов (CUA), Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) и Европейская ассоциация урологов (EAU). Европейское общество репродукции человека и эмбриологии, Азиатская урологическая ассоциация и Японская урологическая ассоциация не имели руководств. Мы посетили сайт каждой соответствующей организации, чтобы начать поиск LCS («auanet.org», «cua.org», «fertstert.org», «uroweb.org», «eshre.eu», «uaanet.org» и «urol.or.jp» соответственно).Для ASRM мы использовали сайт Fertility and Sterility вместо домашнего сайта ASRM, поскольку именно здесь можно найти их журнальные статьи. Кроме того, мы провели поиск рекомендаций в PubMed, Embase и Cochrane («ncbi.nlm.nih.gov», «embase.com» и «cochrane.org» соответственно) с использованием тех же ключевых слов и критериев. Уровень доказательности этих рекомендаций сравнивали, когда они были доступны.

Для каждой соответствующей организации была выбрана одна самая последняя итерация статьи руководства.В тех случаях, когда было обнаружено несколько обновлений, выбиралась самая последняя статья, а более старые издания исключались. Отобранные статьи затем оценивались и сравнивались в соответствии с их утверждениями о клинической значимости, диагностическими рекомендациями и рекомендациями по лечению. Доказательства для компонентов каждой публикации, связанных с LCS, также оценивались и сравнивались.

Впоследствии мы провели обзор обсервационных исследований и клинических испытаний, связанных с LCS, в соответствии с рекомендациями PRISMA (предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов) ().Мы провели поиск в библиотеке PubMed, Embase и Cochrane, используя следующие термины: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Наши результаты были отфильтрованы для клинических испытаний и рандомизированных контрольных испытаний (РКИ). В обзор были включены статьи, относящиеся к лечению ЛКС и опубликованные в период с 1 января 2010 г. по 30 апреля 2018 г. Просматривая статьи, начиная с 2010 г., мы надеемся охватить любые релевантные исследования, которые, возможно, не учитывались в этих клинических рекомендациях, которые были пересмотрены или обновлены в 2011 г. или позже.

Схема систематического обзора клинических исследований лейкоцитоспермии. На рисунке представлена ​​блок-схема, изображающая алгоритм поиска и результаты. В библиотеке PubMed, Embase и Cochrane был проведен поиск статей на английском языке об обсервационных исследованиях, клинических испытаниях и рандомизированных контрольных испытаниях с использованием следующих терминов: «лейкоцитоспермия, пиоспермия и мужское бесплодие». Также были включены 4 статьи, на которые ссылаются различные руководящие принципы, обсуждаемые в документе. Остальные статьи были проверены на наличие дубликатов, а неанглийские статьи были исключены, а их было 4.Другая статья была сочтена неприемлемой, так как основной метод сбора данных в этом исследовании сильно отличался от методов других изученных материалов. Всего в этот обзор включено 11 статей. Н/Д: недоступно.

Кроме того, четыре статьи, на которые обычно ссылаются в заявлениях о передовом опыте и рекомендациях, подвергаются критической оценке и составляются отчеты. Статьи были проверены на наличие статей, опубликованных на английском языке, написанных на людях, а также на наличие дубликатов в рамках поиска. Каждое выбранное испытание оценивалось на основе выбранной популяции пациентов, диагностического процесса и влияния лечения на параметры спермы, частоту выздоровления и частоту наступления беременности.

Риск систематической ошибки оценивался на уровне результатов. Особое внимание уделялось сравнению различных используемых популяций пациентов, а также наличию или отсутствию контрольной группы в каждом исследовании, чтобы оценить возможную систематическую ошибку.

РЕЗУЛЬТАТЫ

обобщает различные компоненты текущих доступных руководств. Он также сразу выделяет основные различия и совпадающие интерпретации. Обзор и сравнение AUA, ASRM, CUA и EAU выявили последовательные рекомендации только для диагностических процедур и подтверждения.Однако рекомендации по клинической интерпретации и лечению этих результатов различаются или вообще отсутствуют. Каждый из этих параметров подробно обсуждается и анализируется ниже.

Таблица 1

Таблица 1

По сравнению с четырьмя основными морологическими и ассоциацией ассоциации на LeukoCytospermia

1.Американская урологическая ассоциация

В опубликованном руководстве по оптимальной оценке мужского бесплодия [11] AUA упоминает LCS как возможный вклад в картину бесплодия. Они рекомендуют оценку с использованием влажной микроскопии для выявления круглых клеток с подтверждением лейкоцитов с помощью цитологического окрашивания или иммуногистохимии. Они предполагают, что это может указывать на лежащую в основе инфекцию половых путей, что требует дальнейшей клинической оценки этого процесса. В конечном счете, они не рассматривают количественную оценку лейкоцитов как требование при оценке мужского бесплодия.Специализированные тесты, такие как количественный анализ лейкоцитов, могут быть полезны только для подгруппы пациентов, особенно для выявления факторов идиопатического мужского бесплодия или для оценки вариантов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). К сожалению, для этой диагностической рекомендации не предлагается уровень классификации доказательств. Нет упоминания о рекомендациях по лечению этой находки.

Большая часть этого руководства относится к единственной публикации Вольфа и Андерсона [12] в 1988 году.Это рандомизированное и контролируемое исследование было направлено на оценку роли иммуногистохимии в различении лейкоцитов от общего термина «круглые клетки». Они обнаружили, что с помощью окрашивания иммунопероксидазой и иммуногистохимии они могут более точно идентифицировать лейкоциты в образцах спермы. Неиспользование этого метода приводит к возможному завышению количества лейкоцитов в сперме.

Wolff и Anderson [12] также предложили некоторые данные о связи между LCS и необъяснимым мужским бесплодием.Оценивая образцы спермы 51 бесплодного мужчины и 17 мужчин с доказанной фертильностью, они сообщают о более высоких средних значениях и медианах лейкоцитов в группе бесплодия. Вольф и Андерсон [12] также сообщили, что более надежное обнаружение лейкоцитов в сперме может обеспечить дополнительные преимущества при лечении мужского бесплодия, особенно в отношении успеха оплодотворения in vitro (ЭКО).

2. Американское общество репродуктивной медицины

ASRM использует обновленную версию статьи, во многом аналогичной статье AUA, для разработки рекомендаций по LCS.В этой статье обсуждается диагностика, значение и лечение LCS в том же абзаце, что и в рекомендациях AUA (выше). Таким образом, между двумя рекомендациями не было обнаружено конфликта мнений, и никакой новой информации не предлагается.

3. Канадская ассоциация урологов

CUA оценивает LCS только в контексте своих руководств по простатиту. В их руководствах упоминается воспаление половых путей и его значение, особенно в отношении хронического и бессимптомного простатита [13].В этом отчете они не упоминают о рекомендуемой диагностической процедуре анализа спермы и количественного определения лейкоцитов. Они не рекомендуют дальнейшую оценку диагноза бессимптомного простатита, полагая, что он не имеет клинического значения [13]. Однако они признают, что антимикробная терапия может рассматриваться в контексте бесплодия. Это дает рекомендацию уровня 3C. К сожалению, нет никаких ссылок на доказательства этого небольшого вопроса, и нет дальнейшего обсуждения того, какой режим лечения был бы предпочтительным, оставляя это на усмотрение лечащего уролога.

4. Европейская ассоциация урологов

EAU предлагает самые полные рекомендации по этому вопросу. Юнгвирт и др. [14] изложили эти рекомендации. Как и в случае с AUA и ASRM, для точной идентификации лейкоцитов они предлагают микроскопию влажного препарата с последующим положительным окрашиванием пероксидазой.

Что касается клинического значения LCS, EAU считает, что LCS следует воспринимать как признак воспаления, а не как прямое подтверждение бактериальной или вирусной инфекции мужских половых путей.В рекомендациях говорится, что уретрит и простатит не имеют четкой связи с мужским бесплодием при уровне доказательности 3. Кроме того, в нем цитируется публикация Tomlinson et al. [15], в которой делается вывод, что повышенные лейкоциты не являются непосредственной причиной мужского бесплодия у мужчин. изоляция. В этом исследовании 229 пар, выбранных из клиники бесплодия, прошли анализ спермы с количественным определением лейкоцитов, подтвержденным иммуногистохимией. Исходы зачатия через 22 месяца без терапии впоследствии измерялись и соотносились с параметрами спермы.В конечном счете, не было никакой связи между концентрацией лейкоцитов в семенной жидкости и частотой зачатия.

Тем не менее, рекомендации по лечению в этой статье предполагают только терапию антибиотиками. Они отмечают, что было показано, что только антибиотикотерапия уничтожает патогенные микроорганизмы (если они присутствуют) и не уменьшает связанные с ними воспалительные изменения в урогенитальном секрете. Они ссылаются на уровень доказательств 2а для этих утверждений. Однако они подчеркивают, что нет никаких доказательств того, что антибиотикотерапия увеличивает вероятность зачатия.Доказательства уровня 2а также относятся к этому утверждению. Это ссылка на две статьи Weidner et al [16] и Comhaire et al [17]. В исследовании Comhaire et al. [17] оценивались 33 бесплодные пары в двойном слепом сравнении лечения доксициклином и плацебо-контроля. Они не сообщают о существенной разнице в показателях зачатия в месяц между двумя группами, что указывает на то, что инфекция может регрессировать спонтанно и не зависит от лечения антибиотиками.

5. Обзор клинических испытаний

Поскольку рекомендации являются редкими и неподтвержденными, мы провели обзор литературы, как указано в материалах и методах выше.Наш поиск дал одиннадцать исследований, в которых оценивались результаты различных методов лечения LCS. В ходе поиска было выявлено 13 записей. Были включены четыре дополнительные записи, так как они были найдены в источниках изученных руководств и очень важны для оценки лечения LCS. Четыре записи были удалены по критериям скрининга из-за неанглоязычного языка или из-за того, что в исследовании отсутствовало лечебное вмешательство, а одна была признана неприемлемой, поскольку основной метод сбора данных в этом исследовании сильно отличался от методов других изученных.В частности, он использовал вибрационную стимуляцию и антеградную электроэякуляцию для сбора образцов. В конечном итоге 11 источников были оценены и включены в наше исследование (). Сравнение методов и результатов каждого исследования представлено в . Из одиннадцати семь сравнивали антибактериальную терапию [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23], один оценивал антигистаминную терапию [24], один оценивал лечение стероидами [25] и два оценивали нестероидные антигистаминные препараты. лечение воспалительными препаратами (НПВП) [7,26].

Таблица 2

Таблица 2

Сравнение доступных клинических испытаний для лечения LCS

различия, и разрешение LCS напрямую не измерялось. Эти исследования различаются по методу оценки и выбору антибактериальной терапии. Вмешательство, которое было связано со значительным разрешением во всех исследованиях, представляло собой лечение антибиотиками в сочетании с частой эякуляцией, наблюдаемой в двух исследованиях [18,19].Другой корреляцией с успешной терапией была продолжительность лечения. Три из четырех исследований, которые включали лечение в течение как минимум одного полного месяца, показали значительное улучшение скорости выздоровления. Кроме того, в четырех исследованиях измерялись качественные и количественные параметры спермы. Два из них показали значительное улучшение этих параметров после антибактериальной терапии [22,23]. Наконец, в трех исследованиях оценивалась частота наступления беременности в группе антибиотикотерапии и в контрольной группе, при этом в одном исследовании было обнаружено значительное улучшение в группе лечения.Все три, однако, обнаружили более высокую частоту беременностей в группах лечения, но не имели достаточной мощности с размерами выборки, чтобы найти статистическую значимость.

Oliva и Multigner [24] изучали эффект терапии кетотифеном, антигистаминным средством, в открытом неконтролируемом исследовании. Они обнаружили улучшение подвижности сперматозоидов, процент сперматозоидов с нормальной морфологией и значительное снижение количества лейкоцитов (лейкоцитов) после первых четырех недель лечения кетотифеном. Однако они не отметили использования иммуногистохимии или специфического окрашивания лейкоцитов для подтверждения количества лейкоцитов во время анализа спермы.Хотя они оценивали объективную меру, контрольной группы также не было.

Milardi и соавт. [25] изучали влияние стероидной терапии на пациентов с LCS. Они не обнаружили значительного снижения числа лейкоцитов после одного месяца терапии преднизоном в различных дозировках. Они действительно обнаружили значительное улучшение количества сперматозоидов и процента сперматозоидов с прямой подвижностью, но эти результаты следует рассматривать отдельно, поскольку популяционная группа состояла из мужчин с олигозооспермией до вмешательства.Основным ограничением этого исследования является отсутствие контрольной группы, что приводит к более высокому риску систематической ошибки.

Наконец, два исследования оценивали эффект НПВП в качестве терапии LCS. Оба были неконтролируемыми и измеряли влияние ингибиторов ЦОГ-2 на количество и качество спермы до и после лечения. Оба сообщают о результатах значительного улучшения LCS. Терапия рофекоксибом привела к улучшению подвижности и морфологии сперматозоидов, тогда как терапия вальдекоксибом привела только к улучшению количества сперматозоидов.Отсутствие контрольных групп, опять же, ограничивает силу этих выводов.

ОБСУЖДЕНИЕ

LCS остается запутанной и противоречивой темой без единого мнения о клинической значимости или лечении, о чем свидетельствует сравнение руководств по всему миру. Приведенные выше рекомендации были пересмотрены и обновлены в течение последних 10 лет, но по-прежнему в значительной степени основаны на данных конца 1980-х и начала 1990-х годов. Обзор текущих обсервационных исследований и клинических испытаний подтверждает это противоречие.Единственными вмешательствами, которые последовательно демонстрировали значительное улучшение результатов, по-видимому, является комбинация антибактериальной терапии и частой эякуляции в течение как минимум одного месяца.

Чтобы продемонстрировать важность некоторых из последних результатов в лечении LCS, мы рассматриваем три вопроса:

• 1) Снижение стандарта ВОЗ и переопределение LCS.

• 2) Стандартизация лечения LCS путем увеличения продолжительности приема антибиотиков.

• 3) Повторная оценка успеха антибактериальной терапии с коэффициентом фертильности в качестве конечной точки.

1. Определение лейкоцитоспермии

Хотя стандартом ВОЗ для LCS уже давно является один миллион лейкоцитов на мл спермы, последние данные свидетельствуют о том, что присутствие лейкоцитов и эффект последующего образования АФК могут значительно влиять на функцию сперматозоидов в уровни от 0,1×10 ⁶ лейкоцитов/мл [27,28]. Другие исследования показали, что эта критическая точка существует при 0.2×10 ⁶ [29,30,31] или даже 0,5×10 ⁶ лейкоцитов/мл [32]. Это говорит о том, что, установив стандарт в один миллион, многие участники исследования могли быть неправильно охарактеризованы как не затронутые LCS, хотя на самом деле у них могла быть сниженная фертильность из-за присутствия многих лейкоцитов. Это занижает распространенность и эффект LCS по сравнению с незатронутыми людьми. Кроме того, оценка и возможное лечение LCS могут принести пользу большему количеству пациентов на основе этих пороговых значений.

Hamada et al [33] провели ретроспективное исследование с использованием предложенного нового порога 0,2×10 ⁶ лейкоцитов/мл для LCS для оценки эффективности антибактериальной терапии. В этом исследовании сравнивалась группа лечения из 34 мужчин, получавших в течение 3 недель 100 мг доксициклина два раза в день, и историческая контрольная группа из 27 человек, когда лечение LCS не было стандартным при этом уровне лейкоцитов в их исследовательском центре. Однако, как и во многих предыдущих исследованиях, они не смогли показать значительного улучшения качественных параметров спермы.Однако, в отличие от других исследований, они обнаружили увеличение частоты естественной беременности среди участников группы лечения. Они сообщают о частоте 47% по сравнению с 20% в экспериментальной и контрольной группах соответственно. Кроме того, авторы утверждают, что продление лечения до 3 месяцев или дольше может улучшить качественные параметры спермы.

2. Продолжительность лечения антибиотиками и частота наступления беременности как конечная точка лечения лейкоцитоспермии

Наш обзор литературы показывает, что несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) измеряли частоту наступления беременности при сравнении антибиотикотерапии с контролем [7,9 ,17,18,19,23].Среди них только один показал значительное улучшение частоты наступления беременности при лечении антибиотиками [23]. Это исследование включало лечение доксициклином или офлоксацином, а также продолжение лечения в течение более длительного периода в 3 месяца. Это подтверждается тем фактом, что во всех трех исследованиях, в которых было обнаружено значительное снижение LCS, лечение проводилось не менее одного месяца. Кроме того, три РКИ продемонстрировали увеличение числа беременностей в группах лечения, однако не было статистически значимой разницы в частоте наступления беременности [17,18,19].Хотя до сих пор нет четких доказательств того, что антибиотики приводят к более высокой частоте беременностей среди пациенток с LCS, есть более свежие исследования, которые демонстрируют потенциальную необходимость увеличения продолжительности лечения антибиотиками, сочетания антибиотиков с частой эякуляцией и потенциального снижения порога для LCS. сам. Кроме того, явно не хватает высококачественных доказательств роли альтернативной противовоспалительной терапии. Из трех оцененных исследований ни одно не было рандомизированным контролируемым исследованием, и при поиске литературы такие исследования не были обнаружены.Из-за роли воспаления в снижении качества спермы эта область терапии требует дальнейшего изучения.

Наконец, одной из областей, связанных с LCS, но мало рассматриваемых в текущих предлагаемых рекомендациях, является отсутствие влияния лечения антибиотиками на исходы АРТ. Для мужчин с бесплодием нет существенной разницы в частоте успеха как ЭКО, так и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) между группами с лейкоцитоспермией и без лейкоцитоспермии [34]. Кроме того, сместив порог с 2×10 ⁶ на 0.2×10 ⁶ лейкоцитов/мл, успешность ЭКО и ИКСИ существенно не изменилась. В конечном счете, это может указывать на то, что в условиях АРВТ нет необходимости в испытаниях антибиотикотерапии. Возможно, это связано с обработкой спермы до использования образца. Тем не менее, многие клиники по лечению бесплодия по-прежнему используют короткие курсы антибиотиков у доноров спермы мужчин с известным LCS.

ВЫВОДЫ

LCS продолжает оставаться сложной темой для урологов и андрологов. Существует большая база противоречивых данных о клинической значимости или неуместности LCS.Таким образом, рекомендации по этой теме остаются столь же уклончивыми. При их сравнении основные различия заключаются в том, что AUA связывает LCS с инфекцией, тогда как EAU предполагает, что это, вероятно, просто указывает на воспаление. Однако имеются убедительные доказательства того, что виды АФК и присутствие лейкоцитов в сперме по-прежнему ухудшают качество спермы по количественным показателям. Кроме того, недавние исследования показали, что продолжительность лечения и определение LCS могут повлиять на успех антибиотикотерапии в повышении показателей естественного зачатия.Таким образом, эти изменения следует учитывать в руководствах различных организаций по всему миру. Наконец, наличие LCS в условиях АРТ, по-видимому, не является фактором, однако многие центры лечения бесплодия проводят короткий курс антибиотиков для мужчин, если у них обнаруживается LCS.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы хотели бы поблагодарить Карен Болинг за ее помощь в координации, поддержке и организации урологического образования и исследований в качестве студента-медика и координатора программы резидентуры по урологии.

Сноски

Раскрытие информации: Авторы не имеют потенциальных конфликтов интересов, которые необходимо раскрывать.

Вклад автора: Бруннер Р. Дж. был основным автором, внесшим свой вклад во все аспекты рукописи: первоначальная концепция, дизайн, сбор литературных данных, анализ, первичный составитель статьи и редакции рукописи. Demeter JH внесла свой вклад в анализ рецензируемых статей, написание и редактирование рукописи.Sindhwani P участвовал в разработке концепции, дизайна, а также в анализе рецензируемых статей. Он принимал участие в критических изменениях и редактировании рукописи.

Ссылки

Использование флурбипрофена при лечении пиоспермии

Назад к программе 2018 года

ПРЕДПОСЫЛКИ: Пиоспермия, наличие повышенного количества семенных лейкоцитов, связана с плохими параметрами спермы и снижением фертильности.Пиоспермия, определяемая как >0,9 млн лейкоцитов/мл, присутствует у 23% мужчин, обследованных на предмет бесплодия, и может отражать воспалительный процесс. В то время как ограниченные данные подтверждают терапевтическую эффективность нестероидных противовоспалительных средств, селективных к ЦОГ-2, риск нежелательных явлений со стороны сердца ограничивает их общее использование. Мы стремились изучить роль флурбипрофена, универсального неселективного нестероидного противовоспалительного средства, в лечении бессимптомной пиоспермии.
МЕТОДЫ: Мы провели ретроспективный анализ пациентов с бессимптомной пиоспермией, получавших флурбипрофен в клинике мужского бесплодия, в одном учреждении.Критерии исключения включали анализ мочи и/или физикальное обследование на наличие активной урогенитальной инфекции. Пациентам назначали флурбипрофен по 100 мг два раза в сутки в течение двух недель, после завершения курса проводили повторный анализ спермы. Мы выявили 15 пациентов с адекватным наблюдением. Ни один пациент не получал одновременных антибиотиков. Для статистического анализа использовали парный Т-критерий.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Средний возраст в нашей серии составил 36 лет (24-42) со средним ИМТ 27 (20-37).Среднее время от первоначального диагноза пиоспермии до введения флурбипрофена составило 27 дней, при этом среднее время до анализа спермы после лечения составило 25 дней. Из 15 пациентов у 13 наблюдалось улучшение пиоспермии после лечения (86,7%), при этом среднее улучшение составило 4,7 млн ​​лейкоцитов/мл (0,8–19,6). У остальных 2 мужчин количество лейкоцитов в сперме не изменилось. Этот результат был статистически значимым со значением р 0,0046 (стандартное отклонение 4,92; 95% ДИ 2,20–7,19) (таблица 1).
ВЫВОДЫ: Флурбипрофен является жизнеспособным вариантом лечения бессимптомной пиоспермии.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы увидеть, как это лечение может повлиять на результаты фертильности.