Малиновская офтальмолог: Малиновская Елена Анатольевна — 7 отзывов | Ульяновск

¹ Отделение офтальмологии, Массачусетский глазной научно-исследовательский институт Schepens Eye & Ear, Harvard Medical Школа, Бостон, Массачусетс, США

² Лаборатория магнитного резонанса, Среднезападный университет, Даунерс-Гроув, Иллинойс, США

Автор корреспонденции:

Доктор Джек В. Грейнер
Научно-исследовательский институт глаза Schepens
Massachusetts Eye & Ear
20 Staniford St. W239, Boston MA 02114
Тел.: 617-742-3140
Электронная почта: [email protected]

Дата принятия: 26 декабря 2019 г.

Посетите другие статьи по теме: Journal of Clinical Ophthalmology

Аннотация

Почти 4 десятилетия назад АТФ впервые был измерен в неповрежденном живом органе ex vivo, хрусталике, с использованием ядерного магнитного резонанса 31P [1]. В то время и в последующие десятилетия миллимолярные концентрации этого метаболита, известного как энергетическая валюта внутриклеточного метаболизма, были необъяснимо и чрезмерно высоки. Напротив, только микромолярные концентрации требуются и необходимы для внутриклеточного энергетического метаболизма и любых других известных функций АТФ, вместе взятых. Эта повышенная миллимолярная концентрация внутричечевичного АТФ была обнаружена у 14 различных видов млекопитающих [1-3], включая виды птиц и рептилий [3]. Однако только в отчете Patel et al. были доказательства необходимости миллимолярных концентраций АТФ, где он действует как гидротроп, предотвращая агрегацию белка как в клеточных, так и в тканевых препаратах гомогената.

Комментарий

Почти 4 десятилетия назад АТФ впервые был измерен в неповрежденный живой орган ex vivo, хрусталик, с использованием ³ 1P ядерный магнитный резонанс [1]. В то время и во время десятилетия, миллимолярные концентрации этого метаболит, который, как известно, функционирует главным образом как источник энергии валюта внутриклеточного метаболизма, была необъяснимо и чрезмерно высока. Напротив, только микромолярные концентрации требуются и необходимы для внутриклеточного энергетического обмена и любые другие известные функции АТФ в сочетании. Этот повышенная миллимолярная концентрация интралентикулярного АТФ была зарегистрированы у 14 различных видов млекопитающих [1-3], в том числе виды птиц и рептилий [3]. Только в отчете Пателя и др. al., однако были ли доказательства необходимости миллимолярных концентрациях АТФ, где он действует как гидротроп, предотвращающий агрегацию белков как в клеточных, так и в препараты гомогената тканей.

Отчет Грейнера и Глонека вместе с их предыдущим отчет [4] о взаимосвязи внутричечевичного АТФ и возмущения в его фосфатных группах при инкубации в оксид дейтерия (D ₂ O) и выводы Пателя и др. позволили объяснение миллимолярных концентраций, обнаруженных в объектив [5]. Более того, рассмотрение этих наблюдений привело к формирование гипотезы, объясняющей внутриклеточное функцию АТФ как реологически динамического интерфейса с внутриклеточные воды.

Зависимость между концентрацией АТФ и ее снижение с возрастом обсуждается у людей, а также взаимосвязь между восстановлением АТФ и катарактогенезом в как на людях, так и на животных моделях ex vivo.

АТФ представляет собой амфифильную молекулу и поэтому может образовывать неполярные связи с гидрофобными участками внутричечевичного волокна молекулы клеточного белка. Это делает эти гидрофобные области на белки хрусталика гидрофильны, и связывание ориентирует АТФ молекула, так что ее заряженные трифосфатные фрагменты расширяются во внутриклеточную воду. Из изысканных ³ 1P магнитный эксперименты по резонансной спектроскопии (МРС), где неповрежденные бывшие линзы vivo инкубируют в D ₂ O, Glonek and Greiner (1990). представил доказательства, подтверждающие вывод о том, что СПС фосфатные группы боковых цепей, взаимодействующие с внутриклеточными интерстициальная вода. Эти взаимодействия зависят от легкости подвижность концевой фосфатной группы боковой цепи АТФ. Грейнер и Глонек описывают новую детальную модель, которая более точно объясняет это взаимодействие и предлагает, как белок агрегацию можно предотвратить.

Наблюдения и гипотеза, представленные Грейнером и Глонек важны, так как сделаны в живом органе система, линза, с которой можно не только манипулировать в исследованиях во время экспериментов с ходом времени, но которые имеют последствия для исследований in vivo ³ 1P MRS с использованием спектрального модуля ³ 1P для количественные оценки [6]. Поскольку ядерный магнитный резонансная чувствительность элемента для анализа зависит от его магнитная восприимчивость вместе с его концентрацией в изучаемой ткани или системы органов, содержание фосфора низкое в контраст по сравнению с протоном (1H), который является предпочтительным ядром для текущего анализа магнитно-резонансной томографии.

Однако использование спектрального модуля ³ 1P позволяет провести анализ даже в условиях низкого отношения сигнал/шум, поскольку ³ 1P спектр удобно разделить на низкоэнергетический и высокоэнергетический. фосфатные полосы при исследовании спектров интеграл. Практическое обнаружение фосфора in vivo требует использование спектрального модуля ³ 1P и использование поверхностного технологии катушек в сочетании с сильным магнитным полем MRS инструменты.

Способность АТФ функционировать в качестве гидротропного поддерживающего растворимость белка для предотвращения агрегации белка по-видимому, имеет основополагающее значение для профилактики заболеваний. последствия этой работы огромны в том смысле, что аномалии в агрегации белков участвуют во многих болезненные процессы как в глазу (например, катарактогенез, пресбиопиогенез, заболевания роговицы и дегенеративные изменения сетчатки заболеваний) и в остальных частях тела (например, в сердечной мышце, скелете мышцы при дистрофии Дюшенна, заболеваниях почек, болезни Альцгеймера болезнь).

Ссылки

1. Greiner JV, Kopp SJ, Sanders DR, et al. Органофосфаты хрусталика: спектроскопическое исследование ядерного магнитного резонанса. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1981; 21:700-13.
2. Копп С.Дж., Глонек Т., Грейнер Дж.В. Межвидовые вариации метаболитов хрусталика млекопитающих, обнаруженные с помощью ядерного магнитного резонанса с фосфором-31. Наука. 1982; 215:1622-5.
3. Глонек Т., Копп С.Дж. Ex vivo P-31 ЯМР хрусталика, роговицы, сердца и головного мозга. Магнитно-резонансная томография. 1985;3:359-76.
4. Глонек Т. , Грейнер СП. Взаимодействие внутричерепной воды с фосфатами в интактном хрусталике. Офтальмологические Рез. 1990;22:302-9.
5. Патель А., Малиновская Л., Саха С. и др. АТФ как биологический гидротроп. Наука. 2017;356:753-6.
6. Грейнер Дж. В., Ласс Дж. Х., Глонек Т. Метаболический анализ ex vivo роговицы банка глаз с использованием ядерного магнитного резонанса фосфора. Арка Офтальмол. 1984; 102:1171-3.

Все дело в Контакте? Нейродегенерация как «игра с замораживанием белков» внутри центральной нервной системы

Комментарий к

Транссинаптическое распространение тау-патологии in vivo
Лю, Л., Друэ, В., Ву, Дж. В., Виттер, М. П., Смолл , С.А., Клелланд, К. ., Дафф, К. (2012). ПЛОС ОДИН 7:e31302. doi: 10.1371/journal.pone.0031302

Так называемая «прионовая гипотеза» для объяснения губкообразных энцефалопатий классически приписывается Прузинеру, который в 1982 году предположил, что возбудитель скрепи представляет собой белковую инфекционную частицу, устойчивую к известным методам. инактивации нуклеиновых кислот (Prusiner, 1982).

Тем не менее такая идея не была полностью новой, так как ранее уже предполагалось (Gibbons and Hunter, 1967; Levine, 1972), что возбудитель скрепи может быть лишен специфичной для болезни нуклеиновой кислоты и, следовательно, иметь другую форму. распространения, чем известные вирусные частицы.

Ранее, в 1968 году, математик Гриффит (Griffith, 1968) предложил три различных способа, с помощью которых белки могут индуцировать собственную репликацию без ДНК/РНК-механизма синтеза нуклеотидов. Интересно, что одно из объяснений включало аналогию с известной необходимостью наличия исходных атомных ядер для газовой конденсации. Точно так же, согласно Гриффиту, на белковом уровне «ядра конденсации» ранее существовавшего полимера могли бы (по крайней мере, теоретически) индуцировать полимеризацию других субъединиц.

Поскольку полимеризация белков с последующим образованием агрегатов отложений (таких как бета-амилоидные и нейрофибриллярные клубки) участвует в патогенезе ряда дегенеративных процессов в центральной нервной системе (ЦНС), было логично предположить, что лежащий в основе патогенез эти заболевания могут иметь некоторое сходство с вышеупомянутой «полимерной гипотезой», которая была постулирована как причина размножения белков с неправильной укладкой при губчатых энцефалопатиях.

На самом деле, в нескольких недавних исследованиях (Jucker and Walker, 2011; Hall and Patuto, 2012; Kanouchi et al., 2012) было высказано предположение, что основные белки участвуют в различных нейродегенеративных заболеваниях [например, бета-амилоидные и тау-белки в Болезнь Альцгеймера (БА), α-синуклеин при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви, полиглутаминовые белки при болезни Хантингтона и спиноцеребеллярной атаксии и супероксиддисмутаза 1 при боковом амиотрофическом склерозе] могут иметь важные сходства с прионным белком млекопитающих (PrP 9).0006 C ), участвующих в губчатых энцефалопатиях, таких как способность перемещаться между нейронами и дополнительно рекрутировать нормальные белки для агрегации.

Первое предположение о такой возможности было сделано в исследованиях, которые показали, что прионоподобный механизм распространения системных амилоидозов происходит у животных через фекальную передачу (Zhang et al., 2008). Поскольку существует некоторое сходство между патофизиологией системного амилоидоза и амилоидоза ЦНС, возрастает интерес к экспериментальной оценке возможной межбелковой контактной передачи в качестве патофизиологического объяснения прогрессирования нейродегенеративных заболеваний.

В недавнем отчете Liu et al. (2012) описали новый экспериментальный протокол для изучения AD, в котором участвуют трансгенные мыши, которые по-разному экспрессируют патологический тау-белок человека. На такой животной модели авторы продемонстрировали распространение патологического тау-белка из мезиальной части энторинальной коры в область СА1 гиппокампа и гранулярные клетки зубчатой ​​извилины. Такие результаты убедительно подтверждают транссинаптический механизм распространения тау-белка между нейронами вдоль анатомически связанных сетей.

Фактически, ранние экспериментальные исследования, в которых изучались механизмы распространения БА, уже показали, что инъекции экстрактов мозга пациентов с БА в мозг трансгенных мышей способствовали агрегации и отложению β-амилоида в инъецированном мозге (Kane et al. др., 2000).

Что касается вопроса о том, как эти исходные аномальные белки могут распространять дегенеративный процесс на отдаленные регионы, было постулировано, что такие клеточные белки могут высвобождаться из нейронов посредством экзоцитоза, опосредованного везикулами, или прямой утечки через поврежденные клеточные мембраны. Таким образом, пространственное распространение этих белков с неправильной укладкой может объяснить последовательную симптоматическую прогрессию, наблюдаемую при большинстве нейродегенеративных заболеваний (Walker et al., 2002).

Хотя в некоторых экспериментах, включающих искусственную инъекцию экстрактов мозга пациентов с БА в мозг мышей, индукция отложений β-амилоида первоначально была наиболее очевидна в области инъекции, недавние исследования поперечного сечения аутопсии показали, что накопление неправильно свернутые белки следуют характерному и предсказуемому паттерну пространственной прогрессии в мозге пациентов, страдающих AD (Jucker and Walker, 2011; Figure 1). Эти результаты подтверждают результаты более ранних исследований, показавших последовательное прогрессирование нейрофибриллярной дегенерации от филогенетически более старых мезиальных височных областей к височным областям коры и, наконец, к некоторым другим областям новой коры (Delacourte et al., 19).99). Такое распространение наблюдается сначала между несмежными (но взаимосвязанными аксонами) областями, указывая на миграцию по уже установленным нейронным путям (Weller et al. , 2008). Кроме того, было показано, что так называемый «периваскулярный дренажный путь» может способствовать наблюдаемой диссеминации (Klinge et al., 2006).

Рис. 1. Накопление белков с неправильной укладкой при болезни Альцгеймера происходит по очень характерной и предсказуемой схеме . Исследования поперечных аутопсий показывают, что β-амилоидные бляшки (A) сначала появляются в неокортексе, затем в аллокортексе и, наконец, в подкорковых областях. В головном мозге нейрофибриллярные клубки (В) возникают сначала в голубом пятне и трансэнторинальной области, а затем распространяются на миндалевидное тело и взаимосвязанные области неокортекса головного мозга. Эти относительно стереотипные паттерны экспансии убедительно свидетельствуют об участии нейронных транспортных механизмов в распространении таких протеопатических семян (переиздано с разрешения Jucker and Walker, 2011).

Экспериментальные исследования таких «прионоподобных» характеристик аномальных белков, участвующих в других нейродегенеративных заболеваниях, все еще находятся на самом начальном этапе, и точный механизм и пути, по которым может происходить такое распространение, до сих пор неизвестны. Одним из важных следствий, вытекающих из растущих доказательств инфекционной роли аномальных белков, связанных с нейродегенерацией, является растущее внимание к возможной роли цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в распространении (или, альтернативно, в клиренсе) таких аномальных белков. , что делает его возможной ценной мишенью для будущих методов лечения (Serot et al., 2011).

Таким образом, за последнее десятилетие в нескольких экспериментальных и посмертных исследованиях аутопсии было высказано предположение о том, что аномальные белки, участвующие в некоторых нейродегенеративных заболеваниях, могут проявлять «прионоподобное» поведение, при котором белок-белковый контакт индуцирует дальнейшего распространения таких аномалий.

Как уже упоминалось, такое прогрессирование может также включать активный транспорт таких аномальных белков в отдаленные регионы через аксональный поток, периваскулярное распространение и, возможно, даже через естественные пути циркуляции ЦСЖ. Несмотря на то, что, в отличие от прионовых белков, участвующих в губчатых энцефалопатиях, межиндивидуальная трансмиссивность нейродегенеративных заболеваний никогда не сообщалась, такая новая концепция прогрессирования заболевания путем прямой передачи через белок-белковый контакт имеет большое значение для современных исследований. понимания патофизиологии нейродегенерации. Подчеркивая вероятную связь между межклеточной трансмиссивностью и прогрессированием заболевания, такие открытия обеспечивают новую основу для экспериментальных исследований нейродегенеративных заболеваний, поскольку они обещают открыть дальнейшие терапевтические возможности, направленные на ингибирование и устранение таких естественных процессов распространения.

Благодарности

Автор выражает благодарность г-же Джоанне Флекенштейн за редакционную помощь.

Ссылки

Делакурт, А., Дэвид, Дж. П., Сержант, Н., Буи, Л., Ваттез, А., Вермерш, П., и др. (1999). Биохимический путь нейрофибриллярной дегенерации при старении и болезни Альцгеймера. Неврология 52, 1158–1165. doi:10.1212/WNL.52.6.1158

Опубликовано резюме | Опубликован полный текст | CrossRef Полный текст

Гиббонс, Р. А., и Хантер, Г. Д. (1967). Природа агента скрепи. Природа 215, 1041–1043. doi:10.1038/2151041a0

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст CrossRef

Griffith, JS (1968). Самовоспроизведение и скрепи. Природа 215, 1043–1044. doi:10.1038/2151043a0

CrossRef Полный текст

Hall, G.F., and Patuto, B.A. (2012). Готов ли тау к приему в прионовый клуб? Прион 6, 223–233. doi:10.4161/pri.19912

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полнотекстовая перекрестная ссылка

Джакер М. и Уокер Л. К. (2011). Посев патогенных белков при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройствах. Энн. Нейрол. 70, 532–540. doi:10.1002/ana.22615

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст CrossRef

Кейн, М. Д., Липински, В. Дж., и Каллахан, М. Дж. (2000). Доказательства посева бета-амилоида путем внутримозговой инфузии экстрактов мозга с болезнью Альцгеймера у мышей, трансгенных по белку-предшественнику бета-амилоида. J. Neurosci. 20, 3606–3611.

Опубликован Аннотация | Полный текст в публикации

Канучи, Т., Окубо, Т., и Ёкота, Т. (2012). Можно ли объяснить региональное распространение моторных симптомов бокового амиотрофического склероза прионоподобным распространением? Дж. Нейрол. Нейрохирург. психиатр. 83, 739–745. doi:10.1136/jnnp-2011-301826

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст CrossRef

Клинге П.М., Самии А., Нискен С., Бринкер Т. и Сильверберг Г.Д. (2006). Амилоид головного мозга накапливается у старых крыс с каолино-индуцированной гидроцефалией. Нейроотчет 24, 657–660. doi:10.1097/00001756-200604240-00020

Полный текст CrossRef

Левин, П. (1972). Инфекционный полипептид? Lancet 1, 748.

Liu, L., Drouet, V., Wu, J.W., Witter, M.P., Small, S.A., Clelland, C., et al. (2012). Транссинаптическое распространение тау-патологии in vivo. PLoS ONE 7:e31302. doi:10.1371/journal.pone.0031302

Pubmed Abstract | Опубликован полный текст | CrossRef Full Text

Prusiner, S. B. (1982). Новые белковые инфекционные частицы вызывают скрепи. Наука 216, 136–144. doi:10.1126/science.6801762

Pubmed Abstract | Опубликован полный текст | CrossRef Полный текст

Серо, Дж.