Инфильтрация тканей клетками гемобластоза может вызвать – Гемобластозы

03.12.201924.06.2019 alexxlab 0 Комментариев

Содержание

Гемобластозы

Гемобластозы — опухолевые заболевания кроветворной и лимфатической ткани. Гемобластозы подразделяют на системные заболевания — лейкозы, а также регионарные — лимфомы.

Отличия между лейкозами и лимфомами заключаются не только в наличии или отсутствии системности поражения. Известно, что в терминальной стадии лимфомы дают обширное мета-стазирование, в том числе и в костный мозг. Другим важным отличием лейкозов от лимфом является то, что при лейкозах опухоль первично возникает на «территории» костного мозга, а при лимфомах костный мозг поражается вторично в результате ме-тастазирования.

При лейкозах опухолевые клетки, как правило, обнаруживаются в крови, поэтому в литературе используется термин для обозначения лейкозов, предложенный еще Р.Вирховым, «лейкемия».

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о существовании предопухолевой стадии лейкозов и лимфом. Предлагаются термины «предлейкоз» и «предлимфома» для обозначения состояний с различными качественными и количественными изменениями кроветворной ткани, нередко предшествующими развитию гемобластозов.

Эпидемиология. Опухоли кроветворной и лимфоидной ткани в числе пяти самых распространенных опухолей человека. Среди опухолей детей первых 5 лет жизни на их долю приходится 30 % случаев.

Этиология. Как все опухоли, гемобластозы могут вызываться разнообразными мутагенными факторами экзогенного и эндогенного происхождения, действующими на стволовые и полустволовые клетки-предшественницы. Большое значение в возникновении ряда гемобластозов имеет наследственный фактор.

Роль ионизирующей радиации в возникновении гемобласто-юв доказывается наблюдениями за пациентами, заболевшими

лейкозами и лимфомами через определенное время после атомной бомбардировки Японии, аварий на АЭС, ядерных испытаний. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эри-тромиелоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

Роль химических канцерогенов доказывается данными экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вредных предприятиях с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатиче-ских препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобласт-ного лейкоза и эритромиелоза.

Роль вирусов в качестве этиологического фактора гемобла-стозов трактуется неоднозначно. В развитии гемобластозов человека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна — Барр (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (Т-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, доказывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопо-этические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Роль наследственности в развитии гемобластозов подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезни Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хро мосом (болезни Клайнфелтера, Тернера), а также существовани ем «лейкозных семей». Нередко лейкозы развиваются у пациен тов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеан гиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта — Олдрид жа, болезнь Братона).

Патогенез. Множество этиологических факторов, воздейст вуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, при водят к одинаковым результатам — злокачественной трансфор мации. Следовательно, существует так называемое узкое место через которое могут осуществлять свое воздействие различные агенты. Такое место, вероятнее всего, находится в геноме кле

ток, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При этом могут происходить усиление экспрессии, амплификация, точечная мутация или другие изменения протоонкогенов, превращение их в клеточные онкогены, что приводит к развитию опухоли. Хромосомные перестройки могут привести к передислокации протоонкогена в зону влияния гена-энхансера, превращению его в клеточный онкоген и усилению экспрессии. Так, при лим-фоме Беркитта происходит реципрокная транслокация между хромосомами 8 и 14q32. Клеточный онкоген с-тус из хромосомы 8 перемещается на хромосому 14 и попадает в зону действия генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Описанные изменения сочетаются также с точечной мутацией N-ras.

При хроническом миелолейкозе нередко встречается филадельфийская хромосома, образовавшаяся в результате реципрок-ной транслокации между хромосомами 9 и 22. Образуется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тиро-зинкиназной активностью. Онкогены обычно встраиваются в разрывы хромосом. Так, при В-лимфоцитарных лимфомах и лейкозах происходят разрывы в хромосоме 14 в локусе 32q, где локализуются гены тяжелых цепочек иммуноглобулинов. При Т-лим-фоцитарных лейкозах и лимфомах — в локусе llq гена а-цепо-чек рецепторов Т-лимфоцитов.

Морфогенез. Развитие гемобластозов начинается с малигни-зации одной стволовой или полустволовой клетки, дающей пул опухолевых клеток. Это означает, что все гемобластозы имеют моноклоновое происхождение. Моноклоновость происхождения подтверждается экспериментальными и клиническими данными по обнаружению во всех опухолевых клетках одного и того же больного клоновой метки — хромосомной или изоферментной. Например, во всех опухолевых клетках при хроническом миелолейкозе присутствует филадельфийская хромосома.

Стволовые клетки составляют примерно 0,01—0,001 % всей популяции костномозговых клеток. Рост и дифференцировка стволовых и полустволовых клеток-предшественниц управляются факторами роста (схема 34) и стромальным микроокружением, что подтверждается экспериментами с клеточными культурами, где рост и дифференцировка клеток происходят только в присутствии факторов роста или стромальных клеток. Стро-мальные клетки, вероятно, также выделяют факторы роста, свя-заные с их клеточными мембранами, а также гепарансульфата-ми стромы, обеспечивая тем самым локальный рост.

Результаты работ по изучению морфологии и клеточной кинетики гемобластозов, в первую очередь лейкозов, показали, что при развитии опухолей происходит не только малигнизация на уровне стволовых и полустволовых клеток-предшественниц, но также развивается блок дифференцировки в пуле опухолевых клеток.

ЛЕЙКОЗЫ

При лейкозах опухолевая ткань первоначально разрастается на «территории» костного мозга и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. Механизмы этого явления мало изучены. Вероятно, речь идет не о простом механическом вытеснении, а скорее о подавлении нормальных ростков клоном лей-козных клеток с участием особых факторов и контактного торможения. В результате этого процесса у больных лейкозами закономерно развиваются различные варианты цитопений — анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений.

Метастазирование при лейкозах сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах — печени, селезенке, лимфатических узлах и др. В органах могут развиваться изменения, обусловленные обтурацией сосудов опухолевыми клетками — инфаркты, язвенно-некротические осложнения.

Принципы классификации лейкозов. Выделяют пять основных принципов классификации: по характеру течения лейкозов; по степени дифференцировки опухолевых клеток; в соответствии с цитогенезом; на основе иммунного фенотипа опухолевых клеток; по общему числу лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови.

По характеру течения выделяют острые, протекающие менее года, и хронические, существующие длительное время.

По степени дифференцировки опухолевых клеток выделяют недифференцированные, властные и цитарные лейкозы.

При высоком блоке дифференцировки лейкозные клетки могут напоминать стволовые и бластные клетки первых четырех классов клеток-предшественниц [Чертков И.Л., Воробьев А.И., 1993]. Поэтому по степени дифференцировки эти лейкозы называют властными и недифференцированными. Поскольку они протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы — это бластные и недифференцированные лейкозы.

При низком блоке дифференцировки лейкозные клетки напоминают процитарные и цитарные клетки-предшественницы, лейкозы протекают менее злокачественно, хронически и называются цитарными.

Цитогенетические варианты лейкозов основываются на представлениях о кроветворении (см. схему 34). Острые лейкозы по цитогенезу подразделяются на лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, эритроми-елобластный, мегакариобластный, недифференцированный. Хронические лейкозы представлены лейкозами миелоцитарного происхождения (хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический базофильный лейкоз, миелосклероз и др.), лим-фоцитарного происхождения (хронический лимфолейкоз, пара-протеинемические лейкозы: миеломная болезнь, первичная мак-роглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франкина; лимфоматоз кожи — болезнь Сезари и др.), моноцитарно-го происхождения (хронический моноцитарный лейкоз, гистио-цитоз X).

Иммунный фенотип опухолевых клеток.В настоящее время стало возможным проводить более точное ти-пирование опухолевых клеток в зависимости от их иммунного фенотипа по экспрессии CD 19, CD20, CD5, легких цепочек иммуноглобулинов и других антигенных маркеров.

По общему числу лейкоцитов в периферической крови и наличию лейкозных клеток выделяют лейкемические (более 50—80 • 10⁹/л лейкоцитов, в том числе бластов), сублейкемические (50—80 • 10⁹/л, в том числе бласты), лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты), алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).

Морфологическое исследование имеет большое значение в диагностике лейкозов. Основными методами прижизненной морфологической диагностики являются исследования мазков периферической крови и биоптатов костного мозга, которые получают при трепанации гребешка подвздошной кости или пункции грудины, а также других органов.

Острые лейкозы

Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка цитоплазмы могут варьировать. Бласты составляют 10—20 % костномозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических и иммуногистохимиче-ских. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды Суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические реакции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэсте-разы, кислой фосфатазы, Иммуногистохимически возможно определение маркеров В-, Т-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов.

В периферической крови и в костном мозге описывается феномен лейкемического провала («hiatus leucemicus»), развивающийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм.

В костномозговой ткани происходят вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретику-

лярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цито-статической терапии происходит опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань.

Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. В связи с лейкоз-ной инфильтрацией слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит — некротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий больных к смерти.

В результате тромбоцитопении, повреждения печени и стенок сосудов у больных острыми лейкозами нередко возникает геморрагический синдром вплоть до развития смертельных осложнений — кровоизлияний в головной мозг и желудочно-кишечных кровотечений.

Использование активной цитостатической терапии повлияло на течение острых лейкозов, т.е. привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В связи с этим в настоящее время выделяют следующие клинические стадии заболевания: первая атака, ремиссия (полная или неполная), рецидив (первый, повторный).

Наибольшее значение среди острых лейкозов имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы.

Острый лимфобластный лейкоз. Самый распространенный лейкоз в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Протекает с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы, а также других органов. Центральная нервная система обычно вовлекается при рецидивах заболевания после химиотерапии. В костном мозге, периферической крови и в других органах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с ШИК-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.

В ²/₃ случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитоге-нетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между хромосомами 8 и 14.

Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками Т- и В-лимфоцитов. На Т-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10—15 % наблюдений. Преобладают В-клеточные лейкозы.

Руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток, выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие В-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии пара-глобулина CD 10, поверхностного иммуноглобулина и активности терминальной диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами Т-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и Т-рецепто-ров.

У детей преобладает промежуточный вариант, у взрослых — ранний и промежуточный. Прогноз у детей значительно лучше, чем у взрослых. Выживаемость составляет соответственно 60 и 30 %. Наихудший прогноз при Т-лимфобластном лейкозе.

Острый миелобластный лейкоз. Наиболее частая форма заболевания у взрослых с относительно хорошим прогнозом — ремиссии наступают у 70—80 % больных, полные ремиссии — у 25 % больных.

Описываются наблюдения развития острого миелобластного лейкоза у людей, подвергшихся радиационному воздействию, контактирующих с бензолом (кожевенная индустрия в Турции, производство синтетических клеев и др.), принимавших цитоста-тические препараты, а также у страдающих наследственными заболеваниями — болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромом Блума.

Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пиоидный вид, селезенку, печень, лимфатические узлы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что сопровождается язвенно-некротическими и геморрагическими осложнениями. В ¹/₃ случаев лейкозные инфильтраты обнаруживаются в легких («лейкозный пневмонит»), в ¹1₄— в оболочках мозга («лейкозный менингит»). По иммунологическим фенотипам выделяют 6 вариантов заболевания.

Больные умирают от кровоизлияний в головной мозг, желудочно-кишечных кровотечений и инфекционных осложнений. Лечение цитостатиками изменило проявления заболевания, удлинило жизнь больным.

Хронические лейкозы

Хронические лейкозы отличаются от острых цитарной диф-ференцировкой опухолевых клеток, более длительным стадийным течением.

Первая стадия заболеваний характеризуется присутствием одного клона опухолевых клеток, течет годами, относительно доброкачественно, хронически и называется м о н о -клоновой, доброкачественной.

Вторая стадия обусловлена появлением вторичных опухолевых клонов, характеризуется быстрым, злокачественным течением с появлением множества бластов и называется злокачественной, поликлоновой стадией, или стадией властного криза. 80% больных хроническими лейкозами погибают в стадии властного криза.

Результаты цитогенетических исследований показали, что злокачественная трансформация кроветворных клеток при хронических лейкозах может происходить на очень ранних стадиях — на стадиях стволовых клеток. Цитарный характер лейкозов обусловлен низким блоком дифференцировки в опухолевых клетках.

При хронических лейкозах лейкозные инфильтраты обнаруживаются в костном мозге, где в связи с длительными течением и цитостатической терапией нередко развивается миелофиброз в печени, селезенке и лимфатических узлах, которые иногда достигают значительных размеров.

Хронические лимфоцитарные лейкозы. Эти формы лейкозов объединяются в две группы. Первая — хронический лимфолей-коз и примыкающие к нему болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз (В-клеточный), волосато-клеточный лейкоз (В-клеточный). Вторая группа — парапротеинемические лейкозы. Наибольшее значение имеет хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфолейкоз. Встречается обычно у лиц старше 40 лет, чаще в пожилом возрасте. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Заболеваемость достигает 6 случаев на 100 000 населения.

Цитогенез — в 95 % случаев из ранних В-клеток. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экс-прессируют параглобулины CD 19, CD20, CD5.

В клинической картине преобладают лимфаденопатия, анемия (нередко аутоиммунная), тромбоцитопения, гранулоцитопе-ния, имеются выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям. Прогноз относительно хороший, заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Однако в финале может развиться властный криз.

Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Селезенка резко увеличена, в отдельных случаях ее масса составляет несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени.

Больные умирают обычно от инфекционных осложнений. Описаны наблюдения трансформации хронического лимфолеи-коза в неходжкинские лимфомы.

Парапротеинемические лимфолейкозы.В эту группу входят три заболевания — миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей Франклина. Особенностью парапротеинемических лейкозов, которые также называются злокачественными иммунопро-лиферативными заболеваниями, является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты — парапротеины, что связано с цитогенезом опухолевых клеток. Опухолевые клетки при парапротеинемических лейкозах дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме особенность плазматических клеток синтезировать иммуноглобулины.

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого — Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома) встречается в основном у взрослых. Описаны единичные наблюдения у людей моложе 30 лет. Свое название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса на «территории» костного мозга (миелон — костный мозг).

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, А-, М-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, А-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, ребра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них ос-теолизис, остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счет активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Высказываются предположения, что в качестве активирующих остеокласты субстанций могут выступать интер-лейкин-1 и бета-трансформирующий фактор роста, выделяемые миеломными клетками. Помимо костного мозга, опухолевые ин-фильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие деструкции костной ткани — патологические переломы, боли в костях, а также из-за продукции парапротеинов — амилоидоз (AL-амилощоз), парапротеинемическая кома и парапротеиноз органов.

Хронические миелоцитарные лейкозы. Группа лейкозов, содержащих опухолевые клетки типа процитарных и цитарных предшественников миелоидного ряда. В эту группу входят хронический миелоцитарный лейкоз с или без филадельфийской хромосомы, ювенильный хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, первичный миелофиброз (мегакариоцитарная диффе-ренцировка опухолевых клеток). Разнообразие форм хронических миелоцитарных лейкозов обусловлено существованием общей клетки-предшественницы гранулоцитарного, моноцитарно-го, мегакариоцитарного, эозинофильного и базофильного ростков. При развитии всех этих форм злокачественная трансформация, вероятно, происходит на уровне плюрипотентной стволовой клетки миелоидного ростка, так как цитогенетические маркеры можно обнаружить во всех ветвях этого ростка.

Хронический миелолейкоз представляет наибольший практический интерес. Это нередкое заболевание, на долю которого приходится 15 % всех случаев лейкоза. В США ежегодно регистрируется 2500 новых случаев. Встречается в любом возрасте, немного чаще у лиц мужского пола. В развитии заболевания имеют значение те же этиологические факторы, что и при остром миелобластном лейкозе.

Цитогенетическим маркером заболевания является филадельфийская хромосома, свидетельствующая также и о плохом прогнозе.

Заболевание протекает в две или даже три стадии: хроническая стадия, промежуточная (выделяется клиницистами, так как требует особых терапевтических мероприятий) и бласттранс-формации.

Хроническая стадия длится 3—4 года, нередко не имеет клинических проявлений. Морфологически в эту стадию обнаруживают сплено- и гепатомегалию, анемию. В костном мозге, периферической крови, в селезенке, печени и лимфатических узлах обнаруживают увеличение про- и цитарных форм миелоидного ростка, имеющих маркеры одного опухолевого клона.

Промежуточная стадия сопровождается нарастанием слабости, повышением температуры тела, появлением клеток с новыми цитогенетическими отклонениями, резистентных к применявшимся ранее цитостатикам, прогрессированием сплено- и гепато-мегалии. Эта стадия длится несколько месяцев, но при правильно назначенном лечении может быть пролонгирована.

Стадия бласттрансформации — властного криза — заканчивается смертью больных, несмотря на проводимую терапию, в очень короткие сроки. В инфильтратах в костном мозге и во внутренних органах, а также в периферической крови появляются бластные формы (12—25 %), опухолевые клоны с новыми цито-генетическими нарушениями.

У 10 % больных заболевание заканчивается миелофиброзом, обусловленным действием цитостатиков. Другой причиной мие-лофиброза может быть двухростковая пролиферация клеток типа цитарных предшественников грануло- и мегакариоцитарного ростков. Последние продуцируют фактор роста тромбоцитов, активирующий фибробласты.

На аутопсии имеются характерные изменения внутренних органов: пиоидный костный мозг, значительные сплено- и генато-мегалия, умеренное увеличение лимфатических узлов.

ЛИМФОМЫ

• Лимфомы — регионарные злокачественные опухоли лимфо-идной ткани. Имеют моноклоновое происхождение, что используется при их диагностике и дифференциальной диагностике с реактивными гиперпластическими процессами в лимфоидной ткани.

Диагноз лимфом устанавливается прежде всего при биопсии

лимфатических узлов.

Классификация. В настоящее время используется несколько классификаций лимфом: H.Rappoport (1966), R.G.Lukes — R.D.Collins (1973—1974), R.E.A.L., кильская и ВОЗ, включающая в себя обе эти классификации.

Классификация лимфом [R.E.A.L. и кильская, 1996]

неклассический вариант

С преобладани ем лимфоцитов

классические варианты

1. Лимфоцитар-ный (провизорный)

2. Нодулярный склероз

3. Смешанно-клеточный

4. С подавлением лимфоид-ной ткани

НЕХОЛЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Т—лимфоцитарные

Из предшественников Т-лимфоцитов (властные Т-лимфомы)
Из периферических Т-кле-ток (цитарные Т-лим-фомы)

В—лимфоцитарные

1. Из предшественников В-лим-фоцитов (властные В-лим-фомы)

2. Из периферических В-клеток (цитарные В-лимфомы)

Основным принципам всех основных классификаций лимфом является подразделение их на: 1) ходжкинскую и неходжкинские лимфомы; 2) В- и Т-лимфоцитарные и неклассифицируемые по цитогенезу; 3) низкой, умеренной и высокой злокачественности по степени дифференцировки опухолевых клеток.

В терминальной стадии заболеваний возможна генерализация опухолевого процесса с развитием метастазов в костном мозге — «лейкемизация лимфом».

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). В 1832 г. врач и куратор анатомического музея одной из лондонских клиник T.Hodgkin описал 6 случаев своеобразного заболевания с лимф-аденопатией и необычной спленомегалией. Только в 1926 г. H.Fox из того же госпиталя изучил гистологические изменения, характерные для болезни Ходжкина.

Частота заболевания составляет до 3 случаев на 100 000 населения, т.е. 1 % всех злокачественных опухолей в развитых странах. Имеется два пика заболевания — в молодом и пожилом возрасте (в странах третьего мира страдают в основном дети).

Этиология заболевания неизвестна. Имеются указания на обнаружение у больных болезнью Ходжкина антител к вирусу Эп-штейна — Барр в 35 % случаев, нередко после перенесенного ими мононуклеоза. В многоядерных опухолевых клетках Березовского — Штернберга (Рида — Штернберга) были обнаружены мембранные протеины этого вируса. Вероятно, существует и определенная наследственная предрасположенность (судя но гаилотипу HLA).

Цитогенетическая принадлежность опухолевых клеток при классических вариантах болезни Ходжкина остается спорной. Клетки Березовского — Штернберга не имеют аналога среди нормальных клеток, так как постоянно экспрессируют маркер клеток лимфоидного ряда (CD30), маркер клеток гранулоцитар-ного ряда (CD15), а также маркеры Т- и В-лимфоцитов. Напротив, лимфогранулематоз с преобладанием лимфоцитов, не входящий в группу классических вариантов болезни, характеризуется наличием опухолевых клеток В-лимфоцитарной природы, экс-прессирующих маркеры В-лимфоцитов, а также белок J-цепочек IgG, секретируемый В-клетками.

Опухолевая ткань при лимфогранулематозе представлена тремя клетками: большими и малыми клетками Ходжкина с одним крупным ядром, содержащим ядрышки, и многоядерной клеткой Березовского — Штернберга. На определенной стадии опухолевой прогрессии в опухолевой ткани появляются массивные скопления и пролифераты неопухолевых клеток, гематогенного и местного, гистиогенного происхождения, вероятно, за счет выделения опухолевыми клетками хемотаксических и ростовых факторов: лимфоцитов, эозинофилов, плазматических клеток, нейтрофилов, фибробластов. Характерны некроз и склероз опухолевой ткани, а также пролиферация эндотелия венул.

Классификация лимфогранулематоза основывается на распространенности опухоли и гистопатологических изменениях. Выделяют изолированный вариант с поражением одной группы лимфатических узлов (шейных, медиастинальных, забрюшинных и др.) и генерализованный с распространением процесса на несколько групп лимфатических узлов и, как правило, с вовлечением селезенки.

Макроскопически лимфатические узлы увеличены в размерах, спаиваются между собой. Селезенка также увеличена, имеет характерный красный цвет с белыми прожилками — «порфировая селезенка».

Гистопатологические варианты лимфогранулематоза подразделяются на классические и с преобладанием лимфоцитов (см. классификацию лимфом). Классические варианты представлены: 1) лимфоцитарным; 2) нодулярным (узловатым) склерозом; 3) смешанно-клеточным; 4) с подавлением лимфоидной ткани. Описанные гистопатологические варианты могут быть последовательными стадиями прогрессирования заболевания.

Прогноз зависит от количества сохранившихся лимфоцитов.

Неходжкинские лимфомы. Это группа злокачественных опухолей В- и Т-клеточного происхождения. Среди неходжкинских В-лимфом выделяют злокачественную лимфоцитарную лимфо-му, злокачественную лимфоплазмоцитарную лимфому, злокачественную центроцитарную (центробластную лимфому), злокачественную лимфому Беркитта, злокачественную лимфобластную лимфому и злокачественную анапластическую крупноклеточную лимфому. Диагноз этих заболеваний требует обязательного морфологического исследования биоптатов лимфатических узлов, нередко с иммуногистохимическим анализом.

Т-клеточные лимфомы встречаются значительно реже и составляют 10—15 % от всех неходжкинских лимфом. Они подраз деляются на лимфобластные, лимфоцитарные и периферичес кие — грибовидный микоз (поражение кожи и лимфатических узлов) и болезнь Сезари (лимфома кожи с лейкемизацией).

dendrit.ru

ЛЕКЦИЯ Гемобластозы

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

• Гемобластозы — опухолевые заболевания кроветворной и лимфатической ткани. Гемобластозы подразделяют на системные заболевания — лейкозы, а также регионарные — лимфомы.

Эпидемиология. Опухоли кроветворной и лимфоидной ткани в числе пяти самых распространенных опухолей человека. Среди опухолей детей первых 5 лет жизни на их долю приходится 30 % случаев.

Этиология. Как все опухоли, гемобластозы могут вызываться разнообразными мутагенными факторами экзогенного и эндогенного происхождения, действующими на стволовые и полустволовые клетки-предшественницы. Большое значение в возникновении ряда гемобластозов имеет наследственный фактор.

Роль ионизирующей радиации в возникновении гемобластов Доказывается наблюдениями за пациентами, заболевшими лейкозами и лимфомами через определенное время после атомной бомбардировки Японии, аварий на АЭС, ядерных испытаний. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эри-тромиелоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

Роль химических канцерогенов доказывается данными экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вредных предприятиях с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатических препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобластного лейкоза и эритромиелоза.

Роль вирусов в качестве этиологического фактора гемобластозов трактуется неоднозначно. В развитии гемобластозов человека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна — Барр (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (Т-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, доказывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопоэтические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Роль наследственности в развитии гемобластозов подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезни Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хромосом (болезни Клайнфелтера, Тернера), а также существованием «лейкозных семей». Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия телеагиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта — Олдриджа, болезнь Братона).

Патогенез. Множество этиологических факторов, воздействуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, пр» водят к одинаковым результатам — злокачественной трансформации. Следовательно, существует так называемое узкое место, через которое могут осуществлять свое воздействие различив агенты. Такое место, вероятнее всего, находится в геноме клеток, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При этом могут происходить усиление экспрессии, амплификация, точечная мутация или другие изменения протоонкогенов, превращение их в клеточные онкогены, что приводит к развитию опухоли. Хромосомные перестройки могут привести к передислокации протоонкогена в зону влияния гена-энхансера, превращению его в клеточный онкоген и усилению экспрессии. Так, при лимфоме Беркитта происходит реципрокная транслокация между хромосомами 8 и 14q32. Клеточный онкоген c-myc из хромосомы 8 перемещается на хромосому 14 и попадает в зону действия генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Описанные изменения сочетаются также с точечной мутацией N-ras.

При хроническом миелолейкозе нередко встречается филадельфийская хромосома, образовавшаяся в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Образуется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тирозинкиназной активностью. Онкогены обычно встраиваются в разрывы хромосом. Так, при В-лимфоцитарных лимфомах и лейкозах происходят разрывы в хромосоме 14 в локусе 32q, где локализуются гены тяжелых цепочек иммуноглобулинов. При Т-лимфоцитарных лейкозах и лимфомах — в локусе 11q гена а-цепочек рецепторов Т-лимфоцитов.

Морфогенез. Развитие гемобластозов начинается с малигнизации одной стволовой или полустволовой клетки, дающей пул опухолевых клеток. Это означает, что все гемобластозы имеют моноклоновое происхождение. Моноклоновость происхождения подтверждается экспериментальными и клиническими данными по обнаружению во всех опухолевых клетках одного и того же больного клоновой метки — хромосомной или изоферментной. Например, во всех опухолевых клетках при хроническом миелолейкозе присутствует филадельфийская хромосома.

Стволовые клетки составляют примерно 0,01—0,001 % всей популяции костномозговых клеток. Рост и дифференцировка стволовых и полустволовых клеток-предшественниц управляются факторами роста (схема 34) и стромальным микроокружением, что подтверждается экспериментами с клеточными культурами где рост и дифференцировка клеток происходят только в Присутствии факторов роста или стромальных клеток. Стромальные клетки, вероятно, также выделяют факторы роста, святые с их клеточными мембранами, а также гепарансульфатами стромы, обеспечивая тем самым локальный рост.

Схема 34. Структура гемопоэтической системы

1 – Колониеформирующая клетка, син. колониеобразующая клетка (КОЕ).

ЛЕЙКОЗЫ

При лейкозах опухолевая ткань первоначально разрастается на «территории» костного мозга и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. Механизмы этого явления мал изучены. Вероятно, речь идет не о простом механическом вытеснении, а скорее о подавлении нормальных ростков клоном лейкозных клеток с участием особых факторов и контактного торможения. В результате этого процесса у больных лейкозами закономерно развиваются различные варианты цитопений — анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений.

По степени дифференцировки опухолевых клеток выделяют недифференцированные, властные и цитарные лейкозы.

При высоком блоке дифференцировки лейкозные клетки могут напоминать стволовые и властные клетки первых четырех классов клеток-предшественниц [Чертков И.Л., Воробьев А.И., 1993]. Поэтому по степени дифференцировки эти лейкозы называют властными и недифференцированными. Поскольку они протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы — это бластные и недифференцированные лейкозы.

Цитогенетические варианты лейкозов основываются на представлениях о кроветворении (см. схему 34). Острые лейкозы по цитогенезу подразделяются на лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, эритромиелобластный, мегакариобластный, недифференцированный. Иронические лейкозы представлены лейкозами миелоцитарного происхождения (хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический базофильный лейкоз, миелосклероз и др.), лимфоцитарного происхождения (хронический лимфолейкоз, парапротеинемические лейкозы: миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина; лимфоматоз кожи — болезнь Сезари и др.), моноцитарц₀, го происхождения (хронический моноцитарный лейкоз, гистиоцитоз X).

Иммунный фенотип опухолевых клеток в настоящее время стало возможным проводить более точное типирование опухолевых клеток в зависимости от их иммунного фенотипа по экспрессии CD19, CD20, CD5, легких цепочек иммуноглобулинов и других антигенных маркеров.

По общему числу лейкоцитов в периферической крови и наличию лейкозных клеток выделяют лейкемические (более 50 — 80 • 10⁹/л лейкоцитов, в том числе бластов), сублейкемические (50—80 • 10⁹/л, в том числе бласты), лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты), алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).

Острые лейкозы

Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка цитоплазмы могут варьировать. Бласты составляют 10—20 % костномозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических и иммуногистохимических. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды Суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические реакции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэсте разы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров В-, Т-лимфоцитов, клеток миелоидного моноцитарного рядов.

В периферической крови и в костном мозге описывается Феномен лейкемического провала («hiatus leucemicus»), развивающийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм.

В костномозговой ткани происходят вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цитостатической терапии происходит опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань.

Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и _печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. В связи с лейкозной инфильтрацией слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит — некротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий больных к смерти.

Наибольшее значение среди острых лейкозов имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы.

В ²/₃ случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитогенетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между хромосомами 8 и 14.

Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками Т- и В-лимфоцитов. На Т-клеточные лейкозы в гранах Европы приходится 10—15 % наблюдений. Преобладают В-клеточные лейкозы.

Руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие В-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии пара, глобулина CD 10, поверхностного иммуноглобулина и активности терминальной диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами Т-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и Т-рецепторов.

У детей преобладает промежуточный вариант, у взрослых —_ ранний и промежуточный. Прогноз у детей значительно лучше чем у взрослых. Выживаемость составляет соответственно 60 и 30 %. Наихудший прогноз при Т-лимфобластном лейкозе.

Описываются наблюдения развития острого миелобластного лейкоза у людей, подвергшихся радиационному воздействию, контактирующих с бензолом (кожевенная индустрия в Турции, производство синтетических клеев и др.), принимавших цитостатические препараты, а также у страдающих наследственными заболеваниями — болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромом Блума.

Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пиоидный вид, селезенку, печень, лимфатические узлы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что сопровождается язвенно-некротическими и геморрагическими осложнениями. В ¹/₃ случаев лейкозные инфильтраты обнаруживаются в легких («лейкозный пневмонит»), в ¹/₄ — в оболочках мозга («лейкозный менингит»). По иммунологическим фенотипам выделяют 6 вариантов заболевания.

Хронические лейкозы

Хронические лейкозы отличаются от острых цитарной дифференцировкой опухолевых клеток, более длительным стадийным течением.

Первая стадия заболеваний характеризуется присутствием одного клона опухолевых клеток, течет годами, относительно доброкачественно, хронически и называется моноклоновой, доброкачественной.

Вторая стадия обусловлена появлением вторичных опухолевых клонов, характеризуется быстрым, злокачественным течением с появлением множества бластов и называется злокачественной, поликлоновой стадией, или стадией бластного криза. 80% больных хроническими лейкозами погибают в стадии бластного криза.

Хронические лимфоцитарные лейкозы. Эти формы лейкозов объединяются в две группы. Первая — хронический лимфолейкоз и примыкающие к нему болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз (В-клеточный), волосато-клеточный лейкоз (В-клеточный). Вторая группа — парапротеинемические лейкозы. Наибольшее значение имеет хронический лимфолейкоз.

Цитогенез — в 95 % случаев из ранних В-клеток. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экспрессируют параглобулины CD 19, CD20, CD5.

Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных Размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также одаривать соседние органы. Селезенка резко увеличена, в отдельных случаях ее масса составляет несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени.

Больные умирают обычно от инфекционных осложнений. Описаны наблюдения трансформации хронического лимфолейкоза в неходжкинские лимфомы.

Парапротеинемические лимфолейкозы в эту группу входят три заболевания — миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелы цепей Франклина. Особенностью парапротеинемических лейк₀зов, которые также называются злокачественными иммунопролиферативными заболеваниями, является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины ила их фрагменты — парапротеины, что связано с цитогенезом опухолевых клеток. Опухолевые клетки при парапротеинемических лейкозах дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме особенность плазматических клеток синтезировать иммуноглобулины.

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

По характеру распространенности опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют диффузную, диффузно-узловатую, множественно-узловатую формы миеломы; по клеточному составу — плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфно-клеточную и мелкоклеточную миелому [Струков А.И., 1959]. В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, А-, М-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, А-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, ребра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис, остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счет активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушно рассасывание). Высказываются предположения, что в качестве активирующих остеокласты субстанций могут выступать интерлейкин-1 и бета-трансформирующий фактор роста, выделяемые миеломными клетками. Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие деструкции костной ткани — патологические переломы, боли в костях, а также из-за продукции парапротеинов — амилоидоз (AL-амилоидоз), парапротеинемическая кома и парапротеиноз органов.

Хронические миелоцитарные лейкозы. Группа лейкозов, содержащих опухолевые клетки типа процитарных и цитарных предшественников миелоидного ряда. В эту группу входят хронический миелоцитарный лейкоз с или без филадельфийской хромосомы, ювенильный хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, первичный миелофиброз (мегакариоцитарная дифференцировка опухолевых клеток). Разнообразие форм хронических миелоцитарных лейкозов обусловлено существованием общей клетки-предшественницы гранулоцитарного, моноцитарного, мегакариоцитарного, эозинофильного и базофильного ростков. При развитии всех этих форм злокачественная трансформация, вероятно, происходит на уровне плюрипотентной стволовой клетки миелоидного ростка, так как цитогенетические маркеры можно обнаружить во всех ветвях этого ростка.

Хроническая стадия длится 3—4 года, нередко не имеет клинических проявлений. Морфологически в эту стадию обнаруживают сплено- и гепатомегалию, анемию. В костном мозге, периферической крови, в селезенке, печени и лимфатических узлах обнаруживают увеличение про- и цитарных форм миелоидного Ростка, имеющих маркеры одного опухолевого клона.

Промежуточная стадия сопровождается нарастанием слабости, повышением температуры тела, появлением клеток с новыми цитогенетическими отклонениями, резистентных к применявшимся ранее цитостатикам, прогрессированием сплено- и гепатомегалии. Эта стадия длится несколько месяцев, но при правильно назначенном лечении может быть пролонгирована.

Стадия бласттрансформации — властного криза — заканчивается смертью больных, несмотря на проводимую терапию, в очень короткие сроки. В инфильтратах в костном мозге и во вну тренних органах, а также в периферической крови появляются бластные формы (12—25 %), опухолевые клоны с новыми цито-генетическими нарушениями.

У 10 % больных заболевание заканчивается миелофиброзом обусловленным действием цитостатиков. Другой причиной миелофиброза может быть двухростковая пролиферация клеток типа цитарных предшественников грануло- и мегакариоцитарного ростков. Последние продуцируют фактор роста тромбоцитов, активирующий фибробласты.

На аутопсии имеются характерные изменения внутренних органов: пиоидный костный мозг, значительные сплено- и гепатомегалия, умеренное увеличение лимфатических узлов.

ЛИМФОМЫ

• Лимфомы — регионарные злокачественные опухоли лимфоидной ткани. Имеют моноклоновое происхождение, что используется при их диагностике и дифференциальной диагностике с реактивными гиперпластическими процессами в лимфоидной ткани.

Диагноз лимфом устанавливается прежде всего при биопсии лимфатических узлов.

Классификация. В настоящее время используется несколько классификаций лимфом: H.Rappoport (1966), R.G.Lukes — R.D.Collins (1973—1974), R.E.A.L., кильская и ВОЗ, включающая в себя обе эти классификации.

Классификация лимфом [R.E.A.L. и кильская, 1996]

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ		ХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
В —лимфоцитарные	Т—лимфоцитарные	классические варианты	неклассический вариант
1. Из предшественников В-лимфоцитов (бластные В-лимфомы)	1. Из предшественников Т-лимфоцитов (бластные Т-лимфомы)	1. Лимфоцитарный (провизорный) 2. Нодулярный склероз	С преобладанием лимфоцитов
2. Из периферических В-клеток (цитарные В-лимфомы)	2. Из периферических Т-клеток (цитарные Т-лимфомы)	3. Смешанно-клеточный 4. С подавлением лимфоидной ткани

studfiles.net

-Лекция №4 ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Лекция 4

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

311

312

313

Схема 34. Структура гемопоэтической системы

¹ Колониеформирующая клетка, син, колониеобразующая клетка (КОЕ).

ЛЕЙКОЗЫ

314

можения. В результате этого процесса у больных лейкозами закономерно развиваются различные варианты цитопений — анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений.

По степени дифференцировки опухолевых клеток выделяют недифференцированные, властные и цитарные лейкозы.

315

лина; лимфоматоз кожи — болезнь Сезари и др.), моноцитарно-го происхождения (хронический моноцитарный лейкоз, гистио-цитоз X).

Острые лейкозы

Наибольшее значение среди острых лейкозов имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы.

316

317

В-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии пара-глобулина CD 10, поверхностного иммуноглобулина и активности терминальной диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами Т-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и Т-рецепто-ров.

Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пиоидный вид, селезенку, печень, лимфатические узлы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что сопровождается язвенно-некротическими и геморрагическими осложнениями. В ¹/₃ случаев лейкозные инфильтраты обнаруживаются в легких («лейкозный пневмонит»), в ¹1₄ — в оболочках мозга («лейкозный менингит»). По иммунологическим фенотипам выделяют 6 вариантов заболевания.

Хронические лейкозы

318

ь Вторая стадия обусловлена появлением вторичных опухолевых клонов, характеризуется быстрым, злокачественным течением с появлением множества бластов и называется злокачественной, поликлоновой стадией, или стадией властного криза. 80% больных хроническими лейкозами погибают в стадии властного криза.

319

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие деструкции костной ткани — патологические переломы, боли в ко-

320

стях, а также из-за продукции парапротеинов — амилоидоз (AL-амилощоз), парапротеинемическая кома и парапротеиноз органов.

Стадия бласттрансформации — властного криза — заканчивается смертью больных, несмотря на проводимую терапию, в

321

очень короткие сроки. В инфильтратах в костном мозге и во внутренних органах, а также в периферической крови появляются бластные формы (12—25 %), опухолевые клоны с новыми цито-генетическими нарушениями.

ЛИМФОМЫ

Диагноз лимфом устанавливается прежде всего при биопсии

лимфатических узлов.

Классификация лимфом [R.E.A.L. и кильская, 1996]

неклассический вариант

С преобладани ем лимфоцитов

studfiles.net

причины, симптомы, диагностика и лечение

Гемобластозы – костномозговые и внекостномозговые неопластические процессы, представленные двумя группами заболеваний — миелопролиферативными (лейкозами) и лимфопролиферативными (гематосаркомами). Общими для всех форм гемобластозов являются гиперпластический, интоксикационный, геморрагический, анемический, иммунодефицитный синдромы. Диагностика гемобластозов включает общий анализ крови; проведение стернальной пункции, трепанобиопсии, биопсии лимфоузлов с исследованием материала; инструментальных исследований (УЗИ, рентгенографии, МСКТ). Лечение гемобластозов, главным образом, химиолучевое; в некоторых случаях может быть показана трансплантация костного мозга.

Общие сведения

Гемобластозы – злокачественные опухолевые заболевания, характеризующиеся первичным поражением кроветворной и лимфатической тканей. За последние десятилетия частота гемобластозов неуклонно растет: ежегодно в России, западноевропейских странах и США регистрируется 7-11 случаев опухолей кроветворной ткани на 100 тыс. населения. В структуре онкологической заболеваемости, среди злокачественных опухолей прочих локализаций, гемобластозы занимают 5-6 место. Замечено, что мужчины болеют гемобластозами чаще женщин, а сельские жители реже, чем городское население. У детей первых 5 лет жизни с абсолютной частотой преобладает острый лимфобластный лейкоз, у лиц в возрасте 20-45 лет – хронический миелолейкоз. Поиск адекватных путей профилактики, раннего выявления и эффективного лечения гемобластозов является острейшей проблемой онкогематологии.

Гемобластозы

Классификация гемобластозов

В структуре гемобластозов выделяют миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. Первые представлены лейкозами (лейкемией) – злокачественными опухолями кроветворной ткани с первичным поражением костного мозга; вторые – гематосаркомами, или лимфомами – внекостномозговыми объемными образованиями с первичным локальным ростом, преимущественно в лимфоузлах.

При этом по мере прогрессирования, лейкозы и гематосаркомы могут трансформироваться друг в друга. Так, при лейкозах может возникать метастазирование опухолевых клеток в плевру, брюшину, яички, лимфоузлы, мозговые оболочки. В то же время, на определенном этапе развития гематосаркомы в патологические процессы может вовлекаться костный мозг, т. е. происходить лейкемизация с развитием изменений крови, характерных для лейкоза. В некоторых случаях гемобластоз изначально развивается, как лимфома-лейкоз – заболевание, сочетающее признаки костномозгового и внекостномозгового поражения.

На основании морфологических различий клеток, образующих опухолевый субстрат, лейкозы делятся на острые и хронические. В основе острых лейкозов лежит пролиферация бластных клеток, хронических — преимущественно зрелых и промежуточных клеток. Основные клинико-гематологические формы острого лейкоза представлены: о. лимфобластным лейкозом детей и взрослых, о. миелобластным, о. монобластным, о. миеломонобластным, о. мегакариобластным и другими лейкозами.

Хронические лейкозы подразделяются на миелопролиферативные и лимфопролиферативные. К ним относятся следующие виды гемобластозов: хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, хр. эритромиелоз, полицитемия, миеломная болезнь и пр. Другая группа гематобластозов – гематосаркомы представлены лимфогранулематозом (лимфомой Ходжкина) и нелимфогранулематозными/неходжкинскими лимфомами.

Причины гемобластозов

Гемобластозы принадлежат к заболеваниям полиэтиологического характера с окончательно невыясненными причинами. Тем не менее, доподлинно установлены некоторые канцерогенные факторы, увеличивающие риск возникновения гематобластозов. В первую очередь, это радиационное воздействие на организм различного происхождения: ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, лучевая и радиоизотопная диагностика, лучевая терапия по поводу других онкологических заболеваний.

Мутагенным действием на клетки обладают химические вещества (бензол), многие лекарственные препараты (хлорамфеникол, фенилбутазон и др.), в том числе, цитостатики (метотрексат, циклофосфан, хлорамбуцил и др.). Этим объясняется тот факт, что у онкобольных, получающих химиолучевую терапию по поводу первичной злокачественной опухоли, нередко развиваются вторичные гемобластозы.

Повышенную вероятность лейкозной трансформации миелоидных или лимфоидных клеток предопределяют некоторые хромосомные дефекты, в частности, синдром Дауна, синдром Луи-Бар, анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера и др. В происхождении гемобластозов доказана этиологическая роль вирусных факторов (вируса Эпштейна-Барра, ретровирусов) и обменных нарушений (расстройства метаболизма триптофана и тирозина).

Симптомы гемобластозов

Гемобластозы сопровождаются многочисленными местными и системными проявлениями. Манифестация гемобластозов может быть острой, напоминающей клинику ОРВИ, или медленной, латентной. Наиболее типичными для различных форм гемобластозов являются интоксикационный, пролиферативный (гиперпластический), геморрагический, анемический синдромы и синдром инфекционных осложнений.

В большинстве случаев первыми признаками гемобластозов служат неспецифические симптомы общей интоксикации – длительное немотивированное повышение температуры, утомляемость, потливость, астенизация. Гиперпластический синдром при гемобластозах характеризуется генерализованной лимфаденопатией (увеличением шейных, подмышечных, паховых лимфоузлов), гепато- и спленомегалией. Типичны оссалгии, вызванные увеличением объема костного мозга. Вследствие сдавления верхней полой вены увеличенными внутригрудными лимфоузлами появляются отеки лица, шеи, верхних конечностей, одышка (т. н. синдром верхней полой вены).

Геморрагические проявления гемобластозов включают повышенную склонность к образованию подкожных и подслизистых кровоизлияний, возникновению десневых, носовых, желудочно-кишечных кровотечений, ДВС-синдрома. Вследствие вторичного иммунодефицита у больных с гемобластозами снижается сопротивляемость к инфекциям, поэтому у них легко возникают пневмонии, септицемия, внутрибольничные инфекции, которые могут иметь молниеносное течение и заканчиваться летально.

В течении гемобластозов выделяют стадии обострения и ремиссии (полной и неполной). О полной ремиссии говорят в случае отсутствия клинических признаков гемобластоза в течение месяца, нормализации картины крови, определения в миелограмме менее 5% бластных клеток.

Диагностика гемобластозов

Основанием для подозрения на гемобластоз (кроме клинической картины заболевания), служат изменения гемограммы (количества эритроцитов и тромбоцитов, количества и морфологии лейкоцитов, лимфоцитов). Эти отклонения от нормы могут быть различны, в зависимости от формы и вида гемобластоза. Все пациенты с отклонениями в общем анализе крови для уточнения диагноза должны направляться к гематологу.

На следующем диагностическом этапе для оценки кроветворения и определения характера гемобластоза проводится стернальная пункция или трепанобиопсия, пункционная или открытая биопсия лимфатических узлов. Полученный материал подвергается цитохимическому, цитогенетическому, гистологическому исследованиям. По показаниям выполняется УЗИ печени и селезенки, рентгенография ОГК и МСКТ грудной клетки, рентгенография черепа, ребер, позвоночника, костей таза. Проведение дифференциальной диагностики требуется, главным образом, между различными формами гемобластозов.

Лечение гемобластозов

Лечение гемобластозов осуществляется длительно и поэтапно: сначала в специализированном отделении стационара, затем – в гематологическом кабинете поликлиники. Для различных видов гемобластозов разработаны стандартизованные программы лечения. К общим принципам относится помещение больного в асептические условия (изолированные палаты с повышенным уровнем защиты от проникновения инфекции), проведение терапии, направленной на индукцию и консолидацию ремиссии. Обычно в качестве первой линии терапии гемобластозов избирается высокодозная моно- или полихимиотерапия цитостатическими препаратами. При достижении положительной динамики по результатам миелограммы, дозировка химиопрепаратов снижается до поддерживающей. С целью коррекции картины крови осуществляется заместительная гемотрансфузионная терапия (переливание эритро-, тромбомассы). Профилактика инфекционных осложнений предполагает назначение антибактериальных и антимикотических препаратов. В дополнение к цитостатической терапии может быть показано проведение гормональной терапии, локального облучения лимфоузлов, селезенки, выполнение спленэктомии.

Лекарственная терапия гемобластозов может осложняться цитостатической болезнью, включающей агранулоцитоз, септицемию, некротическую энтеропатию; сывороточным гепатитом, дистрофическими изменениями печени, апластической анемией и др. Эффективным и перспективным методом лечения гемобластозов является трансплантация костного мозга, однако основная сложность данной процедуры заключается в подборе HLA-совместимого донора.

Прогноз и профилактика гемобластозов

Прогноз зависит от формы гемобластоза, своевременности, правильности и полноты проведенных лечебных курсов. Так, при лимфогранулематозе полную ремиссию удается достичь у более 90% больных, при остром лейкозе – у 60-70%, что позволяет продлить жизнь пациентов на годы. Многим больным гемобластозами удается преодолеть 5-летний порог выживаемости и даже добиться полного выздоровления. Между тем, анализ эпидемиологических данных за последние десятилетия позволяет прогнозировать увеличение числа случаев гемобластозов в ближайшее время.

О профилактике гемобластозов можно говорить только с позиции снижения контакта с потенциально опасными факторами — источниками ионизирующего излучения, химическими веществами, вирусными агентами. Практически здоровым людям ежегодно рекомендуется сдавать общий анализ крови.

www.krasotaimedicina.ru

Лекция №4 ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Лекция 4

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

311

312

313

Схема 34. Структура гемопоэтической системы

¹ Колониеформирующая клетка, син, колониеобразующая клетка (КОЕ).

ЛЕЙКОЗЫ

314

По степени дифференцировки опухолевых клеток выделяют недифференцированные, властные и цитарные лейкозы.

315

Острые лейкозы

Наибольшее значение среди острых лейкозов имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы.

316

317

Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пиоидный вид, селезенку, печень, лимфатические узлы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что сопровождается язвенно-некротическими и геморрагическими осложнениями. В ¹/₃ случаев лейкозные инфильтраты обнаруживаются в легких («лейкозный пневмонит»), в ¹1₄ — в оболочках мозга («лейкозный менингит»). По иммунологическим фенотипам выделяют 6 вариантов заболевания.

Хронические лейкозы

318

319

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

320

321

ЛИМФОМЫ

Диагноз лимфом устанавливается прежде всего при биопсии

лимфатических узлов.

Классификация лимфом [R.E.A.L. и кильская, 1996]

неклассический вариант

С преобладани ем лимфоцитов

studfiles.net

Опухоли кроветворной ткани

Принципы классификации: гистогенетический и клинико-морфологический.

Для идентификации опухолевых клеток кроветворной ткани используются различные методы: морфологический, иммуногистохимический, гистохимический, культура тканей, экспериментальный \радиационные химеры – смертельно облученные животные\, биохимический, генотипирование, кариологический \анализ состояния хромосом \.

Опухолевые заболевания кроветворной ткани делятся на 2 группы: системные опухолевые процессы и локальные опухоли.

СИСТЕМНЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ ПРОЦЕССЫ.

Обозначаются термином – лейкозы \ гемобластозы\.

Лейкозы в зависимости от степени зрелости клеток делятся на острые и хронические.

ОСТРЫЕ лейкозы.

Делятся на 2 группы

Недифференцированные и труднодифференцируемые лейкозы.

Для них характерно появление клеток 1,2,3 уровней кроветворения. Эти клетки нельзя дифференцировать по росткам кроветворения морфологическими и гистохимическими методами.

А также варианты болезни, когда процесс трудно дифференцировать вследствие небольшого количества опухолевых клеток.

В эту группу входят 3 лейкоза.

— Недифференцированный.

— Неклассифицируемый

— Олигобластный \ малопроцентный\ — лейкоз с появлением малого количества опухолевых клеток.

Дифференцированные лейкозы.

При этих лейкозах появляются клетки соответствующие 4 уровню кроветворения \ бласты\. Эти клетки можно по морфологическим и гистохимическим признакам разделить по трем росткам кроветворения — лимфоидному \лимфоид\; миелоидному \ миелоид\; моноцитоидному \моноцитоид\.

В эту группу входит 9 лейкозов.

1\ Острый лимфобластный лейкоз.

2\ Острый плазмобластный лейкоз.

3\ Острый миелобластный лейкоз.

4\ Острый эритробластный лейкоз.

5\ Острый мегакариобластный лейкоз.

6\ Острый моноцитобластный лейкоз.

7\ Острый миеломонобластный лейкоз

8\ Острый макрофагальный лейкоз.

9\ Промиелоцитарный лейкоз.

ХРОНИЧЕСКИЕ лейкозы.

Это всегда дифференцированные лейкозы, поскольку при них появляются созревающие и зрелые клетки. Они подразделяются на 3 группы-

Хронические лимфоидные лейкозы.

Они в зависимости от способности клеток вырабатывать иммуноглобулины делятся на Непарапротеинемические и парапротеинемические.

Непарапротеинемические лимфолейкозы.

Это: 1\ хронический доброкачественный лимфолейкоз

2\ волосатоклеточный лимфолейкоз

3\ грибовидный микоз.

Парапротеинемические лимфолейкозы.

1\ Плазмоцитома \ миелома \ с выработкой иммуноглобулина G.

2\ Плазмоцитома \ миелома \ с выработкой иммуноглобулина М.

3\ Плазмоцитома \ миелома \ с выработкой иммуноглобулинов G +M\ -биклональная плазмоцитома.

4\ Плазмоцитома \ миелома\ с выработкой тяжелых цепей иммуноглобулина G \ болезнь тяжелых цепей\.

5\ Плазмоцитома \ миелома \ с выработкой легких цепей иммуноглобулина G \ болезнь легких цепей\.

6\ Лимфобластома с выработкой иммуноглобулина М

\ макроглобулинемия, болезнь Вальденстрема\.

7\ Хронический лимфолейкоз + лимфосаркома с выработкой

иммуноглобулина G.

Хронические миелоцитарные лейкозы.

1\ Хронический миелоцитарный лейкоз.

2\ Доброкачественный сублейкемический миелоз.

Варианты болезни-

— с поражением одного гранулоцитарного ростка ;

— с поражением 2 ростков \ гранулоцитарного + эритроцитарного\;

— с поражением 3 ростков \ гранулоцитарного+эритроцитарного + тромбоцитарного\ — истинная полицитемия.

3\ Хронический эритроцитарный лейкоз.

Хронические моноцитоидные лейкозы.

1\ Хронический моноцитоидный лейкоз.

2\ Острый гистиоцитоз Х \ раннедетский , болезнь Леттерера –Зиве\.

3\ Хронический гистиоцитоз Х \ позднедетский, болезнь Хенда-Шюллера- Крисчена\.

ЛЕЙКОЗЫ

Лейкемия \белокровие\.

Это опухолевый рост незрелых клеток кроветворной ткани. Начало процесса- костный мозг и лимфоидная ткань \ места нормального кроветворения\.

Особенности опухолевой прогрессии: почти одномоментное разрастание опухолевых клеток и метастазирование их по всему организму. Это объясняется нормальными функциональными способностями клеток крови к перемещению по крови и лимфе в различные органы и ткани.

Излюбленные места метастазирования: печень, почки, селезенка, легкие, миокард, брыжейка кишечника, лимфатические узлы, костный мозг, сосуды, головной и спинной мозг.

Характер роста опухоли в местах метастазирования : диффузный и узловой .

Формула крови: лейкозные клетки, анемия.

Общие клинико-патоморфологические проявления:

— геморрагический синдром

— интоксикация- дистрофия органов

— иммунодефицит — инфекции, воспаление, сепсис.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

1\ Острый недифференцированный

2\ Острый неклассифицируемый лейкозы.

Течение болезни без лечения: быстрое по типу острой септической инфекции. Смерть наступает через 2-3 недели от начала заболевания. Возраст – разный, но нередко это молодые люди.

Костный мозг и кровь — бластные клетки без признаков дифференцировки. Общий лейкоцитоз не более 10-15 тысяч. Типично отсутствие созревающих клеток в крови.

Клинико-морфологические особенности:

— Септические процессы. Особенно в полости рта. Гингивиты. Язвенно-некротическая ангина.

— Кровоизлияния на коже, слизистых и в ткани внутренних органов.

— Анемия и дистрофия органов.

Причины смерти-

— кровоизлияние в головной мозг

— массивное желудочное кровотечение

— обширные гнойные воспалителтные процессы

— тяжелые дистрофические изменения в органах в результате интоксикации и анемизации \ гипоксия\.

Макроскопическая картина: бледность кожи, слизистых, органов, дистрофия, сочный костный мозг, кровоизлияния, воспалительные процессы, небольшое увеличение селезенки и печени.

Микроскопическая картина: лейкозные инфильтраты в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, слизистых, сосудах, печени, почках легких, миокарде, головном мозге \ нейролейкоз\.

3\ Острый миелобластный лейкоз.

Костный мозг и кровь — миелобласты с характерными гистохимическими и морфологическими признаками. Миелобласты отмечаются также в печени, почках, легких сердце, головном и спинном мозге и в других органах. Течение болезни быстрое по типу острого септического процесса.

Клинико-патоморфологические проявления – это: геморрагический диатез, альтеративное воспаление в полости рта, анемия и интоксикация.

Макроскопическая картина: гноевидный костный мозг, умеренное увеличение печени и селезенки, дистрофия, кровоизлияния.

Микроскопическая картина. Миелоидная инфильтрация межуточной ткани печени, почки, миокарда, легких. Лейкозный пневмонит. Лейкозный менингит.

4\ Острый лимфобластный лейкоз.

В детском возрасте этот лейкоз преобладает. На его долю приходится 80% от всех лейкозов. Источником опухолевой прогрессии является Т -лимфоцит.

Костный мозг и кровь — лимфобласты.

Метастазирование- Т-зависимые зоны лимфоидных узлов, селезенки, вилочковая железа, а также внутренние органы- печень, почки, головной и спинной мозг. Патоморфология. Макроскопическая картина. Значительное увеличение вилочковой железы и лимфатических узлов.

Микроскопическая картина. Четко отграниченные инфильтраты в печени. Инфильтрация лимфобластами внутренних органов.

Причины смерти: кровоизлияния, инфекции, интоксикация.

5\ Острый плазмобластный лейкоз.

Костный мозг и кровь — плазмобласты. Источник опухолевых клеток — В лимфоцит. Особенности болезни- выработка иммуноглобулинов. Метастазирование — обычное. Причины смерти: геморрагический диатез, инфекции, интоксикация.

Особенности патоморфологии — умеренное увеличение печени и селезенки, но выраженное увеличение лимфатических узлов.

6\ Острый моноцитобластный лейкоз.

7\ Острый моно-миелобластный лейкоз.

Костный мозг и кровь – соответствующие бластные клетки.

Особенности клиники — выраженная интоксикация и высокая гипертермия из- за массированного распада опухолевых клеток. Причины смерти обычные.

8\ Острый эритробластный лейкоз.

Костный мозг и кровь – эритробласты.

Клинико-морфологические формы болезни:

— спленогепатомегалическая

— геморрагическая

— гемолитическая

— гипопластическая

— смешанная.

Особенности патоморфологии — синий костный мозг.

Причины смерти: кровоизлияния, инфекции, интоксикации.

9\ Острый мегакариобластный лейкоз.

Костный мозг и кровь — мегакариобласты, мегакариоциты, тромбоциты.

Патоморфология- инфильтрация опухолевыми клетками различных органов и тканей. Особенности клиники — склонность к тромбозам и гипертермии.

10\ Макрофагальный лейкоз.

Костный мозг и кровь — клетки макрофагального ряда. Характерна гипертермия и тяжелое течение вследствие устойчивости опухолевых клеток к химиопрепаратам.

11\ Малопроцентный лейкоз.

Характеризуется небольшим количеством бластов в костном мозге и крови. Течение –медленное. Но в определнный момент может наступить обострение с типичным бластным кризом.

12\ Промиелоцитарный лейкоз.

Особенность- появление клеток с признаками морфологической дифференцировки соответственно 5 уровню кроветворения. Но это лейкоз все-таки острый. Бласты богаты протеолитическими ферментами. Они легко распадаются и вызывают – гипертермию, диссеменированное внутрисосудистое свертывание крови, кровоизлияния в головной мозг.

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

1\ Хронический миелоцитарный лейкоз. Выделяют две стадии болезни: доброкачественную и злокачественную.

Возраст больных – преимущественно взрослые люди, но болеют и дети. Первая стадия протекает много лет без каких – либо серьезных клинических проявлений. В этот период болезни клеточный состав костного мозга обычный. Однако в миелоцитах отмечается делеция 22 пары хромосом\ Филадельфийская хромосома\. В крови имеется нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. Селезенка заметно увеличена.

Вторая стадия характеризуется тяжелым обострением болезни , основным содержанием которой становится – бластный криз. На этом этапе в крови и костном мозге появляются миелобласты. Лейкоцитоз в крови увеличивается до запредельных цифр- до 1 миллиона клеток. То есть 20 % клеток крови — это лейкоциты. Вероятно, именно такие варианты болезни дали основание Рудольфу Вирхову выделить особое заболевание – лейкоз \ или белокровие\.

Эта стадия болезни в течение 3- 6 месяцев приводит больного к смерти от типичных для лейкоза причин- кровоизлияния, инфекции, интоксикации.

Патоморфология. Костный мозг – гноевидный, насыщен бластными клетками, в костной ткани- остеопороз и остеосклероз. Селезенка- вес до 6-8 кг. Очаги инфарктов. Мощная бластная инфильтрация. Склероз. Гемосидероз. Лейкозные тромбы. Печень – вес до 5-6 кг. Лейкозные инфильтраты. Дистрофия. Гемосидероз. Лейкозные инфильтраты отмечаются в лимфатических узлах, коже, слизистых, почках, легких , головном и спинном мозге и других органах.

2\ Доброкачественный сублейкемический миелоз.

Течение болезни длительное. Может протекать с изолированным поражением гранулоцитарного ростка, а также двух и трех ростков одновременно: гранулоцитарного + эритроцитарного; гранулоцитарного + эритроцитарного + тромбоцитарного. В последнем варианте имеет место истинная полицитемия.

3\ Хронический эритроцитарный лейкоз. Протекает в 3 стадии: начальная, развернутая, анемическая \ терминальная\.

Особенности клиники — кожный зуд. В начальной стадии болезнь протекает бессимптомно, в развернутую стадию отмечается значительное увеличение количества эритроцитов, в терминальную стадию развивается анемия и дистрофия органов.

4\ Хронический лимфоцитарный лейкоз.

Источник опухолевой прогрессии – В лимфоцит. Течение болезни длительное. Особенности болезни-

— кровь : много лифоцитов \ до 100000\

— костный мозг- красножелтый, инфильтрирован опухолевыми лимфоцитами и миелоцитами

— пакеты резко увеличенных лимфатических узлов по всему организму

— выраженная лейкозная инфильтрация внутренних органов

— селезенка увеличена до 5-6 кг

— печень увеличена до 5 кг

— выраженная дистрофия органов

— пневмония, желтуха, гемосидероз.

При этом лейкозе появляется осложнения, вызванные сдавлением увеличенными лимфатическими узлами – сердца, пищевода, трахеи, а также воротной вены с развитием асцита.

Вариантами хронического лимфолейкоза являются

— волосатоклеточный лимфолейкоз \ опухолевые лимфоциты при этом лейкозе имеют тонкие цитоплазматические выросты\ ;

— грибовидный микоз.

Особенности грибовидного микоза. Опухолевый процесс начинается в коже с последующей генерализацией. В ходе болезни на коже образуются грибовидные узлы из опухолевых клеток.

И волосатоклеточный лейкоз, и грибовидный микоз протекают в конечном счете по законам опухолевой прогрессии, характерной для всех лейкозов.

5\ Парапротеинемические лейкозы.

Их разнообразие определяется характером иммуноглобулинов, которые вырабатывают опухолевые клетки. В остальном клинико- патоморфологические проявления этих лейкозов стереотипны. Наиболее изученным и самым частым вариантом этой группы лейкозов является плазмоцитома с выработкой иммуноглобулина G \ миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Каллера\.

Миеломная болезнь.

Суть болезни – разрастание клеток плазмоцитарного ряда в костном мозге и вне костного мозга. Гистологические варианты:

— плазмоцитарный

-плазмобластный

— полиморфоноклеточный

— мелкоклеточный.

Формы \ стадии\ болезни: солитарная и множественная.

Солитарная форма–это начало болезни. Опухолевый узел может располагаться в костной ткани или вне костной ткани\ легкие, лимфатические узлы\.

Множественная форма – это уже генерализация болезни с появлением опухолевых очагов в костях ребер, черепа, позвоночника, в плечевой и бедренной костях. Эти разрастания могут быть диффузными, диффузно-узловыми, множественно узловыми. Под влиянием опухолевых клеток кости разрушаются и становятся порозными и хрупкими, режутся ножом. Одновременно развивается метастатическое обызвествление внутренних органов Поскольку под влиянием опухолевых клеток происходит вымывание кальция из костей. В крови и моче появляется много белков.

Осложнения болезни: амилоидоз с поражением почек, легких, миокарда, парапротеинемическая кома из-за повышения вязкости крови, инфекции с поражением легких \ пневмония\, почек\ пиелонефрит\ и других органов.

Клиническая особенность болезни — болевые ощущения в различных частях скелета, особенно в области позвоночника.

Длительность течения болезни — несколько лет.

6\ Хронический моноцитоидный лейкоз.

Возраст- 60-70 лет. Течение — доброкачественное. Источник опухолевой прогрессии- моноцитобласт. Патоморфология- увеличение селезенки, костный мозг интактен. Клиническая картина напоминает часто клинику хрониосепсиса.

Финал болезни

— бластный криз с соответствующими проявлениями:

— лейкозная инфильтрация

— лейкемия

— геморрагический диатез

— интоксикация и сепсис.

7\ Острый гистиоцитоз Х.

Болеют дети первых лет жизни. Опухолевые клетки напоминают клетки моноцитоидного ряда. Они крупные с бледно-розовой цитоплазмой и центрально расположенным округлым и относительно небольшим ядром. Поражаются лимфатические узлы особенно брыжеечные, а также легкие с появлением в них кистозно-расширенных образований.

8\ Хронический гистиоцитоз Х.

Болеют дети старших возрастных групп. Поражаются лимфоидная ткань, внутренние органы, а также кости.

ЛОКАЛЬНЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ ПРОЦЕССЫ.

1\ Лимфосаркома. Источник опухоли — клетки лимфоцитарного ряда.

Первоначальная локализация опухоли – лимфатические узлы и лимфоидная ткань :

— средостение

— забрюшинные пространства

— паховая и подмышечная области

— селезенка

— желудочно-кишечный тракт.

Динамика: поражение одиночного узла — распространение опухолевого процесса на соседние лимфатические узлы — генерализация.

Метастазирование лимфогенное и гематогенное.

Гистологические формы опухоли

— нодулярная \ узловая\

— диффузная.

Нодулярная форма характеризуется поражением центров фолликулов и отграничением опухолевых очагов прослойками фиброзной ткани. При этом варианте болезнь прогрессирует сравнительно медленно.

При диффузном варианте опухолевый процесс охватывает весь лимфатический узел и болезнь принимает скоротечный характер. В финальной стадии невозможно различить лимфосаркому и лимфолейкоз.

2\ Лимфогранулематоз.

Источник опухоли – лимфоидная ткань. Встречается во всех возрастных группах. Течение болезни волнообразное. Поражаются лимфатические узлы и лимфоидная ткань всех органов.

Динамика болезни: изолированное поражение лимфоидной ткани —-прогрессирование процесса – генерализация.

Первичные локализации опухоли :

— лимфатические узлы шеи, средостения, забрюшинные, подмышечные, паховые ;

— реже: селезенка, печень, легкие, желудок, кожа.

Патогистологические варианты опухоли.

1\ с преобладанием лимфоидной ткани, когда опухолевые клетки немногочисленны.

2\ нодулярный склероз с развитием вокруг опухолевых очагов фиброза.

3\ смешанно-клеточный – преобладает опухолевая ткань.

4\ с подавлением лимфоидной ткани.

Первые два варианта протекают сравнительно благоприятно, а 3 и особенно 4 варианты отличаются быстрой опухолевой прогрессией. Опухолевые клетки при лимфогранулематозе – одноядерные сравнительно крупные клетки \клетки Ходжкина\ и многоядергные гигантские клетки \клетки Штернберга\.

3\ Ретикулосаркома и 4\ недифференцированная злокачественная лимфома протекают примерно также, как и лимфосаркома.

5\ Эозинофильная гранулема.

Встречается обычно у детей. Локализуется в костях – чаще в лобной кости с разрушением ее и образованием дефекта. Гистологическая картина характеризуется наличием многочисленных клеток типа гистиоцитов Х и эозинофилов. Прогноз- хороший.

6\ Гистиоцитарная саркома.

Источник опухоли- гистиоциты-макрофаги.

Патоморфология – многочисленные полиморфные гистиоцитарные клетки а также единичные гигантские уродливые многоядерные клетки \ клетки Тутона\. Прогноз- плохой.

dendrit.ru

Гемобластоз

Лекция «Лейкозы» (автор Е.Н. Чернова, 2003г.)

В отличие от лейкоцитозов, лейкопений, лейкемоидных реакций (преходящих, временных состояний системы крови) лейкозы являются заболеваниями опухолевой природы.

Немного статистики:

1% всех смертей на Земле- от лейкозов

В структуре заболеваемости опухолями лейкозам принадлежит 6-7 место.

40% всех заболеваний системы крови – лейкозы.

Для пед.фак.- у детей до 15 лет наряду с инфекциями, травмами лейкозы входят в первые три причины смертности.

Л.- это вид гемобластоза.

(опухоль,исходящая из родоначальных кроветворных клеток)

Лейкоз Лимфосаркомы

(это гемобластоз, исходящий (это гемобластозы, исходящие

из родоначальных кроветворных из родоначальных кроветворных

клеток костного мозга) клеток внекостномозговой локализации-

селезенки, лимфатических узлов)

Определение:

Лейкоз – это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов пролиферации над явлениями нормальной клеточной дифференцировки и образованием очагов патологического кроветворения в органах и тканях, в норме в гемопоэзе не участвующих.

Этиология лейкозов:

Имеется 4 группы лейкозогенных факторов: см. учебник

Ионизирующее излучение
Химические канцерогены
Вирусы
Генетические факторы

Патогенез лейкозов:

Согласно мутационно-клоновой теории выделяют 5 этапов (не обязательно в указанном порядке):

Лейкозогенный фактор действует на СКК II и III классов,

-вызывает опухолевую трансформацию в результате необратимого изменения генетического материала этих клеток,

-изменение генетического материала включает активацию онкогенов и инактивацию антионкогенов (генов-супрессоров),

-активация онкогенов происходит в результате хромосомных транслокаций:

например: при ХМЛ – t(9;22)

при М3 – t(15;17)

при М2 –t(8;21)

-инактивация антионкогенов:

например: инактивация р53 приводит к потере способности репарировать повреждение ДНК и к потере апоптоза.

Из-за активации онкогенов и инактивации антионкогенов клетка становится иммортализованной (т.е. бессмертной) и приобретает свойство беспредельности роста.

Эта стадия клинически себя не проявляет.

Т.к. лейкозные клетки приобрели свойство беспредельности роста, идет избыточная пролиферация этих клеток в костном мозге и образуется клон лейкозных клеток. Эта стадия клинически себя не проявляет.
Отмечается распространение, инфильтрация опухолевого клона на весь костный мозг. Нормальное кроветворение угнетается, т.к:

во-первых, кроветворные клетки вытесняются лейкозными чисто механически,
во-вторых, лейкозные клетки – ловушки глюкозы и др., поэтому нормальные клетки костного мозга (КМ) погибают в результате неудачной конкуренции,
в-третьих, опухолевые клетки выделяют ферменты и нормальные клетки КМ гибнут.

Таким образом, нормальный гемопоэз заменяется атипичным и в периферической крови (ПК) возникает и прогрессирует панцитопения – уменьшение числа зрелых клеток (нейтропения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения).

На этом этапе:

анемический синдром
геморрагический синдром
инфекционный синдром

Отмечается метастазирование лейкозных клеток по всему организму. Появляются внекостномозговые очаги кроветворения – в лимфоузлах, селезенке и др. В этих органах лейкозные клетки пролиферируют и поэтому размеры этих органов увеличиваются и возникает их дисфункция. На этом этапе лейкоз излечим, т.к. еще наблюдается моноклоновая стадия (клетки одинаковы по генотипу и фенотипу) и опухоль чувствительна к химиотерапии.

Появляются:

На определенном этапе развития опухоль из моноклоновой превращается в поликлоновую, т.к. лейкозные клетки имеют генетическую нестабильность (из-за инактивации р53, кроме того, больного лечат цитостатиками — мутагенами). В результате появляются разные по генотипу и фенотипу лейкозные клетки → это приводит к появлению разных клонов лейкозных клеток → вступает в действие естественный отбор между клонами → отмечается опухолевая прогрессия (озлокачествление) → возникает резистентность к химиотерапии → может быть гибель больного.

Моноклоновый период бывает длительным по сравнению с поликлоновым. Например: при ХМЛ 9/10 всего срока болезни – моноклоновый период, а 1/10 – поликлоновый финальный период.

studfiles.net

Понедельник - суббота		8:00 - 20:00
Воскресенье		10:00 - 18:00

Гемобластозы

ЛЕКЦИЯ Гемобластозы

-Лекция №4 ГЕМОБЛАСТОЗЫ

причины, симптомы, диагностика и лечение

Общие сведения

Классификация гемобластозов

Причины гемобластозов

Симптомы гемобластозов

Диагностика гемобластозов

Лечение гемобластозов

Прогноз и профилактика гемобластозов

Лекция №4 ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Опухоли кроветворной ткани

Гемобластоз

Лейкоз Лимфосаркомы

Добавить комментарий Отменить ответ