Эпилептолог белоусова елена дмитриевна: отзывы пациентов, запись на приём, где принимает – Москва – НаПоправку

Среднее время ожидания

5 — 15 минут: среднее время ожидания приёма врача без предварительной записи.

Образование

Данных об образовании врача и пройденных курсах нет.

Отзывы и оценки

Оценки

• Вызывает доверие

• Уделяет должное время пациенту

• Врач внимателен и пунктуален

• Убедительно отвечает на вопросы

Отзывы

Оставить отзыв

А вы бы порекомендовали этого врача другим пациентам?

Добавить отзыв

Коллеги

• Балашова Наталья Евгеньевна

  акушер

• Еряшева Татьяна Владимировна

  анестезиолог-реаниматолог

• Хрущева Оксана Александровна

  анестезиолог-реаниматолог

• Брызжева Ирина Александровна

  анестезиолог-реаниматолог

• Михайлова Екатерина Викторовна

  анестезиолог-реаниматолог

• Абрамова Виктория Михайловна

  анестезиолог-реаниматолог

• Горохов Антон Сергеевич

  анестезиолог-реаниматолог

• Демьянов Денис Владимирович

  анестезиолог-реаниматолог

• Ибрагимов Марат Сафарович

  анестезиолог-реаниматолог

• Кучаев Олег Валерьевич

  анестезиолог-реаниматолог

• Толстопятов Василий Борисович

  анестезиолог-реаниматолог

• Чусова Татьяна Витальевна

  анестезиолог-реаниматолог

Услуги

• Первичная консультация

• Приём врача

• Повторный приём врача

• Диагностика и назначение лечения

Лечение

Врач Белоусова Елена Дмитриевна занимается лечением и диагностикой заболеваний по специальностям: детский невролог. Одни из таких заболеваний перечислены ниже.

• Как врач по специальности «Детский невролог «: энцефалит, эпилепсия, межпозвоночные грыжи, остеохондроз, дЦП, гидроцефалия, сирингомиелия, вегетососудистая дистония.

Основная специальность врача: Детский невролог.

Скачать карточку врача

pdf doc

Пациентам на заметку

• Что делает Детский невролог?
  Неврологические патологии у детей имеют свои особенности, обусловленные незрелостью нервной системы и ее развитием в течение жизни. Выявлением и лечением заболеваний нервной системы, профилактикой осложнений и коррекцией обусловленных неврологическими нарушениями состояний занимается врач детский невролог. К детскому неврологу стоит обращаться при задержках речевого и психоречевого развития, заикании, судорогах, травмах головы, врожденных патологиях головного и спинного мозга, эпилепсии.

Другие врачи по специальности «детский невролог» в Москве

• Кутузов Руслан Рафаилович

  Невролог

• Торопеева Елена Александровна

  Детский невролог

• Тенишева Наталья Павловна

  Детский невролог

• Свистунова Маргарита Васильевна

  Детский невролог

• Сачкова Валерия Сергеевна

  Детский невролог

• Меланченко Елизавета Александровна

  Детский невролог

• Кулакова Дарья Евгеньевна

  Детский невролог

• Клочкова Ольга Андреевна

  Детский невролог

• Каримова Хадижат Магомедовна

  Детский невролог

• Кайгородов Александр Всеволодович

  Детский невролог

• Гузино Ольга Сергеевна

  Детский невролог

• Виноградова Наталия Владимировна

  Детский невролог

Все врачи по специальности детский невролог в Москве

Редакционная коллегия — Институт детской неврологии и эпилепсии

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

• Алиханов Алихан Амруллахович – д. м.н., профессор, заведующий отделением лучевой диагностики ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России (Москва, Россия)
• Белопасов Владимир Викторович – д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, главный невролог Южного федерального округа, член научного совета по неврологии РАМН и Минздрава России, заведующий кафедрой нервных болезней ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России (Астрахань, Россия)
• Белоусова Елена Дмитриевна – д.м.н., профессор, руководитель отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи- рогова» Минздрава России (Москва, Россия)
• Власов Павел Николаевич – д.м.н., профессор кафедры нервных болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (Москва, Россия)
• Гузева Валентина Ивановна – д. м.н., профессор, член-корреспондент Российской академии естественных наук (РАЕН), главный детский невролог РФ, заведующая кафедрой нервных болезней ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия)
• Зыков Валерий Петрович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии детского возраста ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России (Москва, Россия)
• Кравцов Юрий Иванович – д.м.н., профессор, член-корреспондент РАЕН, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой неврологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России (Пермь, Россия)
• Мальмберг Сергей Александрович – д.м.н., заведующий отделением психоневрологии с центром реабилитации детей с двигательными нарушениями ФГБУЗ «Центральная детская клиническая больница Федерального медико-биологического агентства» (Москва, Россия) Маслова Ольга Ивановна – д. м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующая отделом психоэмоциональной разгрузки, когнитивной поддержки и коррекционно-восстановительной помощи Научно-исследовательского института профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» (Москва, Россия)
• Прусаков Владимир Федорович – д.м.н., профессор, главный внештатный детский невролог Минздрава Республики Татарстан, заведующий кафедрой детской неврологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России (Казань, Россия)
• Рудакова Ирина Геннадьевна – д.м.н., профессор кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», врач высшей категории, заслуженный работник здравоохранения Московской области (Москва, Россия)
  Холин Алексей Александрович – д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва, Россия)

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ

• Калинина Лариса Васильевна – д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва, Россия)
• Карлов Владимир Алексеевич – д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ (Москва, Россия)
• Котов Сергей Викторович – д.м.н., профессор, главный невролог Московской области, руководитель отделения неврологии, заведующий кафедрой неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (Москва, Россия)
• Федин Анатолий Иванович – д.м.н., профессор, академик РАЕН, первый проректор – проректор по учебной работе и заведующий кафедрой неврологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Российский национальный исследова- тельский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва, Россия)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ

• Драве Шарлотта – психиатр, эпилептолог, президент французской Лиги по борьбе с эпилепсией и член Комиссии по классификации различных видов эпилепсий Международной антиэпилептической лиги (Марсель, Франция)
• Дюлак Оливье – профессор, нейропедиатр, президент научного совета Французского фонда по исследованию эпилепсии (Париж, Франция)
• Хольтхаузен Ханс – доктор медицины, профессор, член научно-экспертного совета Schön Klinik (отделения педиатрии, нейропедиатрии, эпилептологии) (Фохтеройд, Германия)
• Клюгер Герхард – доктор медицины, профессор Зальцбургского Университета, старший консультант отделения нейропедиатрии и неврологической реабилитации центра эпилепсии для детей и подростков Schön Klinik (Фохтеройд, Германия)

XI Конгресс эпилептологов Юга России

ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ на 2 октября

КОНГРЕСС ЭПИЛЕПТОЛОГОВ
ЮГА РОССИИ

октября
2020 г.

ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ на 3 октября

МЕРОПРИЯТИЕ ПРОВОДИТСЯ В ОНЛАЙН-РЕЖИМЕ

При поддержке

Министерство здравоохранения Краснодарского края

ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России

К участию приглашаются

Неврологи-эпилептологи

Неврологи

Терапевты

Нейрофизиологи

Психиатры

Нейрохирурги

Спикеры

Мухин
Константин Юрьевич

руководитель «Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»,
научный руководитель «Института детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»,
д.м.н., профессор, г. Москва

Барабанова
Марианна Анатольевна

главный внештатный специалист невролог
Минздрава Краснодарского края, заведующий неврологическим отделением № 1 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница №1 им. профессора
С. В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, д.м.н., профессор, г. Краснодар

Бурд
Сергей Георгиевич

профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н. И. Пирогова Минздрава России, руководитель отдела эпилепсии и пароксизмальных состояний ФГБУ ФЦМН ФМБА России, д.м.н., доцент, г. Москва

Власов
Павел Николаевич

профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, д.м.н., профессор, г. Москва

Ямин
Максим Анатольевич

руководитель ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр»,
главный внештатный специалист эпилептолог Минздрава Ростовской области,
старший ординатор неврологической службы,
г. Ростов-на-Дону

Руденко
Светлана Николаевна

главный внештатный специалист эпилептолог Минздрава Ставропольского
края, невролог, эпилептолог ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», г. Ставрополь

Цоцонава
Жужуна Мурмановна

доцент кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом последипломного
образования ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России,
главный внештатный детский специалист невролог по Южному федеральному округу, к.м.н., г. Астрахань

Агранович
Олег Виленович

главный внештатный детский специалист невролог Минздрава Ставропольского края, д.м.н., профессор, г. Ставрополь

Ермоленко
Наталия Александровна

главный внештатный детский невролог департамента
здравоохранения Воронежской области, заведующий отделением, врач-невролог
высшей категории ГБУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница №1»,
вице-президент НП «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», д.м.н., профессор, г. Воронеж

Беляев
Олег Валерьевич

доцент кафедры неврологии, психиатрии, мануальной медицины и медицинской реабилитации ИНМФО ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский
университет» Минздрава России, главный врач медицинского центра неврологии, диагностики и лечения эпилепсии «ЭпиЦентр», член экспертного совета по нейрофизиологии Российской Противоэпилептической Лиги (РПЭЛ), врач невролог-эпилептолог, к. м.н.,
г. Волгоград

Жидкова
Ирина Александровна

невролог, эпилептолог, профессор кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО
«МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии
им. Святителя Луки», д.м.н., г. Москва

Белоусова
Елена Дмитриевна

руководитель отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н. И. Пирогова Минздрава России, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор,
г. Москва

Шестакова
Ольга Ильинична

ассистент кафедры неврологии ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, руководитель Центра неврологии и эпилепсии имени святого Пантелеймона при ООО «МЦСМ «Евромед», руководитель Омского (Западно-Сибирского) представительства НП
«Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», врач-невролог БУЗОО «ОДКБ», к. м.н., г. Омск

Томенко
Татьяна Рафаиловна

невролог, эпилептолог
ООО «Европейский медицинский центр
«УГМК — Здоровье», детская поликлиника, к.м.н., г. Екатеринбург

Дорофеева
Марина Юрьевна

ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО
РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Президент Межрегионального общественного
благотворительного фонда помощи больным эпилепсией «Содружество», врач Ассоциации больных туберозным склерозом, к.м.н.,
г. Москва

Кваскова Надежда Евгеньевна

невролог, эпилептолог
«Центр эпилептологии и неврологии
им. А. А. Казаряна», к.м.н., г. Москва

Канивец
Илья Вячеславович

врач-генетик, руководитель отдела генетики МГЦ «Геномед», ассистент
кафедры медицинской генетики ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, к. м.н., г. Москва

Дудий
Светлана Евгеньевна

врач-невролог ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница»
Минздрава Краснодарского края, детский невролог, эпилептолог «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Краснодар

Ким
Надежда Леонидовна

невролог, эпилептолог
ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», г. Ростов-на-Дону

Волков
Иосиф Вячеславович

невролог, эпилептолог ООО «Городской неврологический центр
«Сибнейромед», к.м.н., г. Новосибирск

Коновалова
Татьяна Ивановна

невролог, эпилептолог медицинского центра неврологии, диагностики и лечения эпилепсии «ЭпиЦентр», г. Волгоград

Головтеев
Александр Леонидович

руководитель клиники «Epilepsy Center», врач-эпилептолог, г. Москва

Алиева
Элина Юрьевна

невролог, эпилептолог первой категории НЦ СКАЛ ГБУЗ
«Краевая клиническая больница №2» Минздрава Краснодарского края,
невролог, эпилептолог «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Краснодар

Троицкий
Алексей Анатольевич

невролог, эпилептолог, руководитель лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Москва

Шарков
Артем Алексеевич

невролог, эпилептолог МГЦ «Геномед», научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии ОСП Научно-исследовательский клинический институт педиатрии
им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России ,
г. Москва

Лебедева
Анна Валерьяновна

профессор кафедры неврологии, нейрохирургии
и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, д.м.н., г. Москва

Спикеры

Мухин
Константин Юрьевич

руководитель «Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»,
научный руководитель «Института детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»,
д.м.н., профессор, г. Москва

Барабанова
Марианна Анатольевна

главный внештатный специалист невролог
Минздрава Краснодарского края, заведующий неврологическим отделением № 1 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница №1 им. профессора
С. В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, д.м.н., профессор, г. Краснодар

Бурд
Сергей Георгиевич

профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н. И. Пирогова Минздрава России, руководитель отдела эпилепсии и пароксизмальных состояний ФГБУ ФЦМН ФМБА России, д.м.н., доцент, г. Москва

Власов
Павел Николаевич

профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, д.м.н., профессор, г. Москва

Ямин
Максим Анатольевич

руководитель ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр»,
главный внештатный специалист эпилептолог Минздрава Ростовской области,
старший ординатор неврологической службы,
г. Ростов-на-Дону

Руденко
Светлана Николаевна

главный внештатный специалист эпилептолог Минздрава Ставропольского
края, невролог, эпилептолог ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», г. Ставрополь

Цоцонава
Жужуна Мурмановна

доцент кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом последипломного
образования ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России,
главный внештатный детский специалист невролог по Южному федеральному округу, к.м.н., г. Астрахань

Агранович
Олег Виленович

главный внештатный детский специалист невролог Минздрава Ставропольского края, д.м.н., профессор, г. Ставрополь

Ермоленко
Наталия Александровна

главный внештатный детский невролог департамента
здравоохранения Воронежской области, заведующий отделением, врач-невролог
высшей категории ГБУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница №1»,
вице-президент НП «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», д. м.н., профессор, г. Воронеж

Беляев
Олег Валерьевич

доцент кафедры неврологии, психиатрии, мануальной медицины и медицинской реабилитации ИНМФО ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский
университет» Минздрава России, главный врач медицинского центра неврологии, диагностики и лечения эпилепсии «ЭпиЦентр», член экспертного совета по нейрофизиологии Российской Противоэпилептической Лиги (РПЭЛ), врач невролог-эпилептолог, к.м.н.,
г. Волгоград

Жидкова
Ирина Александровна

невролог, эпилептолог, профессор кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО
«МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии
им. Святителя Луки», д.м.н., г. Москва

Белоусова
Елена Дмитриевна

руководитель отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н. И. Пирогова Минздрава России, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор,
г. Москва

Шестакова
Ольга Ильинична

ассистент кафедры неврологии ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, руководитель Центра неврологии и эпилепсии имени святого Пантелеймона при ООО «МЦСМ «Евромед», руководитель Омского (Западно-Сибирского) представительства НП
«Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», врач-невролог БУЗОО «ОДКБ», к.м.н., г. Омск

Томенко
Татьяна Рафаиловна

невролог, эпилептолог
ООО «Европейский медицинский центр
«УГМК — Здоровье», детская поликлиника, к.м.н., г. Екатеринбург

Дорофеева
Марина Юрьевна

ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО
РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Президент Межрегионального общественного
благотворительного фонда помощи больным эпилепсией «Содружество», врач Ассоциации больных туберозным склерозом, к. м.н.,
г. Москва

Кваскова Надежда Евгеньевна

невролог, эпилептолог
«Центр эпилептологии и неврологии
им. А. А. Казаряна», к.м.н., г. Москва

Канивец
Илья Вячеславович

врач-генетик, руководитель отдела генетики МГЦ «Геномед», ассистент
кафедры медицинской генетики ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, к.м.н., г. Москва

Дудий
Светлана Евгеньевна

врач-невролог ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница»
Минздрава Краснодарского края, детский невролог, эпилептолог «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Краснодар

Ким
Надежда Леонидовна

невролог, эпилептолог
ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», г. Ростов-на-Дону

Волков
Иосиф Вячеславович

невролог, эпилептолог ООО «Городской неврологический центр
«Сибнейромед», к.м.н., г. Новосибирск

Коновалова
Татьяна Ивановна

невролог, эпилептолог медицинского центра неврологии, диагностики и лечения эпилепсии «ЭпиЦентр», г. Волгоград

Головтеев
Александр Леонидович

руководитель клиники «Epilepsy Center», врач-эпилептолог, г. Москва

Алиева
Элина Юрьевна

невролог, эпилептолог первой категории НЦ СКАЛ ГБУЗ
«Краевая клиническая больница №2» Минздрава Краснодарского края,
невролог, эпилептолог «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Краснодар

Троицкий
Алексей Анатольевич

невролог, эпилептолог, руководитель лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Москва

Шарков
Артем Алексеевич

невролог, эпилептолог МГЦ «Геномед», научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии ОСП Научно-исследовательский клинический институт педиатрии
им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России ,
г. Москва

Лебедева
Анна Валерьяновна

профессор кафедры неврологии, нейрохирургии
и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, д.м.н., г. Москва

Программа, 2 октября

09:00 – 09:10

Приветственное слово.
Барабанова Марианна Анатольевна – главный внештатный специалист невролог
Минздрава Краснодарского края, заведующий неврологическим отделением № 1 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница №1 им. профессора С. В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, д.м.н., профессор, г. Краснодар

09:10 – 09:30

Стартовая терапия фокальной эпилепсии: как улучшить результаты в различных возрастных группах*
Руденко Светлана Николаевна – главный внештатный специалист эпилептолог Минздрава Ставропольского края, невролог, эпилептолог ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», г. Ставрополь
* При поддержке компании ООО «Эйсай». Не входит в программу для НМО.

09:30 – 10:00

Структурные фокальные эпилепсии у детей. Оптимизация достижения медикаментозной ремиссии*
Мухин Константин Юрьевич – руководитель «Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», научный руководитель «Института детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», д.м.н., профессор, г. Москва
* При поддержке компании ООО «Эйсай». Не входит в программу для НМО.

10:00 – 10:20

Всегда ли мы распознаем нарушения сна у пациента с эпилепсией?*
Власов Павел Николаевич – профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, д.м.н., профессор, г. Москва
* При поддержке компании ООО «Эйсай». Не входит в программу для НМО.

10:20 – 10:40

Подростки с эпилепсией: сложности переходного периода.
Волков Иосиф Вячеславович – невролог, эпилептолог ООО «Городской неврологический центр «Сибнейромед», к.м.н., г. Новосибирск
* При поддержке компании ООО «Эйсай». Не входит в программу для НМО.

10:40 – 11:00

Идиопатическая фокальная эпилепсия с центро-темпоральными спайками предикторы атипичного течения и негативного исхода.
Ким Надежда Леонидовна – невролог, эпилептолог ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», г. Ростов-на-Дону

11:00 – 11:05

Дискуссия

11:05 – 11:25

Посттравматическая эпилепсия – обзор последних лет и будущие направления.
Коновалова Татьяна Ивановна – невролог, эпилептолог медицинского центра неврологии,
диагностики и лечения эпилепсии «ЭпиЦентр», г. Волгоград

11:25 – 11:30

Дискуссия

11:30 — 12:10

Современный взгляд на эпилепсию у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями: реальная и идеальная практика*
Ямин Максим Анатольевич – руководитель ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», главный внештатный специалист эпилептолог Минздрава Ростовской области, старший ординатор неврологической службы, г. Ростов-на-Дону
Беляев Олег Валерьевич – доцент кафедры неврологии, психиатрии, мануальной медицины и медицинской реабилитации ИНМФО ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный врач медицинского центра неврологии, диагностики и лечения эпилепсии «ЭпиЦентр», член экспертного совета по нейрофизиологии Российской Противоэпилептической Лиги (РПЭЛ), врач невролог-эпилептолог, к.м.н., г. Волгоград
* При поддержке компании ООО «ЮСБ Фарма». Не входит в программу для НМО.

12:10 – 12:30

Дуальность этиологии эпилепсии и поиски путей терапии
Шестакова Ольга Ильинична – ассистент кафедры неврологии ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, руководитель Центра неврологии и эпилепсии имени святого Пантелеймона при ООО «МЦСМ «Евромед», руководитель Омского (Западно-Сибирского) представительства НП «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», врач-невролог БУЗОО «ОДКБ», к. м.н., г. Омск
* При поддержке компании ООО «ЮСБ Фарма». Не входит в программу для НМО.

12:30 – 12:50

Доброкачественные эпилептиформные паттерны детства, и ассоциированные с ними синдромы.
Агранович Олег Виленович – главный внештатный детский специалист невролог Минздрава Ставропольского края, д.м.н., профессор, г. Ставрополь

12:50 – 13:00

Дискуссия

13:00 – 13:30

Перерыв

13:30 – 13:50

Маршрутизация пациентов с туберозным склерозом в Краснодарском крае
Дудий Светлана Евгеньевна – врач-невролог ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, детский невролог, эпилептолог «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Краснодар
* При поддержке компании ООО «Новартис Фарма». Не входит в программу для НМО.

13:50 – 14:10

Рефрактерная эпилепсия в сочетании с мутацией в гене TSC2 – дифференциальный диагноз с туберозным склерозом
Томенко Татьяна Рафаиловна – невролог, эпилептолог ООО «Европейский медицинский центр «УГМК — Здоровье», детская поликлиника, к.м.н., г. Екатеринбург
* При поддержке компании ООО «Новартис Фарма». Не входит в программу для НМО.

14:10 – 14:30

Современные технологии в хирургическом лечении эпилепсии
Головтеев Александр Леонидович – руководитель клиники «EpilepsyCenter», врач-эпилептолог, г. Москва

14:30 – 14:35

Дискуссия

14:35 – 14:55

Коморбидность эпилепсии
Цоцонава Жужуна Мурмановна – доцент кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный детский специалист невролог по Южному федеральному округу, к. м.н., г. Астрахань

14:55 – 15:00


Дискуссия

15:00 – 15:20

Роль антиконвульсантов нового поколения при структурной эпилепсии. Пример из практики
Алиева Элина Юрьевна – невролог, эпилептолог первой категории НЦ СКАЛ ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» Минздрава Краснодарского края, невролог, эпилептолог «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Краснодар

15:20 – 15:30

Дискуссия

15:30 – 16:00

Подведение итогов 1-го дня конгресса. Тестирование

ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ на 2 октября

Программа, 3 октября

09:00 – 09:20

Классификация эпилептических приступов 2017 года по видеосемиотике
Троицкий Алексей Алексеевич – невролог, эпилептолог, руководитель лаборатории
видео-ЭЭГ мониторинга «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», г. Москва

09:20 – 09:25

Дискуссия

09:25 – 09:45

Стоит ли забыть про ауры?
Кваскова Надежда Евгеньевна – невролог, эпилептолог «Центр эпилептологии и неврологии им. А. А. Казаряна», к.м.н., г. Москва

09:45 – 09:50

Дискуссия

09:50 – 10:20

Раннее назначение новых противоэпилептических препаратов у пациента с эпилепсией – что значит «раннее» для пациента и врача?
Ермоленко Наталия Александровна – главный внештатный детский невролог департамента здравоохранения Воронежской области, заведующий отделением, врач-невролог высшей категории ГБУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница №1», вице-президент НП «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», д.м.н., профессор, г. Воронеж
* При поддержке компании ООО «Эйсай». Не входит в программу для НМО.

10:20 – 10:50

Индивидуализированный подход к достижению свободы от приступов и улучшению качества жизни у пациентов с эпилепсией
Бурд Сергей Георгиевич – профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской
генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, руководитель отдела эпилепсии и пароксизмальных состояний ФГБУ ФЦМН ФМБА России, д.м.н., доцент, г. Москва
* При поддержке компании ООО «ЮСБ Фарма». Не входит в программу для НМО.

10:50 – 11:20

Сердечно-сосудистые риски противоэпилептической терапии
Лебедева Анна Валерьяновна – профессор кафедры неврологии, нейрохирургии
и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, д.м.н., г. Москва
* При поддержке компании ООО «ЮСБ Фарма». Не входит в программу для НМО.

11:20 – 11:50

Противоэпилептическая терапия и репродуктивное здоровье женщин
Жидкова Ирина Александровна – невролог, эпилептолог, профессор кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», д.м.н., г. Москва

11:50 – 12:00

Дискуссия

СИМПОЗИУМ «ГЕНЕТИКА И ЭПИЛЕПСИЯ»

12:00 – 12:30

Ювенильная миоклоническая эпилепсия
Белоусова Елена Дмитриевна – руководитель отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика
Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, г. Москва

12:30 – 12:35

Дискуссия

12:35 – 13:05

Современные подходы к превентивной терапии туберозного склероза
Дорофеева Марина Юрьевна – ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Президент Межрегионального общественного благотворительного фонда помощи больным эпилепсией «Содружество», врач Ассоциации больных туберозным склерозом, к.м.н., г. Москва
* При поддержке компании ООО «Новартис Фарма». Не входит в программу для НМО.

13:05 – 13:25

Взлеты и падения высокопроизводительного секвенирования в эпилепсии: с чего начать и где остановиться
Шарков Артем Алексеевич – невролог, эпилептолог МГЦ «Геномед», научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии ОСП Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

13:25 – 13:30

Дискуссия

13:30 – 13:50

Хромосомные синдромы и эпилепсия
Канивец Илья Вячеславович – врач-генетик, руководитель отдела генетики МГЦ «Геномед», ассистент кафедры медицинской генетики ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, к. м.н., г. Москва

13:50 – 14:00

Дискуссия

14:00 – 14:30

Подведение итогов конгресса. Тестирование

ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ на 3 октября

Внезапная неожиданная смерть при генетических эпилептических энцефалопатиях: роль нейрокардиальных генов | Белоусова

1. Джонс Л.А., Томас Р.Х. Внезапная смерть при эпилепсии: Взгляд за последние 25 лет. Захват. 2017 янв; 44: 232-236. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.10.002.

2. Нашеф Л., Со Э. Л., Рывлин П., Томсон Т. Унификация определений внезапной неожиданной смерти при эпилепсии. Эпилепсия. 2012 г.; 53 (2): 227-33. DOI: 10.1111/j.528-67.2011.03358.x4.

3. Bagnall R.D., Crompton D.E., Semsarian C. Генетическая основа внезапной неожиданной смерти при эпилепсии. Фронт Нейрол. 20 июля 2017 г .; 8: 348. DOI: 10.3389./fneur.2017.00348.

4. Шеффер И. Э., Беркович С., Каповилья Г., Коннолли М. Б., Френч Дж., Гильхото Л., Хирш Э., Джейн С. , Матерн Г. В., Моше С. Л., Нордли Д. Р., Перукка Э., Томсон Т. , Wiebe S., Zhang YH, Zuberi S.M. Классификация эпилепсии ILAE: позиционный документ Комиссии ILAE по классификации и терминологии. Эпилепсия. 2017 апрель; 58 (4): 512-521. DOI: 10.1111/эпи.13709.

5. OMIM (он-лайн менделевское наследование человека). Веб-сайт: https://www.omim.org/search/?index=entry&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&start=1&limit=10&search=Early+infantile+эпилептическая+энцефалопатия. Дата обращения: 14.06.2018.

6. Купер М.С., Макинтош А., Кромптон Д.Э., МакМахон Дж.М., Шнайдер А., Фаррелл К., Ганесан В., Гилл Д., Кивити С., Лерман-Саги Т., Маклеллан А., Пелеканос Дж. , Рамеш В., Садлер Л., Виррелл Э., Шеффер И. Э. Смертность при синдроме Драве. Эпилепсия Рез. 2016 декабрь; 128: 43-47. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.10.006.

7. Nei M., Sperling M.R., Mintzer S., Ho R.T. Длительные нарушения сердечного ритма и реполяризации при рефрактерной фокальной и генерализованной эпилепсии. Эпилепсия. 2012 г.; 53: е137-40.

8. Шуэле С.У. Влияние приступов на сердечную функцию. Журнал клинической нейрофизиологии: официальное издание Американского электроэнцефалографического общества. 2009 г.; 26: 302-8.

9. Шмуэли С., Сисодия С.М., Ганнинг В.Б., Сандер Дж.В., Тайс Р.Д. Смертность при синдроме Драве: обзор. Эпилепсия Поведение. 2016 ноябрь; 64 (часть А): 69-74. DOI: 10.1016/j.yebeh.2016.09.007.

10. Harden C., Tomson T., Gloss D., Buchhalter J., Cross J.H., Donner E., French J.A., Gil-Nagel A., Hesdorffer D.C., Smithson W.H., Spitz M.C., Walczak T.S. Sander J.W., Ривлин П. Краткое изложение практических рекомендаций: Внезапная неожиданная смерть при заболеваемости эпилепсией и факторы риска: отчет Подкомитета по разработке, распространению и внедрению рекомендаций Американской академии неврологии и Американского общества эпилепсии. Неврология. 2017 25 апреля; 88 (17): 1674-1680. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003685.

11. Ауэрбах Д. С., Джонс Дж. , Клоусон Б. С., Оффорд Дж., Ленк Г. М., Огивара И., Ямакава К., Мейслер М. Х., Пэрент Дж. М., Исом Л. Л. Измененная электрофизиология сердца и SUDEP в модели синдрома Драве. ПЛОС Один. 2013 14 октября; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.

12. Glasscock E. Геномные биомаркеры SUDEP в головном мозге и сердце. Эпилепсия Поведение. 2014 сен; 38: 172-9. DOI: 10.1016/j.yebeh.2013.09.019.

13. Колл М., Аллеге К., Партеми С., Матес Дж., Дель Олмо Б., Кампусано О., Паскали В., Иглесиас А., Стриано П., Олива А., Бругада Р. Генетическое исследование внезапной неожиданной смерти в когорте пациентов с эпилепсией с помощью панельного целевого повторного секвенирования. Международная юридическая медицина. 2016 март; 130 (2): 331-9. DOI: 10.1007/s00414-015-1269-0.

14. Колл М., Стриано П., Феррер-Коста К., Кампусано О., Матес Х., Дель Олмо Б., Иглесиас А., Перес-Серра А., Мадемонт И., Пико Ф., Олива A., Brugada R. Целевое секвенирование следующего поколения дает новые ключи к разгадке ассоциированной эпилепсии и нарушения сердечной проводимости / SUDEP. ПЛОС Один. 2017 19 декабря; 12 (12): e0189618. DOI: 10.1371/journal.pone.0189618.

15. Паризи П., Олива А., Колл Видаль М., Партеми С., Кампузано О., Иглесиас А., Пизани Д., Паскали В.Л., Паолино М.К., Вилла М.П., ​​Зара Ф., Тассинари К.А., Стриано П., Бругада Р. Сосуществование эпилепсии и синдрома Бругада в семье с мутацией SCN5. Эпилепсия Рез. 2013 авг.; 105 (3): 415-8. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.024.

16. Тирон С., Кампузано О., Перес-Серра А., Мадемон И., Колл М., Аллеге С., Иглесиас А., Партеми С., Стриано П., Олива А., Бругада Р. Далее доказательства связи между синдромом LQT и эпилепсией в семье с патогенным вариантом KCNQ1. Захват. 2015 февраль; 25: 65-7. DOI: 10.1016/j.seizure.2015.01.003.

17. Chanséaume A., Millat G., Roux A. Новая мутация гена KCNh3 у пациента с предшествующим диагнозом эпилепсии. Преподобный Нейрол (Париж). 2014 апрель; 170 (4): 304-5. DOI: 10.1016/j.neurol.2013.12.006.

18. Гольдман А. М., Бер Э. Р., Семсарян К., Багналл Р. Д., Сисодия С., Купер П. Н. Внезапная неожиданная смерть в генетике эпилепсии: Молекулярная диагностика и профилактика. Эпилепсия. 2016 янв; 57 Приложение 1: 17-25. DOI: 10.1111/эпи.13232.

19. Дунли Чжан, Сяомин Лю, Синцян Дэн. Генетические основы детских эпилептических синдромов (обзор). Экспериментальная и терапевтическая медицина. 2017; 13: 2129-2133. DOI: 10.3892/etm.2017.4267.

20. Шбаров Р., Микати М. А. Расширение клинического спектра генетических детских эпилептических энцефалопатий. Семин Педиатр Нейрол. 2016 май; 23 (2): 134-42. DOI: 10.1016/j.spen.2016.06.002.

21. Сёрджес Р., Таггарт П., Сандер Дж. В., Уокер М. К. Слишком длинный или слишком короткий? Новое понимание аномальной сердечной реполяризации у людей с хронической эпилепсией и ее потенциальной роли в внезапной неожиданной смерти. Эпилепсия. 2010 г.; 51: 738-744. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02571.x.

22. Ergul Y., Ekici B. Tatli B. Nisli K. Ozmen M. Дисперсия зубцов QT и P и вариабельность сердечного ритма у пациентов с синдромом Драве. Акта Нейрол Белг. 2013 июнь; 113 (2): 161-6. DOI: 10.1007/s13760-012-0140-z.

23. Ауэрбах Д. С., Джонс Дж., Клоусон Б. К., Оффорд Дж., Ленк Г. М., Огивара И., Ямакава К., Мейслер М. Х., Пэрент Дж. М., Исом Л. Л. Измененная электрофизиология сердца и SUDEP в модели синдрома Драве. ПЛОС Один. 2013 14 октября; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.

24. Frasier C.R., Wagnon J.L., Bao Y.O., McVeigh L.G., Lopez-Santiago L.F., Meisler M.H., Isom L.L. Каритмия на мышиной модели эпилептической энцефалопатии натриевых каналов SCN8A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 26; ИД: 201612746.

25. Mishra V., Karumuri B.K., Gautier N.M., Liu R., Hutson T.N., Vanhoof-Villalba S.L., Vlachos I., Iasemidis L., Glasscock E. Делеция Scn2a улучшает выживаемость и динамику мозг-сердце у мышей Kcna1null модель внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP). Хум Мол Жене. 2017 1 июня; 26 (11): 2091-2103. DOI: 10.1093/hmg/ddx104.

Отчет о клиническом случае: Новая укороченная мутация PPP3CA в регуляторном домене вызывает тяжелую эпилептическую энцефалопатию развития у китайского пациента

Введение

Эпилептическая энцефалопатия развития 91 (DEE91; MIM: #617711) — это тяжелое заболевание нервной системы с ранним началом. У пациентов с DEE91, как правило, клинически диагностируют синдром Веста (WS) или синдром инфантильных спазмов, регрессию развития и гипсаритмию (1, 2). DEE91 характеризуется задержкой младенческого нейромоторного развития, что приводит к серьезному или глубокому нарушению интеллектуального развития, рефрактерной эпилепсии и регрессии развития (3). В отличие от разнообразных генетических причин WS (2), DEE91 представляет собой четко определенное моногенное заболевание, ассоциированное с PPP3CA . Таким образом, клинический диагноз DEE91 зависит от генетических тестов.

Кальцинеурин представляет собой серин/треониновую протеинфосфатазу, которая зависит от кальция и кальмодулина. Это гетеродимерный белок, состоящий из каталитической субъединицы кальциневрина А и прочно связанной субъединицы кальциневрина В, связывающей ионы кальция. Первичные последовательности субъединиц и гетеродимерные четвертичные структуры высоко консервативны от дрожжей до млекопитающих (4–6). PPP3CA , который также известен как кальцинейрин А, представляет собой каталитическую субъединицу кальцинейрина, которая опосредует Ca2 ⁺ -зависимую передачу сигнала (7, 8). Дефекты кальциневрина связаны с различными заболеваниями человека (9–12). Примечательно, что гетерозиготные варианты с потерей функции (LOF) и с приобретением функции (GOF) в гене PPP3CA предположительно вызывают DEE91 и множественные врожденные аномалии (ACCIID; MIM: #618265) соответственно (1) . Мидзугути и др. (1) предположили, что варианты в каталитических доменах или доменах, связывающих металлы, приводят к несиндромальной эпилептической энцефалопатии, связанной с LOF, тогда как варианты в домене AI вызывают ACCIID, который принадлежит к GOF (1).

В этом исследовании мы описали пациента мужского пола в возрасте 1 года и 4 месяцев, у которого был клинически диагностирован ЭЭ и рефрактерная эпилепсия. Во время лечения пациента наблюдалось прогрессирование судорог, задержка развития и начало регрессии развития.

Описание случая

Мы сообщили о пациенте мужского пола в возрасте 1 года и 4 месяцев, у которого была четвертая беременность и вторые роды от нормальной некровной пары. Его перинатальный период был нормальным. Вторая беременность была прервана по немедицинским показаниям, а третья беременность прервана на 5 месяце беременности в связи с дисплазией сердца. У старшей сестры нет аномальных состояний в возрасте 20 лет, семейной истории болезни нет.

В возрасте 2 месяцев больной поступил в стационар после 3-х дневных рецидивирующих афебрильных судорог. Приступы длились примерно 10 с каждый раз, возникали от пяти до шести раз в день и сопровождались выпячиванием глаз, ригидностью конечностей, цианозом лица и губ, во время приступов пациентка не отвечала без недержания мочи. Его физикальное обследование и оценка развития были нормальными. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) показала двустороннее расширение лобно-височных внемозговых пространств, особенно слева (рис. 1). Электроэнцефалография (ЭЭГ) показала многоочаговые разряды нерегулярных остро-медленных волн в лобно-полярной, латеральной лобной, центральной и височной областях как в сознании, так и во сне (рис. 2А). Результаты лабораторных исследований были недоступны. У пациента была диагностирована эпилепсия, и его лечили леветирацетамом в дозе 10 мг/кг/день, разделенной на q12H, и доза была увеличена до 20 мг/кг/день на 3-й день противоэпилептического лечения. Судороги купировались, пациент был выписан, в качестве поддерживающей дозы был назначен леветирацетам 10 мг/кг/сут.

Рисунок 1 . МРТ головного мозга показывает расширенное двустороннее лобно-височное внемозговое пространство, особенно выраженное слева.

Рисунок 2 . ЭЭГ пациента с диагнозом ЭЭ 91 в возрасте 2 месяцев (А) , 2 с половиной месяцев (Б) и одного года и четырех месяцев (В) .

После введения леветирацетама в течение примерно 15 дней у пациента возникало 10–20 спазмов/спазмов в кластере в день. Особенности спазмов включали мгновенное начало непроизвольных кивков, наклон головы и туловища вперед, взгляд вверх и отсутствие реакции. Затем его отправили за лекарствами во второй раз. Его физикальное обследование и лабораторные анализы были в норме. ЭЭГ показала модифицированную гипсаритмию (рис. 2В). У пациента был диагностирован СВ (синдром инфантильных спазмов) и проводилась терапия АКТГ в дозе 3 ЕД/кг/день внутривенно. в течение 12 дней противоэпилептическое лечение топираматом 3 мг/кг/день, разделенное на q12H, и клоназепамом 0,03 мг/кг/день. Леветирацетам последовательно добавляли в дозе 10 мг/кг/день с разделенным интервалом q12H. У него купировались судороги, частота приступов уменьшилась до 2-3 раз в сутки, наблюдались более легкие непроизвольные кивки и спастичность, цианоз лица отсутствовал. Больная выписана с назначением преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут перорально вместо в/в. Лечение АКТГ, а также топирамат, клоназепам и леветирацетам применялись в качестве противоэпилептических препаратов.

В возрасте 4 мес у больного выявлена ​​значительная задержка нейромоторного развития. Он не мог ни поднять взгляд, ни повернуться, утратил способность произносить гласные, что сопровождалось гипотонией в конечностях. В возрасте 6 мес у больной утрачен предшествующий этап развития, что проявлялось неустойчивой эрекцией шеи, что сопровождалось затруднениями при кормлении, в том числе нежеланием есть и отказом от молока, а также периодическими спазмами и двусторонними тоническими -клонический. В третий раз его лечили добавлением 45 мг/кг/день вигабатрина, разделенного на каждые 12 часов, вместо леветирацетама, и вводили поддерживающие дозы топирамата, клоназепама и преднизолона. В возрасте 8 месяцев к лечению были добавлены 60 мг/кг/сутки вигабатрина, разделенные на q12H, и 0,1 мг/кг/сутки клоназепама, разделенные на q12H, и у пациента значительно уменьшились судороги, но он все еще испытывал гипотензию. в его конечностях.

При последнем контрольном осмотре пациентке 1 год 4 месяца. Больной весил 9 кг, значительных деформаций не имел. Вехи его моторного и речевого развития были такими же, как у нормальных 1- и 3-месячных младенцев, соответственно, что указывает на глубокую глобальную задержку развития (GDD), включая неустойчивую эрекцию шеи и неспособность поднимать голову, переворачиваться и смеяться. произошло с гипотензией конечностей. Больной мог произносить только гласные. При лечении вигабатрином 45 мг/кг/день, разделенным на q12H, клоназепамом 0,1 мг/кг/день, разделенным на q12H, топираматом 6 мг/кг/день, разделенным на q12H, и 1 мг/кг/день преднизоном, непроизвольно кивание и наклон вперед головы и туловища у больного исчезли; тем не менее, у него все еще были легкие припадки (каждый раз с пристальным взглядом в течение примерно 10 с). Последующая ЭЭГ показала модифицированную гипсаритмию во время сна (рис. 2С).

Методы

Секвенирование всего экзома

Чип для захвата всего экзома, используемый Trio-WES, представляет собой исследовательскую панель IDT xGen Exome Research Panel версии 1.0, которая была секвенирована с помощью секвенатора серии Illumina NovaSeq 6000 (PE150). Охват секвенированием целевой последовательности не был <99%. Необработанные данные секвенирования были проверены, а прочтения низкого качества отфильтрованы с помощью контроля качества (QC). Затем программное обеспечение BWA использовалось для выравнивания последовательности с эталонным геномом человека. Повторные операции чтения исключали, оставшиеся операции чтения подвергали статистическому анализу, а для идентификации переменных использовали программу GATK. Обнаруженные варианты были биоинформационно аннотированы на основе общедоступных баз данных, таких как ClinVar, HGMD, gnomAD и Проект 1000 геномов, и на основе данных базы данных было предсказано их патогенное или вредное воздействие. Классификация вариаций в основном относится к системе классификации генных мутаций стандартов и рекомендаций ACMG по классификации генетических вариаций 2015 года.

Результаты

Секвенирование трио-полного экзома (WES) было выполнено после получения согласия родителей в соответствии с заявлением о медицинской этике. Мы идентифицировали гетерозиготный вариант (NM_000944.5: c.1258_1259insAGTG, p. Val420Glufs ^* 32) экзона 12 гена PPP3CA у пробанда. Вариант был de novo . Результат был подтвержден секвенированием по Сэнгеру (рис. 3А). Вариант п. Val420Glufs ^* 32 был патогенным (PVS1 + PS2 + PM2) в соответствии с практическими рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) (16). Этот вариант не был задокументирован в общедоступных базах данных вариантов и не упоминался в исторической литературе. Кроме того, с помощью WES были исключены патогенные варианты в списке генов OMIM (https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS308350), ассоциированные с WS или онтогенетическими и эпилептическими энцефалопатиями.

Рисунок 3 . Секвенирование по Сэнгеру (A) подтвердило мутацию NM_000944.5(PPP3CA):c.1258_125 9 insAGTG в экзоне 12 (B) и паттерн-диаграмму функциональных доменов PPP3CA (C) .

Обсуждение и заключение

Мы идентифицировали мутацию со сдвигом рамки считывания в PPP3CA (стр. Val420Glufs ^* 32), которая вызывает DEE91, раннее WS-подобное расстройство, у китайского педиатрического пациента мужского пола. Специфический тип судорог, инфантильные спазмы и регрессия развития были значительными у нашего пациента, что побудило к первоначальному диагнозу WS. В частности, в данном случае на ЭЭГ наблюдались инфантильные спазмы, миоклонус и многоочаговая гипсаритмия, и эти наблюдения имеют общий фенотип WS (2). Тем не менее, начало инфантильных спазмов при СВ обычно происходит в возрасте от 4 до 8 месяцев (2), в то время как у пациентов с ДЭЭ91 имеют высоковариабельную эпилепсию. Из 6 случаев DEE91, о которых ранее сообщали Myers et al. у одного пациента не было приступов, у двух пациентов были легкие приступы, которые не были обнаружены до 1 года, и у трех пациентов были приступы и фокальные приступы в возрасте 3 месяцев. В другом случае начало приступа наблюдалось в возрасте 4 лет (3). Типы эпилепсии также различаются и включают фокальные, эпилептические спазмы, тонические, миоклонические, генерализованные тонико-клонические и атонические припадки в предыдущих исследованиях (1, 3, 13, 17). Однако в этом исследовании была продемонстрирована трансформация типов приступов, например, спазмов в билатеральные тонико-клонические приступы, что позволяет предположить, что типы эпилепсии у пациента с DEE91 может измениться, что аналогично больным с WS (2). Кроме того, регрессия развития, наблюдаемая в нашем случае, указывает на то, что регрессия развития может быть относительно обычным явлением при DEE91. Регресс развития и потеря эрекции шеи в нашем исследовании не могли быть идентифицированы, если бы не были доступны клинические данные до первых 4 месяцев жизни пациента.

В нашем случае у пробанда обнаружен вариант c.1258_1259insAGTG (p. Val420Glufs ^* 32) гена PPP3CA , который расположен на экзоне 12 (рис. 3Б). Эта мутация находится между металлосвязывающим (кальмодулин-связывающим, CaMB) и аутоингибиторным (AI) доменами (18, 19).), что привело к потере последнего домена AI (рис. 3C). В настоящее время в HGMD включены только следующие варианты усечения (таблица 1): два бессмысленных варианта и три варианта со сдвигом рамки. Все эти укороченные варианты расположены между доменами CaMB и AI, которые вызывают основные клинические признаки эпилептической энцефалопатии, нарушения развития нервной системы и тяжелые судороги (таблица 1).

Таблица 1 . Усеченные мутации в гене PPP3CA в исторической литературе и в этом отчете.

Недавно Panneerselvam et al. показали, что все описанные укороченные варианты расположены в кластере в области из 26 аминокислот в регуляторном домене (RD) в относительно более тяжелых случаях DEE91. Он пришел к выводу, что у пациентов с укороченным вариантом приступы были более тяжелыми с более ранним началом по сравнению с пациентами с миссенс-вариантом LOF, в то время как расстройство аутистического спектра было относительно частым у последних (20). Ридзанич и др. описал открытие романа de novo c.1324C>T (p. (Gln442Ter) PPP3CA вариант WES у мальчика с тяжелой эпилептической энцефалопатией с ранним началом. Эксперименты Вестерн-блоттинга в клетках пациента (ВЭБ-трансформированные лимфоциты и нервные клетки, полученные путем перепрограммирования) показали, что уровни экспрессии белков как мутантных, так и белков дикого типа были значительно снижены, несмотря на нормальное содержание мРНК (15). Наши результаты подтверждают эту теорию.

В заключение, мы идентифицировали новый PPP3CA вариант сдвига рамки через WES, подтверждающий заболевание пробанда на молекулярном уровне. Результаты расширяют спектр патогенных вариантов DEE91. Клинические особенности и молекулярные данные у пациента подтверждают теорию о том, что мутация LOF в PPP3CA вызывает DEE91, а укороченные варианты внутри RD приводят к тяжелому фенотипу. Основываясь на приведенных выше результатах, WES стал важным методом диагностики редких генетических заболеваний.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, представленные в этой статье, недоступны из-за этических ограничений и ограничений конфиденциальности. Запросы на доступ к наборам данных следует направлять соответствующему автору.

Заявление об этике

Было получено письменное информированное согласие законного опекуна/ближайших родственников несовершеннолетнего (несовершеннолетних) на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

Вклад автора

JL зарегистрировал пациента, собрал и интерпретировал клиническую информацию и написал рукопись. JC разработал исследование и исправил рукопись. Оба автора одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

Это исследование было поддержано Департаментом общей медицины Детской больницы Чунцинского медицинского университета, Чунцин, Китай.

Благодарности

Мы благодарим пациента и его семью за разрешение использовать клинические данные и фотографии.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все утверждения, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно отражают претензии их дочерних организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Ссылки

1. Mizuguchi T, Nakashima M, Kato M, Okamoto N, Kurahashi H, Ekhilevitch N, et al. Мутации с потерей и усилением функции в PPP3CA вызывают два различных расстройства. Гум Мол Генет. (2018) 27:1421–33. doi: 10.1093/hmg/ddy052

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

2. Pavone P, Polizzi A, Marino SD, Corsello G, Falsaperla R, Marino S, et al. Синдром Веста: всесторонний обзор. Нейробиология. (2020) 41:3547–62. doi: 10.1007/s10072-020-04600-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

3. Myers CT, Stong N, Mountier EI, Helbig KL, Freytag S, Sullivan JE, et al. Мутации De novo в PPP3CA вызывают тяжелые нарушения развития нервной системы с судорогами. Am J Hum Genet. (2017) 101: 516–24. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.08.013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

4. Руснак Ф., Мерц П. Кальцинейрин: форма и функция. Physiol Rev. (2000) 80:1483–521. doi: 10.1152/physrev.2000.80.4.1483

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Кук Э.К., Кример Т.П. Кальциневрин в перенаселенном мире. Биохимия. (2016) 55:3092–101. doi: 10.1021/acs.biochem.6b00059

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Кример Т.П. кальциневрин. Сигнал сотовой связи. (2020) 18:137. doi: 10.1186/s12964-020-00636-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

7. Sugiura R, Sio SO, Shuntoh H, Kuno T. Кальцинейринфосфатаза в передаче сигнала: уроки делящихся дрожжей. Гены Клетки. (2002) 7:619–27. doi: 10.1046/j.1365-2443.2002.00557.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Палкович Л., Мариенфельд У., Бруннер С., Эйтельхубер А., Краппманн Д., Мариенфельд Р.Б. Ca2+-зависимая фосфатаза кальциневрин контролирует образование комплекса Carma1-Bcl10-Malt1 во время индуцированной Т-клеточным рецептором активации NF-kappaB. J Biol Chem. (2011) 286:7522–34. doi: 10.1074/jbc.M110.155895

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Fuentes JJ, Genesca L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Perez-Riba M, Estivill X, et al. DSCR1, сверхэкспрессированный при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином. Хум Мол Генет. (2000) 9:1681–90. doi: 10.1093/hmg/9.11.1681

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Лейнванд Л.А. Ингибирование кальциневрина и гипертрофия сердца: вопрос баланса. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98:2947–9. doi: 10.1073/pnas.051033698

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Screaton RA, Conkright MD, Katoh Y, Best JL, Canettieri G, Jeffries S, et al. Коактиватор CREB TORC2 функционирует как чувствительный к кальцию и цАМФ детектор совпадений. Сотовый. (2004) 119:61–74. doi: 10.1016/j.cell. 2004.09.015

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

12. Shah SZ, Hussain T, Zhao D, Yang L. Центральная роль кальциневрина в нейродегенеративных заболеваниях, связанных с неправильным фолдингом белков. Cell Mol Life Sci. (2017) 74:1061–74. doi: 10.1007/s00018-016-2379-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Qian Y, Wu B, Lu Y, Dong X, Qin Q, Zhou W, et al. Детская эпилептическая энцефалопатия с ранним началом, связанная с мутацией de novo гена PPP3CA. Шпилька корпуса Cold Spring Harb Mol. (2018) 4: а002949. doi: 10.1101/mcs.a002949

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

14. Li J, Gao K, Yan H, Xiangwei W, Liu N, Wang T и другие. (2019). Повторный анализ данных полноэкзомного секвенирования у пациентов с эпилепсией и умственной отсталостью/умственной отсталостью. Джин . 700: 168–75. doi: 10.1016/j.gene.2019.03. 037

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

15. Рыджанич М., Вачовска М., Кук Э.С., Лисовски П., Кузневская Б., Шиманская К. и др. Новый вариант кальциневрина А (PPP3CA), связанный с эпилепсией, конститутивной активацией фермента и подавлением экспрессии белка. Eur J Hum Genet. (2019) 27:61–9. doi: 10.1038/s41431-018-0254-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16. Ричардс С., Азиз Н., Бэйл С., Бик Д., Дас С., Гастье-Фостер Дж. и др. Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная согласованная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и ассоциации молекулярной патологии. Жене Мед. (2015) 17:405–24. doi: 10.1038/gim.2015.30

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Yang S, Shen X, Kang Q, Kuang X, Ning Z, Liu S, et al. Клиническое и генетическое исследование китайского пациента с инфантильной эпилептической энцефалопатией, несущего нулевой вариант PPP3CA: отчет о случае. BMC Педиатр. (2020) 20:315. doi: 10.1186/s12887-020-02213-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Tokoyoda K, Takemoto Y, Nakayama T, Arai T, Kubo M. Синергизм между кальмодулин-связывающим и аутоингибиторным доменами кальцинейрина необходим для индукции их фосфатазной активности. J Биол. Хим. (2000) 275:11728–34. doi: 10.1074/jbc.275.16.11728

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

19. Fu C, Zhang J, Zheng Y, Xu H, Yu S. Связывание кальмодулина изменяет регуляторную область кальцинейрина на менее динамичную конформацию. Int J Biol Macromol. (2015) 79: 235–9. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2015.04.069

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

20. Panneerselvam S, Wang J, Zhu W, Dai H, Pappas JG, Rabin R, et al. Укороченные варианты PPP3CA, сгруппированные в регуляторном домене, вызывают рефрактерную эпилепсию с ранним началом. Клин Жене. (2021) 100: 227–33. doi: 10.1111/cge.13979

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Отчет о клиническом случае: новая укороченная мутация PPP3CA в регуляторном домене вызывает тяжелую эпилептическую энцефалопатию развития у китайского пациента

• Список журналов
• Фронт Нейрол
• PMC9491239

Фронт Нейрол. 2022 г.; 13: 889167.

Опубликовано в сети 7 сентября 2022 г. doi: 10.3389/fneur.2022.889167

^{1 , 2 , †} и ^{1 , 2 , * , †}

Информация об авторе Примечания к статье Информация об авторских правах и лицензиях Отказ от ответственности

Заявление о доступности данных

Введение

Эпилептическая энцефалопатия развития 91 (DEE91; OMIM#617711) — это тяжелое нарушение развития нервной системы, вызванное гетерозиготными вариантами PPP3CA . Насколько нам известно, было зарегистрировано лишь несколько случаев DEE91.

Результаты

В этом исследовании сообщается о мальчике, который испытал периодические афебрильные судороги и спазмы в возрасте 2 месяцев. После многократного противоэпилептического лечения леветирацетамом, адренокортикотропным гормоном (АКТГ), преднизоном, топираматом и клоназепамом его судороги полностью не исчезли. В возрасте 4 мес у больного отмечается задержка нейромоторного развития и трудности с кормлением; в возрасте 6 месяцев у него был диагностирован регресс развития с повторяющимися спазмами и миоклоническими судорогами, которые могли реагировать на вигабатрин. В возрасте 1 года и 4 месяцев у пациента развилась глубокая глобальная задержка развития (ГЗР) с интермиттирующими абсансами. Секвенирование всего экзома (WES) выявило новый вариант с потерей функции c.1258_1259insAGTG (стр. Val420Glufs ^* 32) в PPP3CA .

Заключение

Это открытие расширяет генетический спектр гена PPP3CA и подтверждает теорию о том, что DEE91-ассоциированные укороченные варианты кластеризуются в области из 26 аминокислот в регуляторном домене (RD) PPP3CA .

Ключевые слова: PPP3CA , DEE91, эпилепсия, регуляторная область, клинический случай

Эволюционная и эпилептическая энцефалопатия 91 (DEE91; MIM: #617711) — тяжелое заболевание нервной системы с ранним началом. У пациентов с DEE91, как правило, клинически диагностируют синдром Веста (WS) или синдром инфантильных спазмов, регрессию развития и гипсаритмию (1, 2). DEE91 характеризуется задержкой младенческого нейромоторного развития, что приводит к серьезному или глубокому нарушению интеллектуального развития, рефрактерной эпилепсии и регрессии развития (3). В отличие от различных генетических причин СВ (2), DEE91 является четко определенным, PPP3CA -ассоциированное моногенное заболевание. Таким образом, клинический диагноз DEE91 зависит от генетических тестов.

Кальцинеурин представляет собой серин/треониновую протеинфосфатазу, которая зависит от кальция и кальмодулина. Это гетеродимерный белок, состоящий из каталитической субъединицы кальциневрина А и прочно связанной субъединицы кальциневрина В, связывающей ионы кальция. Первичные последовательности субъединиц и гетеродимерные четвертичные структуры высоко консервативны от дрожжей до млекопитающих (4–6). PPP3CA , который также известен как кальцинейрин А, является каталитической субъединицей кальциневрина, которая опосредует Ca2 ⁺ -зависимую передачу сигнала (7, 8). Дефекты кальциневрина связаны с различными заболеваниями человека (9–12). Примечательно, что гетерозиготные варианты потери функции (LOF) и приобретения функции (GOF) в гене PPP3CA предположительно вызывают DEE91 и множественные врожденные аномалии (ACCIID; MIM: #618265) соответственно (1) . Мидзугути и др. (1) предположили, что варианты в каталитических доменах или доменах, связывающих металлы, приводят к несиндромальной эпилептической энцефалопатии, связанной с LOF, тогда как варианты в домене AI вызывают ACCIID, который принадлежит к GOF (1).

В этом исследовании мы описали пациента мужского пола в возрасте 1 года и 4 месяцев, у которого был клинически диагностирован ЭЭ и рефрактерная эпилепсия. Во время лечения пациента наблюдалось прогрессирование судорог, задержка развития и начало регрессии развития.

Мы сообщили о пациенте мужского пола в возрасте 1 года и 4 месяцев, у которого была четвертая беременность и вторые роды от нормальной некровной пары. Его перинатальный период был нормальным. Вторая беременность была прервана по немедицинским показаниям, а третья беременность прервана на 5 месяце беременности в связи с дисплазией сердца. У старшей сестры нет аномальных состояний в возрасте 20 лет, семейной истории болезни нет.

В возрасте 2 месяцев больной поступил в стационар после 3-х дневных рецидивирующих афебрильных судорог. Приступы длились примерно 10 с каждый раз, возникали от пяти до шести раз в день и сопровождались выпячиванием глаз, ригидностью конечностей, цианозом лица и губ, во время приступов пациентка не отвечала без недержания мочи. Его физикальное обследование и оценка развития были нормальными. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) показала двустороннее расширение лобно-височных экстрацеребральных пространств, особенно слева. Электроэнцефалография (ЭЭГ) показала мультифокальные разряды нерегулярных остро-медленных волн в лобно-полярных, латеральных лобных, центральных и височных областях как в сознании, так и во сне (4). Результаты лабораторных исследований были недоступны. У пациента была диагностирована эпилепсия, и его лечили леветирацетамом в дозе 10 мг/кг/день, разделенной на q12H, и доза была увеличена до 20 мг/кг/день на 3-й день противоэпилептического лечения. Судороги купировались, пациент был выписан, в качестве поддерживающей дозы был назначен леветирацетам 10 мг/кг/сут.

Открыть в отдельном окне

МРТ головного мозга: двустороннее расширение лобно-височного внемозгового пространства, особенно выраженное слева.

Открыть в отдельном окне

ЭЭГ больного с диагнозом ЭЭЭ 91 в возрасте 2 мес (А) , 2 с половиной мес (Б) , 1 год и 4 мес ( С) .

После введения леветирацетама в течение примерно 15 дней у пациента возникало 10–20 спазмов/спазмов в кластере в день. Особенности спазмов включали мгновенное начало непроизвольных кивков, наклон головы и туловища вперед, взгляд вверх и отсутствие реакции. Затем его отправили за лекарствами во второй раз. Его физикальное обследование и лабораторные анализы были в норме. ЭЭГ показала модифицированную гипсаритмию (4). У пациента был диагностирован СВ (синдром инфантильных спазмов) и проводилась терапия АКТГ в дозе 3 ЕД/кг/день внутривенно. в течение 12 дней противоэпилептическое лечение топираматом 3 мг/кг/день, разделенное на q12H, и клоназепамом 0,03 мг/кг/день. Леветирацетам последовательно добавляли в дозе 10 мг/кг/день с разделенным интервалом q12H. У него купировались судороги, частота приступов уменьшилась до 2-3 раз в сутки, наблюдались более легкие непроизвольные кивки и спастичность, цианоз лица отсутствовал. Больная выписана с назначением преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут перорально вместо в/в. Лечение АКТГ, а также топирамат, клоназепам и леветирацетам применялись в качестве противоэпилептических препаратов.

В возрасте 4 мес у больного выявлена ​​значительная задержка нейромоторного развития. Он не мог ни поднять взгляд, ни повернуться, утратил способность произносить гласные, что сопровождалось гипотонией в конечностях. В возрасте 6 мес у больной утрачен предшествующий этап развития, что проявлялось неустойчивой эрекцией шеи, что сопровождалось затруднениями при кормлении, в том числе нежеланием есть и отказом от молока, а также периодическими спазмами и двусторонними тоническими -клонический. В третий раз его лечили добавлением 45 мг/кг/день вигабатрина, разделенного на каждые 12 часов, вместо леветирацетама, и вводили поддерживающие дозы топирамата, клоназепама и преднизолона. В возрасте 8 месяцев к лечению были добавлены 60 мг/кг/сутки вигабатрина, разделенные на q12H, и 0,1 мг/кг/сутки клоназепама, разделенные на q12H, и у пациента значительно уменьшились судороги, но он все еще испытывал гипотензию. в его конечностях.

При последнем контрольном осмотре пациентке 1 год 4 месяца. Больной весил 9 кг, значительных деформаций не имел. Вехи его моторного и речевого развития были такими же, как у нормальных 1- и 3-месячных младенцев, соответственно, что указывает на глубокую глобальную задержку развития (GDD), включая неустойчивую эрекцию шеи и неспособность поднимать голову, переворачиваться и смеяться. произошло с гипотензией конечностей. Больной мог произносить только гласные. При лечении вигабатрином 45 мг/кг/день, разделенным на q12H, клоназепамом 0,1 мг/кг/день, разделенным на q12H, топираматом 6 мг/кг/день, разделенным на q12H, и 1 мг/кг/день преднизоном, непроизвольно кивание и наклон вперед головы и туловища у больного исчезли; тем не менее, у него все еще были легкие припадки (каждый раз с пристальным взглядом в течение примерно 10 с). Последующая ЭЭГ показала измененную гипсаритмию во время сна (2).

Секвенирование всего экзома

Чип для захвата всего экзома, используемый Trio-WES, представляет собой исследовательскую панель IDT xGen Exome версии 1. 0, которая была секвенирована с помощью секвенатора серии Illumina NovaSeq 6000 (PE150). Охват секвенированием целевой последовательности не был <99%. Необработанные данные секвенирования были проверены, а прочтения низкого качества отфильтрованы с помощью контроля качества (QC). Затем программное обеспечение BWA использовалось для выравнивания последовательности с эталонным геномом человека. Повторные операции чтения исключали, оставшиеся операции чтения подвергали статистическому анализу, а для идентификации переменных использовали программу GATK. Обнаруженные варианты были биоинформационно аннотированы на основе общедоступных баз данных, таких как ClinVar, HGMD, gnomAD и Проект 1000 геномов, и на основе данных базы данных было предсказано их патогенное или вредное воздействие. Классификация вариаций в основном относится к системе классификации генных мутаций стандартов и рекомендаций ACMG по классификации генетических вариаций 2015 года.

Секвенирование трио-полного экзома (WES) было выполнено после получения согласия родителей в соответствии с заявлением о медицинской этике. Мы выявили гетерозиготный вариант ({«type»:»entrez-нуклеотид»,»attrs»:{«text»:»NM_000944.5″,»term_id»:»1519246266″,»term_text»:»NM_000944.5″} }NM_000944.5: c.1258_1259insAGTG, p.Val420Glufs ^* 32) экзона 12 гена PPP3CA у пробанда. Вариант был de novo . Результат был подтвержден секвенированием по Сэнгеру (). Вариант п. Вал420Глуфс ^* 32 был патогенным (PVS1 + PS2 + PM2) в соответствии с практическими рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) (16). Этот вариант не был задокументирован в общедоступных базах данных вариантов и не упоминался в исторической литературе. Кроме того, с помощью WES были исключены патогенные варианты в списке генов OMIM (https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS308350), ассоциированные с WS или онтогенетическими и эпилептическими энцефалопатиями.

Открыть в отдельном окне

Секвенирование по Сэнгеру (A) подтвердило мутацию {«type»:»entrez-нуклеотид»,»attrs»:{«text»:»NM_000944. 5″,»term_id»:»1519246266″,»term_text»:» NM_000944.5″}}NM_000944.5(PPP3CA):c.1258_125 9 insAGTG в экзоне 12 (B) и паттерн-диаграмма функциональных доменов PPP3CA (C) .

Мы идентифицировали мутацию со сдвигом рамки считывания в PPP3CA (стр. Val420Glufs ^* 32), которая вызывает DEE91, раннее WS-подобное расстройство, у китайского педиатрического пациента мужского пола. Специфический тип судорог, инфантильные спазмы и регрессия развития были значительными у нашего пациента, что побудило к первоначальному диагнозу WS. В частности, в данном случае на ЭЭГ наблюдались инфантильные спазмы, миоклонус и многоочаговая гипсаритмия, и эти наблюдения имеют общий фенотип WS (2). Тем не менее, начало инфантильных спазмов при СВ обычно происходит в возрасте от 4 до 8 месяцев (2), в то время как у пациентов с ДЭЭ91 имеют высоковариабельную эпилепсию. Из 6 случаев DEE91, о которых ранее сообщали Myers et al. у одного пациента не было приступов, у двух пациентов были легкие приступы, которые не были обнаружены до 1 года, и у трех пациентов были приступы и фокальные приступы в возрасте 3 месяцев. В другом случае начало приступа наблюдалось в возрасте 4 лет (3). Типы эпилепсии также различаются и включают фокальные, эпилептические спазмы, тонические, миоклонические, генерализованные тонико-клонические и атонические припадки в предыдущих исследованиях (1, 3, 13, 17). Однако в этом исследовании была продемонстрирована трансформация типов приступов, например, спазмов в билатеральные тонико-клонические приступы, что позволяет предположить, что типы эпилепсии у пациента с DEE91 может измениться, что аналогично больным с WS (2). Кроме того, регрессия развития, наблюдаемая в нашем случае, указывает на то, что регрессия развития может быть относительно обычным явлением при DEE91. Регресс развития и потеря эрекции шеи в нашем исследовании не могли быть идентифицированы, если бы не были доступны клинические данные до первых 4 месяцев жизни пациента.

В нашем случае у пробанда обнаружен вариант c.1258_1259insAGTG (p. Val420Glufs ^* 32) гена PPP3CA , который расположен на экзоне 12 (). Эта мутация находится между металлосвязывающим (кальмодулин-связывающим, CaMB) и аутоингибиторным (AI) доменами (18, 19).), что привело к потере последнего домена AI (). В настоящее время в HGMD () включены только следующие варианты усечения: два бессмысленных варианта и три варианта со сдвигом рамки. Все эти укороченные варианты расположены между доменами CaMB и AI, которые вызывают основные клинические признаки эпилептической энцефалопатии, нарушения развития нервной системы и тяжелые судороги (4).

Таблица 1

Усеченные мутации в гене PPP3CA в исторической литературе и в этом отчете.

59

Номер варианта	Замена нуклеиновой кислоты	Замена белка	Мутантный тип	Болезнь или фенотип	Ссылки
1	1255_1256DELAG	SER419FS	FrameShift	Epileptic Encephathathy, namo Shapeift	Epileptic Encephathathaty, name Maintile	Epileptic Encephathathy, name Maintile	Epileptic Encephathathy, namo Shipathift	.	2	1283dupC	Thr429fs	Frameshift	Epileptic encephalopathy, early infantile	(14)
3	1290dupC	Met431fs	Frameshift	Epileptic encephalopathy	(1)
4	1324C>T	Gln442 *	Бессмыслица	Эпилептическая энцефалопатия	(15)
1333C>T	Gln445 *	Non-Sense	Neurodevelopmental disease, severe with seizures	(3)
6	1258_1259insAGTG	Val440fs	Frameshift	Seizures, generalized developmental delay, эпилептические припадки, инфантильные спазмы, трудности с кормлением	Это исследование, 2022

Открыть в отдельном окне

^* означает «остановка трансляции».

Недавно Panneerselvam et al. показали, что все описанные укороченные варианты расположены в кластере в области из 26 аминокислот в регуляторном домене (RD) в относительно более тяжелых случаях DEE91. Он пришел к выводу, что у пациентов с укороченным вариантом приступы были более тяжелыми с более ранним началом по сравнению с пациентами с миссенс-вариантом LOF, в то время как расстройство аутистического спектра было относительно частым у последних (20). Ридзанич и др. описал открытие романа de novo c.1324C>T (p. (Gln442Ter) PPP3CA вариант WES у мальчика с тяжелой эпилептической энцефалопатией с ранним началом. Эксперименты Вестерн-блоттинга в клетках пациентов (ВЭБ-трансформированные лимфоциты и нервные клетки, полученные путем перепрограммирования) показали, что уровни экспрессии белков как мутантных, так и белков дикого типа были значительно снижены, несмотря на нормальное содержание мРНК (15).Наши результаты подтверждают эту теорию.

В заключение, мы идентифицировали новый PPP3CA вариант сдвига рамки через WES, подтверждающий заболевание пробанда на молекулярном уровне. Результаты расширяют спектр патогенных вариантов DEE91. Клинические особенности и молекулярные данные у пациента подтверждают теорию о том, что мутация LOF в PPP3CA вызывает DEE91, а укороченные варианты внутри RD приводят к тяжелому фенотипу. Основываясь на приведенных выше результатах, WES стал важным методом диагностики редких генетических заболеваний.

Наборы данных, представленные в этой статье, недоступны из-за этических ограничений и ограничений конфиденциальности. Запросы на доступ к наборам данных следует направлять соответствующему автору.

Было получено письменное информированное согласие законного опекуна/ближайших родственников несовершеннолетнего (несовершеннолетних) на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

JL зарегистрировал пациента, собрал и интерпретировал клиническую информацию и написал рукопись. JC разработал исследование и исправил рукопись. Оба автора одобрили окончательный вариант рукописи.

Это исследование было проведено при поддержке Департамента общей медицины Детской больницы Чунцинского медицинского университета, Чунцин, Китай.

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Мы благодарим пациента и его семью за разрешение использовать клинические данные и фотографии.

1. Мидзугути Т., Накашима М., Като М., Окамото Н., Курахаши Х., Ехилевич Н. и др. Мутации с потерей и усилением функции в PPP3CA вызывают два различных заболевания. Хум Мол Жене. (2018) 27:1421–33. 10.1093/hmg/ddy052 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Pavone P, Polizzi A, Marino SD, Corsello G, Falsaperla R, Marino S и др. Синдром Веста: всесторонний обзор. Неврология наук. (2020) 41:3547–62. 10.1007/s10072-020-04600-5 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Myers CT, Stong N, Mountier EI, Helbig KL, Freytag S, Sullivan JE и др.. Мутации De novo в PPP3CA вызывают тяжелые нарушения развития нервной системы с судорогами. Am J Hum Genet. (2017) 101: 516–24. 10.1016/j.ajhg.2017.08.013 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Руснак Ф., Мерц П. Кальциневрин: форма и функция. Physiol Rev. (2000) 80:1483–521. 10.1152/physrev.2000.80.4.1483 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Cook EC, Creamer TP. Кальциневрин в перенаселенном мире. Биохимия. (2016) 55:3092–101. 10.1021/acs.biochem.6b00059 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Creamer TP. кальциневрин. Сигнал сотовой связи. (2020) 18:137. 10.1186/s12964-020-00636-4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Sugiura R, Sio SO, Shuntoh H, Kuno T. Кальцинейринфосфатаза в передаче сигнала: уроки делящихся дрожжей . Клетки генов. (2002) 7:619–27. 10.1046/j.1365-2443.2002.00557.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Палкович Л., Мариенфельд У., Бруннер С., Эйтельхубер А., Краппманн Д., Мариенфельд Р.Б. Ca2+-зависимая фосфатаза кальциневрин контролирует образование комплекса Carma1-Bcl10-Malt1 во время индуцированной Т-клеточным рецептором активации NF-kappaB. Дж. Биол. Хим. (2011) 286:7522–34. 10.1074/jbc.M110.155895 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Fuentes JJ, Genesca L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Perez-Riba M, Estivill X и др.. DSCR1, гиперэкспрессия при синдроме Дауна , является ингибитором опосредованных кальциневрином сигнальных путей. Хум Мол Жене. (2000) 9:1681–90. 10.1093/hmg/9.11.1681 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Leinwand LA. Ингибирование кальциневрина и гипертрофия сердца: вопрос баланса. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98:2947–9. 10.1073/пнас.051033698 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Screaton RA, Conkright MD, Katoh Y, Best JL, Canettieri G, Jeffries S, et al. Коактиватор CREB TORC2 действует как кальциевый — и цАМФ-чувствительный детектор совпадений. Клетка. (2004) 119:61–74. 10.1016/j.cell.2004.09.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Shah SZ, Hussain T, Zhao D, Yang L. Центральная роль кальциневрина в нейродегенеративных заболеваниях, связанных с неправильным фолдингом белков. Cell Mol Life Sci. (2017) 74:1061–74. 10.1007/s00018-016-2379-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Qian Y, Wu B, Lu Y, Dong X, Qin Q, Zhou W и др. Эпилептическая энцефалопатия у младенцев с ранним началом, связанная с de novo Мутация гена PPP3CA. Колд-Спринг-Харб Мол Кейс Стад. (2018) 4: а002949. 10.1101/mcs.a002949 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Li J, Gao K, Yan H, Xiangwei W, Liu N, Wang T и др.. (2019). Повторный анализ данных полноэкзомного секвенирования у пациентов с эпилепсией и умственной отсталостью/умственной отсталостью. Ген. 700: 168–75. 10.1016/j.gene.2019.03.037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Rydzanicz M, Wachowska M, Cook EC, Lisowski P, Kuzniewska B, Szymanska K, et al. Новый вариант кальциневрина A (PPP3CA), ассоциированный с эпилепсией, конститутивный активация ферментов и подавление экспрессии белка. Eur J Hum Genet. (2019) 27:61–9. 10.1038/s41431-018-0254-8 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J и др. .. Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная согласованная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и ассоциации молекулярной патологии. Генет Мед. (2015) 17:405–24. 10.1038/gim.2015.30 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Yang S, Shen X, Kang Q, Kuang X, Ning Z, Liu S и др.. Клинико-генетическое исследование китайского пациента с инфантильной эпилептической энцефалопатией с нулевым вариантом PPP3CA: клинический случай. БМС Педиатр. (2020) 20:315. 10.1186/s12887-020-02213-7 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Tokoyoda K, Takemoto Y, Nakayama T, Arai T, Kubo M. Синергизм между связыванием кальмодулина и аутоингибиторные домены на кальцинейрине необходимы для индукции их фосфатазной активности. Дж. Биол. Хим. (2000) 275:11728–34. 10.1074/jbc.275.16.11728 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Fu C, Zhang J, Zheng Y, Xu H, Yu S. Связывание кальмодулина изменяет регуляторную область кальцинейрина на менее динамичную конформацию. Int J Биол Макромоль. (2015) 79: 235–9. 10.1016/j.ijbiomac.2015.04.069 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Panneerselvam S, Wang J, Zhu W, Dai H, Pappas JG, Rabin R, et al.. Варианты усечения PPP3CA, сгруппированные в регуляторный домен вызывает раннюю рефрактерную эпилепсию.