Новые препараты для лечения туберкулеза легких: Новое лекарство против туберкулеза | Культура и стиль жизни в Германии и Европе | DW

Содержание

Новое лекарство против туберкулеза | Культура и стиль жизни в Германии и Европе | DW

Каждый год почти 9 миллионов человек по всему миру заболевают туберкулезом, почти полтора миллиона умирают от него. Одна из самых серьезных проблем здесь состоит в том, что возбудитель туберкулеза быстро вырабатывает резистентность, то есть устойчивость организма к воздействию медикаментов. Поэтому так важно, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, или FDA) одобрило новый препарат PA-824 (претоманид) для использования в лечении туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в комбинации с двумя другими противотуберкулезными медикаментами – бедаквилином и линезолидом. Это третий противотуберкулёзный препарат, одобренный FDA за более чем 40 лет.

В чем сложность лечения туберкулеза?

«Лечить туберкулез с помощью одного препарата невозможно», — объясняет Себастьян Дитрих  (Sebastian Dietrich) из организации»Врачи без границ» (Ärzte ohne Grenzen).

 «Когда в терапии используется только один медикамент, бактерии быстро становятся резистентны к лечению». В самом начале пациенту может стать лучше, однако вероятность развития устойчивости бактерий и их дальнейшего размножения в организме велика. Поэтому наиболее эффективно использовать сразу нескольких препаратов, чаще всего от трех до пяти, что значительно снижает риски.

Распознать и диагностировать туберкулез не так сложно. Но существует другая проблема: определить, резистентны ли микобактерии к тому или иному препарату, и соответственно — какое лечение окажется эффективным в каждом отдельном случае.

Туберкулез в России и Германии

Туберкулез — это инфекционная болезнь. Она широко распространена в бедных странах. Около 85 процентов новых случаев заболевания приходится на Африку, Южную Азию и западную часть Тихого океана. Однако количество заражений туберкулезом также высоко в таких странах как Грузия, Казахстан и Беларусь. Там также встречаются резистентные виды туберкулеза, очень трудно поддающиеся лечению.

Почти половине всех пациентов медикаменты не помогают, то есть они остаются носителями инфекции и заражают других людей.

Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения о глобальной борьбе с туберкулезом за 2018 год, в списке стран с самыми высокими показателями туберкулеза Россия находится на 20 месте и при этом входит в первую тройку лидеров по числу больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. После развала СССР заболеваемость туберкулезом стала резко расти и в 2000 году достигла пика — 90,7 на 100 тысяч населения. Однако в последние десять лет ситуация улучшается: в прошлом году заболеваемость активным туберкулезом опустилась до 42 случаев на 100 тысяч человек.

И все равно это очень много. Для сравнения: в 2017 году, согласно данным Федерального статистического ведомства, в Германии насчитывалось 6,7 больных на 100 тысяч населения. «В сравнении с другими странами это число не так высоко, — говорит Гласмахер о ситуации в Германии, — однако любая цифра слишком велика, если речь идет о туберкулезе».

Среди взрослых немцев чаще всего туберкулезом болеют люди в возрасте 80 лет и старше. Возможно, они заразились еще после Второй мировой войны. Антисанитария и скопление большого числа людей в маленьких помещениях — идеальные условия для распространения инфекции.

Как рассказывает Сюзанне Гласмахер (Susanne Glasmacher) из института Роберта Коха в Берлине, в группе риска в Германии — и дети, родственники которых живут в странах с наибольшим распространением туберкулеза. Хотя чаще всего для передачи инфекции необходим тесный и постоянный контакт, нельзя исключить вероятность заражения даже при более поверхностном взаимодействии.

Смотрите также:

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    1-е место: ученые-экономисты

    Как выяснилось, в Германии самой полезной для здоровья является профессия ученого-экономиста. Ее представители болеют реже всех остальных. Всего лишь 7,6 дня в год отсутствуют они по болезни на рабочем месте. По данным головного объединения больничных касс Германии, наиболее часто ученые-экономисты страдают нервно-психическими заболеваниями, снижением остроты зрения, остеохондрозом.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    2-е место: программисты

    Специалисты по разработке программного обеспечения пропускают работу по болезни в среднем 7,8 дня в год. Специфика их работы такова, что им приходится трудиться за компьютером, да еще при искусственном освещении. Поэтому неудивительно, что многие представители этой профессии испытывают проблемы со зрением. Сидячая работа оборачивается кроме того болями в спине и предплечьях, а также простатитом.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    3-е место: научно-техническая деятельность

    8 дней в году отсутствуют на работе по бюллетеню инженеры и специалисты в области технических наук. Наиболее часто заболевшие жалуются на проблемы со зрением, психические расстройства, бессонницу.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    4-е место: PR-специалисты

    Синдром эмоционального выгорания, простудные заболевания, депрессии, — по таким причинам чаще всего берут больничный специалисты по связям с общественностью. Впрочем, проблемы со здоровьем они испытывают нечасто. В среднем они пропускают по болезни всего 8,2 рабочего дня в год.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    5-е место: географы, геологи и метеорологи

    Представители этих сфер деятельности наиболее часто страдают варикозным расширением вен, артритом, заболеванием голосовых связок, дерматитом, заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Однако на больничный садятся редко. Среднестатистический географ, геолог или метеоролог не выходит на работу по болезни 8,5 дня в год.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    6-е место: преподаватели и научные сотрудники вузов

    Тот, кто преподает и занимается научно-исследовательской деятельностью в вузе, пользуется большим уважением в Германии. Впрочем, такая работа не только престижна, но и полезна для здоровья. Всего 8,6 рабочих дня в год пропускают по болезни представители этой профессии. Наиболее частые причины — нервные срывы, сердечнососудистые заболевания, головные боли.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    7-е место: математики и статистики

    В среднем, 8,8 рабочего дня в год отсутствует на работе по бюллетеню среднестатистический представитель этой сферы деятельности. Из-за того, что специалисты по математике и статистике вынуждены много сидеть, им нередко приходится жаловаться на боли в спине, нарушения работы опорно-двигательного аппарата, варикозное заболевание.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    8-е место: врачи-терапевты и стоматологи

    По последним данным, в Германии среднестатистический врач-стоматолог или терапевт не выходит на работу по болезни 10,4 дня в год. Основные причины — простудные и инфекционные заболевания, нервные срывы, остеохондроз, боли в спине, поражения соединительной ткани.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    9-е место: ветеринары

    Согласно последним статистическим данным, 11,3 дня в год отсутствует на работе по бюллетеню среднестатистический представитель этой сферы деятельности. Вообще ветеринар — значительно более рискованная профессия, нежели врач, лечащий людей. Около 40 процентов ветеринаров по меньшей мере один раз за свою практику лечились от инфекций, полученных на работе. Чаще всего им передается стригущий лишай.

  • Самые безопасные для здоровья профессии

    10-е место: менеджеры высшего звена

    Это наиболее вредная из самых безвредных сфер деятельности. Один ее представитель пропускает по болезни в среднем 11,9 рабочего дня. Стремление быстро двигаться вверх по карьерной лестнице не проходит бесследно. Стресс и постоянные риски нередко приводят к гипертонии, ишемической болезни сердца, хронической усталости, язвенной болезни и гастриту.

    Автор: Наталия Королева


______________

Хотите читать нас регулярно? Подписывайтесь на наши VK-сообщества «DW на русском» и «DW Учеба и работа» и на Telegram-канал «Что там у немцев?»

 

 

В России создали лекарство против устойчивого туберкулеза | Статьи

Вредоносные микроорганизмы, к сожалению, эволюционируют и приспосабливаются к лекарствам. Сегодня у многих больных туберкулезом наблюдается множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — бактерии нельзя побороть стандартными популярными препаратами. В России разработали лекарство именно для таких случаев.

Российская компания «Инфектекс» закончила клинические испытания нового препарата против туберкулеза с МЛУ. Начата регистрация в госреестре лекарственных средств, планируется, что в 2018 году новое вещество поступит в продажу.

Гендиректор ООО «Инфектекс» Яна Деловери заявила, что у препарат воздействует одновременно на три разных компонента бактерии.

Препарат (рабочее название — SQ109) испытали на 140 больных легочным туберкулезом с МЛУ в семи клинических центрах России. Было две группы испытуемых — все они проходили стандартный курс лечения туберкулеза, но одна из групп принимала еще и новое лекарство. Эффективность лечения у этой группы составила 80%, у контрольной — 61%.

— В группе, принимающей препарат, к концу шестого месяца у большей доли больных прекратилось бактериовыделение. Не менее важно, что лекарство продемонстрировало свою безопасность и хорошую переносимость, — рассказал замдиректора по научно-клинической работе Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулезом Сергей Борисов.

SQ109 представляет собой малую молекулу, которая позволяет бороться с микобактериями туберкулеза, как восприимчивым к препаратам, так и обладающих множественной лекарственной устойчивостью. Кроме того, SQ109 увеличивает активность противотуберкулезных препаратов изониазид, рифампицин и бедаквилин.

Медицинский директор проектов ООО «УК Биопроцесс Кэпитал Партнерс» (фонд, инвестирующий в биотехнологии) Даниил Неменов рассказал, что принципиально новые лекарства от туберкулеза не появлялись уже около 40 лет.

— Лечение больных с МЛУ — действительно серьезная проблема. Множественная лекарственная устойчивость в некоторых регионах наблюдается у половины заболевших, — рассказал Данил Неменов. — Стандартные методы лечения и существующие лекарственные препараты быстро развивают у пациентов устойчивость, которую, судя по всему, поможет победить новый препарат. Кроме того, добавление его в стандарты лечения позволит существенно сократить время терапии.

Сейчас больных с МЛУ, согласно приказу Минздрава и рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), лечат «IV режимом химиотерапии». Это означает, что пациентам дают одновременно пять препаратов — в надежде, что какой-то из них подействует. В докладе Минздрава приводятся данные 2011 год. Из 16 тыс. больных с устойчивым к лечению туберкулезом терапия помогла только 37%. При этом 12% умерли от болезни.

По данным Росстата, в 2015 году в России было зарегистрировано 84,5 тыс. больных туберкулезом. По данным ВОЗ, во всем мире их 10,4 млн, в том числе 480 тыс. — с МЛУ. Наиболее неблагоприятна ситуация в Индии, Китае и России. В 2015 году от туберкулеза умерло 1,8 млн человек, сообщила ВОЗ.

ООО «Инфектекс» — резидент «Сколково», портфельная компания фонда «Максвелл Биотех», созданного при участии капитала Российской Венчурной Компании (РВК).

Читайте также:

Хирург, студентка, хозяйка салона красоты и туберкулез

Бедаквилин – новый противотуберкулезный препарат, который впервые появился в Казахстане благодаря работе «Партнеров во имя здоровья» (PIH) в рамках проекта endTB. Фото Yekaterina Sahabutdinova / Partners In Health

Хирург Кайрат Бирбеков* из Астаны, Казахстан, болел туберкулезом семь раз. Когда Кайрату было 24 года, он простудился, но простуда оказалась туберкулезом. Затем, в течение двадцати лет, болезнь то исчезала, то возвращалась. Теперь ему 43 года, и туберкулез полностью разрушил его левое легкое. Кайрат проходит лечение в Национальном туберкулезном центре страны – больнице, рассчитанной на 400 пациентов и расположенной в городе Алматы у подножия гор. Из горла Кайрата торчит вентиляционная трубка – это подготовка к хирургической операции по удалению легкого, которая запланирована на следующую неделю.

В этом же центре лежит 24-летняя Айгерим Екеубаева. Ей часто снятся кошмары, будто друзья заболели туберкулезом и попали в больницу. В 2011 году у Айгерим повторно диагностировали туберкулез, и ей пришлось отложить поступление в университет. Бесконечные, ничем не заполненные часы в санатории заменили ей группы по изучению японского языка, которые она раньше вела.

Когда Жанне Ушбаевой было 26 лет, она владела салоном красоты, где предлагались косметические и парикмахерские услуги и продавались косметические товары. Бизнес пришел в упадок в 2007 году, когда у Жанны диагностировали туберкулез. Она испробовала все методы лечения и даже ездила в Китай за нетрадиционной медициной. В конце концов, она оказалась в этом центре. «Мне страшно думать о будущем», – говорит она.

В мире туберкулеза подобные истории совсем не редкость. У всех троих пациентов – Кайрата, Айгерим и Жанны – многие годы болезнь то исчезала, то возвращалась. Неизвестно, как именно они заразились туберкулезом, однако в странах Центральной Азии это распространенное заболевание, потому что государственные программы здравоохранения после распада Советского Союза резко пришли в упадок. Таким пациентам, как они, лечение не помогает: у них развилась устойчивость практически ко всем противотуберкулезным препаратам, и шансы на излечение крайне малы.

Но в этом году, возможно, у каждого из них начнется новая жизнь. Все трое пациентов участвуют в проекте endTB «Партнеров во имя здоровья» (PIH). В рамках этого проекта в 15 стран с самым высоким бременем туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) привезут новые противотуберкулезные препараты. В 2017 году 2600 пациентов получат лечение по новым режимам благодаря масштабной работе «Партнеров во имя здоровья», «Врачей без границ» (MSF), глобальной медицинской организации «Интерактивные исследования и разработки» (IRD) и их финансового партнера ЮНИТЭЙД.

Ключевые составляющие проекта – это деламанид и бедаквилин, новые препараты, разработанные компаниями «Otsuka Novel Products GmbH» и «Janssen Pharmaceutica» соответственно. В 2014 году Европейское агентство по оценке лекарственных средств одобрило их для назначения пациентам, которые не поддаются другому лечению.

Координатор проекта Наталья Морозова (слева) и Айгерим Екеунбаева обсуждают многолетний туберкулез Айгерим и динамику при новом режиме лечения деламанидом, Алматы, Казахстан. Фото Askar Yedilbayev / Partners In Health.

Совсем как Кайрат, Айгерим и Жанна, другие люди тоже зачастую заражаются обычным туберкулезом, а затем их болезнь прогрессирует, преодолевает лекарственные препараты один за другим и приобретает к ним устойчивость. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью длится не менее двух лет, в течение которых пациент до трех раз в сутки принимает целую горсть токсичных препаратов. Эти препараты часто ухудшают самочувствие пациентов, а гарантии их эффективности нет. Нередко к началу лечения пациенты уже несколько лет больны туберкулезом. Они сильно худеют, а их легкие инфицированы бактериями.

Придерживаться лечения сложно. Очень сложно. Побочные эффекты могут быть ужаснее, чем симптомы болезни. Лекарства могут вызывать тошноту, диарею и потерю слуха. Зачастую, когда улучшения нет или оно почти не заметно, пациенты перестают принимать препараты, предпочитая вместо лечения лихорадку и усталость, хотя почти наверняка им станет хуже.

Аскар Едильбаев, директор программы PIH по России и Казахстану, не раз наблюдал, как тяжело пациентам дается лечение. «Иногда у пациента уже начинается рвота, едва медсестра вошла в палату с лекарствами», – говорит он. По подсчетам Аскара Едильбаева, побочные эффекты от приема лекарств испытывает не менее 70% пациентов: «Препараты могут поражать печень, почки и нервную систему. Это очень серьезно»

Директор программы доктор Аскар Едильбаев изучает рентген легких пациента, участвующего в программе endTB, Астана, Казахстан. Фото Yerkebulan Algozhin / Partners In Health

Завершить лечение непросто, и это одна из причин, по которой МЛУ ТБ набирает обороты и распространяется по миру до невиданного ранее масштаба. В 2014 году все формы туберкулеза унесли жизни 1,5 млн людей, и туберкулез стал самым смертоносным инфекционным заболеванием, впервые опередив в этом ВИЧ. Согласно прогнозам, вылечиться смогут только 50% всех больных МЛУ ТБ, а это всего лишь четверть миллиона человек.

Единственный выход – найти более эффективные лекарства. Однако больные туберкулезом не представляют особого интереса для крупных фармацевтических компаний. Зачастую это очень бедные люди, у них нет средств на лечение, и живут они в нищете. И очень часто, еще до туберкулеза, их иммунная система уже страдает от другой инфекции, например, ВИЧ. По лечению туберкулеза в течение последних 50 лет не проводилось ни исследований, ни разработок. 

Вот почему endTB может стать поистине революционным проектом. В большинстве стран деламанид и бедаквилин еще не получили широкое распространение, и деятельность PIH, MSF и IRD направлена на то, чтобы это исправить. Предполагается, что, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, деламанид и бедаквилин будут менее токсичны, чем используемые в настоящее время лекарственные средства. И для фтизиатров, и для пациентов они могут стать настоящим даром небес.

И хотя еще рано официально говорить о победе, в Казахстане уже видна работа препаратов. Кайрат Бирбеков был включен в проект endTB в феврале этого года, и у него уже наблюдаются улучшения. У Кайрата исчезло бактериовыделение, а это значит, что его туберкулез больше не заразен. Единственный побочный эффект – это сухость кожи. «Как у старика», – смеется он. Кайрату все еще предстоит операция, но отсутствие бактериовыделения – это первая хорошая новость за долгое время.

Айгерим Екеубаева верит в позитивный настрой. С учетом того, что у Айгерим развилась устойчивость почти ко всем антибиотикам, ей не остается ничего другого. Но при лечении бедаквилином у нее почти нет побочных эффектов, кроме повышенного давления. 

«У нас наблюдается отличная динамика», – говорит доктор Едильбаев, имея в виду лечение Айгерим. Аскар Едильбаев считает, что это последний шанс для Айгерим, – «В противном случае она бы умерла».

Стремясь наверстать упущенное за те шесть лет, которые прошли с момента постановки диагноза, Айгерим хочет записаться на онлайн курсы и получить образование. Ее брат работает в индустрии развлечений. Сама Айгерим не собирается больше лежать в больнице: она хочет стать организатором мероприятий. Жанна Ушбаева тяжело переносит лечение. Таблетки плохо усваиваются и мешают пищеварению. Она не столь активна, как раньше, и только иногда выходит на прогулку. Жанна ждет результаты посева мокроты без особой надежды. Посев – это тест на наличие в мокроте бактерий, и однажды его результат наконец-то станет отрицательным. Сейчас Жанна находится дома и каждый день принимает препараты. 

Аскар Едильбаев верит, что проект не только дарит надежду пациентам, но и может в корне изменить лечение МЛУ ТБ в Казахстане. «Своими результатами мы докажем властям необходимость открытия рынков для этих препаратов и включения их в национальный протокол, чтобы люди могли получить лечение», – говорит он.

Кроме Кайрата Бирбекова, Айгерим Екеубаевой и Жанны Ушбаевой, в проекте endTB участвует более 120 пациентов. В целом в нем планируется участие около 600 человек.

Аскар Едильбаев уверен, что новые истории успешного излечения не за горами: «Я так горжусь, что Казастан участвует в проекте endTB», – говорит он.  

* Все имена пациентов были изменены

Оригинал статьи на английском языке опубликован на сайте PIH.

Эффективность лекарств от кавернозного туберкулеза зависит от способа их введения в организм


Кавернозный туберкулез, опасную его разновидность, ведущую к распаду тканей легкого, лечат целым букетом противотуберкулезных препаратов (ПТП). Обычно в комбинацию ПТП входят изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, канамицин (амикацин) и фторхинолон (левофлоксацин или моксифлоксацин). Их либо дают больному в виде таблеток, либо колют внутривенно или с помощью более сложного укола, так называемого регионального лимфотропного введения. Лекарства эти сильные и обладают массой побочных действий на организм.

Априори ясно, что чем короче их путь к пораженному органу, тем эффективнее будет действовать лекарство и меньше будет его побочный вред. Короче путь в легкие не из желудка и слизистой тонкого кишечника, где растворяются таблетки, а непосредственно из крови, а еще короче — по лимфатическим протокам с лимфой. Укол при лимфотропном введении делают либо в подмышечную впадину на стороне туберкулезного процесса, либо в область яремной ямки (она в низу шеи), либо в область вершины мечевидного отростка (верх живота, где сходятся ребра грудной клетки). Укол делают дважды: сначала новокаином, а потом через ту же иголку вводят ПТП.

Но, как выяснилось, никто никогда не проводил оценку эффективности этого последнего способа введения лекарств в организм больного. Ликвидировали этот пробел ученые из Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова и Туберкулезной клинической больницы №3 имени Захарьина.

Они сравнили эффективность действия ПТП при пероральном (через рот), внутривенном и лимфотропном введении. Оказалось, при двух последних способах у 92% больных через три месяца прекращались бактериовыделения, а у 80% закрывались каверны в легких. При приеме таблетированных форм ПТП соответствующие показатели были 85,2% и 42,5%. Уровень нежелательных побочных реакций на лекарства при инъекциях (у 17,5% больных) оказался ниже, чем при приеме таблеток (20%).

По данным официальной статистики, в России клиническое излечение больных кавернозной формой туберкулеза молодого возраста в 2014 году составляло всего 32,2–35,7%. Столь низкая эффективность лечения связана с тем, что часто микобактерии туберкулеза (МТБ) демонстрируют множественную лекарственную устойчивость (МЛУ), то есть их не берет даже целый набор лекарств, которым лечат больного. Лекарства постоянно совершенствуются, но МЛУ МТБ растет опережающими темпами. В 2000 году она составляла 7,1 %, а в 2014 году — уже 20,4 %.

Ситуация осложняется еще тем, что с середины 1990-х годов в России перешли к стратегии борьбы с туберкулезом, известной как DOTS (Directly Observed Treatment Short-course). Это лечение туберкулеза коротким интенсивным курсом химиотерапии на уровне первичного звена здравоохранения — поликлиник и обычных больниц. Раньше больных лечили исключительно в специализированных противотуберкулезных учреждениях — тубдиспансерах. В обычной же поликлинике пациенту проще дать горсть таблеток, чем делать уколы, тем более сложные. Теперь, после исследования московских медиков, по-видимому, придется менять регламенты лечения больных кавернозным туберкулезом.

При более чем 100 тысячах больных туберкулезом в России, прирост излеченных в эксперименте московских медиков на единицы и десятки процентов в масштабах страны означает тысячи молодых людей, которых можно полностью вылечить от кавернозного туберкулеза.

Сергей Петухов

Новости — Правительство России

Распоряжение от 23 декабря 2021 года №3781-р

Документ

  • Распоряжение от 23 декабря 2021 года №3781-р

С 2022 года перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) пополнится 22 новыми наименованиями. Такое распоряжение подписал Председатель Правительства Михаил Мишустин.

Всего в обновлённом перечне – 808 медикаментов. Среди новых наименований – препараты для лечения спинально-мышечной атрофии (рисдиплам), рака молочной железы (талазопариб), муковисцидоза (ивакафтор+лумакафтор), рассеянного склероза (кладрибин, сипонимод). Также в числе новых – препараты для лечения множественной миеломы (изатуксимаб, помалидомид), хронического гепатита B (булевиртид), туберкулёза лёгких (деламанид), внутрибольничных инфекций (полимиксин В) и ВИЧ-инфекции (биктегравир + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин, доравирин+ламивудин+тенофовир).

Кроме того, для пяти препаратов, ранее включённых в перечень, добавлены дополнительные лекарственные формы. Это касается панкреатина, морфина, карбетоцина, фосфазида, трипторелина.

Цены на медикаменты из перечня ЖНВЛП регулируются государством. Такие препараты применяют при лечении пациентов в больницах в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Кроме того, препараты из перечня ЖНВЛП бесплатно выдаются льготникам по рецепту лечащего врача. Поэтому чем быстрее лекарство появляется в этом списке, тем доступнее оно для граждан.

Этим же распоряжением расширился перечень препаратов для лечения высокозатратных нозологий. В него вошли четыре новых лекарства, необходимые пациентам с рассеянным склерозом (кладрибин), множественной миеломой (помалидомид, иксазомиб) и гемофилией (эфмороктоког альфа).

Лекарства из этого перечня централизованно закупаются Минздравом и выдаются пациентам бесплатно. Расходы на их закупку финансируются из федерального бюджета.

Вопрос обсуждался на заседании Правительства 24 декабря.

Подписанным документом вносятся изменения в распоряжение Правительства от 12 октября 2019 года №2406-р.

Препарат SIRTURO® (бедаквилин) получил одобрение регуляторных органов Украины для лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью

Контакт для СМИ:
Юлия Весенёва
[email protected]
+7 495 755 8357 (доб. 2044)

KИЕВ, 20 июня 2018 г. – Сегодня ООО «Джонсон & Джонсон Украина» объявило о регистрации в Украине орального препарата SIRTURO® (бедаквилин), применяемого как часть комбинированной терапии для лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у взрослых пациентов в тех случаях, когда эффективный режим терапии не может быть подобран по причинам резистентности или переносимости. Препарат откроет перед пациентами дополнительные возможности в борьбе с этим смертельным заболеванием. Препарат был зарегистрирован 15 июня 2018 года.

«Для нас в «Джонсон & Джонсон» борьба с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью является одним из глобальных приоритетов в области общественного здравоохранения. Мы очень рады тому, что препарат SIRTURO® (бедаквилин), первый за последние 40 лет препарат с инновационным механизмом действия против МЛУ-ТБ, получил регистрацию в Украине, чтобы помочь в борьбе с опасностью, обусловленной этим заболеванием, — сказал Алексей Кирсанов, менеджер по развитию нового бизнеса, Janssen Украина. — Мы прикладываем максимальные усилия в борьбе с туберкулезом по всему миру, поддерживая глобальную цель по ликвидации этого заболевания к 2035 году».

Туберкулез является наиболее опасным смертельным инфекционным заболеванием в мире, только в 2016 году от него умерли порядка 1,7 миллиона человек1. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 году в Украине было зарегистрировано порядка 39 000 случаев заболевания туберкулезом, заболевание повлекло за собой порядка 6 000 смертей2.

МЛУ-ТБ является особо сложной формой туберкулеза, характеризующейся устойчивостью к двум наиболее мощным препаратам первой линии лечения (изониазид и рифампицин). МЛУ-ТБ представляет собой все более серьезную угрозу для мирового здравоохранения. По оценкам ВОЗ, в 2016 году было зарегистрировано 490 000 новых случаев МЛУ-ТБ, заболевание повлекло за собой порядка 240 000 смертей. Также по оценкам ВОЗ, только в Украине в 2016 году зарегистрировано около 21 000 МЛУ-ТБ, что составляет порядка 50% всех случаев заболевания туберкулезом в стране3. МЛУ-ТБ сегодня является причиной одной трети всех смертей по причине устойчивости к противомикробным препаратам.

Стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза («Остановить ТБ»), принятая Всемирной ассамблеей здравоохранения в 2014 году, призвана остановить глобальную эпидемию этого заболевания к 2035 году – за счет снижения уровня заболеваемости туберкулезом на 80% и смертности на 90% с одновременным сокращением значительных расходов, которые несет население, страдающее этим заболеванием4. Цель ликвидации туберкулеза к 2030 году также кодифицирована как одна из целей устойчивого развития (SDG).

Позже в этом году мировые лидеры соберутся в Нью-Йорке на первое в истории Совещание высокого уровня Организации Объединенных Наций по туберкулезу для обсуждения стратегий обеспечения прогресса в борьбе с туберкулезом.

###

О препарате SIRTURO®
Открытый учеными компании Janssen, SIRTURO® является противомикробным агентом группы диарилхинолинов с инновационным механизмом действия против туберкулеза. Действие препарата обусловлено ингибированием аденозин 5’трифосфат-синтазы, фермента, отвечающего за выработку энергии в клетках Mycobacterium tuberculosis. Благодаря своему механизму действия SIRTURO® является препаратом противотуберкулезных соединений нового класса.

О фармацевтических компаниях Janssen
В фармацевтических компаниях Janssen группы компаний Johnson & Johnson, мы нацелены на создание мира без заболеваний. Нас вдохновляет возможность улучшить качество жизни пациентов, открывая новые и лучшие пути предотвращения, остановки, терапии и излечения заболеваний. Мы объединяем лучшие умы и используем наиболее многообещающие научные достижения. Мы – Janssen. Мы работаем в партнерстве со всем миром на благо здоровья каждого. Узнайте больше на www.janssen.com/russia. Следите за нами на @JanssenGlobal.


1 WHO Top 10 Leading Causes of Death 2016 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/ Accessed May 2018

2 WHO TB Country Profile for Ukraine http://www. who.int/tb/country/data/profiles/en/ Accessed May 2018

3 World Health Organization, Global TB Report 2017 http://www.who.int/tb/publications/global_report/MainText_13Nov2017.pdf?ua=1 Accessed May 2018

4 WHO End TB Strategy http://www.who.int/tb/strategy/en/ Accessed May 2018

Page Not Found | ShareAmerica

Чтобы положить конец пандемии коронавируса, Соединенные Штаты и международные партнеры активизируют сотрудничество по передаче в дар вакцин против COVID-19 в различные страны и регионы мира.

В рамках глобальной борьбы с коронавирусом США уже приняли, в частности, следующие меры:

  • передали в дар зарубежным странам более 250 млн доз вакцин;
  • закупили 1 млрд доз вакцин для передачи в дар 100 развивающимся странам;
  • пожертвовали 4 млрд долларов на реализацию глобальной инициативы по справедливому распределению безопасных и эффективных вакцин против COVID-19;
  • поставляют критически важные для борьбы с коронавирусом медикаменты и оборудование и оказывают другую помощь в восстановлении экономики, преодолении нехватки продуктов питания и укреплении здравоохранения.

“Соединенные Штаты являются главным в мире арсеналом вакцин в нашей совместной борьбе с вирусом, – отмечал в июне 2021 года президент США Джозеф Байден. – Мы продолжим делать все, что в наших силах, для построения безопасного мира, более устойчивого перед лицом угрозы распространения инфекционных заболеваний”.

Предлагаем вниманию читателей ежедневно обновляемую подборку фотографий, твитов и статей о поставках Соединенными Штатами зарубежным странам по всему миру вакцин против COVID-19.

21 ноября

Соединенные Штаты отправили 230 410 доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer–BioNTech в Ливию.

Today the United States delivered 230,490 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to the people of Libya. We are committed to working with our global partners and @gavi #COVAX to support the equitable distribution of vaccines worldwide. pic.twitter.com/zf2PAyuORW

— Department of State (@StateDept) November 22, 2021

Соединенные Штаты объявили о доставке в Бразилию 2 187 300 доз вакцины против COVID-19 производства компании AstraZeneca.

The United States is proud to deliver 2,187,300 doses of the AstraZeneca COVID-19 vaccine to the people of Brazil—yet another example of our long-standing friendship and commitment to strengthening our shared response to global challenges like COVID-19. pic.twitter.com/5ODmVfsR35

— Department of State (@StateDept) November 21, 2021

Соединенные Штаты отправили в Лесото 169 070 доз вакцины против COVID-19 производства компании Johnson & Johnson.

The U.S. continues its efforts to accelerate access to COVID-19 vaccines across Africa. This week, we delivered another 169,070 Johnson & Johnson vaccine doses to Lesotho through #COVAX. We are proud to have now provided more than 572,000 vaccine doses to the people of Lesotho. pic.twitter.com/iEJVoeOxCb

— Department of State (@StateDept) November 21, 2021

Соединенные Штаты отправили в Замбию 580 320 доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer–BioNTech.

The U.S. is committed to partnering with Zambia to stop COVID-19 in Africa & worldwide. We provided 580,320 additional doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to the people of Zambia and have now delivered over 1.74 million vaccine doses to Zambia, in partnership with #COVAX. pic.twitter.com/k8Cpt011ys

— Department of State (@StateDept) November 21, 2021

19 ноября

Соединенные Штаты объявили о доставке в Таджикистан 198,9 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

The U.S. is committed to supporting our partners in Central Asia and beyond as they address the COVID-19 pandemic. We are proud to work with #COVAX to deliver an additional 198,900 Pfizer vaccine doses to the people of Tajikistan. Together, we can build a more secure future. pic.twitter.com/uSPRXi5Y9Q

— Department of State (@StateDept) November 19, 2021

18 ноября

Соединенные Штаты объявили о доставке в Анголу 1 млн доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

Every vaccine administered brings us one step closer to ending the pandemic. This week, the United States delivered nearly 1 million doses of the safe and effective Pfizer COVID-19 vaccine to the people of Angola, in partnership with the @_AfricanUnion and @gavi #COVAX. pic.twitter.com/nfhnBAKUXs

— Department of State (@StateDept) November 18, 2021

По сообщению USAID, в Непал отправлено 1,5 млн доз вакцины против COVID-19 производства компании Johnson & Johnson.

[email protected] is working w/ the #Nepal govt to vaccinate as many people as possible. 1.5M US-donated J&J vaccines are fully administered; USAID is supporting 24 major hospitals across the country to distribute new @Pfizer doses—vaccinating people w/ chronic diseases for the first time. https://t.co/q3qxNtUYho pic.twitter.com/mbgy5YMfGE

— Samantha Power (@PowerUSAID) November 19, 2021

17 ноября

Соединенные Штаты объявили о дополнительной отправке во Вьетнам 1 млн доз вакцины против COVID-19 производства компании Moderna.

The United States has provided another 1 million doses of the Moderna COVID-19 vaccine to the people of Vietnam, further demonstrating that we will continue to partner with Vietnam to combat COVID-19 and build safer and healthier communities. pic.twitter.com/GE8tOFrgzE

— Department of State (@StateDept) November 18, 2021

В рамках усилий по вакцинации до сентября следующего года 70 процентов мирового населения Соединенные Штаты объявили о передаче в дар зарубежным странам 250-миллионной дозы вакцины против COVID-19.

A new milestone: The United States has delivered 250 million donations of the COVID-19 vaccine around the world. We’re working to vaccinate 70 percent of the world by next fall — and every dose we can get delivered and into an arm counts. pic.twitter.com/SOosnrt4YQ

— Secretary Antony Blinken (@SecBlinken) November 17, 2021

Твит государственного секретаря США Энтони Блинкена:

Взят новый рубеж: Соединенные Штаты отправили 250-миллионную дозу вакцины против COVID-19. Мы работаем над достижением цели по вакцинации 70 процентов мирового населения к осени следующего года, и каждая переданная нами в дар доза приближает нас к этой цели. pic.twitter.com/SOosnrt4YQ

17 ноября 2021 года

16 ноября

Соединенные Штаты отправили 100 620 доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer–BioNTech на Соломоновы острова.

The United States is committed to saving lives and bringing an end to the COVID-19 pandemic. The delivery of 100,620 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to Solomon Islands is an important step toward reaching that goal. pic.twitter.com/Y1Y0MiCe1j

— Department of State (@StateDept) November 17, 2021

Соединенные Штаты отправили 168 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Johnson & Johnson в Мавританию.

The United States is proud to deliver an additional 168,000 doses of Johnson & Johnson vaccine to the Mauritanian people. This donation via #COVAX and in coordination with the @_AfricanUnion represents our continued commitment to Mauritania’s COVID-19 response. #USAMauritania pic.twitter.com/IkdlgwtrZH

— Department of State (@StateDept) November 16, 2021

Гвинея получила из США по программе COVAX 168 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Johnson & Johnson.

Today, the United States delivered an additional 168,000 doses of the Johnson & Johnson COVID-19 vaccine to the people of Guinea via #COVAX. We continue to stand by our pledge to provide lifesaving vaccines around the world. pic.twitter.com/XU6yUVrUAf

— Department of State (@StateDept) November 16, 2021

14 ноября

USAID оказывает помощь Филиппинам в борьбе с COVID-19. В столице страны Маниле значительно сократилось время, необходимое для лабораторной обработки взятых в ходе тестирования образцов.

. @usaid_manila helped reduce the time needed to deliver #COVID19 specimens to labs from more than three days to just a few hours. Read about USAID’s work to reduce the spread of COVID-19 in the Philippines https://t.co/Gqe4wSk3ZE #USAIDat60

— USAID (@USAID) November 14, 2021

В прошлом месяце Соединенные Штаты передали в дар Пакистану 9,6 млн доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer–BioNTech, Общее количество пожертвованных Пакистану доз вакцин достигло 25 млн.

In addition to the 15.8M COVID-19 vaccine doses donated to Pakistan by the U.S., we’ve delivered an additional 9.6M Pfizer doses in the last month. This unconditional donation of over 25M vaccine doses are part of our ongoing effort to help Pakistan recover from this pandemic. pic.twitter.com/8m66e78AHh

— Department of State (@StateDept) November 15, 2021

11 ноября

Соединенные Штаты отправили по программе COVAX в Лесото 100 620 доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer–BioNTech.

As a global leader in public health and the international COVID-19 response, the United States delivered 100,620 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to Lesotho via #COVAX. We will continue to partner with the Mountain Kingdom to save lives and defeat this pandemic. pic.twitter.com/gKXFHup3f7

— Department of State (@StateDept) November 11, 2021

10 ноября

Совместно с международными партнерами Соединенные Штаты отправили более 4,3 млн доз вакцин против COVID-19 в Анголу, Бенин, Габон и другие страны Африканского континента.

Angola, Benin, CAR, Chad, Cote d’Ivoire, Gabon, Lesotho, Malawi, Niger, Sierra Leone, Zambia—just some of the countries in #Africa that received over 4.3 million US-donated #COVID19 vaccines in the past 3 weeks. With our partners, @USAIDAfrica is helping get shots in arms. pic.twitter.com/6YTwVJG8Os

— Samantha Power (@PowerUSAID) November 10, 2021

Государственный секретарь США Энтони Блинкен в режиме онлайн провел встречу с министрами иностранных дел зарубежных стран, в ходе которой была поставлена цель вакцинировать к концу следующего года 70 процентов мирового населения.

Earlier today, I convened Foreign Ministers to discuss how to end the COVID-19 pandemic and strengthen global health security. Our global goal is to vaccinate 70% of the world by next year. We can do this by working together to save lives. pic.twitter.com/08U9cQZ187

— Secretary Antony Blinken (@SecBlinken) November 10, 2021

9 ноября

Соединенные Штаты объявили о поставке в Уганду 5 233 410 доз вакцин против COVID-19.

The 5,233,410 doses that arrived this weekend in Uganda represent the largest ever donation of COVID-19 vaccines to Uganda and underscores our commitment to Uganda’s COVID-19 response and to protect health of the Ugandan people. Together, we can defeat this virus.🇺🇸🇺🇬 pic.twitter.com/7k07mkzjJ7

— Department of State (@StateDept) November 9, 2021

8 ноября

США и международные партнеры уже передали в дар странам Африки более 50 млн доз вакцины от COVID-19. Теперь американская фармацевтическая компания Moderna планирует инвестировать до 500 млн долларов в строительство в Африке современного объекта по производству вакцин.

Американские инвестиции поддерживают производство вакцин южноафриканской компанией Aspen Pharmacare. Американский производитель Moderna планирует построить предприятие по производству вакцин в Африке (© Lulama Zenzile/Die Burger/Gallo Images/Getty Images)

7 ноября

Соединенные Штаты объявили о дополнительной поставке в Сомали 336,5 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Johnson & Johnson.

The United States continues to prioritize our African partners in the fight against COVID-19. We are proud to deliver an additional 336,500 doses of the Johnson & Johnson COVID-19 vaccine to Somalia through our partnership with @UNICEF, the @_AfricanUnion, and @gavi #COVAX. pic.twitter.com/Q5BrrVNu4s

— Department of State (@StateDept) November 7, 2021

5 ноября

Соединенные Штаты объявили о поставке в Руанду 400 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

The United States is supporting our partners and friends around the world as we combat this pandemic together. This donation of over 400,000 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to Rwanda demonstrates our commitment to saving lives and building a safer, more secure future. pic.twitter.com/bqnJCsWHR1

— Department of State (@StateDept) November 5, 2021

Соединенные Штаты объявили о поставке на Ямайку 204 750 доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

The United States reaffirms our commitment to our longstanding partnership with Jamaica through a second donation of 204,750 doses of the Pfizer vaccine. We will continue to partner with Caribbean nations to fight this COVID-19 pandemic. pic.twitter.com/B2hHGbSPt1

— Department of State (@StateDept) November 5, 2021

Соединенные Штаты объявили о поставке на Барбадос 70,2 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

The United States is committed to defeating COVID-19 worldwide — and every vaccine delivered brings us closer to that goal. Today, in partnership with @CARICOMorg, we donated an additional 70,200 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to the people of Barbados. pic.twitter.com/LULg0EXvQa

— Department of State (@StateDept) November 5, 2021

Соединенные Штаты объявили о поставке в Сенегал 265 590 доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

Providing safe, effective, and free vaccines is a key component of the United States’ strategy to combat COVID-19 globally. In partnership with the @_AfricanUnion and @gavi #COVAX, we delivered 265,590 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to Senegal, with no strings attached. pic.twitter.com/RMfc1gAsdi

— Department of State (@StateDept) November 5, 2021

Соединенные Штаты объявили о дополнительной поставке в Камерун 336 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Johnson & Johnson.

The United States is proud to announce the delivery of 336,000 Johnson & Johnson COVID-19 vaccine doses to the people of Cameroon. COVID-19 is a global challenge that requires a global response — only by working together can we defeat this pandemic. pic.twitter.com/yoNr4wBVCj

— Department of State (@StateDept) November 5, 2021

4 ноября

Соединенные Штаты объявили о поставке в Белиз 117 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

The United States is proud to support our partners in Belize by providing an additional 117,000 doses of the safe and effective Pfizer COVID-19 vaccine. We continue to deliver on our commitment to share life-saving vaccines with the people of Belize and around the world. pic.twitter.com/lgsgweTi25

— Department of State (@StateDept) November 5, 2021

Соединенные Штаты объявили о дополнительной поставке в Бенин 336 тыс. доз вакцины против COVID-19 производства компании Johnson & Johnson.

The U.S. delivered an additional 336,000 doses of the Johnson & Johnson COVID-19 vaccine to the people of Benin. We are proud to work with @gavi #COVAX, @_AfricanUnion, @gouvbenin, and @UNICEF_Benin to help save the lives of children and adults — in Benin and around the world. pic.twitter.com/vJO0MlsoyQ

— Department of State (@StateDept) November 4, 2021

Соединенные Штаты объявили о поставке по программе COVAX в Сьерра-Леоне 287 820 доз вакцины против COVID-19 производства компании Pfizer-BioNTech.

Today the United States delivered another 287,820 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to Sierra Leone through #COVAX. In total, we have donated over half a million vaccine doses to the people of Sierra Leone as part of our global commitment to combating COVID-19. pic.twitter.com/hITk2D4EHl

— Department of State (@StateDept) November 4, 2021

2 ноября

Соединенные Штаты объявили о доставке 3,5 миллиона доз вакцины Pfizer-BioNTech COVID-19 в Бангладеш.

The U.S. is proud to partner with Bangladesh in our efforts to end the COVID-19 pandemic. We delivered 3.5 million Pfizer COVID-19 vaccine doses to Bangladesh this month, in addition to the 11.5 million doses we previously provided. More vaccines delivered means more lives saved. pic.twitter.com/WYv6Agob2L

— Department of State (@StateDept) November 3, 2021

1 ноября

Соединенные Штаты сообщили о доставке в Анголу 1,17 млн доз вакцины Pfizer-BioNTech COVID-19.

Each vaccine dose delivered brings us one step closer to normalcy worldwide. This week, the United States provided 1,170,000 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to the people of Angola, in partnership with the @_AfricanUnion and @gavi #COVAX. pic.twitter.com/bykewToLz3

— Department of State (@StateDept) November 2, 2021

Соединенные Штаты объявили о доставке 336 тыс. доз вакцины Johnson & Johnson против COVID-19 в Центральноафриканскую Республику.

The U.S. is committed to serving as the world’s arsenal of COVID-19 vaccines. We delivered 336,000 doses of the Johnson & Johnson COVID-19 vaccine to Central African Republic, bringing our total contribution there to 638,400 doses – enough for one in five adult Central Africans. pic.twitter.com/wSxVsbxWPo

— Department of State (@StateDept) November 2, 2021

Соединенные Штаты объявили о доставке 101 790 доз вакцины Pfizer-BioNTech COVID-19 в Габон.

The United States is committed to providing safe, effective, and free vaccines to support our African partners in the fight against COVID-19. In partnership with the @_AfricanUnion and @gavi #COVAX, we delivered 101,790 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to the people of Gabon. pic.twitter.com/OIL77M4Sxm

— Department of State (@StateDept) November 2, 2021

Соединенные Штаты доставили 336 тыс. доз вакцины Johnson & Johnson против COVID-19 в Замбию.

The U.S. has provided over 974,000 COVID-19 vaccine doses to Zambia, including this delivery of 336,000 doses of the Johnson & Johnson vaccine. We are working with @_AfricanUnion and @gavi #COVAX to ensure the people of Zambia have access to safe, effective, and free vaccines. pic.twitter.com/hZkCuVedye

— Department of State (@StateDept) November 2, 2021

30 октября

Соединенные Штаты объявили о доставке 3,6 млн доз вакцины Pfizer-BioNTech от COVID-19 в Египет.

The U.S. delivered 3.6 million doses of the Pfizer vaccine to the people of Egypt, bringing the total doses delivered over the past month to 8.25 million. We are working with our global partners and @gavi #COVAX to deliver safe and effective vaccines around the world. https://t.co/NWBC5yJycQ

— Department of State (@StateDept) October 30, 2021

Соединенные Штаты доставили 990990 доз вакцины Pfizer-BioNTech от COVID-19 в Кению.

Today the United States delivered 990,990 additional doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to Kenya via #COVAX. To date, we have provided nearly 4 million safe and effective vaccine doses to support Kenya’s nationwide vaccine rollout program, all with no strings attached. pic.twitter.com/YeB8IYx2Nc

— Department of State (@StateDept) October 30, 2021

Соединенные Штаты объявили о доставке более 850 тыс. доз вакцины Pfizer-BioNTech от COVID-19 и выделении помощи на сумму в 2 млн долларов в целях борьбы с COVID-19 в Марокко.

Today the U.S. delivered over 850,000 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to the people of Morocco, in addition to $2 million for urgent COVID-19 assistance. We are working with our global partners and @gavi #COVAX to deliver safe and effective vaccines around the world. pic.twitter.com/XMftFViBj7

— Department of State (@StateDept) October 30, 2021

29 октября

США объявили о доставке 250 040 доз вакцины Moderna против COVID-19 в Гондурас.

As the United States continues to lead global efforts to combat COVID-19, we are proud to announce the delivery of 250,040 doses of the Moderna COVID-19 vaccine to Honduras. To date, we have provided nearly 3.9 million vaccine doses to the people of Honduras through #COVAX. pic.twitter.com/IH7KUG2hTt

— Department of State (@StateDept) October 30, 2021

Агентство США по международному развитию сообщило, что пожертвованные США вакцины помогают молодежи Тимора-Лешти пройти вакцинацию от COVID-19.

After receiving 100k+ @Pfizer vaccines from the United States, shots have reached students in Dili, #TimorLeste. This donation marks the first opportunity for Timorese youth to get the life-saving #COVID19 vaccine. @USAID is proud to help protect students & combat this pandemic. pic.twitter.com/Y6Vk7yOVlh

— Samantha Power (@PowerUSAID) October 29, 2021

28 октября

Соединенные Штаты объявили о доставке 305370 доз вакцины Pfizer-BioNTech против COVID-19 в Никарагуа.

The United States is proud to announce our delivery of 305,370 doses of safe, effective Pfizer COVID-19 vaccines to the people of Nicaragua via our #COVAX multilateral partnership. We are committed to supporting Nicaragua and the region as we work together toward recovery. pic.twitter.com/2CSCXFlloe

— Department of State (@StateDept) October 29, 2021

27 октября

США доставили 259 740 доз вакцины Pfizer-BioNTech против COVID-19 в Кыргызскую Республику.

As part of our vaccination efforts in Central Asia and beyond, the U.S. is proud to deliver 259,740 doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to the people of the Kyrgyz Republic. Together, we are saving lives and building a world that is safe from the threat of infectious disease. pic.twitter.com/RBalMneQX0

— Department of State (@StateDept) October 28, 2021

Соединенные Штаты объявили о доставке 2,6 млн дополнительных доз вакцины Pfizer-BioNTechCOVID-19 во Вьетнам.

The United States is proud to work with #COVAX to deliver 2.6 million additional doses of the Pfizer COVID-19 vaccine to our partner Vietnam. We have provided a total of 12.1 million vaccine doses to Vietnam, with no strings attached, to help combat the pandemic. pic.twitter.com/s1C4gepvny

— Department of State (@StateDept) October 28, 2021

Эта публикация регулярно обновляется. Смотрите материалы на эту же тему – в наших июльской, августовской, сентябрьской и октябрьской статьях.

FDA одобрило новый препарат для лечения устойчивых форм туберкулеза, поражающих легкие

Для немедленного выпуска:

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сегодня одобрило таблетки Претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом для лечения определенного типа высокорезистентного туберкулеза легких (ТБ).

«Угроза инфекций, устойчивых к противомикробным препаратам, является ключевой проблемой, с которой мы сталкиваемся как агентство общественного здравоохранения», — сказала первый заместитель комиссара FDA Эми Абернети, доктор медицинских наук. «Бактерия, вызывающая туберкулез, может развить устойчивость к антибиотикам, используемым для его лечения. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью представляют угрозу для общественного здравоохранения из-за ограниченности вариантов лечения. Новые методы лечения важны для удовлетворения национальных и глобальных потребностей пациентов в области здравоохранения. Вот почему, помимо других наших усилий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, мы сосредоточены на содействии разработке новых безопасных и эффективных методов лечения, чтобы дать пациентам больше возможностей для борьбы с опасными для жизни инфекциями.Это одобрение также знаменует собой второй раз, когда лекарство одобряется в рамках Пути ограниченного населения для антибактериальных и противогрибковых препаратов, пути, продвигаемого Конгрессом, для стимулирования разработки лекарств, нацеленных на инфекции, для которых не хватает эффективных методов лечения. Мы надеемся, что мы продолжим наблюдать дальнейшую разработку антибактериальных препаратов для лечения серьезных или опасных для жизни инфекций у ограниченных групп пациентов с неудовлетворенными медицинскими потребностями».

Претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом одобрен для лечения ограниченной и специфической популяции взрослых пациентов с широкой лекарственной устойчивостью, непереносимостью лечения или невосприимчивостью к множественной лекарственной устойчивости легочного ТБ.Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью трудно поддаются лечению из-за устойчивости к имеющимся методам лечения. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. во всем мире было зарегистрировано около 490 000 новых случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, при этом меньшая часть случаев туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью.

Безопасность и эффективность претоманида, принимаемого перорально в сочетании с бедаквилином и линезолидом, была в первую очередь продемонстрирована в исследовании 109 пациентов с широкой лекарственной устойчивостью, непереносимостью лечения или резистентным легочным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (легких). Из 107 пациентов, которые были обследованы через шесть месяцев после окончания терапии, 95 (89%) были успешными, что значительно превышало исторические показатели успешного лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью.

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом, включали поражение нервов (периферическая невропатия), акне, анемию, тошноту, рвоту, головную боль, повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз и гамма-глутамилтрансферазы), расстройство желудка. (диспепсия), сыпь, повышение уровня ферментов поджелудочной железы (гиперамилаземия), нарушение зрения, низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) и диарея.

Претоманид, используемый в комбинации с бедаквилином и линезолидом, не следует применять у пациентов с повышенной чувствительностью к бедаквилину или линезолиду.

Претоманид является вторым препаратом, одобренным в рамках ограниченного круга лиц для антибактериальных и противогрибковых препаратов, или пути LPAD, установленного Конгрессом в соответствии с Законом о лекарствах 21-го века для ускорения разработки и утверждения антибактериальных и противогрибковых препаратов для лечения серьезных или опасных для жизни инфекций у ограниченной популяции пациентов с неудовлетворенной потребностью. Утверждение в рамках пути LPAD может быть поддержано оптимизированной программой клинических исследований. Эти программы могут включать меньшие, более короткие или меньшие клинические испытания. Как и в случае с препаратами, одобренными в рамках программы LPAD, маркировка претоманида включает определенные утверждения, свидетельствующие о том, что препарат продемонстрировал безопасность и эффективность только для использования в ограниченной популяции.

Претоманид также получил обозначение FDA как квалифицированный продукт для лечения инфекционных заболеваний (QIDP). Обозначение QIDP дается антибактериальным и противогрибковым лекарственным препаратам, предназначенным для лечения серьезных или опасных для жизни инфекций в соответствии с заголовком «Создание стимулов для антибиотиков сейчас» (GAIN) Закона FDA о безопасности и инновациях.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило претоманидным таблеткам приоритетное рассмотрение, в соответствии с которым целью FDA является принятие мер по заявке в ускоренные сроки, и статус орфанного препарата, который обеспечивает стимулы для оказания помощи и поощрения разработки лекарств от редких заболеваний.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило Таблетки Претоманид для Глобального альянса по разработке противотуберкулезных препаратов (ТБ Альянс). С этим одобрением Глобальный альянс по разработке противотуберкулезных препаратов получает ваучер на приоритетную оценку тропических болезней в соответствии с положением, включенным в Закон о внесении поправок в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов от 2007 г., которое направлено на поощрение разработки новых лекарств и биологических продуктов для профилактики и лечение некоторых тропических болезней.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, защищает здоровье населения, гарантируя безопасность, эффективность и защищенность лекарств для людей и животных, вакцин и других биологических продуктов для человека, а также медицинских устройств. Агентство также отвечает за безопасность продуктов питания, косметики, пищевых добавок, продуктов, испускающих электронное излучение, и за регулирование табачных изделий.

Связанная информация

###



Четырехмесячные схемы лечения рифапентином с моксифлоксацином или без него при туберкулезе

Дизайн клинических испытаний и надзор

Консорциум клинических испытаний туберкулеза, исследование 31/группа клинических испытаний СПИДа A5349 (исследование 31/A5349) было международным, многоцентровым, рандомизированным, открытым , фаза 3, испытание noninferiority дирижированное на местах консорциума проб туберкулеза Центров для контроля и предохранения (CDC) и национальных институтов группы клинических проб СПИДа здоровья.Полная информация о дизайне и проведении испытания была опубликована ранее по телефону 23 и представлена ​​в протоколе, доступном вместе с полным текстом этой статьи на сайте NEJM. org. Протокол испытания был одобрен институциональным наблюдательным советом CDC. Институциональный наблюдательный совет или комитет по этике в каждом участвующем исследовательском центре рассмотрели и утвердили протокол и документы об информированном согласии, или исследовательский центр официально полагался на одобрение CDC. Все участники дали письменное информированное согласие.

Члены команды протокола из Консорциума по испытаниям туберкулеза и Группы клинических испытаний по СПИДу разработали и провели испытание, а также собрали и проанализировали данные. Команда протокола включала некоторых авторов. Первый черновик рукописи был написан первым и соответствующими авторами. Никто, кроме автора, не участвовал в написании рукописи. Авторы ручаются за точность и полноту данных, а также за соответствие исследования протоколу.Санофи предоставила рифапентин, рифампин, моксифлоксацин и все сопутствующие препараты, а представитель компании участвовал в группе протокола. Коммерческие интересы Санофи не повлияли на дизайн исследования; сбор, анализ или интерпретация данных; подготовка рукописи; или решение представить рукопись для публикации. Испытание проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, руководящими принципами надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации и применимыми нормативными требованиями.

Участники

Участники были в возрасте 12 лет и старше и имели недавно диагностированный туберкулез легких, который был подтвержден культуральным исследованием как чувствительный к изониазиду, рифампину и фторхинолонам. Участники должны были иметь по крайней мере один образец мокроты, который был положительным на кислотоустойчивые бациллы при микроскопии мазка или положительным на M.tuberculosis при быстром тесте амплификации нуклеиновых кислот (Xpert MTB/RIF, Cepheid), с полуколичественным результатом средний или высокий, что примерно соответствует критериям положительного мазка. 24,25 Лица с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), должны были иметь количество Т-лимфоцитов CD4 не менее 100 клеток на кубический миллиметр, и они были включены для оценки лекарственного взаимодействия между рифапентином, 1200 мг один раз в день, и эфавиренц. 23 Полная информация о критериях приемлемости представлена ​​в протоколе и дополнительном приложении, доступных на сайте NEJM.org.

Рандомизация и лечение

Участники были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 к одной из трех схем с использованием центральной веб-системы и дизайна «большой палки» Соареса и Ву, 26 с максимально допустимым дисбалансом, равным двум (рис.S1 в дополнительном приложении). Рандомизация была стратифицирована в соответствии с местом исследования, наличием полостей на рентгенограмме грудной клетки в начале исследования и ВИЧ-статусом. Контрольный режим включал 8-недельный прием рифампина, изониазида, пиразинамида и этамбутола один раз в сутки, за которыми следовали 18-недельный прием рифампина и изониазида один раз в сутки. 1,2 Схема лечения рифапентином включала 8-недельный прием рифапентина, изониазида, пиразинамида и этамбутола один раз в сутки, за которыми следовали 9-недельный прием рифапентина и изониазида один раз в сутки. Схема рифапентин-моксифлоксацин включала 8-недельный прием рифапентина, изониазида, пиразинамида и моксифлоксацина один раз в сутки, за которыми следовали 9-недельный прием рифапентина, изониазида и моксифлоксацина один раз в сутки. Рифапентин назначался в суточной дозе 1200 мг, моксифлоксацин — в суточной дозе 400 мг. 7,22 Другие препараты вводили в стандартных дозах с поправкой на массу тела (таблица S1). 1 Поскольку пища по-разному влияет на всасывание рифапентина и рифампина, рифапентин вводили в течение 1 часа после приема пищи, а рифампин вводили натощак. 1,22,27,28 Лекарственные препараты в каждой схеме назначались 7 дней в неделю, включая не менее 5 дней терапии под непосредственным наблюдением в неделю.

Процедуры испытаний

Участники находились под наблюдением в соответствии с графиком, приведенным в Таблице S2. Образцы мокроты были собраны для микобактериальных культур и образцы крови для общего анализа крови и биохимических анализов. Два образца мокроты собирали во время всех плановых посещений на 17-й неделе или позже.Микобактериологические процедуры в лабораториях исследовательского центра были согласованы по 20 ключевым элементам (таблица S16). 23 Микроскопия мазка и культура микобактерий на жидких средах (система индикаторных пробирок для роста микобактерий [MGIT], Becton Dickinson) и твердых средах выполнялись в назначенных лабораториях исследовательского центра. Фенотипическое тестирование лекарственной чувствительности, по крайней мере, к изониазиду, рифампину и фторхинолонам было выполнено на изолятах M.tuberculosis , полученных на исходном уровне, и на первом из любых M.tuberculosis , полученные на 17-й неделе или позже. Полногеномное секвенирование использовалось для сравнения изолята M. tuberculosis , полученного от участника на исходном уровне, с любым изолятом, полученным на 17-й неделе или позже. 29 Микробиологи, работавшие с мокротой образцы и команда по проведению клинических испытаний в Центре данных и координации не знали о назначении групп лечения и неделе испытаний.

Исходы испытаний

Первичным исходом эффективности была выживаемость без туберкулеза через 12 месяцев после рандомизации (см. Дополнительное приложение). 30 Общая продолжительность наблюдения составила 18 месяцев. Вторичный анализ результатов эффективности, который рассматривает выживаемость без туберкулеза через 18 месяцев, еще не проводился. Статус по отношению к первичному исходу (благоприятный, неблагоприятный или не поддающийся оценке) определялся для каждого участника. Благоприятный статус присваивался, если участник соответствовал всем следующим критериям: был жив и свободен от туберкулеза через 12 месяцев после рандомизации; не соответствовали критериям неблагоприятного или не подлежащего оценке статуса; и имел либо M.tuberculosis – отрицательный результат посева мокроты на 12-м месяце или на 12-м месяце мокрота не может быть выделена или выделяется мокрота, загрязненная, но без признаков M. tuberculosis . Неблагоприятный статус присваивался, если участник имел M.tuberculosis –положительные посевы из двух образцов мокроты, полученных на 17-й неделе или позже, без промежуточного отрицательного посева, умер или был исключен из исследования или потерян для последующего наблюдения в течение периода лечения, был М.tuberculosis – положительная культура при последнем осмотре, умер от туберкулеза во время наблюдения после лечения или получил дополнительное лечение от туберкулеза. Статус нельзя было оценить, если у участницы еще не было неблагоприятного исхода и она соответствовала любому из следующих критериев: не посещала посещение через 12 месяцев, но имела отрицательный результат посева при последнем посещении, изменение лечения из-за беременности, смерть от причина, не связанная с туберкулезом в течение периода наблюдения, получавшие дополнительное лечение от туберкулеза после того, как экзогенная реинфекция была выявлена ​​при полногеномном секвенировании, или умерли от насильственной причины, или имели случайную смерть в течение периода лечения. Стабильная конверсия посевов мокроты в отрицательные определялась как наличие двух отрицательных посевов без промежуточного положительного посева.

Первичным исходом безопасности было нежелательное явление степени 3 или выше, начавшееся в период лечения (определяемый как период, в течение которого вводились исследуемые препараты, и до 14 дней после последней дозы). Нежелательные явления оценивались исследователями в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака. 31 Преждевременное прекращение было зарегистрировано, когда назначенная схема была прекращена преждевременно по причине, отличной от микробиологической неприемлемости. Исследование ежегодно рассматривалось комиссией по мониторингу данных и безопасности.

Популяции для анализа

Первичный анализ проводили в микробиологически подходящих и поддающихся оценке популяциях. Микробиологически подходящая популяция включала всех участников, кроме тех, у кого не было признаков M.туберкулез – положительные культуры, у которых был туберкулез, устойчивый к изониазиду, рифампину или фторхинолонам, или которые были зарегистрированы с нарушением критериев приемлемости; участники с не поддающимся оценке исходом были реклассифицированы как имевшие неблагоприятный исход. Оцениваемая популяция включала участников микробиологически приемлемой популяции, которые соответствовали критериям благоприятного или неблагоприятного статуса в отношении основного результата. Популяции вторичного анализа включали популяции 95% и 75% согласно протоколу, в которых участники, которые не завершили 95% или 75% лечебных доз, соответственно, были исключены, если только причиной неадекватного лечения не была смерть или неэффективность бактериологического лечения. , и популяция для анализа намерения лечить, которая включала всех участников, прошедших рандомизацию.Всего в плане статистического анализа, доступном с протоколом, было предварительно указано 15 анализов чувствительности.

Статистический анализ

Предполагая, что у 15 % участников, которых можно было оценить, будет неблагоприятный исход, что дополнительные 12 % будут исключены из микробиологически подходящей популяции и что еще 12 % будут иметь статус исхода, который может не подлежат оценке, мы подсчитали, что размер выборки в 2500 участников обеспечит исследование мощностью 90 % (в поддающейся оценке популяции) и 80 % мощности (в популяции, пригодной для микробиологического исследования) для проверки основных гипотез о том, что 4-месячный рифапентин Схема с моксифлоксацином или 4-месячная схема с рифапентином не уступает 6-месячной стандартной контрольной схеме с пределом не меньшей эффективности, равным 6.6 процентных пунктов и двусторонняя частота ошибок I типа 5%. 16,32,33 При первичном анализе эффективности мы рассчитали абсолютную межгрупповую разницу с доверительным интервалом 95% в проценте участников, у которых был благоприятный исход, с поправкой на кавитацию на рентгенограмме грудной клетки и ВИЧ-статус. с использованием весов Кокрана-Мантела-Хензеля. 34 Не меньшей эффективности было показано, если верхняя граница 95% доверительного интервала вокруг разницы составляла 6,6 процентных пункта или менее как в микробиологически приемлемой, так и в поддающейся оценке популяции анализа.Для учета множественности в протоколе был указан иерархический порядок гипотез: сначала группу рифапентина и моксифлоксацина сравнивали с контрольной группой, а если было продемонстрировано отсутствие меньшей эффективности, группу рифапентина сравнивали с контрольной группой.

Граница не меньшей эффективности в 6,6 процентных пункта была рассчитана для сохранения более 50% лечебного эффекта контрольной схемы и считалась приемлемой разницей в эффективности, учитывая более короткую продолжительность лечения (см. Дополнительное приложение).Популяция анализа безопасности включала всех участников, прошедших рандомизацию и получивших хотя бы одну дозу назначенного лечения; анализ преждевременного прекращения назначенного режима был проведен в микробиологически приемлемой популяции. В анализе безопасности мы рассчитали абсолютные межгрупповые различия с 95% доверительными интервалами, с поправкой на исходные факторы рандомизации. Время до неблагоприятного исхода рассчитывали как время от рандомизации до события, вызвавшего неблагоприятный исход.Для анализа времени до события использовалась регрессия Кокса для расчета отношения рисков и 95% доверительного интервала, стратифицированного в соответствии с факторами рандомизации ВИЧ-статуса и кавитации на рентгенографии грудной клетки, а остатки Шенфельда использовались для проверки предположения о пропорциональных рисках. . Помимо первичного анализа эффективности, межгрупповые различия и доверительные интервалы не корректировались на множественность и, следовательно, не могут использоваться для вывода об эффектах лечения.

Вопросы подхода, лечение во время беременности, лечение у детей

Автор

Томас Э. Херчлайн, доктор медицины  , профессор медицины, Государственный университет Райта, Медицинская школа Бунсхофта; Медицинский консультант, общественное здравоохранение, Туберкулезная клиника округа Дейтон и Монтгомери (Огайо)

Томас Э. Херчлайн, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Общество инфекционных заболеваний Америки, Общество инфекционных заболеваний штата Огайо

Раскрытие информации: Получен исследовательский грант от: Regeneron.

Соавтор (ы)

Джудит К. Амороза, доктор медицины, FACR Клинический профессор радиологии и заместитель председателя по развитию факультета и медицинскому образованию, Медицинская школа имени Роберта Вуда Джонсона в Рутгерсе

Джудит К. Амороза, доктор медицины, FACR является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж радиологии, Американское общество рентгеновских лучей, Ассоциация университетских радиологов, Радиологическое общество Северной Америки, Общество торакальной радиологии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Главный редактор

Michael Stuart Bronze, MD  David Ross Boyd Профессор и заведующий кафедрой медицины, Stewart G Wolf Endowed заведующий кафедрой внутренних болезней медицинского факультета Центра медицинских наук Университета Оклахомы; магистр Американского колледжа врачей; член Американского общества инфекционистов; Член Королевского колледжа врачей, Лондон,

. Майкл Стюарт Бронз, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Альфа-Омега-Альфа, Американский колледж врачей, Американская медицинская ассоциация, Ассоциация профессоров медицины, Американское общество инфекционистов, Медицинская ассоциация штата Оклахома, Южное общество клинических исследований

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Благодарности

Erica Bang Университет штата Нью-Йорк Медицинский центр Даунстейт Медицинский колледж

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Диана Брейнард, MD Консультирующий персонал, отделение инфекционных заболеваний, Massachusetts General Hospital

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Памела С. Чавис, доктор медицины Профессор кафедры офтальмологии и неврологии Медицинского колледжа Медицинского университета Южной Каролины

Памела С. Чавис, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской академии офтальмологии и Североамериканского общества нейроофтальмологии

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Дирк М. Элстон, MD Директор Академии дерматопатологии Аккермана, Нью-Йорк

Дирк М. Элстон, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP Клинический адъюнкт-профессор, отделение неотложной медицины, Медицинский колледж Вейла Корнелла; заместитель председателя и программный директор резидентуры по неотложной медицинской помощи, отделение неотложной медицинской помощи, Нью-Йоркская методистская больница; Академический председатель, адъюнкт-профессор, отделение неотложной медицины, Медицинский факультет Университета Святого Георгия

Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Альянс за клиническое образование, Американский колледж врачей скорой помощи, Директора клерков по неотложной медицине, Совет директоров резидентур по неотложной медицине, Нью-Йоркская медицинская академия и Общество академической неотложной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Аарон Глатт, доктор медицины Профессор клинической медицины Нью-Йоркского медицинского колледжа; Президент и главный исполнительный директор, бывший главный врач отделения медицины и инфекционных заболеваний больницы Св. Иосифа (бывшая больница Нью-Айленд)

Аарон Глатт, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа пульмонологов, Американского колледжа врачей-руководителей, Американского колледжа врачей, Американского колледжа врачей-Американского общества внутренних болезней, Американской медицинской ассоциации, Американского общества микробиологии. , Американское торакальное общество, Американская ассоциация венерических заболеваний, Американское общество инфекционных заболеваний, Международное общество по СПИДу и Американское общество медицинской эпидемиологии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Simon K Law, MD, PharmD Клинический профессор медицинских наук, кафедра офтальмологии, Глазной институт Жюля Штейна, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Медицинская школа Дэвида Геффена

Simon K Law, MD, PharmD является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского общества глаукомы и Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

John M Leedom, MD Почетный профессор медицины Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии

John M Leedom, MD, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей-Американское общество внутренних болезней, Американское общество микробиологии, Американское общество инфекционных заболеваний, Международное общество по СПИДу и Phi Beta Kappa

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Джеймс Ли, доктор медицинских наук Бывший доцент кафедры неотложной медицины Гарвардской медицинской школы; Совет директоров, Дистанционная медицина

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Джеффри Мефферт, MD Ассистент клинического профессора дерматологии Медицинской школы Техасского университета в Сан-Антонио

Джеффри Мефферт, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации военных дерматологов и Техасского дерматологического общества

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Монте С. Мельцер, MD Начальник дерматологической службы, Union Memorial Hospital

Монте С. Мельцер, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha и Американской академии дерматологии

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Susannah K Mistr, MD Врач-резидент, отделение офтальмологии, Медицинский центр Университета Мэриленда

Susannah K Mistr, MD, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия офтальмологии, Американский колледж хирургов, Американская медицинская ассоциация, Американская ассоциация студентов-медиков/Фонд, Американское общество катарактальной и рефракционной хирургии и Медицинская ассоциация Южной Каролины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Кэрол А. Нэйси, доктор философии Адъюнкт-профессор кафедры биологии Католического университета Америки; Адъюнкт-профессор кафедры тропической медицины и микробиологии Университета Джорджа Вашингтона

Кэрол Нэйси, доктор философии, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии микробиологии и Американского общества микробиологии

.

Раскрытие информации: Sequella, Inc. Доля участия Занятость; Sequella, Inc. Долевой инвестор

Дж. Джеймс Роузи, доктор медицины , бывший директор службы роговицы, Институт катаракты и лазера Святого Луки

J James Rowsey, MD, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия офтальмологии, Американская ассоциация содействия развитию науки, Американская медицинская ассоциация, Ассоциация исследований в области зрения и офтальмологии, Медицинская ассоциация Флориды, Панамериканская ассоциация офтальмологов. , Sigma Xi и Южная медицинская ассоциация

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Hampton Roy Sr, MD Адъюнкт-профессор, кафедра офтальмологии, Арканзасский университет медицинских наук

Хэмптон Рой-старший, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского колледжа хирургов и Панамериканской ассоциации офтальмологов

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

John D Sheppard Jr, MD, MMSc Профессор офтальмологии, микробиологии и молекулярной биологии, клинический директор Центра офтальмологической фармакологии Томаса Р. Ли, директор ординатуры по офтальмологии, Медицинская школа Восточной Вирджинии; Президент Virginia Eye Consultants

John D Sheppard Jr, MD, MMSc является членом следующих медицинских обществ: Американская академия офтальмологии, Американское общество микробиологии, Американское общество катарактальной и рефракционной хирургии, Американское общество увеита и Ассоциация исследований зрения и офтальмологии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Ричард Х. Синерт, DO Профессор неотложной медицины, клинический ассистент профессора медицины, директор по исследованиям, Медицинский колледж Государственного университета Нью-Йорка; Консультирующий персонал, отделение неотложной медицины, Больничный центр округа Кингс

Richard H Sinert, DO является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей и Общество академической неотложной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Заработная плата Medscape

Кит Цанг, MD Врач-резидент, клинический помощник инструктора, отделение неотложной медицины, Государственный университет штата Нью-Йорк, больница округа Кингс

Кит Цанг, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Ассоциации резидентов скорой помощи и Общества академической неотложной медицины

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Шьям Верма, MBBS, DVD, FAAD Доцент кафедры дерматологии Университета Вирджинии; Адъюнкт-профессор кафедры дерматологии Государственного университета Нью-Йорка в Стонибруке, адъюнкт-профессор кафедры дерматологии Пенсильванского университета

Шьям Верма, MBBS, DVD, FAAD является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Ричард П. Винсон, доктор медицины Ассистент клинического профессора, кафедра дерматологии, Центр медицинских наук Техасского технологического университета, Медицинская школа Пола Л. Фостера; Консультант, дерматология Маунтин-Вью, PA

Ричард П. Винсон, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии, Ассоциации военных дерматологов, Техасского дерматологического общества и Техасской медицинской ассоциации

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Эрик Л. Вайс, доктор медицинских наук, DTM&H Медицинский директор, Управление непрерывности обслуживания и планирования действий в случае стихийных бедствий, Директор по стипендиям, Стипендия по медицине катастроф Медицинского центра Стэнфордского университета, Председатель Целевой группы SUMC и LPCH по биотерроризму и готовности к чрезвычайным ситуациям, клинический младший преподаватель, Департамент Хирургия (неотложная медицинская помощь), Медицинский центр Стэнфордского университета

Эрик Л. Вайс, доктор медицинских наук, DTM&H, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей скорой помощи, Американский колледж медицины труда и окружающей среды, Американская медицинская ассоциация, Американское общество тропической медицины и гигиены, Врачи за социальную ответственность, Юго-восточное хирургическое общество. Конгресс, Южная ассоциация онкологии, Южное клиническое неврологическое общество и Медицинское общество дикой природы

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

новых препаратов для лечения туберкулеза: потребности, проблемы, перспективы и перспективы на будущее | Журнал инфекционных болезней

Аннотация

Впервые за 40 лет на горизонте появился портфель перспективных новых соединений для лечения туберкулеза. Внедрение новых препаратов в комбинированное лечение всех форм туберкулеза поднимает несколько вопросов, связанных с доступом пациентов к новым методам лечения, программной осуществимостью, экономической эффективностью и последствиями для мониторинга и эпиднадзора, особенно в отношении развития лекарственной устойчивости.Особое внимание следует уделить определению оптимальной(ых) комбинации(й) лекарственных средств для лечения всех форм туберкулеза, особенно в группах высокого риска и уязвимых группах, таких как люди с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека и дети, а также рациональному использованию новые препараты. Адекватное решение этих вопросов требует разработки четких руководящих принципов для оказания помощи странам в разработке политики надлежащего использования противотуберкулезных препаратов таким образом, чтобы гарантировать доступ к лучшим методам лечения для всех нуждающихся и избегать ненадлежащего использования новых лекарств.После описания этих различных проблем мы представляем мероприятия, которые будут осуществляться Всемирной организацией здравоохранения в сотрудничестве с ключевыми заинтересованными сторонами для разработки руководящих принципов политики для оптимального лечения туберкулеза.

6-месячный режим химиотерапии с использованием комбинации 4 препаратов (рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид в течение 2 месяцев, затем рифампицин и изониазид в течение 4 месяцев) с уровнем излечения примерно 90% при вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ)– отрицательных пациентов является общепринятым стандартом лечения лекарственно-чувствительного активного туберкулеза [1].Однако несоблюдение пациентом режима лечения, некачественные препараты и нерациональная практика назначения увеличивают риск селекции лекарственно-устойчивых (ЛУ) штаммов Mycobacterium tuberculosis , лечить которые труднее и дороже. Рекомендуемые схемы лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) требуют не менее 20 месяцев лечения токсичными, плохо переносимыми и ограниченно эффективными препаратами с показателями излечения в диапазоне 60–75% [2]. Коинфекция туберкулеза/ВИЧ еще больше усложняет ситуацию.Туберкулез является основной причиной смерти среди ВИЧ-инфицированных людей в развивающихся странах, и лечение является сложным из-за взаимодействия между антиретровирусными (АРВ) и противотуберкулезными препаратами и повышенного риска побочных эффектов. Срочно необходимы более короткие и простые схемы лечения, безопасные, хорошо переносимые, эффективные против лекарственно-чувствительного (ЛЧ) и ЛУ-ТБ, подходящие для совместного лечения туберкулеза/ВИЧ и поддающиеся рутинным программным условиям. В этой статье рассматриваются потребности, проблемы, последние достижения и приоритетные операционные вопросы в разработке новых противотуберкулезных препаратов и более коротких схем лечения для лечения DS и DR туберкулеза и особенно для широкого применения в странах с высоким бременем туберкулеза.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВА, НАХОДЯЩИЕСЯ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ НА ФАЗАХ КЛИНИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ

Впервые за 40 лет на горизонте появился портфель перспективных новых соединений (рис. 1). Некоторые из них могут стать краеугольными препаратами для лечения туберкулеза в будущем [3, 4]. Одиннадцать новых или перепрофилированных противотуберкулезных препаратов находятся в стадии клинических исследований, 1 — в фазе 1 (безопасность и диапазон доз), 7 — в фазе 2 (ранняя бактерицидная активность и конверсия посева мокроты) и 3 — в фазе 3 (безопасность и эффективность).

Рисунок 1.

Глобальный портфель противотуберкулезных препаратов. Химические классы показаны разными цветами: фторхинолон ( красный ), рифамицин ( зеленый ), оксазолидинон ( синий ), нитроимидазол ( желтый ), диарилхинолин ( фиолетовый ), энзотиазинон23 (903 0). * Текущие проекты без серии соединений-лидеров можно посмотреть на http://www.newtbdrugs.org/pipeline-discovery.php. † Комбинированные схемы: в ноябре 2010 г. было начато первое клиническое испытание (NC001) новой противотуберкулезной схемы, в которой тестируется комбинация из 3 препаратов PA-824, моксифлоксацина и пиразинамида.Сокращение: GLP Tox, токсикологическое исследование надлежащей лабораторной практики.

Источник: Рабочая группа по новым лекарствам, Партнерство «Остановить ТБ».

Рисунок 1.

Глобальный портфель лекарств от туберкулеза. Химические классы показаны разными цветами: фторхинолон ( красный ), рифамицин ( зеленый ), оксазолидинон ( синий ), нитроимидазол ( желтый ), диарилхинолин ( фиолетовый ), энзотиазинон23 (903 0). * Текущие проекты без серии свинцовых соединений можно просмотреть на http://www.newtbdrugs.org/pipeline-discovery.php. † Комбинированные схемы: в ноябре 2010 г. было начато первое клиническое испытание (NC001) новой противотуберкулезной схемы, в которой тестируется комбинация из 3 препаратов PA-824, моксифлоксацина и пиразинамида. Аббревиатура: GLP Tox, токсикологическое исследование надлежащей лабораторной практики.

Источник: Рабочая группа по новым лекарствам, Партнерство «Остановить ТБ».

Два исследования фазы 3 оценивают возможность сокращения лечения туберкулеза СД до 4 месяцев за счет включения фторхинолонов третьего поколения, гатифлоксацина или моксифлоксацина, вместо этамбутола или изониазида [5, 6].Рифапентин (полусинтетический рифамицин с более длительным периодом полураспада, чем у рифампицина) в настоящее время проходит различные клинические испытания для оценки его безопасности и способности сокращать продолжительность терапии туберкулеза с СД. Исследуемые схемы включают рифапентин, назначаемый в высоких дозах один или два раза в неделю в течение фазы продолжения лечения вместе с моксифлоксацином, заменяющим изониазид как в фазе интенсивной терапии, так и в фазе продолжения, или ежедневно в комбинации с другими препаратами первой линии.Следует отметить, что рифапентин недавно был испытан в комбинации с изониазидом для более короткого лечения латентного туберкулеза [7].

Два новых препарата в настоящее время входят в фазу 3 испытаний для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: TMC-207 (бедаквилин), новый ингибитор аденозинтрифосфатсинтазы [8], и OPC-67683 (деламанид), член семейства нитроимидазолов (подкласс нитроимидооксазолов) [9]. Оба препарата были успешно оценены в плацебо-контролируемых, двойных слепых, рандомизированных исследованиях фазы 2b у пациентов с недавно диагностированным МЛУ-ТБ, в которых либо исследуемый препарат, либо плацебо добавляли к оптимизированному фоновому режиму рекомендуемых в настоящее время препаратов [10].

Другие соединения недавно перешли из фазы 1 в фазу 2 испытаний. К ним относятся PA-824, другой нитроимидазол (подкласс нитроимидазооксазина) [11]; линезолид, единственный одобренный препарат из класса оксазолидинонов [12], который в настоящее время проходит испытания в дозе 600 мг в день для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в Республике Корея; PNU-100480 (сутезолид), близкий аналог линезолида [13]; и SQ-109, сильно модифицированное производное этамбутола [14]. Наконец, AZD5847, представитель класса оксазолидинонов, в настоящее время находится на фазе 1 испытаний, но вскоре начнет фазу 2 испытаний в Южной Африке.

ПРОБЛЕМЫ НА ПУТИ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВ: ПОИСК ОПТИМАЛЬНЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ СХЕМ

Открытие в 1943 году стрептомицина, первого эффективного противотуберкулезного средства, принесло миру много волнения и надежды [15]. Однако вскоре было замечено, что M.tuberculosis быстро развили устойчивость к этому препарату, и стабильное излечение было недостижимо при монотерапии. Для предотвращения развития резистентности и достижения стабильного излечения требовалась комбинированная терапия [16, 17].С тех пор поиск более эффективных методов лечения туберкулеза был обусловлен двумя взаимосвязанными направлениями: поиском новых лекарств и разработкой эффективных комбинированных схем лечения [18].

В настоящее время стандартный путь клинической разработки противотуберкулезного препарата включает 1-ю фазу исследований безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и диапазона доз, а также исследования лекарственного взаимодействия для оценки взаимодействия нового соединения с применяемыми в настоящее время противотуберкулезными препаратами. [4]. Эти исследования чаще всего проводят на здоровых добровольцах.Затем следуют исследования на больных туберкулезом, оценивающие бактерицидную активность нового соединения, обычно в различных дозах, по сравнению с изониазидом или рифампицином или со стандартным режимом изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола (HRZE) в течение 7–14 дней. расширенные ранние исследования бактерицидной активности [EBA]) [19] с последующим 8-недельным проверочным исследованием комбинации препаратов (2-месячные исследования конверсии культур или серийные исследования подсчета колоний в мокроте) [20, 21]. Наконец, проводятся базовые испытания фазы 3 с длительным периодом наблюдения для оценки клинического и микробиологического нерецидивного излечения.Этот процесс является чрезвычайно длительным и дорогостоящим, и если бы для подбора правильной комбинации к текущей схеме добавлялись или заменялись новые препараты по одному, то на разработку новой схемы из 3-х препаратов ушло бы 20-30 лет. –4 новых препарата [22]. Поэтому необходимы альтернативные варианты, чтобы сократить путь к определению оптимальных комбинаций лекарств.

Исторически выявление оптимальных схем лечения туберкулеза осуществлялось государственными учреждениями с помощью препаратов, разработанных и переданных в дар различными компаниями [18].Сегодня ситуация значительно изменилась. Несмотря на то, что разрабатываются новые препараты, до сих пор были предприняты лишь ограниченные усилия для определения наилучшей(ых) комбинации(ий) препаратов (включая новые препараты) для лечения СД и ЛУ туберкулеза. Из-за относительно непривлекательного рынка противотуберкулезных препаратов спонсоры, участвующие в разработке новых противотуберкулезных препаратов, вряд ли захотят поддержать проведение крупных и длительных испытаний для определения оптимальной комбинации препаратов, что может оставить этот аспект разработки противотуберкулезной терапии нерешенным. [22].Как будут проводиться исследования по выявлению наилучших новых комбинаций лекарств для лечения туберкулеза с СД и ЛУ, с помощью какого(их) механизма(ов) и как они должны финансироваться – вопросы чрезвычайной важности.

Поскольку существующая 6-месячная стандартная схема имеет эффективность 95% в условиях испытаний [23], наиболее подходящим дизайном для проверки эффективности новой схемы лечения туберкулеза, вызванного DS, является не меньшая эффективность. Это требует набора большого количества пациентов, за которыми необходимо внимательно наблюдать в течение длительного периода времени (обычно 12–24 месяца после лечения) для надежного выявления микробиологического и клинического излечения [6].Такие испытания также дороги, обычно они стоят десятки миллионов долларов [24]. Это побудило разработчиков лекарств выбрать использование рандомизированных планов превосходства в испытаниях лечения туберкулеза с МЛУ, что влечет за собой тестирование нового лекарства по сравнению с плацебо, в дополнение к оптимизированной фоновой терапии, определяемой опытом лечения каждого пациента и результатами тестирования на чувствительность к лекарству [25]. Преимущество этой схемы состоит в том, что она позволяет обеспечить равное распределение ключевых потенциальных искажающих факторов между группами исследования и требует гораздо меньших размеров выборки, чем испытания не меньшей эффективности [26].Таким образом, фармацевтические компании, разрабатывающие новые лекарства от туберкулеза, предпочитают этот путь для получения одобрения на продажу, поскольку он влечет за собой меньшие инвестиции, чем поиск оптимальной комбинации лечения, включающей их новое соединение. Однако это имеет 2 негативных последствия: (1) лечение пациентов с МЛУ-ТБ новым препаратом в дополнение к существующим подразумевает, что пациенты, вероятно, будут получать 6 или 7 препаратов в течение продолжительности, которая обычно оценивается примерно в 20 месяцев. и (2) этот подход оставляет без внимания идентификацию оптимального комбинированного режима для лечения DS и DR туберкулеза.

В новой модели разработки противотуберкулезных препаратов предлагается, чтобы перспективные новые препараты тестировались вместе, а не последовательно, как указано ниже : Доклинические и полные испытания безопасности, переносимости и фармакокинетики фазы 1 каждого отдельного препарата проводятся параллельно с испытаниями in vitro и доклиническая оценка потенциальных комбинаций лекарственных средств in vivo для определения оптимальных схем-кандидатов (см. рис. 2). На основе модельных исследований на мышах и тестирования фазы 1 и ранней фазы 2 (14-дневный EBA) с одним препаратом разрабатывается комбинированная схема-кандидат, которая продвигается к тестированию EBA фазы 2 (так называемая комбинированная EBA).Если новая комбинированная схема окажется многообещающей по сравнению с контрольной схемой HRZE с точки зрения ранней бактерицидной активности, ее затем переведут в двухмесячные испытания фазы 2b для подтверждения концепции как у пациентов с СД, так и у пациентов с ЛУ туберкулезом. Если данные подтверждаются, новый комбинированный режим подвергается полному тестированию безопасности и эффективности фазы 3. Этот подход в настоящее время используется ТБ Альянсом для разработки нового комбинированного режима, состоящего из PA824, моксифлоксацина и пиразинамида, который потенциально подходит для лечения МЛУ-ТБ (но чувствительного к пиразинамиду) туберкулеза, а также туберкулеза с ДС и недавно прошел испытания в 14-дневное комбинированное исследование EBA против HRZE в качестве контроля [27].

Рисунок 2.

Новая модель разработки комбинированной лекарственной терапии. Сокращения: ADME, абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция; DDI, межлекарственное взаимодействие; DS, лекарственно-чувствительный; EBA, ранняя бактерицидная активность; HRZE, изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; MAD, множественная возрастающая доза; МЛУ с множественной лекарственной устойчивостью; SAD, однократная возрастающая доза; SSCC, серийный подсчет колоний мокроты.

Рисунок 2.

Новая модель разработки комбинированной лекарственной терапии.Сокращения: ADME, абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция; DDI, межлекарственное взаимодействие; DS, лекарственно-чувствительный; EBA, ранняя бактерицидная активность; HRZE, изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; MAD, множественная возрастающая доза; МЛУ с множественной лекарственной устойчивостью; SAD, однократная возрастающая доза; SSCC, серийный подсчет колоний мокроты.

Комбинация с антиретровирусными препаратами

Туберкулез является ведущей причиной смерти от ВИЧ-инфекции во всем мире, на его долю приходится почти четверть всех предполагаемых смертей, связанных с ВИЧ, в 2009 г. [28], поэтому противотуберкулезные препараты должны быть совместимы с антиретровирусной терапией (АРТ).Согласно последним рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), АРТ следует начинать как можно раньше в течение первых 2–8 недель лечения туберкулеза у всех больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, независимо от числа клеток CD4 + [29]. . Недавние исследования поддерживают начало АРТ у пациентов с очень низким уровнем CD4 вскоре после начала противотуберкулезной терапии (в течение 2 недель у пациентов с количеством клеток CD4 + <50) [30–32]. По этим причинам исследования лекарственного взаимодействия новых противотуберкулезных агентов и препаратов против ВИЧ следует проводить как можно раньше в процессе разработки лекарств [33].Следует отметить, что это потребует дальнейшего развития арсенала АРТ с ранними исследованиями хорошо переносимых, сильнодействующих агентов АРТ, таких как ингибиторы интегразы.

После того, как будут получены данные о лекарственном взаимодействии, которые помогут определить дозировку возбудителей ВИЧ и туберкулеза, участие людей, живущих с ВИЧ, не следует откладывать до фазы 3 исследований, так как это задержит определение схем, которые неэффективны при ВИЧ-инфекции. Поэтому ВИЧ-инфицированных следует систематически включать в исследования фазы 2, чтобы гарантировать, что новые противотуберкулезные препараты можно безопасно и эффективно использовать среди ВИЧ-инфицированных [33].Возможным подходом является проведение ранних комбинированных исследований ЭВА нескольких противотуберкулезных препаратов у пациентов с коинфекцией ВИЧ/туберкулеза с числом клеток CD4 + >200, которые могут безопасно отсрочить начало АРТ во время интенсивной фазы противотуберкулезной терапии [32, 34]. Последующие исследования фазы 2 многообещающих комбинаций затем будут включать пациентов, получающих совместимую АРТ, чтобы убедиться, что часто используемые лекарства от ВИЧ можно безопасно назначать одновременно, и что эти схемы хорошо работают как у ВИЧ-инфицированных, так и у ВИЧ-неинфицированных участников.Такой подход обеспечит наличие данных для руководства по применению при сочетанной инфекции ВИЧ/туберкулез, когда появятся новые противотуберкулезные препараты.

Проблемы детского туберкулеза

Оценка противотуберкулезного лечения у детей затруднена [35]. Доказательств в поддержку рекомендаций по дозированию недостаточно, и рекомендуемые на международном уровне дозы препаратов первой линии, вероятно, приводят к субоптимальной экспозиции препарата [36]. Еще меньше информации существует для руководства по использованию агентов второго ряда.Педиатрические лекарственные формы, подходящие для условий с высоким бременем, должны быть разработаны для существующих и новых лекарств, и необходимо как можно раньше провести исследования для определения правильных дозировок этих лекарственных форм для детей, включая ВИЧ-инфицированных детей. По этим причинам следует как можно скорее начать исследования фармакокинетики, переносимости и безопасности для определения оптимальной дозы у детей. Проведение отдельных испытаний эффективности у детей, по-видимому, не является необходимым, но из вышеупомянутых исследований можно получить достаточные данные об эффективности.Разработку противотуберкулезных препаратов у детей, включая исследования фармакокинетики и безопасности во всех возрастных группах, а также разработку препаратов, удобных для детей, следует проводить, как только будут установлены безопасность и первоначальная эффективность у взрослых.

Путь вперед

Описанные выше проблемы были признаны Фондом Билла и Мелинды Гейтс и Альянсом по борьбе с туберкулезом, которые в сотрудничестве с Институтом критического пути учредили инициативу «Критический путь к схемам лечения туберкулеза» (CPTR) в 2009 г. [37].Целью CPTR является ускорение разработки новых противотуберкулезных схем путем ускорения процесса тестирования новых противотуберкулезных препаратов в комбинациях до того, как они будут одобрены по отдельности. Эта широкая коалиция объединяет почти все фармацевтические компании, препараты которых в настоящее время проходят клинические испытания для лечения туберкулеза, а также ряд других организаций и отдельных лиц, приверженных делу. Разработка действительно новой схемы без прохождения всех промежуточных этапов для получения разрешений на отдельные препараты по отдельности и только после этого приступить к тестированию новых комбинаций и схем должна существенно сократить общие расходы, необходимые для достижения значительного прогресса в этой области.Эта инициатива должна сыграть важную роль в ускорении разработки оптимизированных схем лечения.

Чтобы обеспечить эффективную идентификацию подходящих комбинаций лекарств, разработчики лекарств должны изучить потенциал их нового соединения для включения в комбинированный режим путем проведения исследований лекарственного взаимодействия (включая стандартные противотуберкулезные препараты, АРВ-препараты и другие новые противотуберкулезные препараты). ) на ранней стадии развития. Кроме того, предоставление доказательств/поддержки использования новых соединений (включая ФК и исследования безопасности) в особых группах населения, таких как младенцы и дети, люди, живущие с ВИЧ, и другие (пожилые люди, диабетики, потребители инъекционных наркотиков, беременные женщины). ), так и при разных формах туберкулеза (отрицательный мазок, внелегочный туберкулез) должна быть неотъемлемой частью плана развития.

Чтобы способствовать более быстрому использованию новых препаратов и комбинаций в этих особых группах населения, финансируемые государством спонсоры, такие как Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, возьмут на себя ведущую роль в исследованиях фармакокинетики/безопасности и лекарственного взаимодействия по мере необходимости. Из-за ограниченности ресурсов необходимо планировать испытания среди спонсоров, чтобы избежать избыточности, добиться синергии и максимально использовать ресурсы. Для достижения этого необходима координация комбинированных исследований фазы 2 между различными исследовательскими группами.Должны быть проведены обсуждения, чтобы решить, какие комбинации будут изучаться и кем, как лучше всего перевести комбинации в фазу 3, и обменяться соответствующими результатами доклинических, фаз 1 и 2 испытаний. В настоящее время предпринимаются усилия по созданию Координационного форума для этих дискуссий между крупными непромышленными спонсорами клинических исследований, который предоставит средства для координации коммуникации и усилий с фармацевтической промышленностью и рассмотрит потенциальную стандартизацию методологий и данных, чтобы позволить сравнивать и/или объединять результаты исследований. [38].Деятельность этого форума будет координироваться с деятельностью CPTR, но с упором на координацию планирования испытаний фазы 2.

НОРМАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ

В связи с недавней активностью в области разработки противотуберкулезных препаратов регулирующие органы обновили свои рекомендации по одобрению противотуберкулезных препаратов в отношении дизайна испытаний, определения конечных точек и оптимального периода наблюдения после лечения. Срочность улучшения лечения туберкулеза с МЛУ побудила Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) сообщить, что ускоренное предварительное лицензирование таких препаратов для этого показания может быть получено при определенных условиях [25, 26].В большинстве текущих испытаний, изучающих более короткие схемы с перепрофилированными препаратами для лечения туберкулеза с СД, используется дизайн не меньшей эффективности (например, испытания OFLOTUB, REMox и Rifaquin) [22], тогда как оценка новых соединений для лечения туберкулеза с МЛУ основана на исследованиях превосходства [25]. Последнее имеет последствия для маркировки: если препарат получает предварительную лицензию для использования в дополнение к индивидуальному лечению туберкулеза с МЛУ, вопрос о количестве и типе сопутствующих препаратов не будет решаться, что вызывает обеспокоенность по поводу возможного использования не по прямому назначению в ДС туберкулёз.Это подчеркивает сложность перевода первоначального одобрения нового препарата в последующую рекомендацию по применению в рамках конкретной схемы комбинированного лечения, которая была бы эффективной и предотвращала появление резистентности к новым препаратам. Эти вопросы необходимо рассматривать и решать серьезно, предпочтительно на ранних стадиях разработки лекарств [3]. Некоторые регулирующие органы, такие как FDA, признают необходимость «обеспечить гибкость, необходимую для быстрой оценки комбинированных схем с использованием новых целевых агентов в рамках единой программы разработки» [39].

Использование нескольких возможных дизайнов в исследованиях фазы 2 и фазы 3 ставит вопрос о выборе и достоверности конечных точек исследования и их согласованном использовании для сопоставимости исследований. Одним из критериев успешного исхода лечения при испытаниях новых схем является демонстрация стабильного излечения как клинически, так и микробиологически. Клиническое излечение определяется как полное исчезновение клинических признаков и симптомов туберкулеза, которые присутствовали в начале исследования, и отсутствие каких-либо новых клинических признаков и симптомов [40].Клиническое излечение, однако, сложно объективно измерить, а актуальность и надежность клинических показателей, основанных на многомерных клинических измерениях, еще не продемонстрированы. Предпочтительно использовать микробиологическую конечную точку как объективную меру ответа, не зависящую от клинических исходов. Однако микробиологические конечные точки не совпадают при использовании в исследованиях фазы 2 или фазы 3 [25].

Использование ранних микробиологических конечных точек в исследованиях фазы 2 основано на их суррогатности в отношении результатов лечения.Суррогатные конечные точки должны удовлетворять следующим трем критериям: (1) корреляция с окончательной клинической конечной точкой, (2) воспроизводимость и (3) клиническая/биологическая достоверность [41]. Идеальный суррогат полностью отражает эффект лечения на окончательную конечную точку, но на практике большинство из них не соответствуют этим критериям, сохраняя при этом полезность. При СД туберкулезе раннее клиническое развитие в значительной степени зависит от конверсии посева через 2 месяца, как это было предложено Митчисоном на основе наблюдаемой на уровне испытаний корреляции с рецидивом в серии испытаний Британского совета медицинских исследований [42].Недавний повторный анализ этих данных показывает, что конверсия культуры на 3-м месяце может превосходить конверсию на 2-м месяце в качестве суррогатного маркера излечения, и есть некоторые доказательства географической изменчивости [43]. Несмотря на то, что в настоящее время он считается широко приемлемым, неясно, насколько эта конечная точка может быть распространена на исследования МЛУ-ТБ, особенно потому, что определение конверсии посева более проблематично для МЛУ-ТБ, а медианный интервал до конверсии культуры может быть увеличен по сравнению с СД-ТБ. , часто превышающий 2 месяца [25, 26].

Чтобы обойти проблему произвольного использования одной временной точки для оценки конверсии посевов, при анализе исследований туберкулеза все чаще пропагандируются методы выживания. Недавние исследования хинолонсодержащих схем при СД туберкулеза включали этот подход [5, 20, 44, 45]. Медиана времени до конверсии культуры считается полезной для предположения о превосходстве тестируемого режима с точки зрения стерилизующей активности. Кроме того, методы выживания могут более точно фиксировать базовую скорость стерилизации мокроты независимо от выбранных моментов времени, что облегчает сравнение между различными исследованиями и даже схемами лечения с разной продолжительностью.Ожидается, что применительно к конверсии культур методы выживания будут достаточно мощными, чтобы позволить исследованиям фазы 2 дать полезную информацию о выборе комбинаций для изучения в испытаниях фазы 3 [25]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить роль и оптимальный момент времени для использования конверсии посева в качестве суррогатной конечной точки в испытаниях фазы 2b DS и DR туберкулеза, а также подтвердить использование времени до конверсии посева мокроты в качестве индикатора безрецидивного излечения.

Таким образом, ключевыми вопросами становятся: «Какие требования необходимы регулирующим органам для выдачи первоначального разрешения на использование наркотиков?» и «Какие рекомендации они могут дать для безопасного и эффективного употребления наркотиков?» Если выдается условное одобрение (как в случае ускоренного одобрения FDA для использования лекарств от МЛУ-ТБ), какая дополнительная информация должна быть запрошена для окончательного одобрения? Кроме того, поскольку регулирующие органы различаются от страны к стране, каковы должны быть общие требования со стороны различных регулирующих органов? Будут ли регулирующие органы требовать проведения испытаний в стране до выдачи разрешения? Фактически, во многих странах, эндемичных по туберкулезу, отсутствуют надлежащие регулирующие возможности для рассмотрения и утверждения клинических испытаний новых лекарств или для рассмотрения и утверждения новых лекарств или схем лечения.Это создает препятствия для проведения основных лицензионных испытаний и одобрения новых противотуберкулезных препаратов в странах с высоким бременем, которые, в принципе, получат наибольшую пользу от инноваций. Страны с высоким бременем и ограниченными регуляторными возможностями могут использовать разрешение стран с хорошо налаженным процессом регулирования (например, FDA, Европейское агентство по лекарственным средствам) в качестве стандарта для местного утверждения.

Очевидно, необходимы новые стратегии для создания эффективных регуляторных процессов для рассмотрения и утверждения новых противотуберкулезных схем путем предоставления соответствующих рекомендаций и технической помощи национальным регулирующим органам.Необходимы расширенные обсуждения между регулирующими органами, разработчиками лекарств, исследователями, методистами, клиницистами, руководителями программ, менеджерами общественного здравоохранения и спонсорами, чтобы согласовать доказательства, необходимые для утверждения и регистрации противотуберкулезных препаратов, а также для содействия гармонизации требований, включая конечные точки и суррогатные результаты для использоваться в рандомизированных контролируемых исследованиях и обсервационных исследованиях. Необходимо представить четкое обоснование использования сопутствующих препаратов в исследованиях, представляемых на одобрение регулирующих органов.Наращивание потенциала для укрепления регулирующих органов в странах с высоким бременем туберкулеза и обеспечения надлежащей регистрации вновь разработанных лекарств является еще одной неотложной необходимостью.

ВНЕДРЕНИЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ В СТРАНАХ: ПОСТМАРКЕТИНГОВЫЕ И ПРОГРАММНЫЕ АСПЕКТЫ

После утверждения регулирующими органами новые противотуберкулезные препараты будут готовы к продаже и использованию в странах, эндемичных по туберкулезу. Основная проблема заключается в том, чтобы обеспечить ответственное использование новых препаратов в рамках четко установленных комбинированных схем, чтобы обеспечить пользу пациентам и предотвратить развитие резистентности.

Существует несколько соображений по поводу вывода на рынок новых или перепрофилированных препаратов для лечения туберкулеза, как лекарственного, так и лекарственного, особенно в отношении доступа пациентов к новому лечению и права на его получение, программной осуществимости и экономической эффективности нового препарата. разработанные методы лечения, использование новых препаратов в составе комбинированных препаратов с фиксированными дозами, а также последствия для мониторинга и надзора за расширенным использованием, особенно за развитием лекарственной устойчивости и появлением необычных серьезных нежелательных явлений.

Адекватное решение этих вопросов требует разработки четких руководств, чтобы помочь странам разработать надлежащую политику использования новых препаратов/схем и обеспечить надлежащий надзор за использованием наркотиков и основными результатами. Для стран с большой долей поставщиков из частного сектора, которые выявляют и лечат случаи туберкулеза, решающее значение будет иметь определение того, как будут внедряться новые лекарства и как можно собирать информацию об их использовании. Для обеспечения надлежащего использования новых схем лечения туберкулеза с МЛУ было предложено, чтобы новые препараты были доступны для пациентов только в должным образом сертифицированных и аккредитованных центрах передового опыта, имеющих соответствующий опыт лечения туберкулеза с МЛУ, подтвержденный лабораторный потенциал (тестирование на лекарственную чувствительность, включая новые агенты), а также возможности управления наркотиками и мониторинга.Необходимо определить четкие критерии и требования для выбора таких центров, а также разработать руководящие принципы для повышения стандартизации в центрах и странах для когортного мониторинга и анализа данных о резистентности, эффективности и безопасности с использованием новых комбинаций/агентов. В качестве альтернативы, чтобы обеспечить более широкий охват, использование лекарств можно направить в рамках программ борьбы с туберкулезом. Однако, поскольку в некоторых странах только небольшая часть пациентов с МЛУ-ТБ лечится в рамках программ борьбы с туберкулезом, ограничение новых лекарств этими программами, вероятно, не сделает лекарства доступными для большинства тех, кто в них нуждается, хотя это может быть хорошим стимулом. привлечь больше пациентов в сектор общественного здравоохранения.Этот важный вопрос, который также имеет этические последствия, требует безотлагательного решения.

Каким бы способом ни проводилось лечение, организация надлежащего постмаркетингового надзора для сбора информации о безопасности, использовании лекарств в особых группах населения (детях, беременных женщинах, ВИЧ-инфицированных), одновременном применении с другими лекарствами и появлении резистентности, как а также разработка мероприятий по управлению рисками. Должна быть достигнута договоренность о предпочтительных методах постмаркетингового наблюдения, включая разработку стандартных форм отчетов о случаях заболевания и механизмов пассивной и активной регистрации.Национальные программы борьбы с туберкулезом, а также частный сектор в соответствующих странах должны быть включены в эти усилия для обеспечения оптимального качества и охвата сбора данных.

РОЛЬ ВОЗ В РАЗРАБОТКЕ РУКОВОДСТВ ПО ОПТИМАЛЬНОМУ ЛЕЧЕНИЮ СЛ И МЛУ ТУБЕРКУЛЕЗА

В сентябре 2010 г. Стратегическая и техническая консультативная группа ВОЗ по туберкулезу рекомендовала ВОЗ изучить потенциальные последствия и последствия появления на рынке новых или перепрофилированных препаратов для лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью и МЛУ и разработать подходящие рекомендации по их оптимальному использованию. усвоение в странах.На совещании, состоявшемся в июне 2011 года, эксперты признали важность обеспечения равного доступа к новым лекарствам для всех нуждающихся пациентов во всем мире, избегая при этом появления новых форм устойчивости к лекарствам. Они подчеркнули важность как можно более раннего определения подходящей комбинации (комбинаций) лекарственных средств для лечения СД и ЛУ-туберкулеза, а также необходимость согласования стандартизированных методов, которые будут использоваться на различных этапах клинической разработки лекарственных средств. Они поощряли сотрудничество между разработчиками лекарств, регуляторами и руководителями программ для определения подходящего баланса между широким и справедливым доступом к новым методам лечения и обеспечением эффективного и безопасного использования новых лекарств в соответствующих комбинациях.Они перечислили мероприятия, которые должны проводиться в 4 отдельных областях: (1) разработка комбинации лекарств/лечения, (2) вопросы регулирования, (3) разработка руководств и (4) использование из соображений сострадания (см. Таблицу 1).

Таблица 1.

Ключевые вопросы и следующие шаги

904 58 • Посоветуйте разработчики наркотиков на создание расширенных программ доступа в странах с высоким бреем туберкулеза MDR
Разработка лекарств
Продолжить диалог с различными разработчиками препарата / комбинации до
• Согласитесь к доказательствам и данным, необходимым для рекомендации введения и использование новых препаратов/схем лечения туберкулеза 
        • Уточнить, какие методы и аспекты дизайна следует использовать в лицензионных исследованиях фазы 2/3 для DS и DR туберкулеза (например, выбор препарата сравнения, конечные точки) 
8 • Определить дополнительные исследования, которые необходимо провести параллельно с испытаниями фазы 2/3 для получения данных о комбинированных схемах лечения туберкулеза с лекарственной и лекарственной устойчивостью 
         • Обсудить необходимые данные, полученные от особых групп населения (люди, живущие с ВИЧ, дети)
• Изучите варианты маркетинга, чтобы определить наилучшие стратегии внедрения лекарств после Одобрение
• Сделать препараты, доступные для доклинических и клинических испытаний в новых схемы комбинации и развитие анамических анализов препарата
Проблемы регулирования
Продолжить диалог с регуляторами до
• Согласны на доказательства Для одобрения и оформления туберкулезных препаратов
• содействовать гармонизации конечных точек и суррогатных результатов, используемых в рандомизированных контролируемых исследованиях и наблюдательных исследованиях для содействия сравнению между исследованиями / исследованиями
• Продвижение пассивных и активных постмаркетинговых мероприятий
Содействовать лучшему сотрудничеству между органами регулирования лекарственных средств и поддерживать наращивание потенциала для укрепления органов регулирования в странах с высоким бременем туберкулеза
Разработка руководства  
        • Провести подготовительную работу со странами, чтобы обеспечить доступ к утвержденным новым лекарствам за счет расширения возможностей диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности, национальных систем фармаконадзора и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых препаратов с согласованными методами и эпиднадзором 
        • Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым препаратам
      новые препараты, описывающие наилучшее использование новых препаратов/схем лечения туберкулеза в различных условиях.Это будет включать безопасное использование нового(ых) препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т. д.
Сострадательный использование  
        • Предоставление странам рекомендаций по использованию из соображений сострадания (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программам, критериев приемлемости для пациентов, необходимости сопутствующих препаратов, необходимости надлежащего мониторинга и отчетности, механизмов доступа и вопросов защиты пациентов) )
9 0459 Продолжить диалог с регуляторами до
Развитие лекарств
Продолжить диалог с различными разработчиками для наркотиков
        • Согласен на эви данные, требуемые ВОЗ для рекомендации по внедрению и использованию новых препаратов/схем лечения туберкулеза Выбор компаратора, конечных точек)
• Определите дополнительные исследования, которые должны проводиться параллельно фазе 2/3 испытания для генерации доказательств объединенных схем для DS и DR туберкулеза
• Обсудите доказательства, необходимые от специальных групп населения (люди Жизнь с ВИЧ, детьми)
• Исследуйте варианты для маркетинга для выявления лучших стратегий для внедрения лекарств PostAmpoval
• Сделать препараты, доступные для доклинических и клинических испытаний в новых схемы комбинирования и развитие анализов чувствительности препарата
Вопросы регулирования  
• Согласны на доказательства, необходимые для одобрения и оформления туберкулезных препаратов
• содействовать гармонизации конечных точек и суррогатных результатов, используемых в рандомизированных контролируемых исследованиях и наблюдениях, для облегчения сравнения между испытаниями / исследованиями
• Продвижение пассивных и активных постмаркетинговых мероприятий
• Содействовать лучшему сотрудничеству между регуляторами препарата и поддержки, наращивание потенциала для укрепления регулирующих органов в высоком туберкулезе Страны
РУКОВОДСТВО
• предпринять подготовительная работа со странами для обеспечения доступа к утвержденным новым лекарственным средствам за счет укрепления потенциала диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности и национальных систем фармаконадзора и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых препаратов с согласованными методами и эпиднадзором 
        • Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым препаратам
      новые препараты, описывающие наилучшее использование новых препаратов/схем лечения туберкулеза в различных условиях.Это будет включать безопасное использование нового(ых) препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т. д.
Сострадательный использование  
        • Предоставление странам рекомендаций по использованию из соображений сострадания (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программам, критерии приемлемости для пациентов, потребность в сопутствующих препаратах, необходимость надлежащего мониторинга и отчетности, механизмы доступа и вопросы защиты пациентов ) 
        • Консультирование разработчиков лекарств по вопросам создания программ расширенного доступа в странах с высоким бременем МЛУ-ТБ 
Таблица 1.

Ключевые вопросы и следующие шаги

• Уточнить, какие методы и аспекты проектирования должны использоваться в фазе 2/3 испытания лицензионов для DS и DR туберкулез (например, выбор компаратора, конечных точек) • Сделать препараты, доступные для доклинических и клинических испытаний в новых схемы комбинирования и развитие анализов чувствительности наркотиков улучшение сотрудничества между органами регулирования лекарственных средств и поддержка наращивания потенциала для укрепления органов регулирования в странах с высоким бременем туберкулеза • Посоветуйте разработчики наркотиков на создание расширенных программ доступа в странах с высоким бреем туберкулеза MDR
Разработка лекарств
Продолжение диалога с различными разработчиками для наркотиков / комбинации до
• Согласитесь к доказательствам и данным, необходимым для рекомендации введения и использования новых Наркотики / схемы для лечения туберкулеза
• Определите дополнительные Исследования, которые будут проводиться параллельно фазу 2/3 испытания для генерации доказательств для комбинированных схем для DS и DR туберкулез
• Обсудить доказательства, необходимые от специальных групп населения (люди, живущие с ВИЧ, детьми)
• Исследуйте варианты для маркетинга, чтобы определить лучшие стратегии внедрения препаратов после их утверждения 
Норматорные проблемы
Продолжить диалог с регуляторами до
• Согласны к доказательствам, необходимым для Утверждение и оформление наркоз туберкулез
Разработка руководства  
        • Провести подготовительную работу со странами, чтобы обеспечить доступ к утвержденным новым лекарствам за счет усиления потенциала диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности, систем фармаконадзора в стране и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых препаратов с согласованными методами и эпиднадзором 
        • Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым препаратам
      новые препараты, описывающие наилучшее использование новых препаратов/схем лечения туберкулеза в различных условиях.Это будет включать безопасное использование нового(ых) препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т. д.
Сострадательный использование  
        • Предоставление странам рекомендаций по использованию из соображений сострадания (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программам, критериев приемлемости для пациентов, необходимости сопутствующих препаратов, необходимости надлежащего мониторинга и отчетности, механизмов доступа и вопросов защиты пациентов) )
9 0459 Продолжить диалог с регуляторами до
Развитие лекарств
Продолжить диалог с различными разработчиками для наркотиков
        • Согласен на эви данные, требуемые ВОЗ для рекомендации по внедрению и использованию новых препаратов/схем лечения туберкулеза Выбор компаратора, конечных точек)
• Определите дополнительные исследования, которые должны проводиться параллельно фазе 2/3 испытания для генерации доказательств объединенных схем для DS и DR туберкулеза
• Обсудите доказательства, необходимые от специальных групп населения (люди Жизнь с ВИЧ, детьми)
• Исследуйте варианты для маркетинга для выявления лучших стратегий для внедрения лекарств PostAmpoval
• Сделать препараты, доступные для доклинических и клинических испытаний в новых схемы комбинирования и развитие анализов чувствительности препарата
Вопросы регулирования  
• Согласны на доказательства, необходимые для одобрения и оформления туберкулезных препаратов
• содействовать гармонизации конечных точек и суррогатных результатов, используемых в рандомизированных контролируемых исследованиях и наблюдениях, для облегчения сравнения между испытаниями / исследованиями
• Продвижение пассивных и активных постмаркетинговых мероприятий
• Содействовать лучшему сотрудничеству между регуляторами препарата и поддержки, наращивание потенциала для укрепления регулирующих органов в высоком туберкулезе Страны
РУКОВОДСТВО
• предпринять подготовительная работа со странами для обеспечения доступа к утвержденным новым лекарственным средствам за счет укрепления потенциала диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности и национальных систем фармаконадзора и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых препаратов с согласованными методами и эпиднадзором 
        • Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым препаратам
      новые препараты, описывающие наилучшее использование новых препаратов/схем лечения туберкулеза в различных условиях.Это будет включать безопасное использование нового(ых) препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т. д.
Сострадательный использование  
        • Предоставление странам рекомендаций по использованию из соображений сострадания (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программам, критериев приемлемости для пациентов, необходимости сопутствующих препаратов, необходимости надлежащего мониторинга и отчетности, механизмов доступа и вопросов защиты пациентов) ) 
        • Консультирование разработчиков лекарственных средств по вопросам создания программ расширенного доступа в странах с высоким бременем туберкулеза с МЛУ

агентства, регулирующие органы и программа борьбы с туберкулезом управляют rs), с тем чтобы ВОЗ могла пересмотреть руководства по лечению как DS, так и DR туберкулеза и разработать подходящие политические рекомендации для использования новых или перепрофилированных препаратов в странах.Это означает, что помимо регистрации новых препаратов регулирующими органами (открытие рынка для внедрения нового препарата) определяются оптимизированные комбинации препаратов для безопасного, эффективного и рационального лечения. Кроме того, необходимо тщательно изучить критерии приемлемости и доступности новых препаратов.

На основании вышеупомянутых вопросов и тщательного изучения всех имеющихся фактических данных ВОЗ выпустит обновленные рекомендации по политике лечения DS и/или DR туберкулеза в странах с высоким бременем туберкулеза, включая наилучшее использование новых и/или перепрофилированных наркотики.ВОЗ будет работать со странами, чтобы обеспечить создание национальных руководств для облегчения внедрения и использования новых лекарств/комбинаций и предотвращения безответственного использования.

ВЫВОДЫ

Началась новая многообещающая эра в разработке противотуберкулезных препаратов. В настоящее время крайне важно закрепить недавний прогресс и обеспечить, чтобы новые препараты/схемы лечения всех форм туберкулеза надлежащим образом внедрялись в странах таким образом, чтобы гарантировать доступ к лучшим методам лечения для всех нуждающихся и избегать ненадлежащего использования новых препаратов.ВОЗ необходимо будет разработать основанные на фактических данных стратегии внедрения лекарств после их утверждения, чтобы обеспечить доступность и доступность при сохранении эффективности лекарств. Реализация программы должна быть согласована с текущими усилиями, направленными на максимальное повышение эффективности и результативности лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью и лекарственной устойчивостью путем оптимизации схем приема лекарств, продвижения по месту оказания медицинской помощи и других упрощенных платформ для диагностики и мониторинга, снижения затрат, адаптации систем доставки и мобилизация сообществ.

Стремясь содействовать рациональному внедрению новых противотуберкулезных препаратов в эндемичных по туберкулезу странах и обеспечить широкий доступ к оптимальному лечению, ВОЗ инициировала процесс, который включает обсуждения и действия основных заинтересованных сторон, включая разработчиков лекарств, регулирующие органы, руководители национальных программ по борьбе с туберкулезом, ученые, должностные лица общественного здравоохранения, неправительственные организации, исследовательские агентства, доноры и представители сообщества. Разработчики лекарств должны обеспечить проведение соответствующих исследований на раннем этапе разработки лекарств для определения подходящих комбинаций лечения.Сюда входят исследования лекарственного взаимодействия новых соединений с одобренными противотуберкулезными агентами, а также взаимодействия с АРВ-препаратами и ранние исследования комбинаций EBA. Разработчики противотуберкулезных препаратов также должны предоставлять доступ к новым противотуберкулезным агентам до их одобрения для проведения доклинических и клинических исследований с целью оценки перспективных новых комбинаций препаратов и разработки соответствующих тестов на лекарственную устойчивость. Необходима работа с регулирующими органами, чтобы обеспечить ускоренную оценку перспективных новых лекарств и комбинаций и согласовать доказательства, необходимые для предварительного и полного одобрения противотуберкулезных препаратов.Необходима дальнейшая работа с широким кругом заинтересованных сторон для разработки руководств и требований по обеспечению доступности новых лекарств, обеспечению широкого доступа и надлежащего использования для эффективного лечения и профилактики лекарственной устойчивости. Для этого потребуется надлежащий постмаркетинговый надзор за использованием и результатами лечения с адекватной поддержкой информационных технологий и лабораторными мощностями, позволяющими быстро выявлять заболевание туберкулезом и лекарственную устойчивость. Принятие этих упреждающих мер сейчас поможет обеспечить своевременный и ответственный доступ к долгожданным новым противотуберкулезным схемам, которые уже не за горами.

Примечания

Благодарности.

Авторы хотели бы поблагодарить всех экспертов, которые внесли свой вклад в разработку идей, разработанных в этой статье.

Возможные конфликты интересов.

Все авторы: Нет сообщений о конфликтах.

Все авторы представили форму ICMJE для раскрытия потенциальных конфликтов интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.

Каталожные номера

1.

Всемирная организация здравоохранения

,

Лечение туберкулеза: рекомендации

4-е изд. 2.

Всемирная организация здравоохранения

,

Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза, обновление 2011 г.

,

2011

Женева, Швейцария 900 ВОЗ

3., ,  .

Новые препараты и новые схемы лечения туберкулеза: обзор процесса разработки лекарств и значение для национальных программ

16

 (стр. 

186

93

)4.,  ,  ,  ,  .

Глобальная программа разработки противотуберкулезных препаратов: необходимость и реальность

375

 (стр. 

2100

9

)5.,  ,  , и др.

Исследование фазы II стерилизующей активности офлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина при туберкулезе легких

,

Int J Tuberc Lung Dis

,

2008

, vol.

12

 (стр. 

128

38

)6.,  ,  .

Вопросы дизайна в основных испытаниях лекарственных средств для лекарственно-чувствительного туберкулеза (ТБ)

Туберкулез (Эдинб)

2008

, vol.

88

 

Приложение 1

(стр. 

S85

92

)7., ,  , et al.

Три месяца рифапентина и изониазида при латентной туберкулезной инфекции

365

 (стр. 

2155

66

)8.,  ,  , и др.

Диарилхинолиновый препарат, активный в отношении АТФ-синтазы Mycobacterium tuberculosis

Science

2005

, vol.

307

 (стр. 

223

7

)9.,  ,  , и др.

OPC-67683, производное нитро-дигидроимидазооксазола с многообещающим действием против туберкулеза in vitro и у мышей

3

стр.

e466

 10.,  ,  , и др.

Диарилхинолин TMC207 для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

N Engl J Med

,

2009

, том.

360

 (стр. 

2397

405

)11.,  ,  ,  ,  .

Безопасность, переносимость и фармакокинетика PA-824 у здоровых людей

53

 (стр. 

3720

5

)12.,  .

Оксазолидиноновые антибиотики

,

Ланцет

,

2001

, том.

358

 (стр. 

1975

82

)13.,  ,  , и др.

Многообещающая противотуберкулезная активность оксазолидинона PNU-100480 по сравнению с линезолидом в мышиной модели

53

 (стр. 

1314

19

)14.,  ,  ,  ,  .

Медикаментозная терапия экспериментального туберкулеза (ТБ): улучшение результатов за счет комбинирования SQ109, нового диаминового антибиотика, с существующими противотуберкулезными препаратами

51

 (стр. 

1563

5

)15.,  ,  ,  .

Контроль грамотрицательных бактерий у экспериментальных животных с помощью стрептомицина

,

Science

,

1944

, vol.

100

 (стр.

103

5

)16..

Химиотерапия туберкулеза легких

,

Br Med J

,

1959

, том.

1

 (стр. 

1610

64

)17.. 

Краткосрочный курс химиотерапии?

,

Br J Dis Chest

,

1981

, vol.

75

 (стр. 

331

57

)18.,  ,  .

Исследования по лечению туберкулеза, проведенные Британским медицинским исследовательским советом по туберкулезу, 1946–1986 гг., с соответствующими последующими публикациями

,

Int J Tuberc Lung Dis

,

1999

, vol.

3

 (стр. 

S231

79

)19.,  ,  ,  .

Ранняя бактерицидная активность препаратов у больных туберкулезом легких

,

Am Rev Respir Dis

,

1980

, vol.

121

 (стр. 

939

49

)20.,  ,  , и др.

Сравнение моксифлоксацина с этамбутолом в первые 2 месяца лечения туберкулеза легких

174

 (стр. 

331

8

)21.,  ,  .

Серийные подсчеты Mycobacterium tuberculosis в мокроте в качестве суррогатных маркеров стерилизующей активности рифампина и пиразинамида при лечении туберкулеза легких

1

стр.

2

 22.,  .

Проблемы исследований и разработок противотуберкулезных препаратов

,

Nat Med

,

2007

, vol.

13

 (стр. 

290

4

)23.,  ,  .

Две 8-месячные схемы химиотерапии для лечения недавно диагностированного туберкулеза легких: международное многоцентровое рандомизированное исследование

364

 (стр. 

1244

51

)24.,  ,  , и др.

Инновационные дизайны испытаний – это практические решения для улучшения лечения туберкулеза

205

 

Дополнение 2

(стр.

S250

7

)25.,  .

Методологические вопросы дизайна клинических исследований для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: проблемы и возможности

14

 (стр. 

528

37

)26.,  .

Разработка новых препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза: регуляторная перспектива

88

 

Дополнение 1

(стр.

S93

100

)27.,  ,  ,  ,  .

Испытание фазы 2 новой схемы из 3 препаратов для лечения МЛУ- и лекарственно-чувствительного туберкулеза [постер № P-931b]

Программа и тезисы 51-й конференции ICAAC, Чикаго, Иллинойс, 17–21 сентября 2011 г.

2011

Чикаго, Иллинойс: ICAAC

28.

Всемирная организация здравоохранения

,

Глобальная борьба с туберкулезом: доклад ВОЗ 2010 г. , Швейцария

ВОЗ

30.,  ,  , et al.

Более раннее или более позднее начало антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных взрослых с туберкулезом

365

 (стр. 

1471

81

)31.,  ,  , и др.

Интеграция антиретровирусной терапии с лечением туберкулеза

,

N Engl J Med

,

2011

, vol.

365

 (стр. 

1492

501

)32.,  ,  , и др.

Сроки антиретровирусной терапии при ВИЧ-1-инфекции и туберкулезе

,

N Engl J Med

,

2011

, том.

365

 (стр. 

1482

91

)33.,  ,  ,  ,  .

Разработка противотуберкулезных препаратов: обеспечение того, чтобы люди, живущие с ВИЧ, не остались без внимания

184

 (стр. 

1107

13

)34.,  ,  , и др.

Время начала приема антиретровирусных препаратов во время противотуберкулезной терапии

362

 (стр. 

697

706

)35.,  ,  ,  ,  ,  .

Обеспечение участия детей в оценке новых схем лечения туберкулеза

,

PLoS Med

,

2008

, том.

5

стр.

e176

 36.,  ,  , и др.

Концентрации изониазида в плазме у когорты детей с туберкулезом в Южной Африке: значение для международных руководств по дозированию для детей

48

 (стр. 

1547

53

)38.,  ,  ,  .

Точка зрения: проблемы и возможности в исследованиях туберкулеза

,

Infect Dis

,

2012

, vol.

205

 

Приложение 2

(стр.

S347

52

)39.,  ,  .

Разработка новых комбинированных методов лечения

,

N Engl J Med

,

2011

, том.

364

(стр.

985

7

)41..

Суррогатные конечные точки в клинических исследованиях: определение и рабочие критерии

,

Stat Med

,

1989 , vol.

8

 (стр. 

431

40

)42.. 

Оценка новых стерилизующих препаратов для лечения туберкулеза легких с помощью посева через 2 месяца

Am Rev Respir Dis

1993 1993

147

 (стр. 

1062

3

)43.,  .

Суррогатные маркеры неблагоприятного исхода лечения туберкулеза: результаты обширного многоэтапного анализа [аннотация]

 44.,  ,  , et al.

Сравнение моксифлоксацина с этамбутолом при начальном лечении туберкулеза: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование II фазы

373

 (стр. 

1183

9

)45.,  ,  , и др.

Замена изониазида на моксифлоксацин во время интенсивной фазы лечения туберкулеза легких

180

 (стр. 

273

80

)

© Автор, 2012 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Американского общества инфекционистов. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

Новые противотуберкулезные препараты: взгляд клинициста

Реферат

Цель развития тысячелетия Организации Объединенных Наций по обращению вспять глобального распространения туберкулеза к 2015 г. была сведена на нет безудержным повторным появлением лекарственно-устойчивого туберкулеза, в частности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и широкой лекарственной устойчивостью, устойчивого к фторхинолонам.После десятилетий затишья в разработке противотуберкулезных препаратов бедаквилин и деламанид были условно одобрены для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, в то время как несколько других новых соединений (AZD5847, PA-824, SQ109 и сутезолид) прошли клиническую оценку II фазы. испытания. До того, как новые лекарства смогли найти свое место в борьбе с лекарственно-устойчивым туберкулезом, линезолид с успехом использовался для лечения устойчивого к фторхинолонам туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.В этом обзоре в основном обсуждаются шесть новых препаратов, которые оценивались в клинических испытаниях фазы II и III, с акцентом на клинические доказательства эффективности и безопасности, потенциальные лекарственные взаимодействия и перспективы использования нескольких новых препаратов в новых схемах.

Аннотация

Обзор эффективности, безопасности и потенциала новых препаратов для улучшения терапии ТБ с точки зрения клиницистов http://ow.ly/Das5l

Введение

Несмотря на появление рифампицина и пиразинамида почти полвека назад, туберкулез (ТБ) остается одной из ведущих причин смерти во всем мире [1–6].По сравнению с ВИЧ-инфекцией до начала века наблюдалось самодовольство и отсутствие интереса к разработке противотуберкулезных препаратов. Несмотря на признание стандартной 6-месячной схемы лечения лекарственно-чувствительного ТБ «коротким курсом» [6–11], 6 месяцев ни в коем случае не являются короткими по сравнению с большинством других бактериальных заболеваний [12].

Неудивительно, что цель развития тысячелетия Организации Объединенных Наций по обращению вспять глобального распространения туберкулеза к 2015 году была сведена на нет безудержным появлением штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) Mycobacterium tuberculosis (рис.1) [12–15]. МЛУ-ТБ, возникающий главным образом в результате неадекватного лечения, особенно в условиях с низким уровнем излечения и высоким уровнем неэффективности и рецидивов, относится к ТБ с бактериальной резистентностью как к изониазиду, так и к рифампицину, а ШЛУ-ТБ — подгруппа МЛУ-ТБ. с дополнительной устойчивостью к любому фторхинолону и как минимум к одному инъекционному препарату второго ряда. В некоторых районах Восточной Европы МЛУ-ТБ обнаруживали у 20-45% всех штаммов М.tuberculosis , выделенных от больных [15].

РИСУНОК 1

Разработка противотуберкулезных препаратов и увеличение числа зарегистрированных случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) во всем мире.

МЛУ-ТБ создает проблемы для глобальной борьбы с ТБ. При использовании схем лечения второго ряда в условиях программы общий показатель излечения составляет приблизительно 60% для МЛУ-ТБ и 40% для ШЛУ-ТБ [16]. Соответствующие показатели в текущих данных эпиднадзора в Европе составили 32% и 19% пациентов соответственно, что не лучше показателей спонтанного излечения ТБ [17].Рутинное использование режима категории II Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для программного ведения ранее леченных пациентов может способствовать распространению МЛУ-ТБ [18, 19]. Хотя пациенты с МЛУ-ТБ, ранее не получавшие лечения второй линии, часто вызванные чувствительными к фторхинолонам штаммами M.tuberculosis , могут быть успешно вылечены в течение 9–12 месяцев с использованием схем второй линии, содержащих высокие дозы фторхинолонов более позднего поколения. [20], ВОЗ в течение многих лет рекомендовала лечение в течение 18 месяцев после конверсии культуры [14], а последнее обновление в 2011 г. рекомендовало общую продолжительность лечения МЛУ-ТБ не менее 20 месяцев [21].Учитывая необходимость лечения МЛУ-ТБ дорогостоящими препаратами второго ряда в течение длительного периода [22], лекарственно-устойчивый ТБ истощает бесценные ресурсы, тем самым компенсируя глобальные усилия по борьбе с ТБ и угрожая подорвать Стратегию ВОЗ «Остановить ТБ», отвлекая внимание и ресурсы от ведения пациентов с лекарственной чувствительностью, которые до сих пор составляют основную группу пациентов во всем мире [23].

Устойчивый к фторхинолонам МЛУ-ТБ, включая ШЛУ-ТБ, особенно трудно поддается лечению. Поскольку фторхинолоны более позднего поколения (такие как левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) могут быть эффективны против штаммов, устойчивых к офлоксацину [24], ВОЗ рекомендовала использовать фторхинолоны более позднего поколения для лечения ШЛУ-ТБ [14].Систематический обзор с метаанализом обсервационных исследований подтвердил эту рекомендацию, продемонстрировав, что фторхинолоны более позднего поколения значительно улучшают результаты лечения ШЛУ-ТБ [25]. Пока не будет получено достаточных клинических данных, подтверждающих использование новых препаратов для лечения МЛУ-ТБ, линезолид с успехом применялся в качестве перепрофилированного препарата при лечении МЛУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам [26–28] и формальным исследование ранней бактерицидной активности (EBA) линезолида находится на завершающей стадии планирования.Недавно был опубликован консенсус по ведению пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ, содержащий современные рекомендации по лечению [29].

В последнее десятилетие появилось много новых соединений и лекарств, шесть из которых прошли стадию II и III клинических испытаний (рис. 2 и таблица 1), а два (бедаквилин и деламанид) были условно одобрены для лечения МЛУ-ТБ (таблица 1). Новые лекарства существенно повлияют на будущее лечение лекарственно-устойчивого ТБ.Важным вопросом является появление бактериальной резистентности к новым препаратам, как это произошло со стрептомицином, изониазидом и рифампицином после их внедрения в результате множества предотвратимых факторов [30, 31]. Таким образом, крайне важно, чтобы новые лекарства использовались в адекватных дозировках и комбинациях в рамках оптимальной инфраструктуры здравоохранения [32], чтобы предотвратить возникновение лекарственной устойчивости.

РИСУНОК 2

Механизмы действия противотуберкулезных препаратов. Препараты, которые уже используются, показаны синим цветом, недавно одобренные препараты показаны красным цветом, а препараты, проходящие клинические испытания, показаны черным цветом.

ТАБЛИЦА 1 Профиль перспективных лекарств-кандидатов для революционного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (ТБ)

Чтобы помочь клиницистам лучше понять последние разработки в области клинического ведения лекарственно-устойчивого ТБ, в этом обзоре в основном обсуждаются шесть новых препаратов, которые оценивались в исследованиях фазы II и III (бедаквилин, деламанид, PA-824, сутезолид, AZD5847 и SQ109). ), с акцентом на клинические доказательства эффективности и безопасности, потенциально важные лекарственные взаимодействия и перспективы использования нескольких новых препаратов в новых схемах.

Новые лекарства

Бедаквилин

Бедаквилин — это первый новый препарат, который был условно одобрен для лечения МЛУ-ТБ у взрослых Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2012 г. и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в марте 2014 г. [33–36]. .

Бедаквилин (Sirturo, Janssens Pharmaceuticals) представляет собой диарилхинолин с новым механизмом действия. Ингибируя АТФ-синтазу микобактерий, что приводит к истощению внутриклеточной АТФ [37], бедаквилин действует как на активно реплицирующиеся, так и на спящие микобактерии, которые все еще сохраняют остаточную активность АТФ-синтазы [38].Резистентность развивается за счет точечных мутаций в гене atpE , кодирующем часть АТФ-синтазы, с предсказуемой скоростью, аналогичной наблюдаемой для рифампицина. Мутации, придающие бациллярную устойчивость к бедаквилину, не вызывают перекрестной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам, за исключением клофазимина, возможно, из-за активации многосубстратной эффлюксной помпы [39], которая также была обнаружена у клинических изолятов [40]. . При обширном распределении в тканях и длительном периоде полувыведения рекомендуемая доза бедаквилина для лечения легочного МЛУ-ТБ у взрослых составляет 400 мг один раз в сутки в течение 2 недель, затем по 200 мг три раза в неделю в течение общей продолжительности 24 недели [41]. .

Клинические доказательства использования бедаквилина в основном были получены из одного клинического исследования II фазы, проведенного в два этапа [41], которое показало, что добавление бедаквилина к стандартной схеме фонового лечения МЛУ-ТБ значительно сокращает время до конверсии посева мокроты с коэффициентом риска 11,8 (95% ДИ 2,3-61,3), значительно увеличил долю пациентов с конверсией посева с 9% до 48% через 8 недель [42] и с 57,6% до 77,6% через 24 недели [43] и незначительно предотвратил приобретение дополнительной резистентности к другим сопутствующим препаратам [43].

В конце 120-недельного периода исследования частота излечения согласно определениям ВОЗ составила 58% в группе бедаквилина и 32% в группе плацебо (р=0,003) [44]. Однако в группе лечения бедаквилином наблюдалось необъяснимое повышение риска смертности [43, 44]. Может ли бедаквилин сократить время лечения ТБ, как это было предложено в исследованиях на животных [45, 46], следует интерпретировать с осторожностью, поскольку бедаквилин назначался с пиразинамидом, а данные in vitro также предполагают, что его EBA может в значительной степени зависеть от одновременного использование пиразинамида [47].

Помимо необъяснимого повышения риска смертности, прием бедаквилина может быть связан с тошнотой, артралгией, головной болью, поражением печени и удлинением интервала QT [41]. Хотя удлинение интервала QT не может объяснить значительное увеличение риска смерти, как клиническое исследование фазы II, так и еще одно открытое исследование с одной группой предположили, что бедаквилин удлиняет интервал QT, и этот риск дополнительно увеличивается при одновременном применении других препаратов, удлиняющих интервал QT. [41]. Таким образом, важно соблюдать осторожность при комбинировании бедаквилина с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, включая клофазимин, фторхинолон (особенно моксифлоксацин [48]) и деламанид (см. ниже) [49, 50].

Деламанид

Деламанид, одобренный EMA в ноябре 2013 г. для условного применения при лечении МЛУ-ТБ, является вторым (и последним на сегодняшний день) новым препаратом, лицензированным для лечения МЛУ-ТБ легких у взрослых [51, 52].

Деламанид (Deltyba, Otsuka Pharmaceuticals) представляет собой производное метронидазола и нитроимидазопирана (нитро-дигидроимидазооксазол, 6-нитро-2,3-дигидроимидазо(2,1-b)оксазол). В качестве пролекарства, которое требует активации для фармакологической активности, деламанид действует путем ингибирования биосинтеза миколовой кислоты.Рекомендаций по дозировке пока нет до публикации данных завершенного многоцентрового исследования фазы III, в котором оценивалось применение деламанида в дозе 100 мг два раза в день в течение 2 месяцев с последующим приемом по 200 мг один раз в день в течение 4 месяцев. Имея схожую структуру с производными нитро-дигидро-имидазооксазола, может существовать перекрестная устойчивость между деламанидом и PA-824 [53].

Клинические данные по применению деламанида основаны на данных краткосрочных клинических испытаний фазы II. Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II с участием 481 пациента с МЛУ-ТБ показало, что добавление деламанида к оптимальному фоновому режиму лечения значительно увеличивает долю конверсии посева мокроты через 2 месяца с 29.от 6% (плацебо) до 45,4% (деламанид 100 мг два раза в день) и 41,9% (деламанид 200 мг два раза в день) [49]. Открытое расширение этого исследования II фазы показало, что применение деламанида в течение более 6 месяцев по сравнению с применением в течение менее 2 месяцев значительно увеличивает долю с благоприятными исходами (излечение или завершение лечения) с 55% до 74,5% и значительно снижает смертность с 8,3% до 1,0% [54].

Деламанид значительно удлиняет интервал QT с 3,8% (группа плацебо) до 9.9% (деламанид 100 мг два раза в день) и 13,1% (деламанид 200 мг два раза в день) [49]. Несмотря на отсутствие клинических проявлений [49], важно проявлять бдительность при сочетании деламанида с бедаквилином, клофазимином и фторхинолонами (особенно моксифлоксацином).

PA-824 (претоманид)

PA-824 представляет собой бициклический нитроимидазол и пролекарство, которое требует внутриклеточной активации с помощью F420-зависимого пути глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. При активации образуется дезнитрометаболит, который образует активные формы азота (включая NO), что приводит к снижению внутриклеточного АТФ и анаэробному уничтожению (аналогично действию цианида) [55, 56].Хотя PA-824 кажется более эффективным в анаэробных условиях [57], он также убивает аэробно, ингибируя биосинтез миколовой кислоты в клеточной стенке (аналогично действию изониазида) [56]. Таким образом, PA-824 ожидаемо проявлял активность как против реплицирующихся, так и нереплицирующихся бактерий [58], а также против лекарственно-устойчивого и лекарственно-чувствительного ТБ [58-61]. Мутации выявлены в fgd1 и ddn [57, 62, 63], с перекрестной устойчивостью к 5-нитротиофенам (туберкулостатическое соединение) [64], а также к деламаниду [53].При минимальной ингибирующей концентрации (МИК) около 0,15–0,3 мкг·мл –1 [58, 63] активность PA-824 сравнима с комбинацией изониазида и рифампицина в фазе продолжения мышиной модели лекарственного препарата [61]. ]. Поскольку большая часть активного соединения связывается с плазмой, его активность может быть снижена при полостном туберкулезе [65].

Рандомизированное контролируемое исследование фазы II EBA (NC-003) с участием пациентов с туберкулезом легких с положительным мазком показало, что EBA PA-824 в значительной степени зависит от его синергизма с пиразинамидом и триадой PA-824, моксифлоксацина и пиразинамида. дал самый высокий EBA, тем самым предполагая его потенциал для дальнейших клинических испытаний [47].Эффективность лечения этой триадой была оценена в рандомизированном контролируемом исследовании II фазы до публикации результатов [66].

У людей PA-824 хорошо переносится при постоянных фармакодинамических параметрах при приеме один раз в день, при этом максимальный уровень препарата в сыворотке крови достигается примерно через 4–5 часов после перорального приема [59, 67, 68]. В фазе II исследования EBA по определению дозы, в котором PA-824 принимали в течение 14 дней, препарат оказался безопасным и эффективным при приеме от 100 мг до 200 мг один раз в день [69].PA-824 может индуцировать умеренное удлинение интервала QT [69], а также небольшое преходящее повышение уровня креатинина, не связанное со снижением скорости клубочковой фильтрации [59]. Влияние комбинации PA-824 и моксифлоксацина на интервал QT в настоящее время оценивается [70].

Сутезолид

Проданный компании Sequella в июле 2013 г. аналог линезолида (PNU-100480) представляет собой аналог линезолида, первоначально разработанный компанией Pfizer для оценки потенциально лучшей активности in vivo и меньшей токсичности по сравнению с линезолидом [71].При значительно более низком MIC по сравнению с M.tuberculosis и уменьшении MIC при кислых значениях pH сутезолид продемонстрировал более высокую бактерицидную активность, чем линезолид, а также, возможно, потенциальную стерилизующую активность [72]. Бактерицидная активность сутезоида в дозе 600 мг два раза в сутки в отношении цельной крови выше, чем у линезолида в дозе 300 мг один раз в сутки [73]. Хотя EBA сутезолида значительно ниже, чем при стандартной схеме [74], анализ бактерицидной активности цельной крови продемонстрировал его синергетическую активность с пиразинамидом [73].

Сутезолид, по-видимому, не вызывает удлинения интервала QT или угнетения костного мозга [73], хотя все еще существуют опасения относительно потенциальной нейротоксичности и гепатотоксичности. При таком же профиле безопасности синтеза митохондриального белка, как у линезолида в дозе 300 мг один раз в сутки, длительное применение сутезолида в дозе 600 мг два раза в сутки может вызвать периферическую невропатию [27, 75]. Рандомизированное контролируемое исследование фазы II ЭВА продемонстрировало возникновение преходящего и бессимптомного повышения активности аланинтрансаминазы среди 14% пациентов в группе сутезолида [74].

АЗД5847

Подобно линезолиду, AZD5847 представляет собой оксазолидинон, который ингибирует синтез белка микобактерий путем связывания с 50S-субъединицей рибосомы; его in vitro бактерицидная активность превосходит таковую у линезолида [76]. AZD5847, по-видимому, безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами, при этом тошнота является наиболее частым побочным эффектом, возникающим при более высоких дозах [77]. Фаза IIa испытания ЭВА с четырьмя различными стратегиями дозирования завершена, и мы надеемся, что результаты будут доступны в 2014 г. [78].

SQ109

Структурно родственный этамбутолу, SQ109 представляет собой 1,2-этилендиамин с другим механизмом действия и сохраненной активностью в отношении устойчивых к этамбутолу изолятов M.tuberculosis . Нацеливая трансмембранный переносчик, кодируемый геном mmpL3 , SQ109 препятствует сборке клеточной стенки [79].

В России и Казахстане клинические испытания SQ109 в течение 6 месяцев, добавленного к фоновой схеме лечения МЛУ-ТБ, назначаемой в течение 18 месяцев, будут сравниваться только с фоновой схемой.Однако количество пациентов относительно невелико, и полученных данных может оказаться недостаточно для регистрации SQ109 за пределами России и СНГ [80].

SQ109 безопасен и хорошо переносится в исследованиях на людях. Однако все группы, содержащие SQ109, были прекращены в многоэтапном многоэтапном исследовании из-за отсутствия достаточной эффективности.

Взаимодействие с противовирусными препаратами и азолами

Заболевание ТБ обычно сосуществует с ВИЧ, что требует одновременного лечения противовирусными препаратами.Азолы могут использоваться у пациентов с ослабленным иммунитетом и сопутствующей грибковой инфекцией.

Бедаквилин метаболизируется посредством цитохрома (CYP) P450 3A4, что приводит к образованию гораздо менее активного, но потенциально более токсичного N -монодесметилового метаболита [81]. В одном исследовании прием бедаквилина вместе с эфавиренцем, который является индуктором CYP3A4 [82], приводил лишь к незначительному снижению концентрации бедаквилина [83]. Напротив, модель нелинейных смешанных эффектов, оценивающая взаимодействие между бедаквилином и эфавиренцем, предсказала, что одновременное лечение приведет к снижению равновесных концентраций как бедаквилина, так и его метаболита на 52%.Снижение воздействия можно предотвратить путем корректировки дозы бедаквилина во время сопутствующего лечения [81]. Одновременное применение бедаквилина с невирапином не влияло на экспозицию бедаквилина [84]. Бедаквилин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих лопинавир, усиленный ритонавиром, поскольку было показано, что совместное введение вызывает увеличение экспозиции бедаквилина на 22% [72, 85].

Было подсчитано, что 30% сутезолида и 20% PA-824 также метаболизируются CYP3A4 [86]. Совместное введение PA-824 и эфавиренца снижает пиковую концентрацию в сыворотке и площадь под кривой зависимости концентрации PA-824 от времени примерно на 30%.Клиническая значимость неизвестна [73].

Не влияя на ферменты CYP, деламанид имеет низкий потенциал взаимодействия с лекарственными средствами. Клинически значимых изменений в экспозиции препарата при одновременном применении деламанида с эфавиренцем [87], лопинавиром, усиленным ритонавиром, или тенофовиром [88] не наблюдается.

SQ109 не активируется и не метаболизируется через CYP3A4, но частично метаболизируется CYP2C19, который, в свою очередь, сильно ингибируется флуконазолом [86, 89]. Клинические последствия этих взаимодействий еще предстоит изучить.

Клинические испытания новых препаратов, используемых в комбинации

Чтобы ускорить разработку более эффективных методов лечения ТБ, вероятно, необходимо использовать новые препараты в комбинации для разработки новых схем противотуберкулезных препаратов, которые быстро снижают смертность и заразность с хорошей бактерицидной активностью, максимально защищают от возникновения бактериальной лекарственной устойчивости с различными механизмами действие и, желательно, сократить лечение с выраженной стерилизующей активностью [90]. Учитывая относительно скудные данные об использовании новых препаратов в комбинации, всегда необходимо проявлять бдительность, чтобы внимательно следить за возможным взаимодействием лекарств и их токсичностью.

Поскольку бактериальная резистентность к фторхинолонам [91, 92] и пиразинамиду [93, 94] является значительной среди пациентов с МЛУ-ТБ, особенно в некоторых географических комбинация, несмотря на предварительную многообещающую активность от использования отдельных новых агентов, таких как PA-824, наряду с моксифлоксацином и пиразинамидом [47]. Этот подход поможет лучше защититься от усиления бактериальной резистентности как к новым, так и к существующим противотуберкулезным препаратам.

Проведено не менее двух клинических испытаний с участием новых препаратов, используемых в комбинации. Глобальный альянс по разработке противотуберкулезных препаратов (ТБ Альянс) спонсировал рандомизированное контролируемое исследование фазы II EBA (NC-001) с участием пациентов с легочным ТБ с положительным мазком, которое показало, что мультиагентный EBA PA-824 и бедаквилин был значительно ниже, чем у пиразинамида с PA-824 или бедаквилином [47]. Альянс по борьбе с туберкулезом также возглавил рандомизированное контролируемое исследование II фазы с участием пациентов с легочным туберкулезом с положительным мазком для дальнейшей оценки EBA PA-824 и бедаквилина в присутствии клофазимина, пиразинамида или обоих [95].

Запланировано как минимум два исследования, в которых будут оцениваться схемы, содержащие несколько новых препаратов: NiX-TB и MARVEL [78]. NiX-TB — это неконтролируемое исследование фазы III 6-месячного режима спасения, включающего линезолид, бедаквилин и PA-824. MARVEL — это исследование фазы II 8-недельного лечения различными комбинациями сутезолида, бедаквилина, PA-824, пиразинамида, левофлоксацина и клофазимина.

Ряд факторов мог повлиять на выбор комбинации новых препаратов в клинических испытаниях: данные in vitro и выводы моделей ТБ на мышах об эффективности определенных комбинаций (таблица 2), опасения по поводу опасной для жизни аритмии при одновременном применении новых (бедаквилин, деламанид) и существующие (моксифлоксацин, клофазимин) препараты, удлиняющие интервал QT, синергетическая активность большинства новых препаратов (бедаквилин, деламанид, PA-824, сутезолид) с пиразинамидом [53, 73, 99, 100] и, возможно, относительная трудности с получением деламанида и SQ109 для клинических испытаний.

ТАБЛИЦА 2 Доказательства данных in vitro или животных моделей, которые могут повлиять на выбор комбинации новых препаратов в клинических испытаниях

Новые разработки для клинических испытаний

Полезно для скрининга и выбора потенциальных лекарств-кандидатов, Данные in vitro и модели на животных никогда не заменят клинические испытания при оценке эффективности и безопасности лечения. Модели туберкулеза мышей имеют важные недостатки, включая отсутствие полных знаний о биоэквивалентных дозах, а также различия в патогенетических механизмах.Были случаи, когда наблюдения, полученные на моделях туберкулеза мышей, не согласовывались с наблюдениями, наблюдаемыми в испытаниях на людях [101]. Кроме того, учитывая текущую рекомендацию лечить МЛУ-ТБ в течение почти 2 лет [21] и небольшой размер выборки, часто используемый в экспериментах на животных, трудно оценить стерилизующую активность в моделях животных, не относящихся к приматам.

Требуемый размер выборки увеличивается с увеличением стадии разработки препарата (таблица 3). В отсутствие надежных суррогатных маркеров результатов лечения сложно тщательно оценить эффективность и безопасность лечения в клинических испытаниях III фазы.В попытке ускорить разработку лекарств были приняты новые методы, такие как исследования EBA и многоэтапный адаптивный дизайн с несколькими группами, хотя ни один из них не может заменить испытания фазы III.

ТАБЛИЦА 3 Современные концепции клинических испытаний с участием исследуемых агентов Исследования

EBA измеряют падение колониеобразующих единиц (КОЕ) или время до обнаружения в жидкой культуре. Этот метод дает воспроизводимые результаты в отношении эффективности, хотя он не позволяет надежно предсказать стерилизующую активность. Метод в основном используется для определения дозы и предварительной оценки токсичности в небольшой выборке [102] до 14 дней.Используя этот подход для оценки PA-824, было показано, что средний мультиагентный 14-дневный EBA PA-824, моксифлоксацина и пиразинамида сравним с таковым для текущего стандартного лечения и значительно выше, чем у бедаквилина, бедаквилина с пиразинамид и бедаквилин с PA-824 [47].

Ранее использовавшийся в других областях, таких как онкология, многокомпонентный, многоэтапный адаптивный дизайн, включает запланированные промежуточные анализы в заранее определенные моменты времени для ускорения оценки различных групп [103].Более слабые подразделения, которые не соответствуют заранее заданным критериям эффективности, прекращают свое существование, тем самым направляя ресурсы на альтернативные направления, которые потенциально более эффективны. Кроме того, во время испытания можно гибко добавлять новые руки. Предостережение заключается в необходимости надежных суррогатных биомаркеров в заранее указанные моменты времени и достаточном количестве сравнительных групп. Тем временем поиск надежных биомаркеров и биосигнатур, которые могли бы помочь клиницистам персонализировать лечение туберкулеза, продолжается. Маркеры-кандидаты все еще находятся на стадии доклинической или ранней клинической оценки; ни один из них не может быть рекомендован для рутинного использования [12].

При оценке новых терапевтических комбинаций невозможно переоценить необходимость планирования клинических испытаний таким образом, чтобы свести к минимуму риск приобретения бактериальной резистентности к новым препаратам.

Перспективы будущего

В предстоящее десятилетие, вероятно, будут разработаны некоторые недавно разработанные противотуберкулезные препараты, которые могут существенно улучшить существующее лечение МЛУ/ШЛУ-ТБ. Хотя высокая эффективность недавно разработанных противотуберкулезных препаратов не вызывает сомнений, безопасность и переносимость этих новых препаратов [104, 105] еще предстоит оценить в более крупных исследованиях, а ресурсы, которые потребуются, еще предстоит определить.

При использовании перепрофилированных препаратов для усиления существующих схем лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза [106, 107] настоятельно рекомендуется изучить новые подходы к схемам введения, которые могут одновременно оптимизировать эффективность и безопасность этих препаратов, особенно линезолида. Могут потребоваться дальнейшие исследования с участием крупных образцов, чтобы определить клиническую роль других перепрофилированных препаратов, включая клофазимин, меропенем и другие карбапенемы, тиоридазин и, возможно, ко-тримоксазол [106].

Фармакогеномика дает большие надежды в качестве важного инструмента, помогающего в оценке токсичности, связанной с лекарствами [108], с использованием различных животных моделей, включая мышь, возможно, рыбок данио [109] и нечеловеческих приматов [110]. Такие данные также могут быть полезны в клинических испытаниях и условиях для управления токсичностью противотуберкулезных препаратов [111].

Есть основания для возрождения интереса к изучению ингаляционного пути введения лекарств [112]. В 1950-х годах стрептомицин был впервые успешно использован ингаляционным путем для лечения детского туберкулеза с прогрессирующим рентгенологическим поражением [113].Появление МЛУ-ТБ побудило к дальнейшим исследованиям с использованием ингаляционного канамицина и гентамицина [112, 114, 115]. Обоснование состояло в том, чтобы попытаться ввести более высокую дозу аминогликозида для достижения большей эффективности без сопутствующей эскалации системной токсичности в этих тяжелых условиях лекарственной устойчивости. Предварительные результаты показали хороший результат для пациента. Недавнее исследование фазы I однократной дозы с повышением дозы было направлено на демонстрацию безопасности и переносимости капреомицина, вводимого здоровыми субъектами через устройство для ингаляции сухого порошка [116].К тому же, большой энтузиазм был посвящен изучению потенциального использования ингаляционного клофазимина при лечении туберкулеза легких [112]. В недавнем исследовании изучалась эффективность ингаляционного риминофеназина в виде микрочастиц лейцина в виде сухого порошка против M.tuberculosis в культуре клеток макрофагов человека и модели мышей, инфицированных аэрозолем [117]. Ингаляционный путь доставки фторхинолонов также изучался в некоторых предварительных экспериментах с использованием офлоксацина [118] и левофлоксацина [119] соответственно.Если переносимость высоких доз фторхинолонов перорально ограничена, как показано в текущих исследованиях, альтернативным подходом может быть комбинирование перорального и ингаляционного путей доставки лекарств. Недавно было оценено использование ингаляционных пиразинамидных пролипосом для нацеливания на альвеолярные макрофаги [120]. Аналогичный подход может быть рассмотрен для новых лекарств, таких как PA-824, который вводили морским свинкам в виде сухого порошкообразного аэрозоля с менее быстрым выведением из легких при вдыхании, чем при пероральном введении [121, 122].Однако может быть проще получить лицензию на использование перепрофилированного агента посредством нового пути доставки, чем на новый препарат.

Иммунитет хозяина играет ключевую роль в проявлении туберкулеза. Дополнительную иммунотерапию, которая включает направленную на хозяина терапию иммуноадъювантами [123–125], рекомбинантными цитокинами [126–128] или терапевтическими вакцинами [128–138], следует дополнительно изучить для возможного улучшения результатов лечения лекарственно-устойчивого ТБ, особенно сложные формы МЛУ/ШЛУ-ТБ [139].

Туберкулез со все более лекарственно-устойчивыми формами явно представляет гигантскую угрозу для глобального здравоохранения. С быстро развивающейся разработкой новых диагностических инструментов и лекарств битва с этим старым врагом человечества не может быть непреодолимой.

Сноски

  • Заявление о поддержке: C. Lange финансируется Немецким центром исследований инфекций (DZIF).

  • Конфликт интересов: раскрытие информации можно найти вместе с онлайн-версией этой статьи на сайте erj.ersjournals.com

  • Получено 3 сентября 2014 г.
  • Получено 9 октября 2014 г.

. Он распространяется по воздуху. Он может убить миллионы в год. И это причина продолжающейся пандемии.

Болезнь не является COVID-19. Это туберкулез (ТБ). Каждый год около десяти миллионов человек заболевают туберкулезом и более миллиона умирают.До появления COVID туберкулез был самым смертоносным инфекционным заболеванием на планете. Тем не менее, золотым стандартом лечения является длительный, ежедневный режим приема нескольких антибиотиков в течение как минимум шести месяцев, который не менялся десятилетиями — режим, который ложится огромным бременем на пациентов, которые уже пытаются свести концы с концами.

Клинические испытания новых схем лечения, проведенные частично под руководством исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, недавно продемонстрировали, что более мощная комбинация антибиотиков может сократить продолжительность лечения туберкулеза, возвращая пациентам два месяца их жизни и улучшая их шансы на прием каждого лекарства. доза.Результаты исследования были опубликованы 6 мая в New England Journal of Medicine.

«Существующее лечение туберкулеза длится шесть месяцев, это сложно, и с ним связано много проблем», — сказала профессор фармацевтической школы Калифорнийского университета в Сан-Франциско Рада Савич, доктор медицинских наук, чья работа в области фармакологии противотуберкулезных препаратов послужила основой для пробный. «Весь процесс разработки лекарств был сосредоточен на 40 лет, чтобы попытаться сократить его, многие испытания потерпели неудачу, и это первый успех».

Результаты исследования были настолько убедительными, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) одобрила этот режим этим летом, что позволило медицинским работникам и программам по борьбе с туберкулезом во всем мире использовать его.

«Это знаменательное исследование было крупнейшим на сегодняшний день рандомизированным исследованием новых схем лечения легочного ТБ с регистрационным качеством», — сказал Паям Нахид, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, который был сопредседателем протокола клинических испытаний и директором Центра UCSF. для туберкулеза. «Тщательный анализ данных Rada дал команде представление о том, как оптимизировать дозировку и продолжительность режима, и это сработало. Это образец для подражания в борьбе с инфекционными заболеваниями».

Успехи в лечении туберкулеза застопорились в 1980-х годах

Туберкулез является одним из старейших инфекционных заболеваний, поражающих людей, и анализы человеческих останков 9000-летней давности показали положительный результат на туберкулез.

Но даже в 20 веке медицина мало что могла сделать для больных туберкулезом. В некоторых странах таких пациентов поощряли или даже заставляли помещать на карантин в санатории — учреждения, изолированные от населения, — которые никак не лечили болезнь.

Вакцины и антибиотики против туберкулеза впервые появились на рубеже веков, но с трудом получили широкое распространение. Критический прогресс был достигнут в конце 1940-х годов, когда Британский совет по медицинским исследованиям методично протестировал два антибиотика на пациентах с туберкулезом, не зная, какие пациенты получают какие лекарства — первое в истории рандомизированное клиническое исследование.

Исследование показало, что лечение туберкулеза двумя препаратами одновременно было намного эффективнее, чем одним из них. Но комбинация вызвала изнурительные побочные эффекты и потребовала двух лет ежедневного приема таблеток. Пропустите несколько доз, и инфекция вернется с ревом.

По словам Нахид, со временем в лекарственный коктейль были заменены более сильнодействующие антибиотики, что сократило продолжительность лечения с 24 до 12, затем с 9 до 8 и до 6 месяцев. Но этот прогресс застопорился 40 лет назад, обременив миллионы пациентов полугодовым приемом лекарств.

«Мы слышали от выживших после туберкулеза, что сокращение продолжительности было бы для них огромным преимуществом, чтобы вернуться к своей жизни, снова чувствовать себя комфортно в своей семье, своих детях, своих друзьях», — сказал Нахид.

Сокращение продолжительности лечения ТБ также обещало высвободить часть скудных ресурсов, используемых для борьбы с болезнью, которая сегодня наиболее распространена в странах, где медицинская помощь не всегда доступна. Но клинические испытания даже в конце 2000-х по-прежнему терпели неудачу.

Следование данным по наиболее эффективной дозе

В успешном клиническом испытании, известном как Исследование 31/A5349, использовались уроки, извлеченные из недавних неудачных испытаний, в сочетании со строгим фармакологическим моделированием и интеграцией данных из Savic Lab.

Савич, преподаватель кафедры биоинженерии и терапевтических наук, объединенной кафедры фармацевтической и медицинской школ, является экспертом в области фармакокинетики, или изучения того, как лекарства перемещаются по организму.Когда дело дошло до шестимесячной схемы лечения туберкулеза из четырех препаратов, опыт научил ее скептически относиться к тому, что лекарства используются с максимальной эффективностью.

Шестимесячный режим был разработан в 1970-х годах на основе самой низкой эффективной дозы основного антибиотика, рифампина, который давал пациентам ровно столько лекарств, чтобы победить болезнь. Но туберкулез — это заболевание, при котором болезнетворные бактерии бесконтрольно размножаются даже в присутствии антибиотиков, и многие пациенты остаются больными годами, несмотря на лечение.

Предыдущие испытания пытались заменить рифампин более сильнодействующим препаратом, рифапентином. Некоторые из этих испытаний с рифапентином делали дозировку более прерывистой — еженедельно, а не ежедневно — или повышали дозировку в последние несколько месяцев режима. Но ни один из них не был так эффективен, как существующий режим с рифампином.

Савик задался вопросом, можно ли на самом деле давать рифапентин в более высоких дозах, подавляя инфекцию, не причиняя вреда пациентам — безопасная и более эффективная доза.Начиная с 2012 года Савик и ее команда повторно проанализировали результаты этих неудачных клинических испытаний рифапентина и сделали ключевое открытие.

«Когда мы перегруппировали данные, объединив пациентов в соответствии с их необработанными дозами рифапентина, мы начали наблюдать прекрасные реакции на дозу препарата», — сказал Савик. «Когда мы пошли дальше и изучили фармакокинетику и уровни в плазме [в кровотоке], мы снова увидели, что пациенты с самым высоким воздействием лекарств имеют лучший ответ и, скорее всего, выздоровеют.

Лекарства обычно дозируются в зависимости от массы тела пациента — чем меньше размер пациента, тем ниже доза. Однако в области фармакокинетики хорошо известно, что эта логика не всегда выдерживает критику сложности человеческого тела, что подтверждается работой Савика. Первоначальные анализы упустили это, потому что они были проанализированы в соответствии с относительными дозами препарата для пациентов, а не их абсолютными дозами.

«Меня не удивили мои выводы, — сказал Савич.«Как фармаколог и фармацевт, я знаю, что есть лучшие способы найти правильную дозу, и наш анализ был хрестоматийным примером использования правильного подхода для решения проблемы дозирования».

В дополнение к тестированию оптимизированной дозы рифапентина команда также стремилась протестировать замену другого препарата в коктейле, заменив этамбутол более сильным моксифлоксацином, чтобы учесть пациентов с более стойкими случаями туберкулезной инфекции, локализованной глубоко в легких. Как и в случае замены рифапентином, замена моксифлоксацина имела множество подтверждений, основанных на моделях животных и компьютерных симуляциях.

Затем Савич должен был доказать, что предлагаемые изменения в лечении туберкулеза действительно могут обеспечить эффективное и целесообразное лечение в реальном мире.

Проведение крупнейшего испытания ТБ с нуля

В 2013 году Савич объединил усилия с Нахидом, который руководит Центром туберкулеза UCSF и руководил широким спектром исследований и политических усилий по борьбе с туберкулезом как для UCSF, так и для ВОЗ, включая клинические испытания новых схем лечения.

Нахид проводила ранние фазы клинических испытаний ТБ на протяжении многих лет, но сила работы Савича придала новую энергию для начала крупного клинического испытания фазы 3 для новой схемы лечения ТБ.Клинические испытания фазы 3 представляют собой последнюю планку, которую должно пройти лечение, чтобы быть одобренным. В них участвуют от сотен до тысяч пациентов, поэтому должна быть высокая уверенность в безопасности и эффективности новой терапии — на карту поставлено многое.

«Изощренность фармакометрических и вычислительных подходов, предложенная командой Rada в сотрудничестве с другими, позволила вести богатый диалог при разработке исследования и выборе схем, а также облегчила привлечение наших международных коллег, — сказал Нахид.

В качестве исследователей в Консорциуме исследований ТБ (TBTC), финансируемом CDC, и в Группе клинических исследований СПИДа (ACTG), финансируемой NIH, Нахид и Савич смогли установить связи обеих групп с экспертами по ТБ и клиниками по всему миру. Эти двое работали вместе с разнообразной международной командой протокола, созванной TBTC и ACTG, над разработкой и проведением того, что, как они надеялись, станет переломным испытанием.

«Я был свидетелем множества отличных фармакокинетических исследований, которые не двигали иглу для пациентов», — сказал Савик.«Мое оружие состояло в том, чтобы продолжать показывать данные, чтобы продолжать доказывать свою точку зрения, завоевывать доверие клиницистов, сообщать о нашей науке таким образом, чтобы люди принимали и признавали ее ценность».

При разработке исследования 31/A5349 растущая группа экспертов исходила из того, что любая возможная новая терапия будет предназначена для различных групп населения, состоящего из миллионов людей, больных туберкулезом.

«Мы стремились добавить функции, чтобы сделать испытание максимально приближенным к реальному миру, сохранив при этом основные компоненты, необходимые для одобрения FDA», — сказал Нахид.«Мы разрешили регистрацию до подросткового возраста, 12 лет и старше, а также пациентов, живущих с продвинутой стадией ВИЧ, две группы населения, которые не учитывались в самых последних испытаниях».

В январе 2016 года в исследование начали включать участников с туберкулезом, и первые пациенты начали месяцы лечения.

От компьютерной модели к рекомендации ВОЗ

В конечном итоге 2516 пациентов были зарегистрированы в 34 исследовательских центрах на четырех континентах и ​​были случайным образом распределены по одному из трех режимов лечения:

  1. Контрольный, шестимесячный режим приема рифампина, изониазида, пиразинамида и этамбутола.
  2. Четырехмесячный курс лечения рифапентином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом.
  3. Четырехмесячный курс лечения рифапентином, изониазидом, пиразинамидом и моксифлоксацином.

В ходе исследования за каждым пациентом наблюдали в течение 18 месяцев, чтобы определить, оставался ли он свободным от туберкулеза в течение как минимум года после окончания лечения.

Результаты подтвердили предсказания Savic: четырехмесячный режим с высокой дозой рифапентина вместе с моксифлоксацином оказался столь же эффективным и безопасным, как и существующий шестимесячный режим.

Результаты испытания были настолько убедительными, что Всемирная организация здравоохранения созвала комиссию для рассмотрения данных. В оперативном сообщении, выпущенном в июне, ВОЗ отметила:

4-месячный курс лечения, который является более коротким, эффективным и полностью пероральным, был бы предпочтительным для многих пациентов, а также для национальных противотуберкулезных программ, позволяя быстрее излечиваться и облегчая нагрузку как на пациентов, так и на систему здравоохранения… Укороченное лечение потенциал для улучшения приверженности и снижения затрат пациентов и системы здравоохранения.

Потребуются годы, чтобы новый режим стал рутинным в клиниках по всему миру. Туберкулез уже давно является болезнью бедности, которая разделяет общество на классы и практически не предлагает финансовых стимулов для инвестиций в исследования и разработки для промышленности. Но с одобрения ВОЗ наконец-то наступили перемены для миллионов больных туберкулезом.

Для Савича и Нахид работа продолжается. Сейчас они изучают, как еще больше сократить продолжительность до двухмесячного режима.

«Мы хотим использовать тот же режим с теми же препаратами и давать его только в течение двух месяцев легко поддающимся лечению пациентам, которых можно выявить с помощью простых полевых тестов», — сказал Савич.«У нас есть доказательства того, что это сработает, и мы работаем над новым раундом клинических испытаний, снова объединяя наших сотрудников».

Нахид с оптимизмом смотрит на то, что профессиональные связи, установленные во время исследования 31/A5349, и основанный на данных подход к дозировке лекарств и оптимизации режимов лечения вдохновят на проведение более смелых клинических испытаний болезней, которые, как и туберкулез, продолжают досаждать человечеству.

«У многих из нас была общая общая цель — наконец улучшить наши методы лечения туберкулеза, — сказал Нахид.«Это заняло более десяти лет, но мы сказали: «Давайте все вместе и засучим рукава», даже при ограниченном финансировании, и мы очень гордимся результатом».

Подробнее

Качество отчетности по результатам III фазы исследований туберкулеза легких: систематический обзор | Испытания

  • 1.

    Всемирная организация здравоохранения. Туберкулез. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/. 2018. По состоянию на 29 марта 2017 г.

  • 2.

    Всемирная организация здравоохранения.Стратегия ликвидации туберкулеза. http://www.who.int/tb/strategy/en/. 2014. По состоянию на 29 марта 2017 г.

  • 3.

    Организация Объединенных Наций. Резолюция, принятая Генеральной Ассамблеей 25 сентября 2015 г. http://www.un.org/en/development/desa/population/migration/generalassembly/docs/globalcompact/A_RES_70_1_E.pdf. 2015. По состоянию на 29 марта 2017 г.

  • 4.

    Нанн А.Дж., Филлипс П.П., Гиллеспи С.Х. Проблемы дизайна в основных испытаниях лекарственных средств для лекарственно-чувствительного туберкулеза (ТБ). Туберкулез. 2008;88:S85–92.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 5.

    Van Niekerk C, Ginsberg A. Оценка глобального потенциала для проведения испытаний противотуберкулезных препаратов: есть ли у нас все необходимое? Int J Tuberc Lung Dis. 2009;13(11):1367–72.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 6.

    Линхардт К., Равильоне М., Спигельман М., Хафнер Р., Харамильо Э., Хёльшер М., Зумла А., Гьюэнс Дж.Новые препараты для лечения туберкулеза: потребности, проблемы, перспективы и перспективы на будущее. J заразить Dis. 2012; 205:S241–9.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 7.

    Begg C, Cho M, Eastwood S, et al. Улучшение качества отчетов о рандомизированных контролируемых исследованиях: Заявление CONSORT. ДЖАМА. 1996; 276: 637–9.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 8.

    Служба грудной клетки Гонконга, Центр исследования туберкулеза, Мадрас, Индия, и Британский совет медицинских исследований. Туберкулез легких с отрицательным мазком мокроты: контролируемое исследование 3-месячных и 2-месячных режимов химиотерапии. Ланцет. 1979; 1 (8131): 1361–3.

  • 9.

    Служба грудной клетки Гонконга, Центр исследования туберкулеза, Мадрас, Индия, и Британский совет медицинских исследований. Контролируемое испытание 2-месячной, 3-месячной и 12-месячной химиотерапии туберкулеза легких с отрицательным мазком мокроты: результаты через 30 месяцев.Ам преподобный Респир Дис. 1981;124(2):138–42.

  • 10.

    Служба грудной клетки Гонконга, Центр исследования туберкулеза, Мадрас, Индия, и Британский совет медицинских исследований. Контролируемое исследование 2-месячных, 3-месячных и 12-месячных режимов химиотерапии туберкулеза легких с отрицательным мазком мокроты. Результаты в 60 месяцев. Ам преподобный Респир Дис. 1984;130(1):23–8.

  • 11.

    Доусон Дж., Девадатта С., Фокс В., Радхакришна С., Рамакришнан С., Сомасундарам П., Стотт Х., Трипати С., Велу С.Проведено 5-летнее исследование больных туберкулезом легких при параллельном сравнении домашнего и санаторно-курортного лечения в течение одного года изониазидом плюс ПАСК. Всемирный орган здравоохранения Быка. 1966; 34 (4): 533–51.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 12.

    Devadatta S, Andrews R, Angel J, Bhatia A, Fox W, Janardhanam B, Radhakrishna S, Ramakrishnan C, Subbaiah T, Velu S. Прогресс на втором и третьем годах у пациентов с латентным туберкулезом легких после год химиотерапии дома или в санатории и влияние дальнейшей химиотерапии на частоту рецидивов.Всемирный орган здравоохранения Быка. 1961; 24: 149–75.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 13.

    Джиндани А., Харрисон Т.С., Нанн А.Дж., Филлипс П.П., Черъярд Г.Дж., Хараламбус С., Хазерилл М., Гелденхейс Х., Макиллерон Х.М., Звада С.П. Высокие дозы рифапентина с моксифлоксацином при туберкулезе легких. N Engl J Med. 2014; 371:1599–608.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 14.

    Engbaek H, Heckscher T, Højgaard C, Larsen S, Rasmussen K, Vergmann B. Туберкулез, леченный рифампицином, этамбутолом и изониазидом: исследование туберкулеза в Дании, 1972–1974 гг. Eur J Respir Dis. 1982;63(2):84–93.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 15.

    Santha T, Rehman F, Mitchison D, Sarma G, Reetha A, Prabhaker R. Схемы лечения пациентов с туберкулезом легких с положительным мазком мокроты — уникальный подход.Троп Мед Int Health. 2004; 9: 551–8.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 16.

    Balasubramanian RSS, Vijayan VK, Ramachandran R, Jawahar MS, Paramasivan CN, Selvakumar N, Somasundaram PR. Пятилетние результаты 3-месячного и двух 5-месячных режимов лечения туберкулеза легких с положительным результатом мокроты в южной Индии. бугорок. 1990; 71: 253–8.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 17.

    Паунеску Э. Предварительные результаты применения короткого курса противотуберкулезной терапии, включающей Синердол-ЭГ, в операционных условиях. Rev Ig Бактериол Вирусол Паразитол Эпидемиол Пневмофтизиол Пневмофтизиол. 1985;34(2):149–55.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 18.

    Советы по медицинским исследованиям Восточной Африки и Великобритании. Контролируемое клиническое исследование коротких курсов (6 месяцев) химиотерапии для лечения туберкулеза легких.Ланцет. 299: 1079–85.

  • 19.

    Советы по медицинским исследованиям Восточной Африки и Великобритании. Изониазид с тиацетазоном (тиоацетазоном) при лечении туберкулеза легких в Восточной Африке. Третий отчет о пятом расследовании. Совместное исследование в больницах, клиниках и лабораториях Восточной Африки в сотрудничестве с Советами по медицинским исследованиям Восточной Африки и Великобритании. бугорок. 1973; 54: 169–79.

  • 20.

    Служба грудной клетки Гонконга/Британский совет медицинских исследований.Пятилетнее наблюдение за контролируемым испытанием пяти 6-месячных схем химиотерапии туберкулеза легких. Ам преподобный Респир Дис. 1987; 136: 1339–42.

    Артикул Google Scholar

  • 21.

    Совместное исследовательское отделение химиотерапии туберкулеза национальных санаториев Японии (CSUCTNS). Контролируемое исследование 6-месячных и 12-месячных режимов после отрицательной конверсии мокроты при оригинальном лечении туберкулеза легких. Отчет о 21-й серии контролируемых испытаний химиотерапии.Кеккаку 1984; 59 (2): 81–89.

  • 22.

    Van Deun A, Aung KJM, Hamid Salim MA, Ali MA, Naha MS, Das PK, Hossain MA, Declercq E. Продление интенсивной фазы снижает неблагоприятные исходы при 8-месячном режиме лечения тиоацетазоном. Int J Tuberc Lung Dis. 2006;10(11):1255–61.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 23.

    Приймак ААСМ, В.И.С, Тарасова Е.Ф., Гончаров А.М., Глазков П.В., Макеенкова Л.И., Ладнюк В.М. Предварительные результаты исследования по сокращению сроков лечения и временной нетрудоспособности больных туберкулезом органов дыхания.Проблемы Туберкулеза. 1989; 10:15–8.

    Google Scholar

  • 24.

    Велу С., Эндрюс Р.Х., Ангел Дж.Х., Девадатта С., Фокс В., Гангадхарам П.Р.Дж., Нараяна А.С.Л., Рамакришнан К.В., Селкон Д.Б., Сомасундарам П.Р. Течение второго года жизни больных латентным туберкулезом легких после года химиотерапии на дому и влияние дальнейшей химиотерапии на частоту рецидивов. Всемирный орган здравоохранения Быка. 1961; 25 (3): 409–29.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 25.

    Muschenheim C, McDermott W, McCune R, Deuschle K, Ormond L, Tompsett R. Пиразинамид-изониазид при туберкулезе. II. Результаты у 58 больных с поражением легких через год после начала терапии. Ам преподобный Туберк. 1954; 70 (4): 743–7.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 26.

    Gravendeel JM, Asapa AS, Becx-Bleumink M, Vrakking HA. Предварительные результаты оперативного полевого исследования для сравнения побочных эффектов, жалоб и результатов лечения короткого курса лечения одним препаратом с режимом комбинации четырех препаратов с фиксированными дозами (4FDC) в Южном Сулавеси, Республика Индонезия.Туберкулез. 2003; 83: 183–6.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 27.

    Baba H, Shinkai A, Azuma Y. Контролируемое клиническое исследование трех 6-месячных режимов химиотерапии туберкулеза легких (предварительный отчет). Кеккаку (туберкулез). 1978;53(5):287–94.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 28.

    Африканский E. Изониазид с тиацетазоном (тиоацетазоном) при лечении туберкулеза легких в Восточной Африке. Третье исследование: эффект начальной добавки стрептомицина.Совместное исследование в больницах и лабораториях Восточной Африки. бугорок. 1966; 47: 1–32.

    Артикул Google Scholar

  • 29.

    Джейкоб М.С., Джозеф М.С., Венкатараман М.С., Кайласам М.С., Према М.К., Рагунатан М.Р., Нараяна М.А. Контролируемое сравнение режимов приема два раза в неделю и трех раз в неделю в Bull Org Mond Sant. 1970; 43: 143–206.

    Google Scholar

  • 30.

    Достер Б., Мюррей Ф.Дж., Ньюман Р., Вулперт С.Ф.Этамбутол в начальной терапии туберкулеза легких. Испытания противотуберкулезной терапии Службы общественного здравоохранения США. Ам преподобный Респир Дис. 1973;107(2):177–90.

    КАС пабмед Google Scholar

  • 31.

    Snider Jr D, Long M, Cross F, Farer L. Шестимесячная терапия изониазидом-рифампином при туберкулезе легких. Отчет о совместном испытании Службы общественного здравоохранения США. Ам преподобный Респир Дис. 1984;129(4):573–9.

    КАС Google Scholar

  • 32.

    Tam C, Chan S, Lam C, Leung C, Kam K, Morris J, Mitchison D. Рифапентин и изониазид в фазе продолжения лечения туберкулеза легких: первоначальный отчет. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157:1726–33.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 33.

    Lienhardt C, Cook SV, Burgos M, et al. Эффективность и безопасность комбинированного режима с фиксированными дозами из 4 препаратов по сравнению с отдельными препаратами для лечения туберкулеза легких: рандомизированное контролируемое исследование Study C.ДЖАМА. 2011; 305:1415–23.

    КАС Статья пабмед Google Scholar

  • 34.

    Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD, Mendel CM, Meredith SK, Murray SR, Pappas F, Phillips PPJ, Nunn AJ. Четырехмесячные схемы лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза на основе моксифлоксацина.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.