Что делать если вскочил флюс: Как вылечить флюс на десне без дальнейших осложнений? Расскажет АО СТОМАТОЛОГИЯ
Флюс после удаления зуба мудрости
Многие пациенты считают, что удаление больного зуба раз и навсегда избавит их от боли и мучений. Отчасти это действительно так. Однако утверждение верно только тогда, когда процедура экстракции была проведена качественно, а пациент соблюдал предписания врача в реабилитационный период. В противном случае новых проблем не избежать. Особенно неприятным осложнением, возникающим после удаления зуба, является флюс. О нем и пойдет речь в статье.
Причины возникновения флюса после экстракции
Под флюсом в стоматологии подразумевают воспалительный процесс, который формируется внутри мягких тканей и проявляется в виде опухания, гнойных выделений, повышенной температуры и других неприятных синдромов. Медицинский термин — периостит. Механизм развития флюса один: патогенные бактерии провоцируют развитие инфекции, которая по микроканальцам проникает внутрь десны и надкостницы.
Опасные симптомы!
- Глубокий воспалительный процесс.
- Инвазивное удаление зубов, после которого травмируется десна. Если не провести дополнительную противовоспалительную терапию, может развиться инфекция.
- Некачественный временный протез, который спровоцировал травму десны и попадание инфекции.
- Синдром сухой лунки.
Сколько держится флюс после удаления зуба?
Многие пациенты задаются вопросом, почему флюс после удаления зуба не проходит. Ответ на этот вопрос очевиден: если инфекция проникла глубоко в ткани и развился воспалительный процесс, удаление зуба вряд ли его остановит. Если же патология возникла непосредственно после экстракции, то рассчитывать на то, что проблема исчезнет самостоятельно, также не стоит. Разумеется, встречаются ситуации, когда начальное воспаление проходит благодаря защитным свойствам организма. Однако флюс — это итог, а не старт, поэтому сам по себе исчезнуть практически не может, даже если самостоятельно прорвется и часть гноя выйдет наружу.
Отек, температура и другие симптомы
Главный симптом, по которому визуально можно определить флюс, — это опухоль мягких тканей и характерный гнойный мешочек, который образуется в процессе развития патологии. Со временем клиническая картина ухудшается. К примеру, огромные опухоли на десне и на щеке — это результат периостита в тяжелой стадии. Один из характерных симптомов флюса — сильная боль, которая распространяется на обширный участок челюсти, а также отдает в ушах, шее и других участках головы. Температура после удаления зуба с флюсом (если он сохранился), как правило, стабильно высокая (от 38 градусов), однако в некоторых ситуациях температура тела не выходит за рамки нормальных показателей.
Внимание!
Важно понимать, что удаление зуба является хирургической манипуляцией. Воспаление, небольшое кровотечение и боль — вполне обыденное явление. Эти симптомы должны полностью пройти в течение нескольких дней. Если же боль держится более пяти дней, а также возникают вышеперечисленные проявления флюса, необходимо обратиться к лечащему врачу.
Лечение флюса после удаления зуба
Возник флюс после удаления зуба: что делать? Во-первых, нельзя затягивать с визитом к стоматологу. Чем раньше вы начнете лечение, тем выше шансы на скорое выздоровление. Врач оперативно поставит диагноз и составит оптимальный план реабилитации. Методика лечения флюса после удаления зуба зависит от тяжести патологии.Консервативное
Лечение проводится с помощью антибиотиков, которые подавляют активность бактерий. Антибиотики после удаления зуба с флюсом: Линкомицин; Ципрофлоксацин, Амоксиклав и их аналоги широкого спектра действия
Наряду с антибиотиками назначаются противовоспалительные и обезболивающие препараты (Нимесил Диклофенак, Кетанов и др.). Справиться с воспалением помогают мази Метрогил Дента и Левомеколь. После удаления зуба с флюсом для очищения и защиты полости рта обязательны регулярные полоскания раствором Хлоргексидина, Мирамистина или соды (в случае отсутствия доступа к первым двум препаратам).
Внимание!
Перед применением необходима консультация организма.
Хирургическое
Если флюс находится на развитой стадии и произошло образование гнойного мешочка, наиболее действенной мерой является хирургическое вмешательство. Данная процедура носит название периостотомия. Врач стоматолог-хирург делает надрез в области воспаления, после чего устанавливает специальный дренаж для вывода гноя. Когда опухоль спадет и выйдет весь гной, пациенту накладывают швы. Хирургическое лечение не исключает прием антибиотиков и прочих вышеописанных противовоспалительных и антисептических средств.
Рекомендации по лечению и профилактике
Сколько держится флюс после удаления зуба, если своевременно начать лечение? На ранней стадии симптомы исчезают в течение двух-трех дней. При тяжелой форме (большой гнойный флюс после удаления зуба), когда требуется хирургическое вмешательство, реабилитация проходит дольше и занимает до нескольких недель. При этом важно то, как пациент соблюдает рекомендации врача и какие меры принимает для ускорения восстановления.
Запрещается!
- заниматься самолечением и самостоятельно назначать себе антибиотики;
- накладывать теплые компрессы и использовать разогревающие мази, так как это способствует размножению бактерий;
- пить аспирин перед хирургическим вмешательством, так как он разжижает кровь;
- в процессе восстановления запрещены активные физические нагрузки, походы в сауну и бассейн (даже когда челюсть уже не болит).
Флюс после удаления зуба мудрости возникает гораздо чаще, поскольку процедура удаления «восьмерок» обычно проходит весьма травматично, что сказывается на состоянии мягких тканей. После удаления зубов мудрости нужно особенно внимательно следить за своим состоянием и принимать все необходимые профилактические меры, чтобы минимизировать риск развития периостита.
Флюс
К сожалению, такое серьезное стоматологическое заболевание, как зубной флюс, встречается достаточно часто. В подавляющем большинстве случаев он требует хирургического вмешательства, что пугает пациентов, и обращение к врачу происходит достаточно поздно.
От чего появляется флюс и его виды
Для начала следует знать, что такое флюс зуба. Это гнойное образование – колония патогенных бактерий, которая в виде гранулемы располагается на корне зуба.
Флюс на щеке появляется не сразу. В случае если зуб, поврежденный кариесом, не лечится, бактерии проникают в зубной корень.
Существует два вида флюса – острый и хронический. Если вскочил флюс неожиданно, боль сильная, пульсирующая, повысилась температура, болит голова, опухоль большая – это его острый вид. Если, кажется, что флюс прошел, боль утихает, но опухоль остается и даже увеличивается, разговаривать больно, а потом все исчезает без вмешательства врачей – это хронический.
Может возникнуть флюс после удаления зуба, как реакция организма на вмешательство в структуру челюстной кости.
Как лечить?
Если образовался флюс, что делать может решить только стоматолог. Важно выяснить причину заболевания и провести правильное лечение флюса.
Не стоит думать, что для молочных зубов это заболевание менее опасно, флюс может повредить постоянный зубик, который находится под молочным. Когда появился флюс у ребенка, следует сразу обратиться в клинику. Не вылеченный флюс, возникший на десне, может стать причиной более серьезного заболевания. После профессионального удаления молочного зуба флюс проходит достаточно быстро.
Если для удаления флюса проводили операцию, вырвали зуб, обязательно по рекомендации стоматолога нужно полоскать ротовую полость, чтобы исключить осложнения. Кроме того, иногда стоматологи рекомендуют принимать антибиотики, чтобы избежать возникновения воспалительного процесса.
Флюс на десне после имплантации зубов
Содержание
Как заживает место имплантирования зуба
Восстановительный период включает:
- Образование кровяного сгустка, который защищает рану от инфекции.
Он формируется в течение 10 дней.
- Разрастание соединительной ткани (грануляционной) — занимает до 4-х часов времени.
- Образование эпителия, восполняющего дефекты на месте повреждения. В среднем занимает 10 дней, сопровождается незначительным зудом.
- Восстановление и созревание поврежденных тканей. Начинается по истечении двух недель и продолжается до нескольких месяцев.
Симптомы флюса в области зубного импланта
Флюс, или периостит — плотное образование с гнойным содержимым. Имеет характерные признаки:
Обычно периостит затрагивает только десну, но в случае распространения воспаления
Причины развития заболевания после имплантации
- Инфицирование десны — инфекция попадает в рану после вживления и проникает в надкостницу. Область воспаления определить легко — на пораженном месте образуется болезненная шишка с гнойным содержимым.
Появляется из-за:
- размножения бактерий при недостаточной гигиене;
- кариесогенной ситуации в ротовой полости;
- воспаления слизистой оболочки.
- Развитие периодонтита соседних зубов — заболевания, при котором воспаляются ткани периодонта с образованием нагноения. Начальная стадия болезни не представляет опасности.
- Периимплантит — флюс появляется при значительном воспалении десны, когда формируются десневые карманы. Это может свидетельствовать о развитии заболевания и нуждается в экстренном лечении.
- Инфекция внутренних органов — в редких случаях может стать причиной периостита. Группу риска составляют люди с ослабленным иммунитетом и часто болеющие острыми респираторными заболеваниями.
Методы лечения
Чтобы избавиться от флюса потребуется хирургическое вмешательство, предполагающее разрез десны и удаление гноя. Процедура состоит из следующих действий:
- Обезболивание.
- Надрез десны в области опухоли.
- Дренирование через надрез, удаление гноя.
- Обработка места рассечения антисептиком.
- Наложение дренажа на десну.
Дренаж позволяет полностью удалить гной и удерживает затягивание раны до полного удаления микроорганизмов. Дальнейшее лечение включает:
Растворы для полоскания должны использоваться не менее 3-х раз в день. Их можно приготовить самостоятельно или купить в аптеке — Мирамистин, Хлоргексидин.
Из рецептов народной медицины эффективны:
- Настой ромашки. Сбор заваривают, дают настояться и полощут ротовую полость. На стакан кипятка требуется 1 ч. ложка растения. Можно заваривать ромашку и цветки календулы в равном соотношении. Такая смесь кипятится 15 минут.
- Подорожник. Применяется в виде компресса из измельченных листов, отвара для полоскания. Сухое растение заливают водой, кипятят 15-20 минут, охлаждают и полощут рот.
- Календула. Настоянным отваром календулы полощут ротовую полость 3 раза в сутки.
Прием антибиотиков способствует уничтожению инфекции и позволяет избежать осложнений после хирургического вмешательства. Назначаются препараты из группы фторхинолонов, пенициллинов, линкозамидов:
- Амоксиклав — убивает патогенную микрофлору, провоцирующую воспалительные заболевания ротовой полости. Прием противопоказан при заболеваниях печени, лейкозе, непереносимости компонентов препарата.
- Линкомицин — антибиотик природного происхождения. Действует на грамположительные бактерии. Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек.
- Цифран — препарат на основе ципрофлоксацина. Эффективен в борьбе с бактериями, провоцирующими развитие периостита.
Курс лечения антибиотиками при периостите составляет до 10 дней. В этот период начинается восстановление тканей десны, продолжающееся около двух месяцев.
Какие еще осложнения возможны в послеоперационный период
Осложнения могут развиваться на фоне присутствия инфекции в ротовой полости, снижения иммунитета или недостаточного послеоперационного ухода. Разрез десны может повлечь:
- Отечность — нормальная реакция, возникает через пару часов после вмешательства и является следствием повреждения мягких тканей. Для снятия отеков к десне прикладывают лед. Припухлость тканей в течение недели не должна вызывать опасений. Если она не спадает и не уменьшается после допустимого периода, то существует большая вероятность воспаления.
- Повышенная температура — субфебрильная на протяжении 7 дней является нормальной реакцией. Температура выше 38 градусов, не спадающая на протяжении недели, в сочетании с отечностью десны, — это признаки воспалительного процесса.
- Болевые ощущения разной интенсивности — возникают после окончания действия анестетика и проходят через несколько дней.
Показан прием обезболивающих препаратов по назначению врача. Непроходящая боль может свидетельствовать о развитии воспалительного процесса, повреждении нерва.
- Кровотечение — допустима умеренная кровоточивость десны, но симптом должен исчезнуть в течение пары дней. Появление обильного кровотечения во время операции может возникнуть по причине низкой свертываемости крови или повышения артериального давления.
Длительное кровотечение может возникать при повреждении сосудов, что опасно развитием гематом. Гематомы тормозят процесс заживления, провоцируют нагноение раны, приводят к расхождению швов.
Что можно делать после операции, чего нельзя
Чтобы уберечься от осложнений, нужно выполнять врачебные рекомендации относительно приема медпрепаратов и общие рекомендации:
После операции нельзя делать согревающие компрессы, обрабатывать рану спиртом, раствором йода или бриллиантовым зеленым.
Удел незрячих | История, культура и традиции Рязанского края
Храм [Спаса на Нередице] выстроен крайне
небрежно, стены кривые, арки настолько
неровные, что иногда кажутся то ломаными,
то подковообразными… Новгородцы XI — XII
веков не были одарены творчеством в
архитектурной конструкции. Недаром
они потеряли и технические знания.
Некрасов А.И., искусствовед, специалист по древнерусской архитектуре
Ежели у тебя на щеке вскочил флюс,постарайся, чтобы такой же флюс вскочил и
на другой щеке, ибо ничто так не радует глаз,
как симметрия.
Козьма Прутков, виртуальный мудрец
Часть I.Что изучает история?
Отличная болезнь дальнозоркость! Видишь в мельчайших деталях то, что расположено у горизонта и в упор не замечаешь того, что находится у тебя под носом.
Редкой формой дальнозоркости страдают так называемые «профессиональные историки». В искусстве делать из объективных предпосылок ложные выводы им равных нет. Это в оружейном деле основной принцип «чем проще система, тем надёжнее она работает» — у историков всё наоборот. Варианты, лежащие на поверхности, лезущие в глаза, сами собой напрашивающиеся в качестве объяснения того или иного явления, ими отметаются, а на их место громоздятся нежизнеспособные, смехотворные теории, высосанные из пальца или откуда там они их высасывают. От того и свелась вся нынешняя «история» к – по меткому определению И. Стогова – коллекции битых горшков и бородатых анекдотов: «Что бы вы по этому поводу ни думали, современная наука «история» ни в каком смысле не является наукой. Сегодня за этим словом скрывается частично набор колотых горшков, частично – коллекция допотопных анекдотов, а по большей части – дырка от бублика. Никакой науки за этим словом не скрывается» (И. Стогов «Пепел империй»).
Ладно бы, если современная история не была бы только наукой, но она даже и не лженаука – это, скорее, система догм и верований, своего рода религия. А современные историки, соответственно, это не профессия, а секта. Нравы её блестяще описал Кеннет Мак-Каллоч: «Многие дилетанты полагают, что главная задача учёных – поиск истины, и когда появляются новые факты и свидетельства, то учёные, естественно, должны пересмотреть свои прежние взгляды и переработать свои прежние построения. На самом же деле учёные могут быть столь же ограниченными приверженцами слепой веры, как и духовенство эпохи Средневековья» .
О деятельности секты «историков» можно сказать, что на современном этапе она сводится к двум вещам: во-первых, сохранению устоявшегося набора стереотипов в неизменном виде и, во-вторых, агрессивной обороне от чужаков или собственных вероотступников, пытающихся докопаться до истины. Не верите? Пожалуйста, пример…
Возьмём самый известный мировой артефакт – египетские пирамиды. «История» начала изучать их с того самого дня, как вылупилась на свет – и что?! Что нам могут поведать господа «историки» про пирамиды? Ни-че-го! Ни кто их построил, ни когда построил, ни зачем построил… ну, уж, а про то, как построил, вообще, спрашивать стыдно!
Всех познаний современной «истории» о пирамидах Гизы едва наскреблось вот на эту примитивную схему для туристов – да, и в той полно ошибок.

Позвольте, а на что же растрачены многомиллионные спонсорские гранты, с завидным постоянством выделяемые египтологам со времён Наполеона? А на то и растрачены… Первая половина на то, чтобы во всех без исключения школьных учебниках была напечатана одна и та же «общепринятая» версия про то, что пирамиды были врукопашную возведены около 2500 года до нашей эры толпами голодных рабов. Вторая – на борьбу с критиками упомянутой версии. Вот и вся «история»!
Собственно история, которую можно писать без кавычек и не стыдно называть наукой, начинается везде в тот момент, когда с раскопок выгоняют поганой метлой «профессиональных историков» и приглашают на их место людей, чьи профессии от истории на первый взгляд кажутся далёкими. И их заключения сметают нелепые теории «историков», как бульдозер карточный домик.
В случае с хрестоматийными пирамидами всё началось, например, не с «историков», которых вполне устраивала «каноническая» версия про трудовые армии рабов, вооружённых медными зубилами, а, вообще, с врачей. Втемяшилось неким биохимическим умам выяснить рецепт бальзама, которым бальзамировали мумии фараонов. Для практической медицины, надо сказать, пользы от этого никакой, но на случай сохранения для потомков чучела очередного ильича вполне даже может пригодиться. А потому пытливые медики отпилили от ненужной мумии кусочек, растолкли его в ступке, добавили какие надо реактивы и полученную кашицу поместили в колонку хроматографа. А когда хроматограф изрыгнул из недр своего искусственного интеллекта заключение о составе бальзамирующей смеси, врачам оставалось только присвистнуть – в состав бальзама входило эвкалиптовое масло. Эвкалипты, как известно, растут только в Австралии и нигде более, а Австралию, как ошибочно считает «академическая версия» открыл в 1606 году нашей эры голландец Биллем Янзсон. От комментариев по поводу, каким образом эвкалиптовое масло попало в мумию фараона и не стоит ли внести кое-какие коррективы в свои узколобые представления о кругозоре древних египтян «профессиональные историки» воздержались.
Не получив вразумительных объяснений в отношении выявленного факта у профессиональных хранителей исторического наследия, врачам ничего не осталось, как обратиться к собратьям-биологам.
Биологи поступили ещё проще: купили на ближайшем рынке полкило свежего мяса и яблоко. И то, и другое разрезали пополам. Одни половины оставили дома, а вторые отнесли в пирамиду и спрятали в укромном местечке. Сравнивая глубину и скорость процессов происходящих с аутентичными частями мяса и яблока, биологи даже без хроматографа выяснили, что мясо в пирамиде не протухает, а яблоко не гниёт. Когда оставленные дома фрагменты уже покрылись опарышами, их половины, заточённые в пирамиде, представляли собой усохшие до степени мумификации, но вполне пригодные к употреблению продукты. Немного уклонившись от темы, позволю себе привести ещё один занимательный факт: найденные в пирамиде зёрна пшеницы, возрастом около 5 тысяч лет, при посеве проросли и дали вполне приемлемые показатели урожайности. У «профессиональных историков» опять объяснений не появилось, а биологических знаний для этого уже стало не доставать. Биологи предположили, что может дело не в самой пирамиде, а в материале, из которого она сделана – мало ли, радиация, там, или что ещё похуже! – и позвали на помощь геологов.
Геологи постучали своими молоточками и выдали резюме: нет, камень как камень – ничего выдающегося. Только… как бы объяснить… сложены гизехские пирамиды из гранита и базальта. Гранит брали в Асуане, а вот базальт… короче, нет в Египте месторождения, откуда могли брать такой базальт… и во всей Африке нет… и не известно ещё есть ли вообще таковое на нашей грешной планете. Да, кстати, эрозия на камнях какая-то нетипичная для здешних мест – с климатологами посоветуйтесь.
Климатологи бегло взглянули на пирамиды, на Сфинкса и пожали плечами: а что такого? Нормальная такая вполне эрозия. Правда, она не горизонтальная ветровая, а вертикальная дождевая и свидетельствует о том, что пирамиды и Сфинкс стояли уже тогда, когда Египет ещё заливали ливни, а было это 10000 лет назад минимум, во времена ледниковые… Ну, а то, что это с «общепринятыми» датировками пирамид 2500-м годом до Рождества Христова не вяжется – так это проблемы тех, кто эти датировки нафантазировал. Зовите-ка физиков.
Тёмные потёки на лице Сфинкса – следы вертикальной дождевой эрозии.
Физики первым делом установили, что пирамиды «гасят» все внешние электро-магнитные влияния, поэтому внутри пирамид не «ловят» мобильные телефоны и даже не работают куда более мощные полицейские рации. Зато пирамиды генерируют какое-то своё поле, поэтому беспорядочно рассыпанные металлические опилки внутри них ориентируются, а тупые бритвы самозатачиваются. «Профессиональные историки» на полученные данные опять ответили массовым молчанием, а физики предположили, что пирамиды – это не просто отдельно стоящие строения, а части какой-то масштабной геофизической системы. Пригласили геодезистов.
Геодезисты тоже порадовали: пирамиды Гизы оказались ориентированы по оси север-юг с точностью 0,015%. Факт этот примечателен даже для нашей цивилизации, вооружённой компьютерами, лазерными дальномерами, оптическими теодолитами и спутниковыми системами позиционирования. А для цивилизации Бронзового века, не знавшей, что Земля круглая, такая точность немыслима. Немыслима и, к тому же, бесполезна, поскольку невооружённый человеческий глаз не воспринимает отклонения даже в 1%. Ну, а поскольку, не имея компьютеров и навигационных спутников, выставить объект по сторонам света с такой точностью можно только по светилам, то геодезисты посоветовали пригласить астрономов.
Пирамиды идеально ориентированы по оси север-юг, Сфинкс (указан стрелкой) – столь же идеально ориентирован по оси восток-запад.
Пришли астрономы. Посмотрели сначала на пирамиды, потом на небо, потом опять на пирамиды – всё понятно. Сфинкс смотрит на точку восхода Солнца в дни равноденствий, а пирамиды представляют собой проекцию на земную поверхность Пояса Ориона. Именно, проекцию, а не схему, так как выдержаны не только взаиморасположение и видимые величины звёзд, но и пропорции расстояний между ними.
Компьютерное совмещение звёзд, образующих Пояс Ориона, и пирамид Гизы.
Да, кстати, у вас там, – это астрономы к «историкам» обращаются – внутри пирамиды есть то, что вы называете «восточная шахта камеры царя» . Что это такое мы, как и вы, не знаем, но точно, что оно нацелено на Аль-Нитак – нижнюю звезду Пояса Ориона. А такая же шахта «камеры царицы» смотрит на Тубан… он же альфа Дракона… он же Полярная звезда эпохи с 3500 по 1500 года до нашей эры… Такого «профессиональные историки» уже стерпеть не смогли и всё историческое стадо взорвалось возмущённым блеянием!
В этом месте надо сделать лирическое отступление для того, чтобы сказать, что к астрономии «профессиональные историки» питают особые чувства. С одной стороны отмахнуться от факта наличия у древних цивилизаций феноменальных астрономических знаний нельзя, но с другой стороны именно он, этот факт, больнее всего бьёт по основной «исторической концепции»: мы – умные и красивые, а все, кто были до нас – дикари и варвары. Просто, одно дело пусть исключительно сложный и недоступный пониманию объект на Земле – его как-то ещё можно списать на трудовой порыв армии рабов, подхлёстнутый дурью желающего увековечить свои комплексы фараончика. И совсем другой разговор, если это вопросы устройства дальнего космоса и Вселенной в целом. Это уже категории другого порядка никакими сказками про массовые религиозно-экстатические радения не объясняемые. А признать, что в вопросах мироустройства те же древние египтяне или шумеры разбирались лучше нас, нынешних, это означает признать полную несостоятельность того, что мы называем «историей». Поэтому-то «профессиональные историки» в упор не видят или не желают видеть явных астрономических мотивов, даже там, где они просто вопиют о себе.
Пример пирамид самый показательный, но – увы! – не единичный. Пирамиды, если верить книге рекордов Гиннеса, самый фотографируемый объект на планете Земля. Второе место по этому критерию принадлежит Стоунхенджу. И что же знает современная «история» про Стоунхендж? Да, то же, что и про пирамиды!
Стоунхендж.
Первым изучать Стоунхендж на научной основе взялся король Яков I ещё в 1620 году. Инспектируя свои владения, монарх был раздражён кучей гигантских камней, портящих вид зелёных ландшафтов Вилтшира. Тут же придворному архитектору Индиго Джонсу последовал приказ разобраться, что это такое и зачем оно тут нагромождено. Джонс описал два круга: внутренний из пяти трилитов, и внешний из тридцати каменных глыб весом по 20-25 тонн каждая. Многие из них уже были повалены, но круговая планировка читалась довольно ясно. Джонс сделал заключение, что Стоунхендж – это развалины некоего храма, построенного римлянами во время оккупации ими Британии. Вы удивитесь, но, несмотря на явную несуразность, среди наиболее упёртых мракобесов эта протухшая схоластика ещё используется в качестве теории – загляните, хотя бы в Википедию! Это называется – на костёр пойду, а тремя перстами не перекрещусь!
В английской народной традиции строительство Стоунхенджа приписывается легендарному волшебнику Мерлину, которому помогали великаны.
Другой любопытный король Карл II в 1678 году поручил знатоку древностей Джону Обри повторно исследовать руины. Обри, помимо двух кругов мегалитов, обнаружил ещё один круг, составленный из 56 углублений, которые с тех пор носят его имя – лунки Обри. Кроме того, Обри вынес вердикт, что к римлянам строение не имеет никакого отношения, а представляет собой кельтское святилище.
Астрономические мотивы в Стоунхендже первым уловил Джон Вуд. В 1740 году он предположил, что Стоунхендж был «храмом друидов, посвященным Луне» . В том же году Уильям Стакли установил, что центральная ось всего сооружения, проходящая через Алтарный камень, Пяточный камень и направленная вдоль Аллеи, ориентирована на точку, совпадающую с положением восходящего Солнца в период летнего солнцестояния.
Прохождение лучей Солнца сквозь расщелину Пяточного камня и их падение на Алтарный камень в день летнего солнцестояния (схема).
В 1901 году директор обсерватории в Саунт-Кенсингтоне сэр Джозеф Норманн Локьер впервые высказал идею о том, что Стоунхендж – это не столько храм, сколько пригоризонтная обсерватория. По собственной методике, с использованием астрономических методов, Локьер датировал возведение сооружения 1860 плюс-минус 200 лет годом до нашей эры (по самым последним данным – археологический сезон 2008 года, экспедиция под руководством Майкла Паркера Пирсона – окончание строительства Стоунхенджа радиоуглеродным методом датировано 1900 годом до нашей эры! ), то есть отнёс его глубоко к докельтской эпохе. За столь смелые заявления Локьер подвергся даже не обструкции, а форменной травле, доведшей учёного до могилы.
В 1923 году по поручению Королевской британской службы мер и весов доктор Александр Том обследовал Стоунхендж. Том установил, что камни для его строительства брались с месторождения в горах Прескелли (220 км. – по прямой, 380 км. – в объезд) и робко предположил, что теория Локьера относительно астрономического назначения Стоунхенджа может оказаться верной. Последнее привело к тому, что заказчик исследований от услуг Тома отказался.
Следующий этап мытарств вокруг Стоунхенджа стал переломным и случился в 1963 году, когда астроном Смитсоновской астрофизической обсерватории (Массачусетс, США) Джеральд Хоукинс опубликовал в журнале «Nature» статью, где на основе компьютерного анализа 7140 возможных вариантов прохождения визуальных линий, доказал, что Стоунхендж – это обсерватория высокого для своего уровня класса, позволяющая решать целый комплекс астрономических задач. Идеи статьи впоследствии Хоукинс развил в полноценную теорию, изложенную в книге «Разгадка тайны Стоунхенджа».
Хоукинс за свои взгляды был «официальной наукой» предан анафеме и объявлен шарлатаном. Больше всех отличился в поливании его помоями профессор Кардифского университета Уэльса Ричард Аткинсон, издавший контр-книгу «Лунный блик на Стоунхендже», где осмеял и Локьера, и Тома, и Хоукинса.
Гигантские каменные блоки весом по 20-25 тонн были не просто нагромождены друг на друга, а скреплялись сложной системой пазов и шарниров – «официальная история» утверждает, что основным инструментом строителей Стоунхенджа были костяные копалки из оленьих рогов…
Однако, Хоукинс своё дело уже сделал – прогрессивные умы всколыхнулись. Внезапно на Стоунхендж вернулся капитулировавший было Александр Том. Как выяснилось, от своих взглядов он не отрёкся, а наоборот подготовил ортодоксам от истории целую подборку зубодробительных аргументов. Том изучил более 600 близких по возрасту и концепции мегалитических строений, установил, что их строители от Камбоджи до Ирландии пользовались единой эталонной единицей длины – мегалитическим ярдом – и обнаружил их астрономическую мотивацию: «Трудно представить себе, чтобы строители эпохи мегалита могли спланировать и возвести свои монументальные постройки, не обладая этими [астрономическими] знаниями, а между тем такие знания явно налицо… Мы не знаем, в какой мере эти познания связаны с их прочими представлениями о мире, но, какими бы мотивами они ни руководствовались, математические принципы, воплощённые в их творениях, сами по себе достаточно важны и вызывают доверие к этим камням».
«Историческое сообщество» в очередной раз окрысилось, но отмахнуться от выкладок Тома уже не смогло. Даже случилось чудо – упомянутый профессор Аткинсон, поносивший Тома в своём памфлете «Лунный блик на Стоунхендже», раскаялся и перешёл в новую веру, защищать которую стал с тем же энтузиазмом, с каким ранее громил. Свою метаморфозу он сам объяснил так:
Работа Тома опрокидывала концептуальную модель предыстории Европы, бывшую общепризнанной все нынешнее столетие и только теперь начинающую трескаться по краям…В условиях этой модели просто непредставимо, как обычные варвары на отдаленных окраинах северо-востока континента могли обладать знаниями математики и ее применения, едва ли меньшими, чем в Египте того же времени или Месопотамии значительно более поздней эпохи.
Поэтому едва ли удивительно, что многие исследователи первобытного общества или игнорировали следствия работы Тома, потому что не понимали их, или же сопротивлялись им потому, что так было гораздо спокойней.

И что бы вы думали?! Что порыв Ричарда Аткинсона был подхвачен остальными историками и они, со слезами ударяя себя в грудь, покаялись в умышленной лжи, которую выдавали нам под торговой маркой «История©» и публично отказались от незаслуженных учёных степеней и регалий? Не тут-то было! Подавляющая часть «исторического сообщества» насмерть встала на защиту абсурдных, но удобных «общепризнанных» теорий. А Истина в очередной раз оказалась принесённой в жертву амбициям: «Еще авторы XVIII века подметили, что положение камней можно увязать с астрономическими явлениями. Наиболее известная современная попытка истолкования Стоунхенджа как грандиозной обсерватории каменного века принадлежит Дж. Хокинсу и Дж. Уайту. Поддержки в современном научном сообществе эта гипотеза практически не имеет» — гласит Википедия.
Они всё те же – только рясы сменили на пиджаки и прикрываются теперь не именем божьим, а «академическими версиями»…
Стоунхендж мракобесов от науки не убедил… не убедили их и многочисленные однотипные обсерватории, открытия которых посыпались после книги Хоукинса как из рога изобилия. В трёх километрах от Стоунхенджа был обнаружен его деревянный аналог – Вудхендж. В Шотландии – Калланиш. В Ирландии – Нью-Грейндж. Во Франции – Карнак. В Германии – Голоринг под Кобленцом и Гозекский камень в Гозеке (к слову, всего в Германии выявлено более 250 таких сооружений). В Дании – Треллеборг, Фиркат, Эскехольм и Аггерсборг. Найдены «стоунхенджи» в Австрии, Чехии, Польше, Украине, на Мальте. Есть они и у нас, в Рязанской области, прямо под носом – это недавно открытая деревянная обсерватория, получившая в прессе название «Рязанский Стоунхендж» (наш сайт писал о нём неоднократно: http://history-ryazan.ru/node/212; http://history-ryazan.ru/node/6281).
Схематическая реконструкция «Рязанского Стоунхенджа».

Быть может, опережая события, скажу, что в нашей области, на Михайловской трассе, на берегу реки Жраки есть ещё один загадочный кольцевидный объект, очень концептуально напоминающий вышеперечисленные сооружения. К сожалению, наш «Жракахендж» пока обойдён вниманием учёных, но кто знает, какие сюрпризы преподнесёт его детальное изучение.
Кольцевидный объект – это и есть ждущий своего признания Жракахендж (ну, летом кто со мной?!).
Не могу удержаться, чтобы не похвалить сам себя! Все перечисленные мною объекты мало того, что имеют внешнее, принципиальное и функциональное сходство, так ещё и расположены практически на одной широте. Этот, тоже, кстати, «официальной наукой» не объяснённый феномен я детально разбирал в собственном исследовании «Код Петра Великого».
Средний:Рейтинг: 5 (5 голосов)
Используйте Flux для группировки, формирования и анализа данных временных рядов
Flux — это язык программирования, разработанный с нуля для анализа временных рядов. Традиционно группировка, формирование и выполнение математических операций над большими наборами данных динамических временных рядов являются громоздкими. Цель Flux — сделать работу с этими наборами данных более элегантной.
В альфа-версию InfluxDB 2 OSS было добавлено несколько новых интересных функций Flux, которые заставили меня прыгнуть с двух ног, чтобы увидеть, как они будут работать на практике.Мой первоначальный набег был многообещающим, но что-то пошло не так.
Мой ключ к пониманию Flux
Изучая, как анализировать данные из нескольких хранилищ данных, я быстро понял, что упускаю что-то фундаментальное. Я продолжал получать неожиданные ответы, и многие из моих графиков сбились.
В поисках ответов я обратился к Адаму Энтони из команды Flux, и он шаг за шагом провел меня через более сложный вариант использования. Через несколько шагов это щелкнуло — ключевой частью, на которую я должен был обратить пристальное внимание, были результаты таблицы.
Таблицы как данные
Первые несколько примеров, с которыми вы сталкиваетесь во Flux, кажутся очень простыми. Это типичный первый запрос, который вы можете увидеть в системных метриках, собранных локальным агентом телеграфа:
. из(ведро:"мое-ведро")
|> диапазон (начало: -10 м)
|> filter(fn: (r) => r._measurement == "cpu" и r._field == "usage_system" и r.cpu != "cpu-total" )
Этот запрос Flux извлекает все данные, которые агент Telegraf записал в my-bucket за предыдущие десять минут, и фильтрует их до показателей использования системы ЦП, исключая общие значения ЦП.
Когда я впервые увидел результат этого запроса в своем пользовательском интерфейсе InfluxDB Cloud 2, я пришел к выводу, что Flux просто возвращает четыре массива, каждый из которых содержит множество чисел. Оказывается, это первоначальное впечатление было очень неверным и стало причиной моих ошибок при попытке решить более сложные сценарии.
После уроков Адама я понял, что использование и понимание Flux зависит от понимания каждой части результатов Flux. Результаты Flux представляют собой таблицы, и иногда результаты представляют собой довольно обширный набор таблиц.Я узнал, что самый полезный инструмент, на который можно опереться при переходе к анализу Flux, — это не инструмент построения графиков, а переключатель пользовательского интерфейса для просмотра необработанных данных.
Представление Raw — это именно то, что нужно — полный необработанный вывод Flux. Когда я впервые посмотрел на необработанное представление, я подумал, что, возможно, пользовательский интерфейс добавляет такие вещи, как метки, временные метки или расширенные описания. На самом деле пользовательский интерфейс ничего не добавляет к результату — каждая метка, строка и столбец здесь взяты прямо из ответа Flux.
Копаясь в ответе, легче всего упустить из виду столбец таблицы — третий столбец в этом примере.Приведенный выше пользовательский интерфейс прокручивается для отображения данных из двух таблиц (таблица 0 и таблица 1). Мы видим, что приведенный выше запрос Flux системного процессора вернул вовсе не четыре массива, а четыре таблицы — по одной таблице для каждого из четырех процессоров, которые отслеживает Telegraf.
Когда вы манипулируете, анализируете и формируете свои данные, если вы будете помнить о том, что каждый промежуточный расчет и результат представляет собой таблицу, вы окажетесь намного ближе к ответам, которые ищете. В последнем примере ниже рассматривается более сложный вариант использования, чтобы продемонстрировать шаг к ответу, сосредоточив внимание на таблицах.
Повторное посещение поставщика здоровья аквариума
Давайте продолжим пример использования поставщика данных о состоянии аквариума, который хранил метаданные IoT в Postgres, а данные датчиков — в InfluxDB. В этом примере поставщик хотел, чтобы его представители по работе с клиентами знали балансы pH во всех аквариумах клиента. После соединения результат таблицы выглядел так:
Этот результат достаточно прост для прочтения и усвоения менеджером по работе с клиентами, но добавьте пару десятков резервуаров и датчиков, и представители будут плавать в данных.Чтобы упростить задачу, руководство поняло, что торговым представителям действительно нужно знать расположение аквариумов с pH выше 8.
К счастью, они используют Flux и могут использовать великолепный встроенный оператор переадресации конвейера, чтобы просто использовать первоначальный результат таблицы выше в дополнительных вычислениях, чтобы найти самое высокое среднее значение pH.
// сгруппировать по местоположению, чтобы мы могли анализировать каждое местоположение независимо от других. (создает 3 таблицы из 1)
|> группа (столбцы: ["customer_location"])
// найти среднее значение внутри каждой таблицы
|> среднее (столбец: "_value")
// группировка без столбцов объединяет все таблицы в одну таблицу
|> группа(столбцы: [])
// отфильтровать все строки данных ниже значения 8
|> filter(fn: (r) => r._значение > 8)
// отсортировать список, чтобы аквариумы с наивысшим приоритетом находились вверху списка
|> sort(столбцы: ["_value"], описание: true)
После обработки и фильтрации всех данных специалист по работе с клиентами должен иметь управляемый список аквариумов, на которых следует сосредоточиться. В этом случае в верхней части списка находится аквариум в вестибюле, который, похоже, требует серьезного внимания.
У Flux светлое будущее
Flux начинает набирать обороты, поскольку выпускаются многие мощные функции, такие как условные операторы и хранилища с несколькими данными.Сейчас самое подходящее время, чтобы перейти и внимательно изучить Flux, если вы занимаетесь любыми вариантами использования анализа временных рядов. Легко начните работу, подписавшись на InfluxDB Cloud 2 или загрузив последнюю альфа-версию OSS.
Как всегда, если у вас есть вопросы или пожелания по Flux, зайдите на форум сообщества Flux и сообщите нам об этом.
Скачки потока в кольцеобразных и сборных объемных сверхпроводниках при намагничивании импульсным полем
Цитата
Чжоу, Д., Ши Ю., Деннис Т., Кардуэлл Д. и Даррелл Дж. (2020). Скачки потока в кольцеобразных и сборных объемных сверхпроводниках при намагничивании импульсным полем. Наука и технологии сверхпроводников, 33 (3) https://doi. org/10.1088/1361-6668/ab66e7
Аннотация
Такое поведение объясняется различными эффектами, в том числе неоднородностью материала, которая может привести к образованию локальных горячих точек во время процесса PFM. Для дальнейшего выяснения этого явления были изучены свойства структуры, состоящей из объемного сверхпроводящего кольца с цилиндрическим сверхпроводниковым сердечником. Мы наблюдаем, что, хотя в кольце последовательно происходит скачок потока, на границе кольцеобразного образца и ядра устанавливается критическое состояние.Мы предоставляем подробный отчет об этих экспериментальных наблюдениях и даем объяснение с точки зрения текущего понимания процесса PFM.
Права
Все права защищены
Лицензия:
http://www.rioxx.net/licenses/all-rights-reserved
%PDF-1.4
%
1 0 объект
>
эндообъект
6 0 объект /Заголовок
/Предмет
/Автор
/Режиссер
/Ключевые слова
/CreationDate (D:20220202014556-00’00’)
/Заявитель (пакет StampPDF 4.5.1, 16 ноября 2007 г.)
/ModDate (D:20211001095549+01’00’)
/СПДФ (1122. 1)
>>
эндообъект
2 0 объект
>
эндообъект
3 0 объект
>
эндообъект
4 0 объект
>
эндообъект
5 0 объект
>
ручей конечный поток
эндообъект
7 0 объект
>
эндообъект
8 0 объект
>
эндообъект
9 0 объект
>
эндообъект
10 0 объект
>
эндообъект
11 0 объект
>
эндообъект
12 0 объект
>
эндообъект
13 0 объект
>
эндообъект
14 0 объект
>
/ProcSet [/PDF /Text /ImageC /ImageB /ImageI]
>>
эндообъект
15 0 объект
>
ручей
xڝYɎ6+HfF,HnAЮJA0~rdFdQHOTr:>O~2}|C0torp&zK\2 ?^~~xy-,srA9Sr’1\$|C;%k[B
?L8x и wsuճsC
Flux интерфейс. Раздел: NewColorPicker (тема «Измени свой». К счастью, Flux означает

















































Космический гравитационный поток мог помочь массовому астероиду убить динозавров, утверждает эксперт.
ПРИТЯЖЕНИЕ может быть ответственно за гибель динозавров не меньше, чем гигантский астероид, врезавшийся в Землю 66 миллионов лет назад.
Новое исследование предполагает, что глобальное изменение гравитации могло выдернуть космический камень из внешней части Солнечной системы и швырнуть его на Землю.
1
Физик считает, что гравитация также может быть ответственна за гибель динозавровКредит: Getty — ContributorЭто новая теория Леандроса Периволаропулоса, физика из Университета Янины в Греции.
Он опубликовал статью о теории, в которой говорится, что предполагаемое изменение гравитации «также может быть связано с ударным событием Чиксулуб, которое привело к вымиранию 75% жизни на Земле в мелово-третичном (K-T) периоде (включая динозавров)».
Некоторые эксперты считают, что увеличение базового уровня гравитационной силы могло произойти 150 миллионов лет назад.
Эта теория существует уже некоторое время и часто обсуждается астрономическим сообществом.
Нет убедительных доказательств того, что это произошло, но если бы это произошло, это затронуло бы каждый объект во вселенной.
Базовая сила гравитации известна как постоянная Ньютона, и многие ученые считают, что она может измениться.
Периволаропулос устанавливает связь между этим и астероидом, убившим динозавров, потому что это конкретное космическое событие изменило мир, каким мы его знаем.
Физик хочет объяснить, почему это произошло, и считает, что потенциального 10-процентного увеличения гравитационной постоянной за 100 миллионов лет было бы достаточно, чтобы смертоносный астероид приблизился к нам.
Он считает, что гравитационные изменения могли закончиться 50 миллионов лет назад.
Когда базовая линия гравитации поднимается вверх, космические объекты притягиваются друг к другу с гораздо большей силой.
Это может привести к неустойчивому поведению астероидов и другого космического мусора.
Компьютерное моделирование Периволаропулоса показало, что 10-процентное усиление гравитации может притянуть гораздо больше комет и астероидов к Земле и Солнцу.
Физик считает, что изменение гравитации могло разрушить Облако Оорта.
Это область за Нептуном, где, как говорят, много комет и астероидов.
Редкий гигантский астероид, убивший динозавров, возможно, был вырван отсюда из-за гравитационных изменений и направил курс на столкновение с Землей.
Периволаропулос предполагает, что увеличение количества столкновений с астероидами может быть обнаружено в геологической летописи Земли и Луны и связано со временем повышенной гравитационной силы.
Он писал: «Ударный поток объектов километрового размера увеличился как минимум в два раза за последние 100 миллионов лет по сравнению со средним многолетним».
Однако другим эта теория не так нравится.
Астроном Бен Монте сказал The Daily Beast: «Нет никаких геологических доказательств того, что это так».
Периволаропулос планирует провести дополнительные исследования в этом районе.
Узнайте больше о науке
Хотите узнать больше о странном и прекрасном мире науки? От Луны до человеческого тела, мы обеспечим вас. ..
Другие новости: ракетостроители-любители планируют конкурировать с Илоном Маском и Джеффом Безосом, запустив человека в космос.
На этой неделе отмечается годовщина первого полета шимпанзе в космос.
И космическое агентство США планирует запустить миссию по исследованию «золотого астероида» этим летом.
Мы платим за ваши истории!
У вас есть история для команды US Sun?
Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка браузера на прием файлов cookie
Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
- Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie
потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.
Обратимый скачок MCMC для мультимодельного вывода в анализе метаболических потоков | Биоинформатика
Аннотация
Мотивация
Достоверность выводов на основе моделей, используемых в системной биологии, зависит от базовой формулировки модели. Часто доступно огромное количество конкурирующих моделей, построенных на разных предположениях, и все они согласуются с существующими знаниями об изучаемом биологическом явлении. В качестве средства от этого усреднение байесовской модели (BMA) облегчает параметрические и структурные выводы на основе нескольких моделей одновременно. Однако в областях, где задействовано огромное количество альтернативных, многомерных и нелинейных моделей, задача вывода на основе BMA является очень сложной в вычислительном отношении.
Результаты
Здесь мы используем BMA в сложных условиях анализа метаболических потоков (MFA), чтобы сделать вывод о том, протекают ли потенциально обратимые реакции однонаправленно или двунаправленно, используя данные 13 C-маркировки и метаболические сети.BMA применяется к большому набору моделей-кандидатов с различными настройками направленности с использованием адаптированного мультимодельного подхода Монте-Карло с цепями Маркова (MCMC). Применимость нашего алгоритма показана путем вывода in vivo вероятности двунаправленности реакции в реалистичной настройке сети, тем самым расширяя область 13 C MFA от параметра до структурного вывода.
1 Введение
Количественные модели в системной биологии — это инструменты, формализующие предположения для получения выводов из данных.При этом эти модели являются ключевыми для создания гипотез и понимания биологических явлений, которые не поддаются непосредственному измерению (Cvijovic et al. , 2014; Кремлинг, 2013). В частности, в области моделирования биохимических сетей этот процесс стал признанным современным уровнем техники, когда модели, используемые в качестве измерительных инструментов, строятся на основе допущений, основанных на известных биохимических взаимодействиях. Однако, несмотря на то, что биохимия не подвергается сомнению, она сообщает только о том, что может происходить в живых клетках, а не о том, что происходит в живых клетках.То, что на самом деле происходит, зависит от многих факторов, например, от внутриклеточных условий, которые, как известно, плохо охарактеризованы (Teusink et al. , 2000; Tummler and Klipp, 2018). Несоответствие между тем, что может произойти, и тем, что происходит, вынуждает разработчиков моделей вводить в свои модели допущения, которые выходят далеко за рамки твердого знания и поэтому носят более субъективный характер.
Становясь частью модели (как часть ее математической структуры или как параметр), субъективные предположения создают двойную грань: с одной стороны, рассматривая модель как инструмент измерения, они вносят неопределенность в сделанные выводы.С другой стороны, ложность предположений может быть доказана данными, что побудит разработчика модели пересмотреть то, что известно о системе. Последнее является движущей силой генерации знаний в научном методе. Однако в биологии генерация знаний путем отказа от модели сталкивается с ограничениями, когда пространство потенциальных формулировок модели увеличивается комбинаторно с количеством субъективных предположений. В этом случае выбор одной модели для выводов часто уже не оправдывается данными (Brenner, 2010; Kirk et al. , 2015).
Там, где имеется большое количество моделей, основанных на конкурирующих наборах предположений, были введены подходы, компенсирующие недостаток знаний. Одна из основных черт методов основана на принципе экономии (Риш и Грабарник, 2014). Такие разреженные подходы к моделированию обеспечивают единую минималистическую модель, которая фиксирует основные функции, обусловленные типом примененного наказания за сложность. Следовательно, такие подходы не могут дать уверенности в субъективных предположениях или опровергнуть их.Альтернативная парадигма состоит в том, чтобы компенсировать недостаток знаний путем случайной выборки. Методы выборки связывают созданные вручную классы моделей с имеющимися данными, чтобы сделать совместные выводы с последующими ансамблями моделей (Kuepfer et al. , 2007; Liu et al. , 2015; Mishkovic and Hatzimanikatis, 2011; Tran et al. , 2008). Эти ансамблевые методы направлены на повышение надежности прогнозирования, однако они не были формализованы в рамках теории вероятностей. Следовательно, они также не имеют возможности оценить вероятность сделанных предположений. Статистически строгие подходы были разработаны в рамках байесовской концепции для упрощения использования моделей в качестве инструментов количественных измерений, несмотря на противоречивые наборы субъективных предположений, часто направленных на различение и ранжирование моделей в соответствии с их пригодностью (Toni et al. , 2009; Vyshemirsky and Girolami, 2008). ). Байесовский подход, подходящий для работы со многими «моделями на равных», представляет собой усреднение байесовской модели (BMA), признанный статистический метод для устранения неопределенности модели, который использует ансамбль моделей и оценивает важность выводов, сделанных каждой из этих моделей. с вероятностью этой модели (Hoeting et al., 1999). BMA редко применяется в системной биологии, за редкими исключениями (Oates et al. , 2014; Timonen et al. , 2018).
Здесь мы исследуем потенциал методологии BMA в задачах количественного вывода, где модели собраны частично из устоявшейся биохимии и частично из более субъективных предположений. В этом контексте важным, но сложным с вычислительной точки зрения классом этих задач является задача логического вывода, которая происходит от анализа метаболических потоков 13 C (MFA) в области флюксомики (Wiechert, 2001).Конечным результатом исследования 13 C MFA является карта потоков, которая визуализирует метаболические (чистые) скорости центрального углеродного метаболизма. Уникальной особенностью этого метода является его способность выявлять не только результирующие потоки, как это имеет место для многих инструментов флюксомики, но и позволяет утверждать, протекает ли потенциально обратимая реакция однонаправленно или двунаправленно (т.е. прогрессирует либо в прямом, либо в обратном направлении). направлении или в прямом и обратном направлении одновременно). В 13 C MFA, как и в общем случае, биохимия, управляющая сборкой метаболических моделей, считается установленной, но in vivo аспектами, например, протекает ли реакция только в одном направлении или двунаправленный, менее очевиден (Cornish-Bowden and Cádenas, 2000; Wiechert, 2007).
В традиционном наборе инструментов 13 C MFA более субъективные предположения о двунаправленности реакции обычно обрабатываются исчерпывающим образом, то есть все реакции, которые потенциально несут двунаправленный поток, делаются двунаправленными. Эта одномодельная парадигма подвержена переоснащению, поскольку она дает слишком сложные модели со многими степенями свободы. В отличие от этого, BMA решает эту проблему, используя мультимодельный подход, где каждая модель декларирует уникальную комбинацию двунаправленных реакций.Отдельные модели проще, чем исчерпывающая модель в одномодельном подходе, и, таким образом, менее подвержены переоснащению. Что наиболее важно, вместо того, чтобы оставлять выбор двунаправленности в руках субъективных предположений, BMA делает вывод о вероятности неизвестной двунаправленности и одновременно выполняет вывод потока, принимая во внимание вероятности модели.
Класс 13 C MFA мультимодельных задач вывода BMA, которые мы рассматриваем здесь, является очень сложным в вычислительном отношении, поскольку типичные модели 13 C MFA, описывающие дробное обогащение мечением внутриклеточных меченых видов, являются нелинейными, включают в себя десятки параметров потока и миллионы наборов предположений. Для решения этой задачи мы используем Reversible Jump Markov Chain Monte Carlo (RJMCMC) (Green, 1995), который представляет собой особый класс алгоритмов дискретизации MCMC для многомодельных задач, которые мы адаптируем к контексту 13 C MFA. Мы тестируем эту вычислительную стратегию для вывода двунаправленности в отношении вычислительной податливости и правильности, используя типичную для сообщества 13 C MFA модель центрального углеродного метаболизма Escherichia coli .
2 Подход
2.1
13 C Анализ метаболических потоков 13 C MFA представляет собой передовую методику для определения скоростей (потоков) метаболических реакций in vivo с использованием данных, полученных в экспериментах по углеродной маркировке (CLE) (Wiechert, 2001; Zamboni et al. , 2009). Вывод потоков θ из данных маркировки η представляет собой типичную обратную задачу. Во-первых, если предположить, что потоки θ известны, данные маркировки CLE прогнозируются in silico с использованием вычислительной модели Mi клеточного метаболизма.Здесь прогнозируемая маркировка вычисляется путем решения системы уравнений большой размерности, полученной из балансировки масс (прямая задача ). Затем неизвестные потоки θ выводятся путем решения обратной задачи: начиная с некоторых начальных предположений, потоки изменяются итерационным образом до тех пор, пока маркировка, предсказанная моделью, не будет согласовываться с экспериментально наблюдаемой. Согласованность между предсказанной и наблюдаемой маркировкой измеряется моим средним значением так называемой функции правдоподобия p(η|θ), которая определяет, насколько вероятен результат эксперимента, учитывая, что модель Mi и предполагаемые потоки θ верны. .

Здесь все вероятности даны по отношению к конкретной модели Mi, которая выбрана до вывода о потоке.При этом методология логического вывода по существу представляет собой одномодельный подход, основанный на допущении, что известна правильная структура модели.
Именно, модель 13 C MFA Mi состоит из набора метаболических реакций с заданной стехиометрией, связанных с ними атомных переходов и назначений (двух)направленностей реакций, кроме ограничений неравенства на потоки для исключения физиологически бессмысленной системы состояния (Wiechert, 2001). Точнее, реакция может быть либо однонаправленной , если она протекает только в одном направлении, либо двунаправленной , если реагенты обмениваются метками.Следовательно, в то время как скорость однонаправленной реакции полностью характеризуется ее чистым потоком, двунаправленные реакции сопровождаются двумя значениями потока, чистым и обменным потоками (Wiechert and de Graaf, 1997), составляющими вектор потока θ . Здесь чистый поток определяет общую скорость реакции, которая представляет собой разницу между прямым и обратным потоками реакции. Кроме того, обменный поток количественно определяет обмен метками между реагентами (по своей природе неотрицательный), который не обращает внимания на направление.Именно обменный поток определяется как минимум прямого и обратного потоков. Таким образом, однонаправленная реакция характеризуется нулевым обменным потоком.
В то время как стехиометрия реакции и атомные переходы встречаются в учебниках по биохимии и в базах данных по реакциям, действительно ли обратимая ферментативная реакция протекает одно- или двунаправленно, по существу, зависит от термодинамических движущих сил в условиях in vivo . Поэтому в модели выбор двунаправленности реакции часто не ясен.В этом случае обычно рекомендуется задавать двунаправленную реакцию (Wiechert, 2007).
2.2 Вывод вероятностей двунаправленных реакций
Основополагающее предположение уравнения. (1) заключается в том, что выбранная модель Mi оснащена правильной настройкой двунаправленности реакции. Однако обычно настройка двунаправленности реакции подвержена неопределенности, что означает, что выбор любой конкретной настройки может привести к смещению вывода о потоке. Ввиду конечной цели 13 C MFA, количественного вывода о потоках, желательно признание этих источников неопределенности модели.
Далее вместо одной единственной модели Mi мы рассматриваем модель M как случайную величину с исходами в семействе из 2n моделей {Mi}i, где n — число обратимых реакции (см. Дополнительную информацию S.2 для номенклатуры, используемой повсюду). Каждая модель Mi связана с набором параметров потока θ i . Вероятность того, что k -я реакция (из n обратимых) будет двунаправленной с учетом данных, усредненных по семейству моделей, обозначается p(Δk|η), где Δ k бинарная случайная величина, определяющая, является ли реакция двунаправленной.Для одной модели Mi Δk|Mi равно 0 или 1 в зависимости от того, является ли k -я реакция однонаправленной или двунаправленной соответственно (Δ k полностью определяется исходами M). Апостериорная вероятность p(Δk|η) относится к скольким моделям в семействе {Mi}i реакция является двунаправленной и насколько вероятны эти модели.

p(Δk|η)=∑ip(Δk|Mi,η)·p(Mi|η)=∑iΔk|Mi·p(Mi|η)
(2)При этом второе равенство следует из определения, p(Δk|Mi,η)=Δk|Mi, так как направленность реакции непосредственно известна из модели.уравнение (2) показывает, откуда берется «усреднение» в BMA: вероятность p(Δk|η) — это среднее значение Δk|Mi, взвешенное с апостериорной вероятностью модели, p(Mi|η). Для расчета усредненных вероятностей направления реакции необходимо определить вероятность p(Mi|η) для каждой модели из модельного семейства {Mi}i. Для расчета этих вероятностей используется теорема Байеса, аналогичная уравнению (1), но для моделей, а не для потоков. Поскольку каждая модель Mi опирается на связанные потоки θ i , мы маргинализируем пространство потоков моделей.
p(Mi|η)=∫θip(η|θi,Mi)·p(θi|Mi )·p(Mi) dθi∑i∫θip(η|θi,Mi)·p(θi|Mi)·p(Mi) dθi
(3)Для объединенного апостериорного распределения вероятностей p(θi,Mi|η) Байеса ‘ теорема дает:p(θi,Mi|η)=p(η|θi,Mi)·p(θi|Mi)·p(Mi)∑i∫θip(η|θi,Mi)·p(θi| Mi)·p(Mi) dθi
(4) Подставляя уравнение (3) в уравнение (2) (и учитывая, что нормировочные константы идентичны) дает выражение для вероятности k -й реакции быть двунаправленной для модельного семейства {Mi}i:p(Δk|η)=∑iΔk (Mi)∫θip(θi,Mi|η)dθi
(5) В реальных задачах оценка p(Δk|η) в уравнении(5) сводится к вычислению многомерного интеграла. Поскольку интеграл не имеет решения в замкнутой форме, требуется численное приближение. Для аппроксимации апостериорного p(Δk|η) мы используем MCMC, который стохастически генерирует выборки, имитирующие неизвестное распределение вероятностей. Дизайн пробоотборника MCMC представляет собой основное алгоритмическое новшество этой работы, которое подробно описано в Разделе 3.
Прежде чем представить алгоритмические детали, уместно сделать замечание относительно связи между одно- и мультимодельными парадигмами.Апостериорная вероятность модели Mi, p(Mi|η) в уравнении (3) определяется значением функции правдоподобия p(η|θi,Mi) для средних потоков (среднего по отношению к предыдущему, p(θi|Mi), а не для оптимальных значений потоков). Это свойство является недостатком чрезмерно параметризованных моделей, поскольку они чрезмерно гибки и, следовательно, имеют наиболее эффективные наборы параметров, но в среднем показывают низкую производительность (Mackay, 2003). Это связывает вероятность байесовской модели с бритвой Оккама, также известной как принцип экономии, который утверждает, что простые объяснения предпочтительнее более сложных.BMA наследует бритву Оккама от вероятностей модели, поскольку она взвешивает важность каждой модели по ее вероятности. Это признание относится к подходу с одной моделью, описанному во введении, в котором потоки выводятся из сложной «супермодели», в которой все потенциально двунаправленные реакции задаются двунаправленными. Важно отметить, что этот подход с одной моделью не может дать вероятность двунаправленности, поскольку он, рассматривая только одну модель, игнорирует то, что более простые модели более вероятны.Поэтому супермодельный подход не принимает во внимание модельную вероятность и, следовательно, бритву Оккама. Мультимодельный подход через BMA исследует условные вероятности супермодели через модели-кандидаты, где каждая модель-кандидат является экземпляром супермодели с некоторыми обменными потоками, обусловленными нулевым значением.
3 алгоритма
Чтобы оценить апостериорное распределение двунаправленности реакции, многомерный интеграл в уравнении.(5) необходимо аппроксимировать численно. Методы MCMC произвели революцию в решении таких проблем (Brooks et al. , 2011). Используя MCMC, интегралы в форме уравнения. (5) аппроксимируются с помощью закона больших чисел (Wasserman, 2013). Это требует, чтобы интеграл был переформулирован в виде ожидания: Затем для аппроксимации апостериорной вероятности двунаправленности реакции, p(Δk|η), генерируются выборки из целевого распределения p(θi,Mi|η). по МЦМС.Согласно закону больших чисел среднее по этим выборкам сходится к желаемому ожидаемому значению в пределе большого размера выборки. В MCMC выборки генерируются путем построения цепи Маркова, которая индуцирует серию эволюционирующих состояний θt,i со стационарным распределением, равным желаемому целевому распределению. Для создания цепи Маркова с целевым распределением p(θi,Mi|η) используется алгоритм Метрополиса-Гастингса (MH) (Брукс и др. , 2011). Алгоритм MH определяется плотностью перехода, индуцирующей цепь Маркова, g и критерием принятия/отклонения, который корректирует индуцированную цепь Маркова, чтобы она имела желаемое стационарное распределение.
Для одномодельных целевых распределений с непрерывным пространством состояний доступен ряд эффективных плотностей переходов (Brooks et al., 2011). В этом контексте эффективность означает, что последовательные состояния в цепи Маркова имеют малое время автокорреляции по сравнению со временем вычисления переходов между состояниями. Для мультимодельного случая, рассматриваемого в данной работе, мы должны переходить между модельными пространствами состояний, представленными потоками θ i , используя бинарную индикаторную переменную Δ k .Помните, отличительным свойством семейства моделей {Mi}i является то, что любая двунаправленная реакция вносит вклад в чистый поток и (положительное) значение обменного потока в θ i , в то время как все однонаправленные реакции вносят только один чистый поток ( обменный поток равен нулю). Чтобы сделать состав θ i и его связь со структурой модели явной, в дальнейшем мы обозначаем чистый и обменный потоки модели Mi, ν и ν i соответственно.Здесь при Δ k чистые потоки лишены индекса i , поскольку они присутствуют во всех моделях семейства {Mi}i, а индекс i для обменных потоков ν i подчеркивает, что они относятся к одной модели Mi.
Обратите внимание, что для всего семейства моделей возможен только вывод об общих объектах (чистые потоки ν и двунаправленность реакции Δ k ).
Таким образом, работа цепи Маркова в семействе моделей требует, чтобы плотность перехода учитывала различные размерности пространства состояний в зависимости от настройки двунаправленности (и обменного потока), связанной с состояниями модели.Вычислительная ключевая проблема мультимодельного вывода, возникающая при решении уравнения. (6) представляет собой выборку из совместного апостериорного распределения p(ν,νi,Mi|η) в уравнении. (4). Мы решаем эту проблему, используя RJMCMC (Green, 1995). RJMCMC — это подкласс методов MCMC, предназначенный для построения апостериорных выборок, охватывающих несколько параметрических моделей, вместе с их параметрами, специфичными для модели, путем перехода между моделями в рамках выборки.
3.1 RJMCMC для выборки нескольких моделей
Основным элементом нашего сэмплера RJMCMC для мультимодельного вывода является плотность перехода g для выборки из совместного апостериорного распределения p(ν,νi,Mi|η). Эта переходная плотность RJMCMC g состоит из двух плотностей: плотность g p для специфичного для модели исследования потока, обновляющего векторы потока ν,νi ( внутримодельные скачки ), и плотность g m для исследования модельного пространства, обновляющего пару модель обменного потока νi,Mi ( межмодельные скачки ). Обратите внимание, что как для g p , так и для g m , ν i содержит только обменные потоки, которые являются частью M i , поэтому значение обновления никогда обменный поток выходит за рамки настоящей модели.
Перед детальным обсуждением распределений переходов опишем общую настройку алгоритма RJMCMC (алгоритм 1). Начиная с начальной модели и состояний потока, создается Цепь Маркова состояний νt,νt,i,Mt,i, обозначенная нижним индексом t . Выборка из смешанной переходной плотности RJMCMC г выполняется в два этапа: сначала определяется, взята ли выборка либо из г m , либо из г p с фиксированной вероятностью (Алгоритм 1, L3), затем из выбранного распределения берется меж- или внутримодельная выборка (алгоритм 1, L5, 14).
Предлагаемые состояния (обозначенные верхним индексом ★ ) затем принимаются или отклоняются в соответствии с заданными критериями в соответствии со стандартной схемой MH. В нашем случае выдвигаются два критерия отбраковки: один для межмодельных и один для внутримодельных прыжков. Критерии отбраковки зависят от плотностей переходов g m , g p предлагаемых состояний, правдоподобия p(η|ν,νi,Mi), а также априорного p(ν,νi ,Mi) (алгоритм 1, L6, 15 с использованием сокращения z(ν,νi,Mi)=p(η|ν,νi,Mi)·p(ν,νi,Mi)).В зависимости от того, превышает ли значение критерия отклонения α случайное равномерное число u∈[0,1] или нет, предлагаемые состояния либо отвергаются, либо принимаются (алгоритм 1, L8–12, 17–21). В случае принятия предлагаемое состояние является следующим состоянием, в случае отклонения следующее состояние остается идентичным текущему состоянию. Таким образом, N выборок получены для оценки уравнения. (6).
Алгоритм RJMCMC для 13 C MFA.
3.2
13 C Адаптированные для MFA переходные плотности RJMCMCКлючом к вычислительно эффективному алгоритму RJMCMC является хорошо спроектированная плотность перехода g , которая позволяет цепи Маркова исследовать пространство состояний, так что посещаемые состояния имеют короткое время автокорреляции по сравнению с вычислительными затратами на создание выборок. Здесь желаемое поведение плотности перехода состоит в том, чтобы предложить состояния, которые максимально отличаются от текущего состояния, не вызывая высоких показателей отклонения.Далее мы опишем, как строятся плотности переходов для внутри- и межмодельных прыжков.
Алгоритм 2:Плотность перехода г м для предложений прыжков в цепи Маркова.
3.2.1 Внутримодельная переходная плотность
г р Плотность перехода g p действует на суммарные потоки ν , которые принимают значения в непрерывном пространстве и имеют фиксированное число измерений. Таким образом, она эквивалентна плотности перехода, используемой в Theorell et al. (2017 г.), также используемая в этой работе, которая опирается на классическую плотность перехода «бей-беги» (Bélisle et al. , 1993 г.) для обновления состояний потока ν, νi. Для выбора направления «бей-беги» вероятность направления пропорциональна ширине эллипсоида максимального объема, помещенного в пространство потоков (Zhang and Gao, 2003).
3.2.2 Плотность межмодельного перехода
г м Основная идея межмодельной плотности г м состоит в том, что модельные скачки предлагаются путем прохождения списка обратимых реакций и изменения некоторых направлений.В контексте 13 C MFA переключение реакции с двунаправленной на однонаправленную эквивалентно уничтожению обмена меткой между пулами субстрата и продукта реакции, т. е. установлению обменного потока на ноль (Wiechert, 2001). Таким образом, в g m модельные переключения вызываются либо преобразованием нулевых обменных потоков в ненулевое значение (называемым активацией направления ), либо обращением ненулевых обменных потоков в ноль (называемым направлением ). деактивация ).В развертываемом нами механизме обновления чистые потоки остаются постоянными при скачках между моделями.
Для достижения высоких показателей приемлемости предложенная плотность перехода gm(νj★,Mj★|νt,νt,i,Mt,i) сводит к нулю обменные потоки, близкие к нулю. Это приводит только к небольшим изменениям в смоделированных долях маркировки и, следовательно, к небольшим изменениям значения z(ν,νi,Mi), произведения вероятности и априора, что подразумевает высокие показатели приемлемости. Таким образом, вероятность дезактивации k -й реакции состояния t устанавливается равной (νt,i,k/max(νt,i,k))β, где β>0 контролирует скорость дезактивации (алгоритм 2, L4 ).Здесь высокое (низкое) значение для β дает высокую (низкую) скорость дезактивации. Обратите внимание, что после сходимости пробоотборника политика увеличения вероятности деактивации для почти нулевых потоков не оказывает влияния на получаемые апостериорные значения, поскольку увеличение вероятности соответствует увеличению отклонений MH.
Для активации реакций невозможна эвристика, подобная той, что используется для деактивации реакции, поскольку все неактивные обменные потоки равны 0. Поэтому вводится вероятность активации γ∈[0,1] и вероятность возникновения реакция, направленная в Mt,i, чтобы стать двунаправленной в Mj★, устанавливается равной γ (Алгоритм 2, L14).Из-за так называемого согласования размерностей (Грин, 1995) активированные обменные потоки не могут быть инициализированы значением 0, им должно быть присвоено случайное значение из некоторого непрерывного распределения. Поэтому вводится пакт распределения активации (νj,k★), из которого выбираются значения активированных обменных потоков (алгоритм 2, L16).
Важным аспектом алгоритма MH является то, что он требует как прямой вероятности предполагаемого состояния gm(νj★,Mj★|νt,νt,i,Mt,i), так и обратной вероятности текущего состояния gm(νt ,i,Mt,i|νt,νj★,Mj★), при переходе от текущей модели Mt,i к предлагаемой модели Mj★ (Алгоритм 1, L6). Это означает, что необходимо отслеживать изменения двунаправленности. С этой целью введены четыре набора индексов:
L deact : индексы реакций, которые переключаются с двунаправленных в Mt,i на однонаправленные в Mj★| (Алгоритм 2, L6),
L inc : индексы реакций, которые являются двунаправленными в обеих моделях (Алгоритм 2, L8),
L действуют 3 индекса: 9025 действуют от однонаправленного в Mt,i к двунаправленному в Mj★ (Алгоритм 2, L16),
L exc : индексы реакций, которые являются однонаправленными в обеих моделях (Алгоритм 2, L18).
Вероятности перехода назад и вперед рассчитываются путем умножения вероятности всех событий, зарегистрированных наборами индексов. Заметим, что при вычислении обратной вероятности активация и деактивация меняют роли, так как потоки, которые активируются в одном направлении скачка, деактивируются в другом (алгоритм 2, L21–22).
3.3 Детали реализации
Представленный алгоритм RJMCMC для вывода направления реакции из данных маркировки был реализован на C++.Хорошо известно, что методы MCMC рискуют отображать псевдоконвергенцию, то есть состояние, при котором цепь Маркова кажется сошедшейся, но на самом деле исследовала только некоторые целевые режимы (Brooks et al. , 2011). Чтобы сделать цепи Маркова более устойчивыми к псевдосходимости, была использована параллельная закалка с динамическим выбором температуры (Vousden et al. , 2016). Схема параллельного отпуска была распараллелена для повышения вычислительной эффективности. Для моделирования было запущено 30 параллельных цепочек.Чтобы уменьшить влияние начального состояния, всем запускам тестов предшествовал период приработки 10 90 220 5 90 221 выборок. MCMC требует создания большого количества государственных предложений для достижения сходимости цепей Маркова, в реалистичных настройках 13 C MFA до миллионов (Theorell et al. , 2017). Каждое новое состояние требует моделирования фракций маркировки, возникающих из пар модели потока θi,Mi. Для эффективного моделирования сети использовался высокопроизводительный вычислительный пакет 13CFLUX2 (Weitzel et al., 2013). Спецификация модели приведена в формате FluxML (Beyß et al. , 2019).
Для расчетов параметры (де)активации β и γ были установлены равными 0,1. В качестве распределения активации p act использовалось нормальное распределение, усеченное до [0,1], с нулевым средним значением и стандартным отклонением 0,1. Чтобы избежать изменения априорного объема при переключении между моделями с разным количеством обменных потоков, все обменные потоки преобразуются линейно, чтобы лежать в интервале [0, 1].Влияние этих параметров на производительность алгоритма RJMCMC дополнительно исследуется в исследовании чувствительности параметров (дополнительная информация S.2). Исследование параметров показывает, что производительность RJMCMC относительно нечувствительна к значениям параметров, если избегать экстремального выбора (например, β = 1 или γ = 1).
4 Результаты и обсуждение
Из-за новизны нашего мультимодельного подхода 13 C MFA основной интерес представляют два аспекта:
Вычислительная осуществимость: Многомерный MCMC для традиционного одномодельного вывода о потоках с сетевыми моделями реалистичной сложности требует больших вычислительных ресурсов (Theorell et al., 2017). Мультимодельный подход может чрезмерно увеличить эту высокую вычислительную нагрузку. Таким образом, сначала мы проверяем вычислительную управляемость алгоритма RJMCMC в реалистичном сценарии 13 C MFA. Чтобы получить представление о вычислительной производительности пробоотборника RJMCMC, мы сравнили его с ближайшим опубликованным алгоритмом, а именно с MCMC с одной моделью.
Восстановление двунаправленности реакции: Мы изучаем способность нашего мультимодельного подхода количественно определять вероятность того, что обратимые реакции будут однонаправленными или двунаправленными in vivo .
Мы делаем это с помощью сетевой модели, типичной для области 13 C MFA, и конфигурации измерения, которая считается передовой (Kappelmann et al. , 2016). Поскольку подход с одной моделью не дает вероятностей двунаправленности реакции (раздел 2.2.1), прямое сравнение результатов подходов с одной и несколькими моделями в этом вопросе невозможно. Таким образом, способность мультимодельного подхода к определению двунаправленности изучается в условиях известного эталонного решения и двух доступных стратегий маркировки.
Чтобы продемонстрировать полезность мультимодельного подхода и предлагаемого пробоотборника RJMCMC в этих двух аспектах, мы выбрали реалистичное приложение 13 C MFA с модельным организмом E.coli на основе исследования Crown. и др. (2015). Метаболическая сеть, типичная по своим размерам, включает в себя все основные метаболические пути центрального углеродного метаболизма, сосредоточенного синтеза аминокислот и образования биомассы, поскольку она является репрезентативной для подавляющего большинства исследований в этой области.
Сетевая модель включает 119 метаболитов и 64 реакции, из которых 24 считаются потенциально обратимыми (рис. 1). Из этих 24 потенциально обратимых реакций 23 задаются обратимыми в исходной модели (Crown et al. , 2015). К набору обратимых потоков была добавлена одна дополнительная реакция, поскольку недавно было обнаружено, что она является двунаправленной (Long et al. , 2017). В их первоначальном исследовании было обнаружено, что 18 из 23 обменных потоков практически невозможно идентифицировать, несмотря на обширные наборы измерений, основанные на 14 CLE.Чтобы создать эталонную карту потоков, для чистых потоков (все реакции снабжены чистыми потоками, 8 независимых) наилучшие оценки потоков, представленные Crown et al. (2015). Для обменных потоков 24 потенциально двунаправленные реакции были разделены на две группы (см. рис. 1), 7 де-факто однонаправленных и 17 двунаправленных, в которых все значения обменных потоков были установлены равными 0 и 100 соответственно. Используя эти эталонные потоки, были смоделированы измерения ЖХ-МС/МС в соответствии с установкой, приведенной в (Kappelmann et al., 2016) и оснащен гауссовым шумом (абсолютная погрешность измерения 0,01). Полные спецификации сети и измерений представлены в дополнительной информации S.1.
Рис. 1.
Метаболическая сеть центрального углеродного метаболизма штамма E.coli , использованного в данном исследовании. Потенциально двунаправленные реакции делятся на де-факто однонаправленных и двунаправленных реакций, что указывает на их двунаправленность в эталонном растворе. Столбцы показывают апостериорную вероятность двунаправленных реакций для двух сценариев CLE: смесь 20/80 [U- 13 C]- и [ 12 C]-глюкозы и 100% [1,2- 13 C]-глюкозная маркировка.Имена потоков, выделенные жирным шрифтом, соответствуют де-факто однонаправленным реакциям эталонной карты потоков. Вероятность 0,5 означает, что в измерениях не содержится информации о том, является ли реакция однонаправленной или двунаправленной. Спецификация сетевой модели, включая атомные переходы, ограничения и измерения, дана в дополнительной информации S.1
Рис. 1.
Метаболическая сеть центрального углеродного метаболизма E.coli , используемая в этом исследовании.Потенциально двунаправленные реакции делятся на де-факто однонаправленных и двунаправленных реакций, что указывает на их двунаправленность в эталонном растворе. Столбцы показывают апостериорную вероятность двунаправленных реакций для двух сценариев CLE: смесь 20/80 [U- 13 C]- и [ 12 C]-глюкозы и 100% [1,2- 13 C]-глюкозная маркировка. Имена потоков, выделенные жирным шрифтом, соответствуют де-факто однонаправленным реакциям эталонной карты потоков.Вероятность 0,5 означает, что в измерениях не содержится информации о том, является ли реакция однонаправленной или двунаправленной. Спецификация сетевой модели, включая атомные переходы, ограничения и измерения, дана в дополнительной информации S. 1
4.1 Вычислительная осуществимость алгоритма RJMCMC
Для оценки вычислительной производительности алгоритма выборки RJMCMC его сравнивают с подходом MCMC с одной моделью. Стандартным показателем при сравнении эффективности методов MCMC является относительное ускорение эффективного размера выборки (ESS) (Gilks et al., 1995). Чтобы сделать оба сценария отбора проб MCMC как можно более похожими, пробоотборник MCMC с одной моделью был запущен для модели E.coli , где все потенциально двунаправленные реакции были настроены как двунаправленные. Конвергенция MCMC отслеживалась с помощью чистых потоков, поскольку они являются общими для всех моделей (апостериорные распределения чистых и обменных потоков представлены в дополнительной информации S.2). Минимальный полученный ESS по всем ковариатам после 10 6 отсчетов (сохранялся только каждый сотый отсчет для уменьшения использования дисковой памяти), усредненный по десяти независимым запускам, был записан для обоих пробоотборников. В качестве дополнения к ESS было выполнено несколько тестов сходимости (дополнительная информация S.2). К ним относятся потенциальный коэффициент уменьшения масштаба (PSRF), графики смешения, чтобы показать сходимость непрерывных параметров, и графики дискретного смешения, чтобы показать сходимость в модельном пространстве. Все тесты указывают на сходимость пробоотборника RJMCMC.
Пробоотборники MCMC и RJMCMC получили среднее значение ESS 8 ± 2 и 854 ± 128 соответственно, что свидетельствует о том, что пробоотборник RJMCMC обеспечивает примерно 107-кратное повышение качества проб.Каждый из десяти независимых запусков занял в среднем 16,2 и 19,7 ч для MCMC и RJMCMC соответственно по времени настенных часов.
Это замечательная разница в производительности, учитывая, что время до сходимости многих семплеров MCMC, как было показано, увеличивается с увеличением количества измерений (Beskos et al. , 2013; Roberts et al. , 1997). Мы заключаем, что более быстрая сходимость RJMCMC объясняется разницей в размерности, где одиночная модель, используемая для MCMC, имела 32 (8 чистых, 24 обменных) степени свободы (DOF), а модели RJMCMC имели 21. 5 степеней свободы в среднем. Более быстрая сходимость RJMCMC означает, что ускорение, вызванное более низкой размерностью, перевешивает увеличение сложности задачи вывода с несколькими моделями, вызванное множественностью формулировок модели. Таким образом, мы заключаем, что подход с несколькими моделями является вычислительно осуществимым и, кроме того, обеспечивает значительное ускорение по сравнению с подходом с одной моделью.
4.2 Восстановление шагов двунаправленной реакции из
13 C данных После одобрения вычислительной податливости мы оценили способность алгоритма RJMCMC определять, являются ли реакции однонаправленными или двунаправленными на основе имеющихся данных.Особенностью МФА 13 C является то, что выбор изотопно-меченого субстрата, используемого в CLE, решающим образом влияет на качество традиционного вывода о потоке (Crown et al. , 2015; Möllney et al. , 1999). Поэтому мы взяли ту же модель сети и конфигурацию измерения, что и раньше, и рассмотрели две разные входные композиции для мечения: (i) сравнительно дешевая, часто используемая смесь 1:4 однородной [U- 13 C]- и немеченой глюкозы, и (ii) 100% [1,2- 13 C]-глюкоза, которая, как сообщается, более информативна (Crown et al. , 2015).
Применяя алгоритм RJMCMC к сетевой модели, мы получили апостериорную вероятность того, что каждая обратимая реакция будет двунаправленной для обоих наборов меток (рис. 1). Рассматривая реакции, которые были однонаправленными в эталонной карте потоков, но заданы потенциально двунаправленными в модели, GOX1, AA10, PPP6, PPP7, TCA4, AA9 и TCA6 , мы видим, что все потоки, кроме TCA4 и TCA6 были идентифицированы как однонаправленные с высокой достоверностью, независимо от используемого индикатора.Для TCA4 и TCA6 ни один из двух наборов данных не мог сообщить, были ли реакции однонаправленными или двунаправленными, что выражается в промежуточных вероятностях реакций. Реакции EMP2, PPP3, PPP5, PPP8, PPP9, TCA7, TCA8 и TCA9 были правильно идентифицированы как двунаправленные в обоих наборах данных, тогда как EMP4 и EMP5 были правильно идентифицированы как двунаправленные для [1,2- 13 С]-глюкозный индикатор, но еще не определились со смесью индикаторов. Для остальных реакций (все двунаправленные на эталонной карте потоков) в обоих наборах данных отсутствовала информация для классификации однонаправленности или двунаправленности (вероятности от 0,05 до 0,95). Как показано в дополнительной информации S.2, прогоны RJMCMC обладают высокой воспроизводимостью, а также посещают истинную (генерирующую данные) модель несколько раз за прогон. Таким образом, отсутствие идеального восстановления того, является ли реакция двунаправленной, не зависит от алгоритма RJMCMC, но показывает, что информативность измерений недостаточна для подтверждения одно- или двунаправленности реакции.
В нашем сценарии нам удалось определить направленность 63 и 54% реакций в зависимости от исходного субстрата. Мы считаем, что это удивительно большая пропорция, поскольку обменные потоки, а вместе с ними и двунаправленность реакций, как известно, трудно идентифицировать (Wiechert and de Graaf, 1997). Это также подчеркивает влияние нашего мультимодельного подхода: реакции, которые остались с неопределенной направленностью, не ограничивают нас в проведении анализа и не заставляют нас делать необоснованные предположения об их направленности. Интересно, что сравнение выбора индикаторов показывает относительно небольшой выигрыш в информации от дорогого индикатора [1,2- 13 C]-глюкозы по сравнению с дешевой смесью немеченой и одинаково меченой глюкозы. Несмотря на то, что эти симуляции выполняются с использованием смоделированных данных, они показывают, какую идентифицируемость мы можем ожидать, используя метод с реальными данными.
5 Заключение
В 13 C MFA выводы о потоках in vivo сделаны на основе формулировки модели метаболической сети.Здесь мы выходим за рамки традиционного подхода к выводу о потоках, связанного исключительно с выводом параметров, и вместо этого выполняем одновременный вывод модели и параметра. В частности, мы рассматриваем неопределенность двунаправленности обратимых реакций, возникающую из формулировки обменного потока. Благодаря байесовской парадигме структурные выводы делаются из семейства альтернативных структур моделей, формализованных с использованием усреднения байесовской модели. В вычислительном отношении алгоритм дискретизации RJMCMC строится с адаптированной смешанной плотностью переходов, что позволяет сэмплеру перемещаться по совместному пространству модели-потока.С точки зрения структурных выводов мы показываем, что, используя две разные экспериментальные установки, наш мультимодельный подход обеспечивает статистически надежные выводы без необходимости полного разрешения структуры и без дополнительных вычислительных усилий. Таким образом, BMA, рассчитанный с помощью RJMCMC, позволяет генерировать знания в ситуациях, когда доступных данных недостаточно для полного определения структуры сети. Это актуально не только для 13 C MFA, который был продемонстрирован здесь, но также и для общих условий количественной системной биологии, где модели используются как инструменты измерения.
Благодарности
Авторы выражают благодарность Джонджо Макфаддену за содержательные обсуждения бритвы Оккама и ее связи с BMA, а также Вольфгангу Вихерту за отличные условия работы в IBG-1.
Финансирование
А.Т. поддержан грантом № ЭРА-ИБ-14-81 ДИНАМИКА.
Конфликт интересов : не объявлено.
Каталожные номера
Белиль
С.J.
и др. (1993
)Алгоритмы «бей и беги» для создания многомерных распределений
.Матем. Опер. Рез
.,18
,255
–266
.Бескос
А.
и др. (2013
)Оптимальная настройка гибридного алгоритма Монте-Карло
.Бернулли
,19
,1501
–1534
.Beyß
М.
и др. (2019) Дизайн FluxML: универсальный язык моделирования для анализа метаболических потоков 13 C. Перед. Микробиол ., 10 , 1022.Бреннер
С.
(2010
)Последствия и последствия
.Филос. Транс. Р. Соц. Лонд. Б биол. Науки
.
365
,207
–212
.Брукс
С.
и др. (2011
)Справочник по цепи Маркова Монте-Карло
.Chapman & Hall/CRC Press, Нью-Йорк
.Корниш-Боуден
А.
,Карденас
М.Л.
(2000
) Необратимые реакции в метаболических симуляциях: насколько обратимыми являются необратимые? В: Hofmeyr, J.H. и др. (ред.) Анимация сотовой карты . Издательство Стелленбошского университета, Стелленбос, стр. 65–71.Корона
С.Б.
и др. (2015
)Интегрированный 13 Анализ потока С-метаболизма 14 параллельных экспериментов по мечению в Escherichia coli
.Метаб. Eng
.,28
,151
–158
.Цвийович
М.
и др. (2014
)Преодоление пробелов в системной биологии
.мол. Жене. Геномика
,289
,727
–734
.Gilks
W. R.
1995
)Цепь Маркова Монте — Карло на практике
.Chapman & Hall/CRC Press, Бока-Ратон
.Зеленый
С.Дж.
(1995
)Обратный скачок Расчет цепи Маркова методом Монте-Карло и определение байесовской модели
.Биометрика
,82
,711
–732
.Hoeting
J.A.
и др. (1999
)Усреднение байесовской модели: учебное пособие
.Стат.
.,14
,382
–401
.Кадиркаманатан
В.
и др. (2006
)Цепь Маркова Монте-Карло Алгоритм анализа распределения метаболических потоков на основе Corynebacterium glutamicum
.Биоинформатика
,22
,2681
–2687
.Kappelmann
J.
и др. (2016
)Разрубая гордиев узел: идентификация анаплеротических реакций у Corynebacterium glutamicum с помощью анализа 13 С-метаболического потока
.
Биотехнология. Биоэнг
.,113
,661
–674
.Кирк
П.
и др. (2015
)Системная биология (не)определенность
.Наука
,350
,386
–388
.Кремлинг
А.
(2013
)Системная биология: математическое моделирование и модельный анализ
.Chapman & Hall/CRC Press, Бока-Ратон
.Kuepfer
L.
и др. (2007
)Моделирование ансамбля для анализа динамики передачи сигналов клетками
.Нац. Биотехнолог
.,25
,1001.
Лю
Ю.
и др. (2015
)ИСКУПЛЕНИЕ: моделирование ансамбля уменьшенной размерности и оценка параметров
.Биоинформатика
,31
,3387
–3389
.Длинный
C.P.
и др. (2017
)Фермент I способствует обратному переходу от пирувата к фосфоенолпирувату в Escherichia coli
.
Нац. Коммуна
.,8
,14316.
Маккей
Д.Дж.
(2003
)Теория информации, логические выводы и алгоритмы обучения
.Издательство Кембриджского университета
,Кембридж
.Мишкович
Л.
,Хатзиманикатис
В.
(2011
)Моделирование неопределенностей биохимических реакций
.Биотехнология. Биоэнг
.,108
,413
–423
.Мёлльни
М.
и др. (1999
)Двунаправленные этапы реакции в метаболических сетях: IV. Оптимальный план экспериментов по мечению изотопомеров
.Биотехнология. Биоэнг
.,66
,86
–103
.Оутс
CJ
и др. (2014
)Вывод причинно-следственной сети с использованием биохимической кинетики
.Биоинформатика
,30
,i468
–74
.Риш
И.
,Грабарник
Г.
2014
)Разреженное моделирование: теория, алгоритмы и приложения
.CRC Press, Бока-Ратон
.Roberts
GO
и др. (1997
)Слабая сходимость и оптимальное масштабирование алгоритмов случайных блужданий Метрополиса
.Энн. заявл. Вероятно
.,7
,110
–120
.Teusink
B.
и др. (2000
)Можно ли понять дрожжевой гликолиз с точки зрения кинетики входящих в его состав ферментов in vitro? Тестирование биохимии
.евро. J. Biochem
.,267
,5313
–5329
.Theorell
A.
и др. (2017
)Чтобы быть уверенным в неопределенности: байесовская статистика для 13 C Анализ метаболических потоков
.Биотехнология. биоинж.
,114
,2668
–2684
.Timonen
J.
и др. (2018
) Вероятностная основа для вывода о структуре молекулярной сети посредством механистического моделирования.
Тони
Т.
и др. (2009
)Приближенная байесовская схема вычислений для вывода параметров и выбора модели в динамических системах
.JR Soc. Интерфейс
,6
,187
–202
.Тран
Л. М.
и др. (2008
)Ансамбльное моделирование метаболических сетей
.Биофиз. J
.,95
,5606
–5617
.Туммлер
К.
,Клипп
Э.
(2018
)Несоответствие между данными и ожиданиями в отношении метаболических моделей: как сопоставить эксперименты и вычислительные усилия, чтобы получить количественные прогнозы
.Курс. мнение Сист. Биол
.,8
,1
–6
.Vousden
W.
и др.(2016
)Динамический выбор температуры для параллельного отпуска в моделировании методом Монте-Карло цепи Маркова
.
Пн. Заметки Р. Астрон. Соц
.,455
,1919
–1937
.Вышемирский
В.
,Джиролами
М.А.
(2008
)Байесовское ранжирование моделей биохимических систем
.Биоинформатика
,24
,833
–839
.Wasserman
L.
(2013
)Вся статистика: краткий курс статистических выводов
.Springer Science & Business Media, Нью-Йорк
.Weitzel
М.
и др. (2013
)13CFLUX2 — пакет высокопроизводительного программного обеспечения для 13 C-Metabolic Flux Analysis
.Биоинформатика
,29
,143
–145
.Вихерт
В.
(2001
)13 C анализ метаболических потоков
.Метаб. Eng
.,3
,195
–206
.Вихерт
В.
(2007
)Термодинамический смысл метаболических обменных потоков
.
Биофиз. J
.,93
,2255
–2264
.Wiechert
W.
,de Graaf
A.A.
(1997
)Этапы двунаправленной реакции в метаболических сетях: I.Моделирование и имитация экспериментов по мечению изотопов углерода
.Биотехнология. Биоэнг
.,55
,101
–117
.Zamboni
N.
и др. (2009
)13 Анализ метаболических потоков на основе C
.Нац. Протокол
.,4
,878
–892
.Чжан
Ю.
,Гао
Л.
(2003
)О численном решении задачи на эллипсоид максимального объема
.SIAM J. Optim
.,14
,53
–76
.© Автор(ы), 2019. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]
.