Клиника на опарина 4: ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

23.04.197201.10.2022 alexxlab 0 Комментариев

Содержание

Поликлиника (улица Академика Опарина, 4)

Москва, ЮЗАО, район Обручевский, улица Академика Опарина, 4

Режим работы
На карте
Отзывы
Запись к врачу

Сайт

ncagp.ru

Телефон

+7 (495) 438-26-00 — детское отделение
+7 (495) 531-44-44 — взрослое отделение

Email

[email protected]

Руководитель

Прилепская Вера Николаевна

Метро

Коньково
Юго-Западная

Поликлиники

4 1 224 0

Для того, чтобы поставить оценку данному заведению, перейдите в раздел отзывы

Полное наименование

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В. И. Кулакова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Поликлиника

Сокращенное наименование

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава РФ. Поликлиника

Запись на прием

Запись на прием

Телефон для самозаписи

+7 (495) 539-30-00

Часы работы

org/OpeningHoursSpecification»>

org/OpeningHoursSpecification»> org/OpeningHoursSpecification»>

	Время работы	Перерыв
ПН	08:00 - 19:00
ВТ	08:00 - 19:00
СР	08:00 - 19:00
ЧТ	08:00 - 19:00
ПТ	08:00 - 19:00
СБ	10:00 - 14:00
ВСК	—

Понедельник	Вторник	Среда	Четверг	Пятница	Суббота	Воскресенье
08:00-19:00	08:00-19:00	08:00-19:00	08:00-19:00	08:00-19:00	10:00-14:00

В связи со сложившейся эпидемиологической ситуацией и режимом повышенной готовности, введенным в регионах, режим работы может быть изменен. Просим вас уточнять режим работы по телефону.

На карте

Последнее обновление: 2022-09-26

Сообщить об ошибке

Вернуться к списку медицинских учреждений ЮЗАО

4.0

Рейтинг на основе 1 отзыва

Удобство расположения

Качество обслуживания

Скорость обслуживания

Персонал

Воспользуйтесь формой ниже, добавьте отзыв и станьте первыми

Форма добавления отзыва

Пожалуйста, оцените «Поликлиника»

Достоинства

Недостатки

Общая оценка

Медицинские учреждения поблизости

724 м Поликлиника № 212 филиал № 3 ДЗМ
улица Миклухо-Маклая, 10
768 м Клиника Мать и дитя
улица Островитянова, 4
890 м Детская поликлиника
Ленинский проспект, 117
1. 1 км Поликлиника при ДКЦ № 1 филиал № 4 ДЗМ
Миклухо-Маклая улица, 11
1.2 км Детская городская поликлиника № 81
улица Миклухо-Маклая, 29

Центр акушерства и гинекологии Кулакова на Опарина 4 в Москве

Центр акушерства и гинекологии улица академика опарина 4

Миссия НИИ Центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова — помочь каждой семье быть здоровыми. Забота распространяется на детей, на молодых женщин и мужчин, страдающих бесплодием, на беременных женщин и на женщин зрелого возраста, которым клиника помогает сохранить здоровье, энергию и красоту.

В Центре работают 53 подразделения и 17 лабораторий, в которых трудится 2200 высококвалифицированных сотрудников, в том числе 3 академика РАН, 2 член-корреспондента РАН, 78 докторов наук, 236 кандидатов наук и 29 профессоров.
Ежегодно стационарную и амбулаторную помощь получают более 140 тысяч человек.

Лечебная и научная работа центра Кулакова направлена, прежде всего, на то, чтобы все роды проходили благополучно, и все дети рождались здоровыми, чтобы каждый пациент был уверен, в том, что гарантированно получит самую квалифицированную медицинскую помощь по специальностям:

акушерство и гинекология репродуктология детская гинекология неонатология педиатрия хирургия, в том числе: сосудистая, бариатрическая, реконструктивно-пластическая, хирургия неонатальная и детская онкогинекология и маммология андрология и урология эндокринология терапия кардиология и др.

Контакты Центра Кулакова: адрес, телефон регистратуры, официальный сайт

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В. И. Кулакова:

[email protected]

Для получения пропуска посетителю необходимо предоставить паспорт или любой документ, удостоверяющий личность, в Бюро пропусков, которое расположено в фойе 1 этажа здания Центра около поста охраны.

Как доехать до НИИ

Метро «Коньково»

Последний вагон из центра, выход из метро налево, по переходу направо, выход в город налево. Автобусы № 295, 145, 712, Маршрутное такси № 361 до остановки «Центр охраны здоровья матери и ребенка». Время в пути около 5 минут.

Автобус №145 до остановки «улица Академика Опарина» — отсюда удобнее пройти к зданию КДЦ.

Обратите, пожалуйста, внимание: автобусы и маршрутные такси могут останавливаться со стороны ул. Островитянова. Чтобы не заблудиться в медицинском городке, вам лучше пройти к воротам на улице Опарина!

Метро «Юго-западная»

Первый вагон из центра, выход из метро направо. Автобус № 718, Маршрутное такси № 361 до остановки «Центр охраны здоровья матери и ребенка». Время в пути 10-15 минут.

Автобус №718 до остановки «улица Академика Опарина» — отсюда удобнее пройти к зданию КДЦ.

Бесплатный микроавтобус

По будним дням с 7:30 до 18:00 вы можете доехать от метро Коньково до ФГБУ «НЦАГиП им. Кулакова» Минздрава России и обратно на бесплатном микроавтобусе! Маршрутный автобус Форд Транзит украшен логотипом и названием Центра.

Ориентировочный интервал движения автобуса — 30 минут, в зависимости от ситуации на дорогах.

Стоимость проезда — бесплатно.

Последний автобус от Центра отходит в 18:30.

Остановка автобуса у метро коньково: Метро Коньково, первый вагон из центра, в подземном переходе налево, на поверхности повернуть налево в сторону Профсоюзной улицы. Ориентир — здание магазина «Мир кожи и меха».

Остановка микроавтобуса у центра: Бесплатный микроавтобус ждет пассажиров напротив входа в Главное здание Центра.

Расписание движения бесплатного микроавтобуса в рабочие дни (от метро «Коньково»): 07:15, 07:30, 07:45, 08:00, 08:15, 08:30, 08:45, 09:00, 09:30, 10:15, 11:00, 11:30, 12:30, 14:45, 15:15.

Запись на прием к врачу

Прием пациентов осуществляется врачами при наличии оформленной в надлежащем порядке амбулаторной карты.

Для электронной записи на прием к врачу требуется предварительная регистрация.

Запись по телефону:

+7 (495) 531-44-44 (многоканальный) — запись ко всем врачам, кроме записи в детскую поликлинику +7 (495) 438-26-00 , +7 (495) 438-2501 — запись к специалистам детской поликлиники

Прием пациента без предварительной записи (в порядке живой очереди) является исключением и возможен только в случае незанятости врача в приеме по предварительной записи. При обращении без предварительной записи, ожидание может составить от 30 минут. Центр оставляет за собой право отказать пациенту в записи на консультации, за исключением случаев требующих оказание экстренной медицинской помощи.

Время, отведенное на прием пациента врачами любых специальностей, определено действующими расчетными нормативами. Время ожидания приема — не более 20 минут от назначенного пациенту, за исключением случаев, когда врач участвует в оказании экстренной помощи другому пациенту в поликлинике или стационаре, о чем пациенты, ожидающие прием, информируются ведущим прием врачом.

Правом на прием вне очереди обладают определенные категории граждан согласно нормативно-правовым актам Российской Федерации, а также пациенты с экстренной патологией. Для получения услуги вне очереди указанные категории пациентов должны предъявить документы, подтверждающие наличие прав на получение услуги вне очереди.

При опоздании пациента на прием более чем на 15 минут и занятости последующего времени другими пациентами, прием осуществляется в ближайшее возможное свободное время.

Врачи и специалисты

В Центре Кулакова работают высококвалифицированные специалисты, врачи высшей категории: акушеры-гинекологи, неонатологи, терапевты, анестезиологи, эндокринологи и многие другие профессионалы. Среди них 256 научных сотрудников: 78 докторов наук, 236 кандидатов наук. Одиннадцать сотрудников имеют почетное звание Заслуженного деятеля науки РФ, девять — Заслуженного врача РФ.

Взрослая поликлиника 7 495 531-44-44.

Mostalony. ru

13.04.2018 7:18:24

2018-04-13 07:18:24

Источники:

Https://mostalony. ru/centr-kulakova-na-oparina

ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ » /> » /> .keyword { color: red; }

Центр акушерства и гинекологии улица академика опарина 4

ОНЛАЙН-ШКОЛА «ЭКОТВЕТ»: 27 мая 2022

График работы центра в день России

Председатель правительства РФ Михаил Владимирович Мишустин поздравил директора Центра Геннадия Тихоновича Сухих с юбилеем

ВНИМАНИЕ! ИЗМЕНЕНИЯ В ПРЕЙСКУРАНТЕ С 05 МАЯ 2022 ГОДА!

НОВОСТИ

НАУКИ

1-й Международный конгресс по эстетической гинекологии и anti-age медицине

В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» Минздрава России с 18 по 21 января 2022 года состоялся XVI Международный конгресс по репродуктивной медицине

Пост релиз по «Повышению качества стационарной помощи, направленной на снижение смертности матерей, новорожденных и детей в четырех странах (Таджикистан, Киргизия, Монголия, Вьетнам)»

НОВОСТИ

ОБРАЗОВАНИЯ

В образовательном центре «Бесплодный брак и ВРТ» им. Ф. Паулсена-старшего открыт набор слушателей на курсы обучения для акушеров-гинекологов и эмбриологов

Обучающий курс «Современные методы диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы и ануса. Кольпоскопия»

VI Национальный научно-образовательный конгресс «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы»

СМИ о нас

75 лет исполнилось Геннадию Сухих

Гений, творец, новатор. Благодаря главе Центра акушерства имени Кулакова и его большой команде счастье материнства познали женщины, для которых раньше это могло быть лишь мечтой. Уникальные исследования, методики будто из области фантастики, и награда за труд — десятки тысяч новых жизней. Выдающегося врача поздравила и корреспондент Юлия Онищенко.

ЧУДО РОЖДЕНИЯ

Партнерские роды в ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. КУЛАКОВА».

Назначить или не назначить антибиотики

В 2019 году в НМИЦ Акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И.Кулакова была разработана технология персонализированного лечения матерей и новорождённых с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Новейшие технологии и программы в репродуктивной медицине

Смотрите интервью главного редактора журнала «DNY-health» Нелли Анатольевной Давыдовой с директором центра – академиком РАН Геннадием Тихоновичем Сухих.

ВНИМАНИЕ!

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДОГОВОРОВ НА ОКАЗАНИЕ ПЛАТНЫХ МЕДИЦИНСКИХ УСЛУГ

Для заключения договора необходимо обратиться в Отдел по работе с физическими и юридическими лицами (Договорный отдел)

Договорный отдел расположен в здании Клинико-диагностического Центра (ул. Академика Опарина, д. 4Б) на втором этаже.

В 220 кабинете – заключение с физическими лицами договоров на оказание платных медицинских услуг. Здесь Вы получите полную информацию о программах ведения беременности в нашем Центре Подробнее.

Мы предлагаем вам различные программы ведения родов, возможность ведения родовой деятельности личным акушером-гинекологом, а также персонального врача-анестезиолога и пр.
Все предложения Центра

3D ЭКСКУРСИЯ

ВИРТУАЛЬНАЯ 3D ЭКСКУРСИЯ

Мы сделали для вас Виртуальный тур по нашему Центру!

Теперь вы можете совершить индивидуальную онлайн-экскурсию по 1, 3, 4 и 6 этажам. Заглянуть в главный холл Федерального перинатального центра (ФПЦ), приемное отделение, одноместные и двухместные палаты, родильные блоки и операционные!

Переходите по ссылке 3D экскурсия ФПЦ и 3D экскурсия по отд. патологии молочной железы, открывайте меню «Выбрать помещение», следуйте инструкциям – и добро пожаловать в Центр!

НОВОСТИНАУКИ

Договорный отдел расположен в здании Клинико-диагностического Центра ул.

Ncagp. ru

28.10.2019 5:12:49

2019-10-28 05:12:49

Источники:

Https://ncagp. ru/

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова на ул. Академика Опарина 4: отзывы, адрес, информация, НИИ НЦАГИП имени Кулакова Москва » /> » /> .keyword { color: red; }

Центр акушерства и гинекологии улица академика опарина 4

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова является ведущим научным, лечебным и учебным учреждением России в области акушерства, гинекологии и перинатологии, занимающимся проблемами женского и мужского репродуктивного здоровья. Наша главная задача — помочь каждой семье иметь здоровых детей. Наша забота распространяется и на девочек, и на молодых женщин и мужчин, страдающих бесплодием, и на беременных женщин, и на женщин зрелого возраста, которым мы помогаем сохранить здоровье, энергию и красоту.

Лечебная и научная работа Центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова направлена на то, чтобы все роды в наших стенах проходили благополучно и все дети рождались здоровыми. Для этого в нашем Центре существуют 53 подразделений и 7 лабораторий, в которых работают 1500 высококвалифицированных сотрудников. Ежегодно стационарную и амбулаторную помощь получают у нас более 100 тысяч человек.

ФГБУ НЦАГИП имени В. И. Кулакова Минздрава России представляет из себя современный научно-исследовательский, лечебно-консультативный и производственный Центр, который на основе традиций научных школ, тесной связи с фундаментальной и прикладной наукой, используя высокие инновационные медицинские технологии, обеспечивает качественное и эффективное оказание медицинских услуг больным с акушерской, гинекологической, эндокринной патологией, по вопросам женского и мужского бесплодия. Объединение научных подходов и большого практического опыта позволяет также эффективно оказывать любые виды медицинской помощи новорожденным детям, в том числе недоношенным и детям родившимся с массой тела менее 1000 г. ; успешно предупреждать или устранять неблагоприятные последствия врожденной и перинатальной патологии.

Главная цель Центра – улучшение здоровья и снижение смертности населения России в антенатальном и перинатальных периодах, посредством непрерывного улучшения качества оказания медицинских услуг, удовлетворения требований и ожиданий пациентов.
Центр площадью 39 986 кв. м. расположен на территории Юго-Западного округа г. Москвы и занимает 8,28 га. Из отведенной территории 3,46 га предназначены для строительства новых подразделений, в том числе консультативно-диагностической поликлиники.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова – крупнейшее в стране и уникальное не только по отечественным, но и мировым меркам, головное Российское научное, лечебное и учебное учреждение, являющееся базой для реализации государственных программ по сохранению здоровья женщины, матери и ребенка. Центр является связующим общефедеральным учреждением, аккумулирующим научные достижения отечественных и зарубежных специалистов в этой области медицинской науки и координирующим работу региональных центров.

Контакты Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова:

ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЦЕНТР: +7 (495) 531-44-44
ДЕТСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА: +7 (495) 438 26 00; +7 (495) 438-25-01
ВЗРОСЛАЯ ПОЛИКЛИНИКА: +7 (495) 531-44-44
КВОТНЫЙ ОТДЕЛВМП (Главный корпус ): +7 (495) 438-24-55
СМП (Главный корпус): +7 (495) 438-33-88
ЭКО по ОМС (Главный корпус): +7 (495) 531-44-44, доб.2351
КТ, рентген: +7 (495) 438-24-22
МРТ, ФУЗ-абляция: +7 (495) 438-76-47
Маммография (КДЦ): +7 (495) 438-24-22
Денситометрия (КДЦ): +7 (495) 438-85-27, ЭМА: +7 (495) 438-24-22
Эндоскопическое отделение: +7 (969) 047-40-44
ЛАБОРАТОРИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ГЕНЕТИКИ: +7 (495) 438-24-10
СПЕРМОГРАММА, МAR-ТЕСТ: КДЦ: +7 (495) 531-44-44 доб. 2120
ГЛАВНЫЙ КОРПУС: +7 (985) 314-62-50, +7 (495) 438-11-83
ДОНОРСТВО КРОВИ БЕЗВОЗДМЕЗДНОЕ (Главный корпус): +7 (495) 438-14-06

Академика В.

Www. mosmedic. com

04.08.2020 16:10:01

2020-08-04 16:10:01

Источники:

Http://www. mosmedic. com/nauchnyj-centr-akusherstva-ginekologii-perinatologii-im-kulakova. html

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»

Главная

Министерство

Информация о подведомственных организациях

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»

Выбрать подразделИнформация о подведомственных организациях с указанием сведений об их задачах и функциях, почтовых и электронных адресах, контактных телефонахФедеральное государственное бюджетное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт по изучению лепры»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северный государственный медицинский университет»Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Астраханский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет»Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежский государственный медицинский университет имени Н. Н. Бурденко» Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ижевская государственная медицинская академия»Федеральныое государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Иркутский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кировский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дагестанский государственный медицинский университет»Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет)Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Нижегородская государственная медицинская академия»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет»Федеральное государственное образовательное бюджетное учреждение высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика. И.П. Павлова»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииГосударственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет»Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования»Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия»Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей»Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Всероссийский учебно-научно-методический центр по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию»Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей»Федеральное государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение «Кисловодский медицинский колледж»Федеральное государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение «Пензенский базовый медицинский колледж» Государственное бюджетное образовательное учреждение среднего профессионального образования «Ульяновский фармацевтический колледж»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Всероссийский центр глазной и пластической хирургии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии имени А. Н. Рыжих» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии имени А.В. Вишневского» Минздрава РоссииФедеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени академика Г. А. Илизарова» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Российский центр судебно-медицинской экспертизы»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В. И. Шумакова»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» Минздрава РоссииФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Всероссийский центр медицины катастроф «Защита»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санаторий для детей с родителями «Кратово»Федеральное казенное учреждение «Терский лепрозорий»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно- сосудистой хирургии» (г. Астрахань)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно- сосудистой хирургии» (г. Пенза)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» (г. Чебоксары)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо- Кавказский многопрофильный медицинский центр»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр нейрохирургии» (г. Тюмень)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр нейрохирургии» (г. Новосибирск)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно-cосудистой хирургии имени С.Г. Суханова» (г. Пермь)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центр медицинской реабилитации «Луч»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр высоких медицинских технологий» (г. Калининград)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» (г. Смоленск)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» (г. Барнаул)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно- сосудистой хирургии» (г. Хабаровск)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно- сосудистой хирургии» (г. Красноярск)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно- сосудистой хирургии» (г. Челябинск)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Туапсинский многопрофильный центр»Федеральное казенное учреждение «Казанская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением»Федеральное казенное учреждение «Калининградская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением»Федеральное казенное учреждение «Костромская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением»Федеральное казенное учреждение «Новосибирская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением»Федеральное казенное учреждение «Орловская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением»Федеральное казенное учреждение «Санкт-Петербургская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением»Федеральное казенное учреждение «Волгоградская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский санаторий «Бимлюк»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский пульмонологический санаторий «Колчаново»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий имени М. И. КалининаФедеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Горный воздух»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский санаторий «Отдых»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский психоневрологический санаторий «Теремок»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский психоневрологический санаторий «Калуга-Бор»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский санаторий «Восход»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский санаторий «Васильевское»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский ортопедический санаторий «Пионерск»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Горячий ключ»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Трудовые резервы»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский пульмонологический санаторий «Отрадное»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Юность»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский дерматологический санаторий имени Н. А. СемашкоФедеральное государственное бюджетное учреждение детский психоневрологический санаторий «Озеро Карачи»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский санаторий «Озеро Шира»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский туберкулезный санаторий «Пушкинский»Федеральное государственное бюджетное учреждение детский туберкулезный санаторий «Кирицы»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий имени С.Т. АксаковаФедеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Глуховская»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Шафраново»Федеральное государственное бюджетное учреждение туберкулезный санаторий «Выборг- 7»Федеральное государственное бюджетное учреждение туберкулезный санаторий «Голубая бухта»Федеральное государственное бюджетное учреждение туберкулезный санаторий «Жемчужина»Федеральное государственное бюджетное учреждение фтизиоофтальмологический санаторий «Красный вал»Федеральное государственное бюджетное учреждение туберкулезный санаторий «Теберда»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Лесное»Федеральное государственное бюджетное учреждение туберкулезный санаторий «Чемал»Федеральное государственное бюджетное учреждение клинический санаторий «Советск»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Кавказ»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Россия»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Русь»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий им. ГорькогоФедеральное государственное бюджетное учреждение санаторий им. И.М. Сеченова Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Ока»Федеральное государственное бюджетное учреждение санаторий «Звенигород»Федеральное государственное бюджетное учреждение курортная больницаФедеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» имени академика Г.А. Илизарова» Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко»Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева»Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России) Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin «of the Ministry of Health of the Russian Federation (Federal State Budgetary Institution» N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology «of the Ministry of Health of the Russian Federation)Федеральное казенное учреждение «Смоленская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России) Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin «of the Ministry of Health of the Russian Federation (Federal State Budgetary Institution» N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology «of the Ministry of Health of the Russian Federation)

Ваше уведомление успешно отправлено. Спасибо за ваш отзыв!

Материал опубликован 16 февраля 2015 в 13:12.
Обновлён 17 января 2018 в 16:37.

Директор: Сухих Геннадий Тихонович

Юридический (фактический) адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Телефоны: + 7 (495)438-18-00

Е-mail: [email protected]

Официальный сайт: www.ncagip.ru

Задачи и функции:

— разработка научных основ сохранения и укрепления репродуктивного здоровья, профилактика и лечение нарушений репродуктивной функции у населения;

— организация и оказание медицинской помощи, в том числе в области акушерства, гинекологии, перинатологии, неонатологии, детской хирургии и педиатрии;

— сохранение и укрепление здоровья детей, в том числе новорожденных;

— совершенствование специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи населению.

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад

О клинике

Расписание очных занятий Школы мам в августе

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад (ООО «Мать и дитя Юго-Запад») — клиника для всей семьи.

«Здравствуйте, меня зовут Денисова Елена Николаевна. Я — Главный врач Клиники ‘Мать и дитя’ Юго-Запад. Наша гордость — команда опытнейших врачей-клиницистов: акушеров-гинекологов, репродуктологов, педиатров и других узких специалистов. Мы не просто консультируем, а отвечаем за результат.

Приходите к нам! Уютная камерная атмосфера, опытнейшие российские врачи и работа по самым современным технологиям не оставят вас равнодушными. Мы оказываем медицинскую помощь на высшем уровне -диагностируем заболевания и определяем факторы риска их развития, на самых ранних стадиях.

К Вашим услугам в Клинике:

Женский центр
Центр физио и гирудотерапии
Отделение ВРТ (ЭКО, ИКСИ, ПИКСИ, Инсеминация)
Детский центр
Гинекологическая операционная (Диагностическая гистероскопия, гистероскопия, полиэктомия, раздельное диагностическое выскабливание, Оперативная гистероскопия (гистерорезектоскопия), коагуляция и иссечение очагов эндометриоза, гистерорезектоскопия при миоме матки, восстановление девственной плевы, дефлорация, маточные кровотечения, начавшийся выкидыш, аборт в ходу, неразвивающаяся беременность, хирургическое лечение шейки матки)
Отделение ультразвуковой диагностики с аппаратами экспертного и премиум-класса
Стационар дневного пребывания
Врач-андролог, врач-уролог, врач-терапевт, врач-маммолог, врач-оториноларинголог (ЛОР врач), врач-офтальмолог и врач-эндокринолог, врач — невролог, ЭКГ
Гирудотерапия

Спасибо, что выбираете нас!

Мы всегда стараемся стать лучше для Вас! Я буду рада услышать ваши отзывы, замечания и пожелания относительно работы нашей клиники. »

Написать письмо Главному врачу

ПРЕИМУЩЕСТВА

	Медицина для всей семьи Широкий спектр диагностики и специалистов для детей, а так же их мам и пап.
	Врачи-эксперты Наши врачи – ведущие российские специалисты, в том числе ведущие доктора Перинатального Медицинского Центра «Мать и дитя», расположенного на Севастопольском проспекте, а также других московских клиник Группы Компаний «Мать и дитя». Слаженная команда врачей, высокая квалификация, большой клинический опыт, новейшие технологии лечения позволяют предотвращать развитие заболеваний на самых ранних стадиях.
	Современная лабораторная диагностика Возможность сдачи анализов в любое время в клинике и дома, быстрый и качественный результат.
	Второе мнение При необходимости мы организуем второе мнение, более сложную диагностику и стационарное лечение в сотрудничестве с ведущими специалистами Перинатального медицинского центра и других клиник Группы компаний «Мать и дитя».
	Помощь на дому Выезд педиатра, специалиста или бригады скорой медицинской помощи.
	Комфорт Домашняя атмосфера клиники, внимание к каждому пациенту, расширенная продолжительность приема — позволяют нашим пациентам чувствовать положительный настрой. Мы понимаем важность комфорта для наших пациентов и создаем все условия для предоставления качественной медицинской помощи без длительного ожидания и очередей. Персональные менеджеры координируют все организационные вопросы и напоминают о визитах в клинику.

О нас

Клиника была открыта в 2004 году. За время работы центра у нас наблюдались, а затем благополучно родили тысячи женщин с различной акушерской патологией. Под патронажем наших педиатров уже выросло целое поколение детей.

За прошедшие годы клиника «Мать и дитя» Юго-Запад изменилась. Сегодня это современный медицинский центр, оснащенный высокотехнологичным оборудованием экспертного класса, позволяющим внедрять передовые технологии в различные области медицины.

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад сейчас — это многопрофильный центр для всей семьи с широкими возможностями от планирования и подготовки супружеской пары к зачатию здорового ребенка, выяснения причин бесплодия мужчин и женщин, применения современных технологий ЭКО, до ведения беременности и рождения долгожданных малышей, комплексной помощи после родов, заботе о новорожденном, ведении здорового поколения, профилактики и лечения многих заболеваний.

Мы работаем для Вас ежедневно без выходных и праздников!

Отзывы

Смотреть все

Оксана:

Хочу сказать огромное спасибо врачу Бобровой Марине Игоревне, которая помогла нам стать счастливыми родителями! Попала к ней на приём по акции. Признаться честно, были сомнения, но после проведённого осмотра и консультации, в выборе нисколько не сомневалась. У меня были проблемы с эндометрием(слишком большой), удалённые трубы(после воспаления), поэтому не получалось зачать ребёнка, да и после первой неудачной попытки Эко, с Мариной Игоревной решились на вторую. Под её чутким наставлением, уверенностью в успехе и огромной поддержкой, вторая попытка завершилась успехом(и хочу заметить все по полису омс). Спасибо всему персоналу, и конечно же, Вам, Марина Игоревна! У нас родилась доченька, которую мы много лет ждали. Нужно не бояться и не опускать руки и тогда все получится!!

Нина Сергеевна Богданович:

Я РЕДКО ОСТАВЛЯЮ ОТЗЫВЫ О РАБОТЕ ВРАЧЕЙ,НО ЗДЕСЬ ОСОБЫЙ СЛУЧАЙ,НЕ МОГУ НЕ НАПИСАТЬ,ТАК ХОЧЕТСЯ СКАЗАТЬ ОГРОМНОЕ КОЛИЧЕСТВО ТЁПЛЫХ СЛОВ. МАРИНА РУБЕНОВНА,ОГРОМНОЕ ВАМ СПАСИБО ЗА ЧУТКОСТЬ,ВНИМАНИЕ,ПОНИМАНИЕ,ПРОФЕССИОНАЛИЗМ!!!ВЫ ДОКТОР ОТ БОГА!!!ЗДОРОВЬЯ ВАМ И ВАШИМ БЛИЗКИМ!!!

Сагидова Патимат:

Добрый день!
Хочу выразить благодарность клинике, за максимально комфортное ведение беременности!
Большое спасибо вежливым и радушным девочкам с ресепшн! Всегда вежливые и добрые

Алиса:

Добрый день!
Хочу выразить огромную благодарность прекрасному коллективу детского отделения клиники «Мать и Дитя Юго-Запад».
Персонал очень внимательный и вежливый, относятся всегда с заботой и теплом.
От души рекомендую!

Валерия:

Добрый вечер! Хочу выразить огромную благодарность клинике «Мать и дитя» на Юго-Западе ! Врачи очень хорошие , профессионалы своего дела! Внимательно относятся ко всем пациентам и находят правильный подход ! Менеджеры очень гостеприимные ! Всегда здороваются с улыбкой , предлагают чай и узнают о самочувствие!)
Также хочу поблагодарить врача Есенееву Фариду Мухарбиевну! Сделала качественное УЗИ , на экране детально все показала и рассказала! С большим вниманием отнеслась к моей проблеме !))Буду приходить к ней снова и снова !)) Большое спасибо клинике за отличных врачей !!!)))

Богова Маргарита Люсиовна:

Здравствуйте! Огромная благодарность Любови Вячеславовне Сущевич! Такого внимательного, доброжелательного, чуткого, РОДСТВЕННОГО отношения я не встречала нигде! И перед и после операции я чувствовала себя замечательно. И это благодаря настрою, который создала Любовь Вячеславовна. Хочется сказать большое спасибо и анестезиологу Александру Геннадьевичу, и сестричкам-двум Екатеринам. Все очень приветливые, заботливые, одним своим присутствием развеивающие все страхи и сомнения! Спасибо Любовь Вячеславовна! Спасибо Александр Геннадьевич! Спасибо Екатерина первая и Екатерина вторая! За золотые руки, нежные сердца! Здоровья Вам и встречного доброго отношения от пациентов!

Арина Андреевна:

Дария Алексеевна чудесный профессионал своего дела. С первых минут знакомства она завоевала мое доверие своим спокойствием и внимательностью. Наша встреча состоялась на моей 37-й неделе беременности. Жалею, что не раньше)
Ее темперамент и замечательный подход к своему делу помог мне успокоиться и прислушаться, забыв свои принципы и настойчивость. Долго я не хотела колоть анестезию, что Дария Алексеевна никак не критиковала, а наоборот- поддерживала. Хочу отдать должное за домашнюю атмосферу, ненавязчивость, терпение, мягкость, но в то же время большую уверенность в благополучных родах. Это замечательный доктор и прекрасная женщина!
Я благодарна ей за терпение, огромную поддержку и профессиональную медицинскую помощь. Огромное спасибо от всего сердца ❤️

Сорокина (Александрова) Дария Алексеевна

Елена:

Вела беременность и рожала у доктора Ширяева Алексея Андреевича в июле 2022г. Что могу сказать — Вау, Вау, Вау и точка

Ширяев Алексей Андреевич

Виктория:

Дарья Алексеевна, прекрасный Врач! Видимо мне ее послали свыше) очень внимательная, спокойная и самое важное услышала все мои пожелания! (Для меня это было очень важно) Это были мои вторые роды, и по сравнению с первыми, вторые прошли на высшем уровне, за что огромнейшее спасибо Дарье Алексеевне! Через неделю я уже скакала, как ни в чем не бывало) ) ) если бы мне так же повезло в первый раз, то на вторую беременность я бы решилась гораздо раньше. (На всякий случай, первые роды были не в мать и дитя, о чем я сильно пожалела) Мы заранее обговорили дату, время, на роды я поехала с мамой, это кстати большой плюс когда вас может поддержать кто-то из близких в такой важный и переживательный момент. В Лапино нас встретили, везде проводили, все рассказали, все на позитиве, Сама операция прошла в штатном режиме, в послеродовой палате тоже работают прекрасные Wonder Woman, им тоже большое спасибо за их труд! Вечером меня перевели в обычную палату, там тоже все внимательные и доброжелательные. И на протяжении всего времени пока я находилась в лапино Дарья Алексеевна, приходила, смотрела и всегда интересовалась все ли хорошо, все ли приносят и делают) А и ещё, у меня на 7-м месяце парализовало лицо и Дарья Алексеевна, позаботилась о том чтобы во время моего пребывания меня посмотрели все необходимые специалисты и дали свои рекомендации, за что ей отдельное спасибо! В общем я могу долго писать о всех положительных моментах и петь оды Дарье Алексеевне, но хочу подытожить и сказать, что я осталась Мега довольна и ни разу не пожалела о своём выборе! Так, что сердечно рекомендую рожать у Дарьи Алексеевны!

Сорокина (Александрова) Дария Алексеевна

Диана:

Прекрасный врач , очень понравилась

Самсонова Ольга Александровна

Светлана Кулагина:

Хочу выразить огромную благодарность Фариде Мухарбиевне, которая вела мою беременность с самых первых дней. Фарида Мухарбиевна, спасибо Вам огромное за Ваш высочайший профессионализм, за чуткое отношение и доброе сердце. Благодаря Вашим стараниям удалось сохранить мою малышку. Хочу пожелать Вам благополучия и успеха в Вашем нелегком и благородном деле.

Есенеева Фарида Мухарбиевна

Светлана Кулагина:

Хочу выразить особую благодарность главному врачу клиники «Мать и дитя» Юго-Запад Денисовой Елене Николаевне.
Елена Николаевна, огромное Вам спасибо за мою малышку. Вы и специалисты работающие под Вашим руководством дарите людям не только надежду но и всеми силами оправдываете ее. Хочу сказать, что специалисты клиники «Мать и дитя» Юго-Запад не только профессионалы своего дела, но и люди с большой буквы. Спасибо огромное за все!!!

Денисова Елена Николаевна

Светлана Кулагина:

Хочу выразить огромную благодарность Фариде Мухарбиевне, которая вела мою беременность с самых первых дней. Фарида Мухарбиевна, спасибо Вам огромное за Ваш высочайший профессионализм, за чуткое отношение и доброе сердце. Благодаря Вашим стараниям удалось сохранить мою малышку. Хочу пожелать Вам благополучия и успеха в Вашем нелегком и благородном деле.

Светлана Кулагина:

Хочу выразить особую благодарность главному врачу клиники «Мать и дитя» Юго-Запад Денисовой Елене Николаевне.
Елена Николаевна, огромное Вам спасибо за мою малышку. Вы и специалисты работающие под Вашим руководством дарите людям не только надежду но и всеми силами оправдываете ее. Хочу сказать, что специалисты клиники «Мать и дитя» Юго-Запад не только профессионалы своего дела, но и люди с большой буквы. Спасибо огромное за все!!!

Анна:

Инна Владимировна я не могу подобрать слов, как мы Вам благодарны

Евгения:

Впервые я обратилась к Бобровой Марине Игоревне в марте 2021г. Было немного страшно, т.к. стаж  работы доктора был всего 10лет (до этого я больше года  безуспешно лечилась у репродуктолога с опытом работы более 30лет).
Но на первом же приёме Марина Игоревна развеяла все мои сомнения: сама сделала УЗИ и диагностировала полип, который мне вскоре удалили.  Доктор глубоко вникла в мою историю болезни: направила на коррекцию здоровья к эндокринологу и гематологу.
После этого беременность наступила с первой нашей попытки ЭКО в естественном цикле (уже в сентябре 2021г.). Это при том, что я настояла сначала на проведении  инсеминации, т.к.  очень боялась гормональной нагрузки на организм и как могла  откладывала ЭКО). Марина Игоревна слышит своих пациентов и смогла морально меня подготовить к ЭКО.
Доктор не назначала мне ничего лишнего — ни препаратов, ни обследований/анализов. Марина Игоревна не просто помогла мне забеременеть, но и подготовила мой организм таким образом, что беременность протекала без осложнений и угроз.
Доктор всегда была на связи: в полночь анализировала мои тесты на овуляцию,  консультировала и наблюдала меня два  триместра. По её чуткому отношению мне было понятно,  что врач вместе со мною искренне переживает за результат своей работы! Она хотела мне помочь стать мамой.
Марина Игоревна,  мы с мужем Вам бесконечно благодарны за нашего сыночка! Желаем Вам счастья и успехов в Вашей нужной людям профессии!

Надежда Сергеевна Корсакова:

Пришла к Юлии Александровне по рекомендации своего бывшего лечащего врача. Юлия Александровна зарекомендовала себя как профессионал. Очень внимательно подошла ко всем деталям процесса оплодотворения, дала несколько советов для более успешного исхода, которые я раньше не использовала. И как следствие…. маленькое чудо с первой попытки, которое радует нас уже больше года)) спасибо всем сотрудникам клиники «Мать и дитя» за домашнюю атмосферу и профессионализм!

Майя Викторовна Бибикова:

Выражаем благодарность Анатолию Вячеславовичу,наблюдались у доктора с несколькими детьми.Человек высоких душевных и профессиональных качеств,ВРАЧ с большой буквы!

Смотреть все

Руководство клиники

Подробнее

Главный врач клиникиДенисова Елена Николаевна

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад

Педиатр

Кривоножко Альбина Викторовна

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад

Генеральный директор

Петровская Оксана Валерьевна

Акушер-гинеколог,

Репродуктолог

Трофимова Ольга Алексеевна

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад

Педиатр

Фадеева Галина Борисовна

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад

Клиника «Мать и дитя» Кунцево

Акушер-гинеколог

Чернышева Ирина Евгеньевна

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад

Как доехать до Ул.

Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском на автобусе, метро или маршрутке?

Показать Ул. Академика Опарина, 4, к.1, Обручевский, на карте

Построить маршрут сейчас

Маршруты до Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском на общественном транспорте

Эти транспортные маршруты проходят рядом с Ул. Академика Опарина, 4, к.1

Как доехать до Ул. Академика Опарина, 4, к.1 на автобусе?

Нажмите на маршрут автобуса, чтобы увидеть пошаговую инструкцию с картами, временем прибытия и обновленным расписанием.

От точки Ж/д платформа Сколково, Солнцево
57 мин
От точки Городская клиническая больница № 12, Царицыно
87 мин
От точки ТЦ «Северное сияние», Северное Бутово
86 мин
От точки Парк 30-летия Победы, Чертаново Центральное
79 мин
От точки Бутовский лес, Северное Бутово
113 мин
От точки Остановка «Метро Кунцевская», Фили-Давыдково
86 мин
От точки ТРК «Глобал Сити», Чертаново Северное
73 мин
От точки Зебра, Можайский
106 мин
От точки Каро, Раменки
70 мин
От точки EVRAZ, Можайский
105 мин

Как доехать до Ул.

Академика Опарина, 4, к.1 на метро?

Нажмите на маршрут метро, чтобы увидеть пошаговую инструкцию с картами, временем прибытия и обновленным расписанием.

От точки Ж/д платформа Сколково, Солнцево
77 мин
От точки Городская клиническая больница № 12, Царицыно
92 мин
От точки ТЦ «Северное сияние», Северное Бутово
60 мин
От точки Парк 30-летия Победы, Чертаново Центральное
72 мин
От точки Бутовский лес, Северное Бутово
70 мин
От точки Остановка «Метро Кунцевская», Фили-Давыдково
59 мин
От точки ТРК «Глобал Сити», Чертаново Северное
70 мин
От точки Каро, Раменки
50 мин

Остановки Автобус рядом с Ул.

Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевский

Автобус линии до Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевский

Название линии	Направление
718	Ул. Акад. Бакулева, 10	Просмотр
196	Ул. Акад. Анохина, 56	Просмотр
226	Улица Пржевальского	Просмотр
261	Литовский бульвар	Просмотр
752	Ул. Главмосстроя, 5	Просмотр
816	58-й километр МКАД	Просмотр
С2	9-й мкр. Теплого Стана — 5-й мкр. Теплого Стана	Просмотр
295	Метро «Калужская» — Метро «Калужская»	Просмотр
712	Метро «Беляево» — Метро «Беляево»	Просмотр
36М	Метро Коньково — 9-й микрорайон Теплого Стана (ул. Академика Бакулева)	Просмотр
699	Ул. Марии Поливановой	Просмотр
273	Ул. Акад. Опарина	Просмотр

Направления с Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в городе Обручевский к популярным местам:

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Продуктовый магазин
От Ул.
Академика Опарина, 4, к.1 до Молл
От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Кофейня
От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Колледж
От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Школа
От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Торговый центр
От Ул.
Академика Опарина, 4, к.1 до Университет
От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Аэропорт
От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Больница
От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Стадион

Вопросы и Ответы

Какие остановки находятся рядом с Ул.
Академика Опарина, 4, к.1?
Ближайшие остановки к Ул. Академика Опарина, 4, к.1 :
- Ул. Саморы Машела находится в 28 метров, 2 минут пешком.
- Ул. Миклухо-Маклая — Университет дружбы народов находится в 537 метров, 8 минут пешком.
- Внииц По Охране Здоровья Матери И Ребенка находится в 631 метров, 9 минут пешком.
- Медицинский Факультет находится в 678 метров, 10 минут пешком.
- Ул. Акад. Волгина — Геологоразведочный Университет находится в 818 метров, 12 минут пешком.
Подробная информация
Какие маршруты автобуса останавливаются около адреса: Ул. Академика Опарина, 4, к.1
Эти маршруты автобуса останавливаются около адреса: Ул. Академика Опарина, 4, к.1: 226, 261, 295, 718, С2.
Подробная информация
Какие маршруты метро останавливаются около адреса: Ул.
Академика Опарина, 4, к.1
Эти маршруты метро останавливаются около адреса: Ул. Академика Опарина, 4, к.1: 1, 6.
Подробная информация
Какие маршруты маршрутки останавливаются около адреса: Ул. Академика Опарина, 4, к.1
Эти маршруты маршрутки останавливаются около адреса: Ул. Академика Опарина, 4, к.1: 36М.
Подробная информация
На каком расстоянии находится остановка автобуса от Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском?
Ближайшая остановка автобуса около Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском находится в 2 мин ходьбы.
Подробная информация
Какая ближайшая остановка автобуса к Ул.
Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском?
остановка Ул. Саморы Машела находится ближе всего к Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском.
Подробная информация

Последнее обновление: 15 сентября 2022 г.

МРТ в «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»

МРТ > Адреса > Москва > Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова

Единый центр записи на МРТ и КТ исследования в Москве

+7 495 104-76-42

Подбор оптимальной клиники
Запись на обследование
Каждый день с 8:00 до 24:00

Контакты Как добраться Томограф Доп инфо Отзывы Клиники рядом

Адрес: Москва, ул. Академика Опарина, дом 4 (КДЦ, 1 этаж)

Запись в другие центры со скидкой:
+7 495 104…-76-42
Показать телефоны

Записаться на МРТ:
+7 495 531…-44-44
Показать телефоны

Сайт: ncagp.ru

Email: Задать вопрос клинике

Как добраться

Метро: Беляево, Коньково, Тропарево

Не можете дозвониться? Неверный номер? Здесь нет МРТ?

Томограф

Стоимость обследования

Стоимость процедуры вы сможете узнать на сайте или по телефону

Отзывы

Кира Жулина

27.

10.2020

хороший центр. мне удаляли там полип эндометрия (lrcgyn.ru/publikacii/udalenie-polipa-endometriya.html). очень доброжелательный персонал и высококвалифицированные специалисты!

Организации рядом

1.

Онкологический медицинский центр на улице Обручева

Ваш отзыв
Москва, улица Обручева, д. 21А, м. Воронцовская
Пн.-Пт.: с 8.00 до 21.00
Томограф: Закрытый 1.5 Tл до 200 кг
МРТ
от 4000 руб

Запись через единый центр записи:

+7 495 104. ..-76-42
Показать телефон

МРТ детям с 7 лет

2.

Диагностический клинический центр №1

Ваш отзыв
Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 29, корп. 2, м. Беляево
Пн.-Пт.: с 8.00 до 20.00; Сб.: с 9.00 до 18.00; Вс.: с 9.00 до 16.00
Томограф: Закрытый 1.5 Tл до 200 кг

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104…-76-42

Запись в клинику:

+7 495 122…-02-21
Показать телефоны

МРТ детям с рождения ДМС Бесплатно по ОМС

3.

Российская детская клиническая больница им. Н.И. Пирогова

Ваш отзыв
Москва, Ленинский проспект, дом 117, м. Тропарево
Пн.-Пт.: с 8.30 до 19.00; Сб.: с 9.00 до 15.00 (толко платные услуги)
Томографы: Открытый 0.4 Tл до 200 кг; Закрытый 3 Tл до 200 кг

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104…-76-42

Запись в клинику:

+7 495 936…-93-71
Показать телефоны

МРТ детям с 7 лет Бесплатно по ОМС

4.

Российский научный центр рентгенорадиологии

Ваш отзыв
Москва, ул. Профсоюзная, дом 86, м. Калужская
Пн.-Пт.: с 8:00 до 18:00
Томограф: 1.5 Tл Закрытый до 250 кг; Томограф: 1.5 Tл Закрытый до 205 кг

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104…-76-42

Запись в клинику:

+7 495 333…-91-20
Показать телефоны

5.

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

Ваш отзыв
Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, дом 1, м. Юго-Западная
Томограф: 1.5 Tл Закрытый; Томограф: 3.0 Tл Закрытый

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104. ..-76-42

Запись в клинику:

+7 495 287…-65-70
Показать телефоны

МРТ детям Бесплатно по ОМС

6.

«Столица», клиника на Ленинском 146

Ваш отзыв
Москва, Ленинский проспект, дом 146, м. Юго-Западная
Круглосуточно.

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104…-76-42

Запись в клинику:

+7 499 402…-92-28
Показать телефоны

7.

Семейная клиника «Доктор Анна»

Ваш отзыв
Москва, ул. Миклухо-Маклая, дом 36А, м. Беляево
Пн.-Вс.: с 8.00 до 21.00

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104…-76-42

Запись в клинику:

+7 495 735…-88-99
Показать телефоны

8.

Диагностический клинический центр №1 ДЗМ

Ваш отзыв
Москва, ул. Миклухо-Маклая, дом 29, корп. 2, м. Беляево
Пн.-Пт.: с 8.00 до 20.00; Сб.: с 9.00 до 15.00

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104. ..-76-42

Запись в клинику:

+7 (495) 122…-02-21
Показать телефоны

9.

Медскан, на улице Обручева

Ваш отзыв
Москва, улица Обручева, д. 21А, м. Воронцовская
Пн.-Вс.: 8.00 до 21.00

Запись в другие центры со скидкой:

+7 495 104…-76-42

Запись в клинику:

+7 495 153…-84-07
Показать телефоны

Поиск клиник — Консорциум Oncofertility

Advanced Fertility Center of Chicago

30 Tower Court Suite F
Герни, Иллинойс 60031
Соединенные Штаты

Узнайте больше о Advanced Fertility Center of Chicago

Advanced Reproductive Center (ARC) Медицинский центр UKM

Клинический комплекс, уровень 2, больница Джалана Якоба Латиффа Канселор Тунку Мухриз (HCTM) UKM
Черас Куала-Лумпур, Куала-Лумпур
Малайзия

Подробнее о Центре передовых репродуктивных технологий (ARC) Медицинский центр UKM

Клиника Aevitas Ferility Clinic

Клиника лечения бесплодия Aevitas
Park Rd, Pinelands Больница Винсента Паллотти
Кейптаун, 7405
Южная Африка

Подробнее о клинике лечения бесплодия Aevitas

Детская больница Акрон

Детская больница Акрона
One Perkins Square
Акрон, Огайо 44308
США

Подробнее о Детской больнице Акрон

Альянс по сохранению фертильности

Alliance for Fertility Preservation
PO Box 535
Lafayette, California

United States

Подробнее об Alliance for Fertility Preservation

Androlife – Centro Integrado de Saúde do Homem

5 Androlife — Centro Integrado de Saúde do Homem
Avenida Armando Lombardi, 1000 Bl 02 Sl 207 a 209- Barra da Tijuca
Рио-де-Жанейро, Рио-де-Жанейро
Бразилия

Подробнее об Androlife – Centro Integrado de Saúde do Homem

Andros Recife

Андрос Ресифи
Av. República do Libano, N 251, Torre 3 Sala 206
Recife, Pernambuco 51110-131
Brazil

Подробнее о Andros Recife

Детская больница Ann & Robert H. Lurie в Чикаго

Детская больница Энн и Роберта Х. Лури в Чикаго
225 E. Chicago Ave. Box 63
Чикаго, Иллинойс 60611
США

Подробнее о Детской больнице Энн и Роберта Х. Лури в Чикаго

Институт фертильности Aspire, Хьюстон

Aspire Fertility Institute Houston
7515 S. Main St Suite 500
Houston, Texas 77030
United States

Подробнее об Aspire Fertility Institute Houston

Aziza Othmana ART Center of Tunis

Aziza Othmana ART Center of Tunis
Place du gouvernement la Kasbah 008 Rue de la Kasbah
Tunis,
Tunisia

Подробнее о Aziza Othmana ART Center of Tunis

BabyCord Jordan- BioCell for Laboratories and Medical Research 90 2 BabyCord Jordan — BioCell для лабораторий и медицинских исследований
Airport Road Exit 9W
Amman,
Jordan

Подробнее о BabyCord Jordan — BioCell для лабораторий и медицинских исследований

Banco de Sêmen do Rio de Janeiro

Banco de Sêmen do Rio de Janeiro
Avenida Presidente Vargas N. 590 Centro, Sala 2109
Rio de Janiero, Рио-де-Жанейро
Бразилия

Подробнее о Banco de Sêmen do Rio de Janeiro

Biologic Cryobank

4 4 Биологический Криобанк
Луков переулок, 10
, Москва 107045
Российская Федерация
Подробнее о Биологический Криобанк
Боней Олам
Bonei Olam
1755 46th Street
Brooklyn, New York 11204
United States
Подробнее о Bonei Olam
Bonei Olam
1755 46th Street
Бруклин, Нью-Йорк 11204
Соединенные Штаты
Узнайте больше о Bonei Olam
BONVENA — Репродуктивная медицина
SGAS II SGAS 614
, Федеральный округ Бразилиа
Бразилия
Подробнее о BONVENA — Репродуктивная медицина
Brigham and Women’s Hospital
Brigham and Women’s Hospital
75 Francis Street
Boston, Massachusetts 02115
США
Подробнее о Brigham and Women’s Hospital
Калифорнийский центр репродуктивного здоровья
Калифорнийский центр репродуктивного здоровья
16550 Ventura Blvd.
Энсино, Калифорния

США
Подробнее о Калифорнийском центре репродуктивного здоровья
Медицинский центр Каролины
Медицинский центр Каролины
1025 Morehead Medical Drive Suite 500
Шарлотта, Северная Каролина 28203
США
Подробнее о Медицинском центре Каролины
CCRM Миннеаполис
6565 France Avenue South Suite 400
Эдина, Миннесота 55435
США
Подробнее о CCRM Minneapolis
Cenafert Centro de Medicina Reprodutiva
Cenafert Centro de Medicina Reprodutiva
Av. Adhemar de Barros, 67 — Ondina
Сальвадор, Баия 40170-110
Бразилия
Подробнее о Cenafert Centro de Medicina Reprodutiva
Центр современной репродуктивной медицины и бесплодия (CARMI), Медицинский центр Св. Луки Global City 9000
Центр передовой репродуктивной медицины и бесплодия
32nd St. cor Rizal Dr Medical Arts Bldg, Медицинский центр Святого Луки Global City
Taguig City 1634 Metro Manila,
Филиппины
Подробнее о Центре передовой репродуктивной медицины и бесплодия (CARMI) , Медицинский центр Св. Луки Глобал Сити
Центр репродуктивной медицины
Центр репродуктивной медицины
3 Мобильный лазарет Circle Suite 213
Mobile, Alabama 36607
США
Подробнее о Центре репродуктивной медицины
Центр репродуктивной медицины, Миннесота
Центр репродуктивной медицины
2828 Chicago Ave S Suite 400
Миннеаполис, Миннесота
Соединенные Штаты
Узнайте больше о Центре репродуктивной медицины, Миннесота
Центр репродуктивной медицины, Сямэньский университет
Центр репродуктивной медицины, Сямэньский университет
55 Zhenhai Rd, Siming Qu
Xiamen Shi, Fujian
China
Подробнее о Центре репродуктивной медицины Сямэньского университета
Центр фертильности Рибейран-Прету (CEFERP)
Центр фертильности Рибейран-Прету
R. São José, 2779 Альто-да-Боа-Виста
Рибейран-Прету, Сан-Паулу 14025-180
Бразилия
Подробнее о Центре фертильности Рибейран-Прету Центр помощи продукту (CEFERP)
5
5
5 , Кафедра акушерства и гинекологии, Университет Земмельвайса

Центр вспомогательной репродукции, отделение акушерства и гинекологии,
1082 Будапешт Üllői út 78/B
Будапешт,
Венгрия
Узнайте больше о Центре вспомогательной репродукции, отделение акушерства и гинекологии, Университет Земмельвайса, Центр репродукции человека
02 Университет Вальпараисо
Университет Вальпараисо
Онтанеда 2664
Вальпараисо,
Чили
Подробнее о Centro de Reproducción Humana de la Universidad de Valparaiso
Centro Integrado de Saúde do Homem LTDA
Centro Integrado de Saúde do Homem LTDA
AV. ARMANDO LOMBARDI 1000, BL 02 SL 207 BARRA DA TIJUCA
,
Brazil
Read More about Centro Integrado de Saúde do Homem LTDA
Centro Integral de Ginecología Obstetrica y Reproducción (CIGOR)
Бульвар Чакабуко 10891Piso CP 5000
, Córdoba
Аргентина
Узнайте больше о Centro Integral de Ginecología Obstetrica y Reproducción (CIGOR)
Детский онкологический институт Медицинского центра Университета Хакенсак
5
Детский институт рака при Медицинском центре Университета Хакенсак
30 Prospect Ave
Хакенсак, Нью-Джерси 07601
США
Подробнее о Детском институте рака при Медицинском центре Университета Хакенсак
Детское здравоохранение Атланты
Children’s Healthcare of Atlanta
1405 Clifton Road NE
Atlanta, Georgia 30322
United States
Подробнее о Children’s Healthcare of Atlanta
Childrens Hospital of Orange County
CHOC
1201 W. La Veta Ave.
Orange, California

United States
Подробнее о Детской больнице округа Ориндж
Детская больница Филадельфии
Children’s Hospital of Philadelphia
3400 Spruce St Ravdin Bldg
Philadelphia, PA 19104
United States
Подробнее о Children’s Hospital of Philadelphia
Children’s Minnesota
5 Children’s Minnesota

2525 Chicago Ave.
Minneapolis, Minnesota 55404
United States
Подробнее о Children’s Minnesota
Детская национальная система здравоохранения
Children’s National Medical Center
111 Michigan Ave. NW
Washington, District Of Columbia 20010
United States
Подробнее о Children’s National Health System
Children’s Wisconsin
Детский Висконсин
8915 W Connell Ct.
Milwaukee, Wisconsin 53226
United States
Подробнее о Children’s Wisconsin
Медицинский центр детской больницы Цинциннати
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
3333 Burnet Avenue MLC 2026
Cincinnati, Ohio 45229
United States
Подробнее о Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
Клиника Cleveland
Cleveland Clinic
9500 Euclid Ave R-3
Cleveland, Ohio 44195
United States
Подробнее о Cleveland Clinic
Клиника гинекологии и акушерства, Клинический центр Сербии, Медицинский факультет Белградского университета
Клиника гинекологии и акушерства
Doktora Subotića starijeg
Белград,
Сербия
Подробнее о Клиника гинекологии и акушерства, Клинический центр Сербии, Медицинский факультет Белградского университета
Clinica Dale
2 Клиника Дейл

Руа Лауро Мюллер 116-1207
Рио-де-Жанейро, Рио-де-Жанейро 22290-160
Бразилия
Узнайте больше о Clinica Dale
Clínica de Atención Integral de Tumores Genito-Urinarios
Clínica de Atención Integral de Tumores Genito-Urinarios
Av. Vasco de Quiroga #15, Tlalpan, Belisario Domínguez Sección XVI
Ciudad de México, D.F.,
Mexico
Подробнее о Clínica de Atención Integral de Tumores Genito-Urinarios
Paul Silio Branica0004
Clínica IVI São Paulo
Rua Maestro Cardim 407
São Paulo, São Paulo
Бразилия
Подробнее о клинике IVI Сан-Паулу – Бразилия
Комплексный центр лечения бесплодия Саутгемптон, больница Princess Anne
4
Complete Fertility Center Southampton
Coxford Road Mailpoint 626, Level G
Southampton, SO16 5YA
United Kingdom
Подробнее о Complete Fertility Center Southampton, Princess Anne Hospital
Conception Centro de Reprodução Humana
Зачатие Centro de Reprodução Humana
Rua Os 18 Do Forte, 1094 SALA 01
Caxias Do Sul, Rio Grande Do Sul-472
Бразилия
Подробнее о Conception Centro de Reprodução Humana
Концепции Florid Conceptions Florida
4425 Ponce de Leon Boulevard Suite 110
Майами, Флорида 33146
США
Подробнее о Conceptions Florida
Conceptum – Unidad de Fertilidad del Country
Carrera 16 # 82 — 29 Piso 7
Богота,
Колумбия
Подробнее о Conceptum – Unidad de Fertilidad del Country
Клиника Conceptus – Reprodução Assistida
Rua Coronel Linhares 950 sl. 605 a 608 Aldeota
Fortaleza, Ceara
Бразилия
Подробнее о клинике Conceptus – Reprodução Assistida
Детский медицинский центр Коннектикута
Детский медицинский центр Коннектикута
282 Washington Street
Хартфорд, Коннектикут 06106
США
Подробнее о Детском медицинском центре Коннектикута
Consortium Marocain d’Oncofertilite
CHU Mohammed BP 2360 Principal, Avenue Ibn Sina, Marrakesh, Марокко
Marrakesh,
Марокко
Подробнее о Consortium Marocain d’Oncofertilite
Детская кулинария
Cook Children’s
1500 Cooper St.
Fort Worth, 76104
США
Подробнее о Cook Children’s
Детский медицинский центр Cook
Детский медицинский центр Кука
1500 Cooper Street 5th Floor
Fort Worth, Texas 76104
США
Подробнее о Детском медицинском центре Кука
CPA Ste-Justine Hopital
CPA Ste-Justine Hopital
3175 Chemin de la Côte-Sainte-Catherine
Montréal, Quebec h4T1C5
Canada
Подробнее о CPA Ste-Justine Hopital
Crea Conceptions
Crea Conceptions
140, Habibullah Road T Nagar, Darmapuram, T Nagar,
Chennai, Tamil Nadu 600017
India
Подробнее о Crea Conceptions
Институт рака Даны Фарбер
Институт рака Даны Фарбер
450 Brookline Avenue
Бостон, Массачусетс 02215
Соединенные Штаты
Подробнее об Институте рака Даны Фарбер
Институт репродуктивной медицины Делавэра, Пенсильвания
4745 Оглтаун-Стэнтон-роуд, ул. 111
Newark, Delaware 19713
United States
Подробнее о Делавэрском институте репродуктивной медицины, Пенсильвания
Duke Fertility Center
Duke Fertility Center
5704 Fayetteville Road
Дарем, Северная Каролина 27713
США
Подробнее о Duke Fertility Center
Университет Дьюка
Университет Дьюка
5704 Fayetteville Road
Дарем, Северная Каролина 27713
Соединенные Штаты
Узнайте больше о Университете Дьюка
Университет Эмори
Университет Эмори
1440 Клифтон Роуд.
Atlanta, Georgia 30322
United States
Подробнее об Университете Эмори
ESIS Health Services (EHS)
ESIS Health Services (EHS)
5th Avenue Building, 5th Ngong’ Avenue, (Opp. Traffic HQ)5th Flr, Suites No 14-15, Ngong Rd 5th Flr, Suites No 14-15, Ngong Rd
Найроби,
Кения
Подробнее о службах здравоохранения ESIS (EHS)
Службы здравоохранения ESIS (EHS)
5th Avenue Building, 5th Ngong’ Avenue, (Opp. Traffic HQ) 5th Flr, Suites No 14-15, Ngong Rd
Nairobi,
Кения
Подробнее о ESIS Health Services (EHS)
Продление фертильности
Extend Fertility
200 West 57th Street Suite 1101
New York, New York 10019
United States
Подробнее о Extend Fertility
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Центр репродукции человека USP
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
3900 Monte Alegre
Ribeirão Preto, Сан-Паулу 14048-900
Бразилия
.
Медицинский факультет Больница Ваджира, Университет Наваминдрадхирадж
68 Samsen Rd, Dusit
Бангкок, 10300
Таиланд
Подробнее о медицинском факультете Больница Ваджира, Университет Наваминдрадхирадж
Клиника фертильности и гинекологии FEMBRYO
Клиника фертильности и гинекологии FEMBRYO
18 Ascot Rd, Millpark
Порт-Элизабет, Восточный Кейп
Южная Африка
Подробнее о Клинике гинекологии и фертильности FEMBRYO
Fertil Care — Centro de Reprodução Humana
4
4
4 СГАС 915, Concunto N, Edifício Advance, Sala S2.01, SHCS

Brasília, Distrito Federal 70390-150
Бразилия
Подробнее о Fertil Care-Centro de Reprodução
Fertilitat Centro de Medicina Reprodutiva
999
Fertilitat Centro de Medicina Reprodutiva
Av. Ipiranga, 6690 — Azenha
Порту-Алегри, Риу-Гранди-ду-Сул
+090
Бразилия
Подробнее о Fertilitat Centro de Medicina Reprodutiva
Центр фертильности и ЭКО Майами
Центр фертильности и ЭКО в Майами
8950 N. Kendall Dr Suite 103
Майами, Флорида 33176
США
Узнайте больше о Центре фертильности и ЭКО в Майами
Fertility Associates of Memphis
5 Fertility Associates of Memphis

80 Humphreys Center
Memphis, Tennessee 38120
United States
Подробнее о Fertility Associates of Memphis
Fertility CARE – Центр ЭКО
Fertility CARE — Центр ЭКО
5901 Brick Court
Winter Park, Florida 32792
США
Подробнее о Fertility CARE — Центр ЭКО
Fertility CARE: Центр ЭКО
Fertility CARE: The IVF Center
5901 Brick Court
Winter Park, Florida 32792
United States
Подробнее о Fertility CARE: The IVF Center
Центр репродуктивной медицины и прикладной генетики Флориды
Центр фертильности и прикладной генетики Флориды
6050 Cattleridge Blvd #103
Сарасота, Флорида 34232
США
Узнайте больше о Центре фертильности и прикладной генетики Флориды
Калифорнийский центр фертильности
5 Fertility Center of California
6699 Alvarado Road #2208
Сан-Диего, Калифорния

США
Узнайте больше о Центре фертильности Калифорнии
Центр фертильности Лас-Вегаса
Центр фертильности Лас-Вегаса
8851 W Sahara Avenue Suite #100
Лас-Вегас, Невада 89117
США
Подробнее о Центр фертильности Лас-Вегаса
Центр фертильности Рибейран-Прету (CEFERP)
4
4 Центр фертильности Рибейран-Прету (CEFERP)
Avenida Coronel Fernando Ferreira Leite, 1540
Ribeirão Preto ,
Бразилия
Узнайте больше о Центре фертильности Рибейран-Прету (CEFERP)
Центр фертильности Carolinas-Prisma Health
Центр фертильности Carolinas-Prisma Health
890 West Faris Rd Suite 470
Гринвилл, Южная Каролина 29605
США
Подробнее о Центре фертильности Carolinas-Prisma Health
Fertility Centers of Illinois
04
Центры фертильности Иллинойса (НЕСКОЛЬКО РАСПОЛОЖЕНИЙ)
900 N. Kingsbury Suite RW6
Чикаго, Иллинойс 60610
США
Подробнее о центрах фертильности Иллинойса
Институт рождаемости Гавайев
4
Гавайский институт фертильности
1401 South Beretania Street Suite 250
Гонолулу, Гавайи
США
Подробнее о Гавайском институте фертильности
Фертильность и ЭКО – Ассоциация медицинского факультета Джорджа Вашингтона
Фертильность и ЭКО – Ассоциация медицинского факультета Джорджа Вашингтона
2150 Pennsylvania Avenue
NW Washington, District Of Columbia 20037
Соединенные Штаты
Подробнее о фертильности и ЭКО – Ассоциация медицинского факультета Джорджа Вашингтона
Медицинская группа по вопросам фертильности
2 Медицинская группа Fertility

Av. Бригадейро Луис Антониу, 4545
Сан-Паулу, Сан-Паулу 01401-002
Бразилия
Узнайте больше о Fertility Medical Group
Программа сохранения фертильности в Центре фертильности, Гранд-Рапидс, Мичиган
Программа сохранения фертильности в The Fertility Center
3230 Eagle Park Dr NE Suite 100
Grand Rapids, Michigan 49525
United States
Подробнее о программе сохранения фертильности в The Fertility Center, Grand Rapids, Michigan
Исследовательская группа по сохранению фертильности Федерального университета Сан-Жуан-дель-Рей
Исследовательская группа по сохранению фертильности Федерального университета Сан-Жуан-дель-Рей
Praça Dom Helvécio 74 — Dom Bosco
Сан-Жуан-дель-Рей, Минас-Жерайс 36301-160
Бразилия
Подробнее об Исследовательской группе по сохранению фертильности Федерального университета Сан-Жуан João Del Rei
Индийское общество сохранения фертильности
Индийское общество сохранения рождаемости
D-59 Defense Colony
New Dehli, 110 024
India
Подробнее об Индийском обществе сохранения рождаемости
Fertility Resilience
Fertility Resilience
378 Park Avenue Suite 2C
Glencoe, Illinois 60022
United States
Подробнее о Fertility Resilience
FertilityAnswers, LLC
Фертильность Ответы
500 Rue de la Vie Suite 510
Baton Rogue, Louisiana 70817
США
Подробнее о FertilityAnswers, LLC
FERTILLIA, La Rose Clinique
FERTILLIA
Immeuble la rose avenue de la bourse, Les jardins du lac
Tunis, 1053
Tunisia
Подробнее о FERTILLIA, La Rose Clinique
Fertipraxis Centro de Reprodução Humana
4 Ав дас Америка

4666 Салас 312-313
Рио-де-Жанейро,
Бразилия
Узнайте больше о Fertipraxis Centro de Reprodução Humana
FertMed Serviços Médicos LTDA
FertMed Serviços Médicos LTDA
Rua Dr. Bacelar 231 Conjunto 88
São Paulo, Сан-Паулу
Бразилия
Подробнее о FertMed Serviços Médicos LTDA
3 Fertway Human Reproduction Fertway Репродукция человека

пр. Silva Jardim, 2103 Rebouças, 81230-161
Куритиба, Парана
Бразилия
Подробнее о Fertway Human Reproduction
First Fertility PGS Center Limited
First Fertility PGS Center Limited
No.153/3 Soi Mahardlekluang1, Ratchadamri Road, Lumpini, Pathumwan Unit A8-I8 8th Floor, Goldenland Building
Бангкок, Бангкок 10330
Таиланд
Подробнее о First Fertility PGS Center Limited
FIVMED – ПОМОЩЬ ДЛЯ РЕПРОДУКЦИИ
R. Eduardo Lane, 380
Кампинас, Сан-Паулу 13073-002
Бразилия
Подробнее о FIVMED – REPRODUÇÇÃO ASSISTIDA
Институт фертильности Флориды
Институт фертильности Флориды
4726 N. Habana Ave. Suite 203
Тампа, Флорида 33614
США
Узнайте больше о Институте фертильности Флориды
GBR Центр фертильности и больницы Ченнаи
GBR Fertility Center and Hospitals Chennai
HIG 1027 ; 6th main road, erischme
Chennai, Tamil Nadu
India
Узнайте больше о GBR Fertility Center and Hospitals Chennai
GENESIS Centro de Assistência em Reprodução Humana
GENESIS Centro de Assistência em Reprodução Humana
SHLS 716 — Cjto «L» — Centro Clínico Sul — Torre 1 — Ala Leste — Salas «L» 328/331
Brasilia, Distrito Federal
Бразилия
Подробнее о GENESIS Centro de Assistência em Reprodução Humana
Genesis Fertility and Reproductive Medicine
Genesis Fertility and Reproductive Medicine- Oncofertility Preservation Program
1355 84th Street
Brooklyn, New York 11228
United States
Подробнее о Genesis Fertility and Reproductive Medicine
Отделение гинекологии и физиопатологии человеческого репродукции , Болонский университет, Италия
Отделение гинекологии и физиопатологии репродукции человека
Госпиталь Сант’Орсола-Мальпиги, Via Massarenti 13
Болонья, Болонья 40138
Италия
Подробнее о Отделение гинекологии и физиопатологии репродукции человека, Госпиталь Сант’Орсола-Мальпиги, Университет Болоньи, Италия
Центр репродуктивной медицины Heartland
Центр репродуктивной медицины Heartland
7308 South 142nd Street
Omaha, Nebraska 68138
United States
Подробнее о Центре репродуктивной медицины Heartland
Hôpital Jean-Verdier, отделение репродуктивной медицины и сохранения фертильности
Больница Жан-Вердье, отделение репродуктивной медицины и сохранения фертильности
Avenue du 14 juillet
Bondy,
France
Подробнее о больнице Жан-Вердье, отделение репродуктивной медицины и сохранения фертильности
Больница Гаррахан
Hospital Garrahan
Combate de los Pozos 1881, C 1245 AAM, CABA
Buenos Aires,
Аргентина
Подробнее о Hospital Garrahan
Hospital Universitario y Politécnico La Fe
5
Больница Universitario y Politécnico La Fe
Av. Fernando Abril Martorell 106. 46026
Валеника, Валенсия
Испания
Подробнее о больнице Universitario y Politécnico La Fe
Плодородие HRC – Энсино
HRC Fertility — Encino
15503 Ventura Blvd. Suite 200
Encino, California

United States
Подробнее о HRC Fertility – Encino
Родильный дом IASO, акушерство – гинекология
Родильный дом IASO, акушерство-гинекология
37-39 Kifissias Ave 15123 Maroussi
,
Греция
Подробнее о Родильном доме IASO, акушерство-гинекология
Университет имама Абдул Рахмана бин Фейсала
Университетская больница короля Фахда
PO BOX 40286
Dammam, AlKhobar 31952
Саудовская Аравия
Подробнее об Университете имама Абдул Рахмана бин Фейсала
In Vitro Consultoria
5
1 In Vitro Consultoria

Avenida Picadilly, 100 Center IV, Sala 221
Nova Lima, Minas Gerais
Бразилия
Подробнее о In Vitro Consultoria
Центр бесплодия Сент-Луиса
Центр лечения бесплодия в Сент-Луисе
224 South Woods Mill Road Suite 730
Сент-Луис, штат Миссури 63017
США
Подробнее о Центре лечения бесплодия в Сент-Луисе
Институт рака им. Inova Schar Cancer Institute
8081 Innovation Park Drive Fairfax, VA
United States
Узнайте больше об Inova Schar Cancer Institute
Осеменение – Centro de Reprodução Humana
Insemine — Centro de Reprodução Humana
AV Dr Nilo Peçanha 2825, Sala 905 Bairro: Chácara Das Pedras
Porto Alegre, Rio Grande Do Sul
-001
Brazil
Прочтите больше о инсимейне — Centro de Reproducuctuction Humana
9
9
9000 2
9
11111111. Репродуктивная диагностика, Inc.
Учреждение: Reproductive Diagnostics, Inc.
4845 Knightsbridge Blvd., Suite 200, Columbus, OH 43214
США
Подробнее об учреждении: Reproductive Diagnostics, Inc.
Институт гинекологии и бесплодия
Instituto de GinecologÍa e Infertilidad
MT de Alvear 2259 7 Piso
CABA,
Аргентина
Подробнее об Instituto de GinecologÍa e Infertilidad
Interbalkan European Medical center FIVI Unit
4
4 Интербалканский европейский медицинский центр FIVI Отделение
11 Asklipiou Str Hortiatis Pylaia
Салоники, Фессалия 55535
Греция
Подробнее о Interbalkan European Medical center FIVI Unit
IRMS at Saint Barnabas
IRMS Репродуктивная медицина
94 Old Short Hills Rd. Suite 403E, East Wing
Ливингстон, Нью-Джерси 07039
Соединенные Штаты
Подробнее о IRMS at Saint Barnabas
IVFMD
IVFMD
7300 SW 62 место 4 этаж
Майами, Флорида 33143
Соединенные Штаты
Узнайте больше об IVFMD
Репродуктивная медицина Джона Хопкинса
Johns Hopkins Reproductive Medicine
10753 Falls Road Suite 335
Lutherville-Timonium, Maryland 21093
United States
Подробнее о Johns Hopkins Reproductive Medicine
Klinik Fertilitas Bocah Indonesia
04
04
04 4 4 4 4 4 Клиника Фертилитас Бока Индонезия
Jl. Gaya Motor Raya № 15 Sunter II Kec. Сунгай Бамбу
Tanjung Priok — Jakarta Utara, 14330
Индонезия
Подробнее о Klinik Fertilitas Bocah Indonesia
Kofinas Fertility Group
Kofinas Fertility Group
65 Broadway 14th Floor
New York, New York 10006
United States
Подробнее о Kofinas Fertility Group
Lab Medicina Masculina
Lab Medicina Masculina
Rua Oscar Freire
Сан-Паулу, Сан-Паулу
Бразилия
Подробнее о Lab Medicina Masculina
Laboratorio de Reprodução Humana do Hospital Sírio-Libanês
Laboratorio de Reprodução Humana do Hospital Sírio-Libanês
Rua Joaquim Floriano, 533 — 4 этаж. Itaim Bibi
São Paulo, 04534-011
Бразилия
Подробнее о Laboratorio de Reprodução Humana do Hospital Sírio-Libanês
Лаборатория манипуляций с ооцитами и преантральными фолликулами – LAMOFOPA
Universidade Estadual do Ceará
Av. Д-р Силас Мунгуба, 1700, Кампус-ду-Итапери,
Форталеза, Сеара
Бразилия
Подробнее о Лаборатория манипуляций с ооцитами и преантральными фолликулами — LAMOFOPA
Legacy
Legacy
125 Western Ave Batten Hall
Boston, Massachusetts 02163
Соединенные Штаты
Подробнее о Legacy
Центр ЭКО Les Jasmins
Центр ЭКО Les Jasmins
Centre urbain Nord Поликлиника Les Jasmins
Тунис, Тунис 1003
Тунис
Подробнее о Центре ЭКО Les Jasmins
Main Line Fertility Center
Main Line Fertility Center
825 Old Lancaster Rd Suite 170
Bryn Mawr, Pennsylvania 19010
United States
Подробнее о Main Line Fertility Center
Лаборатория мужской фертильности, Вашингтонский университет
Лаборатория мужской фертильности Вашингтонского университета
4245 Roosevelt Way NE E179
Сиэтл, Вашингтон

США
Подробнее о Лаборатории мужской фертильности Вашингтонского университета
Центр сохранения фертильности Университета Масарика
Университет Масарика Центр сохранения фертильности
Jihlavská 20 625 00 Брно
,
Чехия
Подробнее о Центре сохранения фертильности Университета Масарика
Массачусетская больница общего профиля
Massachusetts General Hospital
55 Fruit Street Yawkey 10A
Boston, 02114
United States
Подробнее о Massachusetts General Hospital
Materbaby
Матербэби
Av. XV de Novembro 1232 — Zona 01
Maringá, Paraná
Бразилия
Подробнее о Materbaby
Mayo Clinic
Клиника Мэйо
200 First St. SW
Рочестер, Миннесота 55905
США
Подробнее о клинике Майо
Клиника лечения бесплодия Medfem
Клиника лечения бесплодия Medfem
Cnr. Peter Place & Nursery Lane
Йоханнесбург, Гаутенг 2021
Южная Африка
Подробнее о Клинике лечения бесплодия Medfem
Медицинский колледж Висконсина
Медицинский колледж Висконсина
9200 W. Wisconsin Ave. 5P
Milwaukee, Wisconsin 53226
United States
Подробнее о Медицинском колледже Висконсина
Medical Plaza
Медикал Плаза
проспект Александра Поля, 141 Днепр, Днепропетровская область,
, 49055
Украина
Подробнее о Медикал Плаза
Медицинский университет Инсбрука, Австрия
Медицинский университет Инсбрука, Австрия
Innrain 52, Christoph-Probst-Platz, 6020
Innsbruck,
Austria
Подробнее о Медицинском университете Инсбрука, Австрия
Мичиганский медицинский центр репродуктивной медицины
Мичиганский медицинский центр репродуктивной медицины
475 Market Place Building 1 Suite B
Анн-Арбор, Мичиган 48108
США
Подробнее о Мичиганском медицинском центре репродуктивной медицины
Мичиганский медицинский центр репродуктивной медицины
Отделение репродуктивной медицины штата Мичиган
41000 Woodward Ave. Suite 100 East
Bloomfield Hills, Michigan 48304
Соединенные Штаты
Подробнее о отделе репродуктивной медицины штата Мичиган
Медицинский центр Монтефиоре
Больница Монтефиоре/Альберта Эйнштейна
111 E 210th St
Бронкс, Нью-Йорк 10467
США
Подробнее о Медицинском центре Монтефиоре
Центр репродуктивной медицины Монтгомери
Montgomery Fertility Center
3202 Tower Oaks Blvd Suite 370
Rockville, Maryland 20906
United States
Подробнее о Montgomery Fertility Center
Национальный центр клинических исследований акушерства и гинекологии, ключевой центр вспомогательной репродукции Министерства образования репродуктивной медицины, Третья больница Пекинского университета
Национальный клинический исследовательский центр акушерства и гинекологии
No. 49 Huayan Road, Haidian District
Пекин, Пекин 100191
Китай
Подробнее о Национальном центре клинических исследований акушерства и гинекологии, Ключевой лаборатории вспомогательной репродукции Министерства образования, Центре репродуктивной медицины, Третьей больнице Пекинского университета
Национальный институт онкологии
1 No.9-85
Богота,
Колумбия
Подробнее о Национальном институте онкологии
Клинический центр Национального института здоровья
Клинический центр Национального института здоровья
9000 Роквилл Пайк
Бетесда, Мэриленд 20892
США
Подробнее о Клинический центр Национального института здоровья
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
Академика Опарина ул. 4
Москва, 117997
Российская Федерация
Подробнее о Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова
Национальный исследовательский центр (НИЦ)
Национальный исследовательский центр (NRC)
33 El Buhouth St, Ad Doqi, Dokki,
Каирская провинция 12622
Египет
Подробнее о Национальном исследовательском центре (NRC)
Общенациональная детская
Nationwide Children’s
700 Children’s Drive
Колумбус, Огайо 43205
США
Подробнее о Nationwide Children’s
Детская больница Nemours Alfred I. duPont
Детская больница Nemours Alfred I. duPont
1600 Rockland Rd.
Wilmington, Delaware 19803
United States
Подробнее о детской больнице Nemours Alfred I. duPont
Новая жизнь
New Leaders In Fertility & Endocrinology, LLC
4400 Bayou Blvd Suite 36
Пенсакола, Флорида 32503
США
Подробнее о New LIFE
Neway Fertility
Neway Fertility
123 West 79th Street
Нью-Йорк, Нью-Йорк 10024
США
Подробнее о Neway Fertility
Больница общего профиля Медицинского университета Нинся
Больница общего профиля медицинского университета Нинся
692 Shengli St, Xingqing Qu, Yinchuan Shi
Ningxia Huizuzizhiqu, Нинся 750000
Китай
Подробнее о больнице общего профиля Медицинского университета Нинся
Nordica Fertility Center, Lagos Nordica Fertility Center
106/108 Norman Williams Street Ikoyi
Lagos,
Нигерия
Узнайте больше о Nordica Fertility Centre, Lagos
Еврейская больница Норт-Шор, Лонг-Айленд
Еврейская больница North Shore Long Island
300 Community Dr.
Manhasset, New York 11030
United States
Подробнее о Еврейская больница North Shore Long Island
Northwestern Medicine Отдел репродуктивной медицины и фертильности
Northwestern Fertility and Reproductive Medicine
259 E. Erie Street Suite 2400
Чикаго, Иллинойс 60611
Соединенные Штаты Америки
Подробнее о Северо-Западном медицинском отделении фертильности и репродуктивной медицины
Консорциум Oncofertility в Уругвае
Консорциум Oncofertility в Уругвае
Avenida Luis Ponce 1466
Montevideo, Montevideo 11600
Уругвай
Подробнее о Консорциуме Oncofertility в Уругвае
Oncofertility Poland
0 Oncofertility Польша

Миколая Коперника 23
Krakow , 31-501
Польша
Подробнее о Онкофертилити Польша
Онкофертилите Турция
Onkofertilite Turkiye
Турция
Подробнее о Onkofertilite Turkiye
Орегонский университет здравоохранения и науки
OHSU
3303 С. В. Bond Avenue
Portland, Oregon
United States
Узнайте больше об Oregon Health and Science University
Университет здоровья и науки штата Орегон и Детский центр Doernbechers
Oregon Health and Science University & Doernbechers Childrens
3303 SW Bond Ave
Portland, Oregon

United States
Подробнее об Oregon Health and Science University & Doernbechers Childrens
Orlando Health Arnold Palmer Hospital for Children
04 Orlando Health Больница Арнольда Палмера для детей

92 W. Miller St.
Орландо, Флорида 32806
Соединенные Штаты
Дополнительная информация о детской больнице имени Арнольда Палмера Orlando Health
Orlando Health UF Health Cancer Center
Orlando Health UF Health Cancer Center
22 W Underwood St MP710-10 Cancer Support Community
Orlando, Florida 32806
United States
Подробнее о Orlando Health UF Health Cancer Center
OU Врачи Репродуктивная медицина
OU Physicians Reproductive Medicine
840 Research Parkway Suite 200
Oklahoma City, Oklahoma 73104
United States
Подробнее о OU Physicians Reproductive Medicine
Pediatric Oncofertility Research Foundation (PORF)
2 Фонд исследования онкофертильности у детей

1000 North East Avenue
Oak Park, Illinois 60302
США
Подробнее о Фонде исследований онкофертильности у детей (PORF)
Медицинский центр Penn State Hershey
Penn State Hershey Medical Center
35 Hope Drive Suite 202
Hershey, Pennsylvania 17033
United States
Подробнее о Penn State Hershey Medical Center
Детская больница Phoenix
Детская больница Феникса
1919 E. Thomas Rd.
Феникс, Аризона 85016
США
Узнайте больше о Детской больнице Феникса
Pregna Medicina Reproductiva
Pregna Medicina Reproductiva
Juncal 3490 C1425AYV CABA
Buenos Aires,
Аргентина
Подробнее о Pregna Medicina Reproductiva
Primordia Medicina Reprodutiva
Primordia Medicina Reprodutiva
Rua Alberto de Campos, 175 CEP: 22411-030
Ипанема, Рио-де-Жанейро
Бразилия
Подробнее о Primordia Medicina Reprodutiva
Pro-Criar Reproductive Medicine
Pró-Criar Reproductive Medicine
Rua Bernardo Guimarães, 2063
Belo Horizonte, Minas Gerais 30140-082 Lordes
Бразилия
Подробнее о Pró-Criar Reproductive Medicine
5 Procrearte Primordia Medicina Reprodutiva
Bulnes 1104, C1176ABV CABA
Buenos Aires,
Аргентина
Подробнее о Procrearte
Медицинский центр Университета Радбауд
Медицинский центр Университета Радбауд
Geert Grooteplein Zuid 10, 6525 GA
Неймеген, Гелдерланд
Нидерланды
Подробнее о Медицинском центре Университета Радбуд
RADfertility
RADfertility
Newark Office 4735 Ogletown-Stanton Road Medical Arts Pavilion 2 Suite 3217 Newark, DE 19713 Wilmington Office Медицинский центр Silverside 2700 Silverside Road, Suite 2A Wilmington, DE 19810
Dover Office Медицинский центр Eden Hill 200 Banning Street, Suite 240 Dover, DE 19904
США
Подробнее о RADfertility
RADfertility — Dover
RADfertility – Дувр
200 Banning St #240
Дувр, Делавэр 19904
США
Подробнее о RADfertility – Дувр
RADfertility – Ньюарк
RADfertility — Ньюарк
4735 Оглтаун-Стэнтон-роуд, карта 2, офис 3217
Newark, Delaware 19713
United States
Подробнее о RADfertility — Newark
RADfertility — Wilmington
RADfertility — Wilmington
2700 Silverside Rd # 2A
Wilmington, Delaware 19810
United States
Подробнее о RADfertility — Wilmington
Rede Brasileira de Oncofertilidade — reBOC
4 Rede Brasileira de Oncofertilidade – reBOC

110 – Санта-Эфигения
Белу-Оризонти, Минас-Жерайс 30130-100
Бразилия
Подробнее о Rede Brasileira de Oncofertilidade – reBOC
Региональная программа фертильности
Regional Fertility Program
400, 2000 Veteran’s Place NW
Calgary , T3B 4N2
Canada
Подробнее о Regional Fertility Program
Reprodução Humana – Hospital Mater Dei
5
Reprodução Humana — Госпиталь Mater Dei
Rua Gonçalves Dias 2700 (Bloco I)
Белу-Оризонти, Минас-Жерайс
Бразилия
Узнайте больше о Reprodução Humana – Hospital Mater Dei
Репродуктивная диагностика
Reproductive Diagnostics
4845 Knightsbridge Blvd. , Suite 200 Columbus, OH 43214
Соединенные Штаты
Узнайте больше о Reproductive Diagnostics
Reproductive Endocrinology Associates of Charlotte
Ассоциация репродуктивной эндокринологии Шарлотты
1524 East Morehead Street
Шарлотт, Северная Каролина 28207
Соединенные Штаты
Подробнее о Ассоциации репродуктивной эндокринологии Шарлотты
Ассоциация репродуктивной медицины Нью-Йорка
Ассоциация репродуктивной медицины Нью-Йорка
101 W. 12th Street
Нью-Йорк, Нью-Йорк 10011
США
Подробнее о Ассоциации репродуктивной медицины Нью-Йорка
Центр репродуктивной медицины
Центр репродуктивной медицины
W129 N7055 Northfield Drive BLD B Suite 500
Menomonee Falls, Wisconsin 53051
США
Подробнее о Центре репродуктивной медицины
Институт репродуктивной медицины
5
Институт репродуктивной медицины
2425 West 22nd Street Suite 102
Oak Brook, Illinois 60523
США
Подробнее об Институте репродуктивной медицины
Специалист по репродуктивной медицине Нью-Йорка
Специалисты по репродуктивному здоровью Нью-Йорка
200 Old Country Road Suite 350
Минеола, Нью-Йорк 11501
США
Подробнее о специалистах по репродуктивному здоровью Нью-Йорка
Reprotec Centro de Fertilidad
Reprotec Centro de Fertilidad
Cra 9 #116-20 Suite 406
Богота,
Колумбия
Подробнее о Reprotec Centro de Fertilidad
ReproTech, Ltd. – Флорида
ReproTech, Ltd. – Флорида
4661 Johnson Rd., Suite 2
Coconut Creek, Florida 33073
Соединенные Штаты
Подробнее о ReproTech, Ltd. – Флорида
ReproTech, Ltd. – Миннесота
5
ReproTech, Ltd. – Миннесота
33 Fifth Ave NW, Suite 900
Сент-Пол, Миннесота 55112
США
Подробнее о ReproTech, Ltd. – Миннесота
ReproTech, Ltd. – Невада
ReproTech, Ltd. – Невада
14820 Kivett Lane
Reno, Nevada 89521
США
Подробнее о ReproTech, Ltd. – Невада
ReproTech, Ltd. – Техас
ReproTech, Ltd. – Техас
530 Clara Barton Blvd., Suite 120
Гарленд, Техас 75042
США
Подробнее о ReproTech, Ltd. – Техас
Исследовательская группа репродуктивной медицины, Медицинский факультет, Кельнский университет
Исследовательская группа репродуктивной медицины
Kerpener Str. 34 50931
Кёльн,
Германия
Подробнее об Исследовательской группе репродуктивной медицины, Медицинский факультет, Кёльнский университет
Детский онкологический центр Райли при IU Health
Детский онкологический центр Райли в IU Health
705 Riley Hospital Drive ROC 4340
Индианаполис, Индиана 46202
США
Подробнее о Детском онкологическом центре Райли в IU Health
Комплексный онкологический центр Розуэлл Парк
Комплексный онкологический центр Розуэлл-Парк
Elm and Carlton St Buffalo NY 14203
США
Подробнее о Комплексном онкологическом центре Розуэлл-Парк
Королевская детская больница
Королевская детская больница
Flemington Road, Parkville
Мельбурн, Виктория 3052
Австралия
Подробнее о Королевской детской больнице
Королевский институт
Royan Human Ovarian Tissue Bank
Tehran, Masoud St, Iran
,
Иран
Подробнее о Royan Institute
Sanford Fertility and Reproductive Medicine
Sanford Fertility and Reproductive Medicine
1500 West 22nd St. Ste. 102
Су-Фолс, Южная Дакота 57105
США
Узнайте больше о Sanford Fertility and Reproductive Medicine
Сиэтлский альянс по лечению рака
Seattle Cancer Care Alliance
825 Eastlake Ave E MS-K2-231
Seattle, Washington

United States
Подробнее о Seattle Cancer Care Alliance
Seattle Reproductive Medicine
Seattle Reproductive Medicine
1505 Westlake Ave., N. Ste. 400
Сиэтл, Вашингтон

США
Подробнее о репродуктивной медицине Сиэтла
Банк спермы в Сиэтле
Seattle Sperm Bank
4915 25th Avenue Ne Suite 204W
Сиэтл, Вашингтон

Соединенные Штаты
Подробнее о Банке Спермы Сиэтла
Servizio Pres.cel. O Azienda ospedaliera per l’Empenza cannizza
2
2
2 SERVIZIO PRES.CEL.T.O AZIENDA OSPEDALIERA PER L’EMERGENZA CANNIZZARO
EDIFICIO E, PIANO -1 VIA MESSINA, 829
,
Италия
Подробнее о SERVIZIO PRES.CEL.T.O AZIENDA OSPEDALIERA PER L’EMERGENZA CANNIZZARO
SESMA Clínica de Reprodução Humana
SESMA Clínica de Reprodução Humana
Nélio Guimarães, 779 Alto da Boa Vista
Ribeirão Preto, São Paulo
Brazil
Read More about SESMA Clínica de Reprodução Humana
Shanghai Changzheng Hospital
Шанхайская больница Чанчжэн
415 Fengyang Road
Шанхай,
Китай
Подробнее о Шанхайской больнице Чанчжэн
Центр весеннего плодородия
Spring Fertility
Daniel Burnham Court Suite 110C
Сан-Франциско, Калифорния

США
Подробнее о Spring Fertility
SpringCreek Fertility
SpringCreek Fertility
7095 Clyo Rd
Сентервилль, Огайо 45458
США
Подробнее о SpringCreek Fertility
SRM Spokane
SRM Spokane
15920 E. Indiana Ave. Suite 200
Spokane Valley, Washington

США
Подробнее о SRM Spokane
Детская больница Стэнфорда
Детская больница Стэнфорда
900 Welch Rd. св. 350
Пало-Альто, Калифорния
США
Подробнее о Детской больнице Стэнфорда
Детский онкологический и гематологический центр Техаса
Детский онкологический и гематологический центр Техаса
6701 Fannin St. Mark A. Wallace Tower, Suite 1510
Хьюстон, Техас 77030
Соединенные Штаты
Подробнее о Детском онкологическом и гематологическом центре Техаса
The Center for Advanced Reproductive Services, University Коннектикута
Центр передовых репродуктивных услуг, Университет Коннектикута
263 Farmington Avenue 2 Batterson Park Road
Фармингтон, Коннектикут 06030-6224
США
Узнайте больше о Центре передовых репродуктивных услуг Университета Коннектикута
Центр фертильности и гинекологии
2 Центр фертильности и гинекологии

18370 Burbank Blvd Suite 301
Тарзана, Калифорния
США
Подробнее о Центре фертильности и гинекологии
Клиника «Оливковая ветвь»
Клиника «Оливковая ветвь»
Блок A4, Участок 2, Адмиралтейский путь, Лекки, Фаза 1
Лагос,
Нигерия
Подробнее о клинике «Оливковая ветвь»
Вильнюсская университетская больница Сантаришские клиники
Вильнюсская университетская больница Santariški Klinikos
08410, Santariškių g. 1
Вильнюс, 08406
Литва
Подробнее о Вильнюсской университетской больнице Santariški Klinikos
Медицинский центр Турия

Медицинский центр Thuriah
Центр репродуктивного и репродуктивного здоровья UCLA 5 00002 Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, отделение репродуктивной эндокринологии и бесплодия
200 UCLA Medical Plaza, Suite 220
Лос-Анджелес, Калифорния

США
Подробнее о Центре репродуктивного и репродуктивного здоровья Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе
Центр репродуктивного и репродуктивного здоровья UHealth, Система здравоохранения Университета Майами
UHealth Reproductive and Fertility Center
1400 NW 12th Avenue Suite 5
Miami, Florida 33136
United States
Подробнее о UHealth Reproductive and Fertility Center, University of Miami Health System
Лаборатория репродукции человека Федерального университета Минас-Жерайс
Лаборатория репродукции человека больницы Hospital das Clínica
Av. Prof. Alfredo Balena nº 110, Santa Efigênia
Belo Horizonte, Minas Gerais 30130-100
Бразилия
Подробнее о Лаборатория репродукции человека Федерального университета Минас-Жерайс
Университетская больница Уэльса-Уэльса 02
4 Институт фертильности Университетская больница Уэльса-Уэльсский институт фертильности

Heath Park CF 14 4XN
Кардифф, Кардифф
Великобритания
Узнайте больше об Университетской больнице Уэльса — Уэльский институт фертильности
Университет Алабамы, Бирмингем
UAB Women & Infants Center
1700 6th Avenue South 9th Floor
Birmingham, Alabama 35233
United States
Подробнее об University of Alabama, Birmingham
University of California, San Diego
UCSD Fertility
3855 Health Sciences Drive
Ла-Хойя, Калифорния

США
Подробнее о Калифорнийском университете в Сан-Диего
Калифорнийский университет в Сан-Франциско
Калифорнийский университет, Сан-Франциско
500 Parnassus Ave.
Сан-Франциско, Калифорния

США
Подробнее о Калифорнийском университете в Сан-Франциско
Университет Цинциннати
University of Cincinnati
2123 Auburn Ave. Suite A43
Cincinnati, Ohio
United States
Подробнее об University of Cincinnati
University of Colorado, Denver
Университет Колорадо, Денвер
3055 Roslyn St. Room 230
Денвер, Колорадо 80238
США
Подробнее об Университете Колорадо, Денвер
Университет Флориды, Гейнсвилл
University of Florida, Gainesville
4037 NW 86 Terrace
Gainesville, Florida 32606
United States
Подробнее об University of Florida, Gainesville
University of Illinois, Chicago
Университет Иллинойса, Чикаго
1801 W Taylor St
Чикаго, Иллинойс 60612
США
Подробнее об Университете Иллинойса, Чикаго
Университет Айовы
Университет Айовы, Центр передовой репродуктивной медицины
200 Hawkins Drive
Айова-Сити, Айова 52242
США
Подробнее об Университете Айовы
Медицинский центр Канзасского университета
Медицинский центр Университета Канзаса
3901 Rainbow Blvd.
Канзас-Сити, Канзас 66160
США
Подробнее о Медицинском центре Канзасского университета
Университет Кентукки
University of Kentucky
800 Rose St.
Lexington, Kentucky 40536
United States
Подробнее об University of Kentucky
University of Louisville
Университет Луисвилля
401 E. Chestnut St. Suites 400, 410 и 470
Луисвилл, Кентукки 40202
США
Подробнее об Университете Луисвилля
Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси
University Reproductive Associates
214 Terrace Avenue
Hasbrouck Heights, New Jersey 07604
United States
Подробнее о Университете медицины и стоматологии Нью-Джерси
Мичиганский университет
Мичиганский университет
475 Market Place Building 1, Suite B
Анн-Арбор, Мичиган 48108
США
Подробнее о Мичиганском университете
Университет Миссури, Колумбия
Университет Миссури, Колумбия
500 N. Keene Street Suite 203
Колумбия, Миссури 65201
США
Подробнее об Университете Миссури, Колумбия
Университет Найроби
University of Nairobi
2005, 50200 Bungoma
Nairobi, Nairobi Area
Kenya
Подробнее об University of Nairobi
University of North Carolina
UNC Chapel Hill
101 Manning Dr. Clinic A — Женская больница
Chapel Hill, North Carolina 27599
United States
Подробнее об University of North Carolina
University of Pennsylvania
Penn Fertility Care
3701 Market Street
Philadelphia, Pennsylvania 19104
United States
Подробнее о Университете Пенсильвании
Медицинский центр Питтсбургского университета — Центр репродукции и трансплантации
UPMC Magee-Womens Research Institute
300 Halket St. Suite 5150
Питтсбург, Пенсильвания 15213
США
Подробнее о Медицинском центре-центре репродукции и трансплантации Университета Питтсбурга
Медицинский центр Университета Рочестера Университет Рочестера – Strong Fertility Center
500 Red Creek Drive Suite 220
Rochester, New York 14623
США
Подробнее о Медицинском центре Университета Рочестера
Университет Южной Калифорнии
Университет Южной Калифорнии
1127 Wilshire Blvd Suite 1400
Лос-Анджелес, Калифорния

США
Подробнее об Университете Южной Калифорнии
Университет Южного Минданао
Университет Южного Минданао
USM-CVM, Кабакан, Котабато
,
Филиппины
Подробнее об Университете Южного Минданао
Техасский университет в Остине — Медицинская школа Dell
Техасский университет в Остине – Медицинская школа Делл
1600 Тринити-Стрит
Остин, Техас 78712
Соединенные Штаты
Узнайте больше о Техасском университете в Остине – Медицинская школа Делл
Университет Юты
Университет Юты
675 Arapeen Drive
Солт-Лейк-Сити, Юта 84108
США
Подробнее об Университете Юты
Вашингтонский университет
Медицинский центр Вашингтонского университета
1959 NE Pacific St. 1st Floor
Сиэтл, Вашингтон

США
Узнайте больше о Вашингтонском университете
Университет Висконсина
Университет Висконсина
600 Highland Ave. h5/628
Мэдисон, Висконсин 53792
Соединенные Штаты
Узнайте больше о Университете Висконсина
Отдел репродуктивного здоровья университета
University Reproductive Care
4245 Roosevelt Way NE
Seattle, Washington

United States
Подробнее о University Reproductive Care
USC Fertility
USC Fertility
1127 Wilshire Blvd. Люкс 1400
Лос-Анджелес, Калифорния

Соединенные Штаты
Подробнее о USC Fertility
Ресурсный центр по бесплодию в штате Юта
Ресурсный центр по бесплодию в штате Юта
1565 3300 S
Солт-Лейк-Сити, Юта 84106
США
Узнайте больше о Ресурсном центре по бесплодию в штате Юта
Онкологические институты UTHA/Livestrong
5
UTHA/Livestrong Cancer Institutes
1601 Trinity Street
Austin, Texas 78712
Соединенные Штаты
Узнайте больше об Институтах рака UTHA/Livestrong
VCU Репродуктивная медицина и ЭКО
VCU Репродуктивная медицина и ЭКО
9109 Stony Point Dr. 3rd Floor
Richmond, Virginia 23235
США
Подробнее о VCU Репродуктивная медицина и ЭКО
Vida Bem Vinda
Vida Bem Vinda
Rua Itapeva, 286 1o Andar
Сан-Паулу, Сан-Паулу 01332-000
Бразилия
Подробнее о Vida Bem Vinda
Vida Centro de Fertilidade
Vida Centro de Fertilidade
Avenida das Américas 6205 sl 305 Barra da Tijuca
,
Бразилия
Подробнее о Vida Centro de Fertilidade
Vilara – Reprodução Assistida 90 0005 Vila 0 0 04 da Serra Вилара — Reprodução Assistida Vila da Serra
Alameda Oscar Niemeyer 499 — 2o.andar Vila da Serra — Nova Lima — CEP 34.006-056
Минас-Жерайс, Минас-Жерайс
Бразилия
Подробнее о Вилара – Reprodução Assistida Vila da Serra
Vios Fertility
Vios Fertility
1455 N Milwaukee Avenue 2nd Floor
Чикаго, Иллинойс 60622
США
Подробнее о Vios Fertility
Vitalab
Vitalab
159 Rivonia Road Morningside
Sandton, 2057
Южная Африка
Подробнее о Vitalab
Vitalab KZN
Vitalab KZN
2 Torsvale Crescent Somerset Park
Umhlanga Rocks, KwaZulu-Natal
Южная Африка
Подробнее о Vitalab KZN
Центр бесплодия и репродуктивной медицины Вашингтонского университета при еврейской больнице Барнса
5 Центр бесплодия и репродуктивной медицины Вашингтонского университета при Еврейской больнице Барнса
4444 Forest Park Ave. , Ste. 3100
Сент-Луис, Миссури 63108
Соединенные Штаты
Узнайте больше о Центре бесплодия и репродуктивной медицины Вашингтонского университета при Еврейской больнице Барнса
Wijnland Fertility
Wijnland Fertility
8 & 9 Oewerpark, Rokewood Avenue, Die Boord, Stellenbosch
, Western Cape 7600
Южная Африка
Подробнее о Wijnland Fertility
Центр фертильности для женщин и младенцев
Центр фертильности для женщин и младенцев
90 Plain St
Провиденс, Род-Айленд 02903
США
Подробнее о Центр фертильности для женщин и младенцев
Больница для женщин и младенцев
Больница для женщин и младенцев
90 Plain Street
Провиденс, Род-Айленд 02905
США
Подробнее о Больница для женщин и младенцев
Государственный университет Райта
Государственный университет Райта
Dayton Office One Wyoming Street Suite 41300
Dayton, Ohio
United States
Подробнее о Государственном университете Райта
Центр репродуктивной медицины WVU
Центр репродуктивной медицины WVU
1322 Pineview Drive Suite 2
Morgantown, West Virginia 26505
США
Подробнее о Центре репродуктивной медицины WVU
Российская Федерация — IVF-Worldwide

Повышенный окислительный стресс, характеризующийся повышенным уровнем активных форм кислорода, приводит к перекисному окислению липидов полиненасыщенных жирных кислот, локализованных в клеточных мембранах. Перекисное окисление липидов может быть инициировано ферментативными или неферментативными механизмами, что приводит к образованию реактивных липидных медиаторов. Присоединение реактивных продуктов деградации липидов к свободным аминогруппам макромолекул приводит к образованию новых неоэпитопов, называемых окислительно-специфическими эпитопами (ОСЭ) (1). После присоединения OSE обладают способностью изменять функцию пораженной биомолекулы и помечать своего носителя как «измененное само». Хотя существует большое количество различных побочных продуктов деградации липидов, которые могут создавать ОСЭ, наиболее изученными примерами являются малоновый диальдегид и более совершенный малоновый диальдегидацетальдегид, которые мы собирательно называем МДА (как общий термин для различных эпитопов МДА), 4-гидроксиноненаль (4-гидроксиноненаль). -HNE), 2-(ω-карбоксиэтил)-пиррол (CEP), окисленный кардиолипин (OxCL) и окисленные фосфолипиды, содержащие головную группу фосфохолина (OxPC).
В тканях или в кровообращении структуры, украшенные OSE, считаются маркерами окислительного стресса и обнаруживаются при многих патологических состояниях, таких как хроническое воспаление, аутоиммунитет, инфекции, рак и неврологические расстройства (1–7).
Повсеместное присутствие липидов в живых клетках позволяет формировать ОСЭ на универсальных биологических носителях. Основными переносчиками являются свободные биомолекулы, окисленные липопротеины, микровезикулы и апоптотические клетки (1).
В белках ОСЭ присоединены к аминогруппам боковых цепей лизина и аргинина, но были показаны модификации других аминокислот (8–12). Эта необратимая аддукция может изменить функцию переносчика белка, привести к агрегации и увеличить его иммуногенность (13, 14). Конечной судьбой OSE-модифицированных белков в гомеостазе является протеолитическая деградация или клиренс в результате иммунного ответа.
Фосфолипиды, содержащие аминогруппы, такие как фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилсерин (ФС), могут быть модифицированы МДА, 4-ГНЭ и КЭП (16–21). OSE на фосфолипидах изменяют их распознавание рецепторами распознавания образов (PRR) и их способность служить субстратами фосфолипаз (22-24).
Окисленные ЛПНП были обнаружены как первичный переносчик ЭСК, где они считаются основными факторами развития атеросклероза (25, 26). После удержания ЛПНП плазмы в интиме артериальной стенки могут окисляться как липидные, так и белковые компоненты ЛПНП (OxLDL). Недавно окисленные ЛПНП являются провоспалительными, хемотаксическими и прокоагуляционными (2, 27). После клиренса OxLDL поглощающие макрофаги превращаются в пенистые клетки — отличительные клетки атеросклеротических бляшек (28-30). Кроме того, MDA-, 4-HNE-, OxPC- и OxCL-эпитопы были зарегистрированы в атеросклеротических бляшках мышей и людей (25, 31-36).
Микровезикулы представляют собой внеклеточные везикулы (0,1–1 мкм) с фосфолипидным бислоем, обогащенным фосфатидилсерином. Они образуются в результате клеточной активации или апоптоза и являются прокоагулянтными и провоспалительными (2, 42, 43). Являясь носителями биологического груза родительских клеток, они играют роль в межорганных коммуникациях, и изменения их количества и содержания связаны со многими патологиями (43, 44). Наличие OSE, а именно MDA- и OxPC-эпитопов, было продемонстрировано на подмножестве циркулирующих MV и MV из стимулированных in vitro клеток (45–47).
Наличие OSE на умирающих клетках и апоптотических пузырьках, по-видимому, не зависит от механизма индукции апоптоза и типов клеток, подвергающихся апоптозу (33, 34, 48–52). В ранних экспериментах уже предполагалось, что присутствие OSEs в клетках, подвергающихся запрограммированной клеточной гибели (апоптоз и некроз), играет роль в их клиренсе, повышая их способность распознаваться фагоцитирующими клетками (48, 53).
Среди хорошо зарекомендовавших себя DAMP, таких как гистоны, кристаллы холестерина, ДНК и др., ОСЭ представляют собой отдельную группу (1, 54). Воздействие ОСЭ опосредует распознавание сенсорами врожденного иммунитета и может вызвать стерильное воспаление (51, 52, 55–60). Основными клеточными врожденными сенсорами OSEs являются рецепторы-мусорщики и — обычно в сотрудничестве — toll-подобные рецепторы (TLR), которые ответственны не только за распознавание, но также и за инициацию нижестоящих сигнальных событий (1).
In vitro обработка MDA-модифицированными белками и MDA+ MV индуцирует секрецию цитокинов (например, интерлейкина-8 (IL-8) или его мышиных функциональных гомологов хемокинового лиганда 1 (CXCL1) и CXCL2) у различных людей или мышей. типы клеток и клеточные линии (47, 51, 52, 61). Более того, in vivo интравитреальная инъекция MDA-модифицированного бычьего сывороточного альбумина (BSA) приводила к увеличению экспрессии CXCL1 в клетках пигментного эпителия сетчатки (RPE) (52). Аналогичным образом, в модели перитонита у мышей введение MDA-BSA приводило к секреции CXCL1 и CXCL2 и привлечению нейтрофилов и моноцитов. Более того, лечение анти-MDA антителами IgM (LR04) ослабляло секрецию провоспалительных цитокинов в печени и инфильтрацию лейкоцитов, вызванные западной диетой (51). Было показано, что рецептор-мусорщик A1 (SRA1), CD36, лектиноподобный рецептор OxLDL (LOX1) и CD16 на моноцитах и макрофагах действуют как сенсоры для MDA (51, 62–64).
4-HNE повышал секрецию цитокинов, например, IL-8, рекрутирование нейтрофилов и макрофагов через TLR4/NFκB в животных моделях атеросклероза и хронической обструктивной болезни легких (59, 60). Кроме того, он стимулировал высвобождение прокоагулянтных ТФ-положительных МВ из периваскулярных клеток (65). LOX1 был идентифицирован как рецептор-мусорщик для 4-HNE (66).
Сообщалось, что OxPC или OxPC-богатые MV индуцируют активацию эндотелиальных клеток, рекрутирование моноцитов, секрецию цитокинов (например, IL-6) макрофагами и апоптоз в гладкомышечных клетках (3, 45, 49)., 67). Кроме того, OxPC стимулирует вызванное гиперхолестеринемией воспаление и атерогенез, а также сдерживает образование костей in vivo (4, 35). Для распознавания Ox-PC необходимы гетеротримерные сигнальные комплексы SRB1, TLR2 и CD36-TLR4-TLR6 (68–70).
Было показано, что CEP активирует инфламмасому NLRP3 и стимулирует выработку IL-1β (71). Более того, инъекция CEP в глаз мыши увеличивала ответ Th2 и усиливала ангиогенез (72–74). Кроме того, в модели перитонита CEP, генерируемый нейтрофилами, способствует инфильтрации моноцитов и макрофагов путем связывания с интегринами β2 на их поверхности (75). Для связывания и клиренса CEP требуется скоординированное действие CD36 и TLR2 (76).
Были продемонстрированы как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы против СОЭС, и их функциональные последствия выясняются. Таким образом, в этом мини-обзоре мы сосредоточимся исключительно на представителях растворимых врожденных иммунных ответов на СЭС: естественные антитела IgM, пентраксины и некоторые компоненты каскада комплемента, поскольку их уровни и генетические варианты вовлечены в развитие заболеваний, связанных с повышенный окислительный стресс (таблица 1).
Природные антитела IgM представляют собой ранее существовавшие антитела, которые обычно содержат немутированные вариабельные области, кодируемые последовательностями генов зародышевой линии. У мышей естественные антитела секретируются В1-клетками, но В-клетки маргинальной зоны также могут способствовать их выработке. Естественные антитела возникают у новорожденных без инфекций или воздействия экзогенных антигенов и, таким образом, могут быть обнаружены у гнотобиотических мышей. Тридцать процентов всех естественных IgM-антител обладают специфичностью к OSE, таким как MDA, OxPC и 4-HNE, среди которых MDA является преобладающим антигеном (50). Был клонирован ряд OSE-специфических естественных IgM-антител, из которых лучше всего охарактеризованы LR04, NA17 и E014 (узнающие MDA), T15/E06 (узнающие OxPC) и LR01 (узнающие OxCL) (25, 33, 34). , 48, 50, 114). Они связываются с микробными антигенами и измененными структурами собственной личности, что позволяет им выполнять важные функции в защите хозяина, но также делает их необходимыми для поддержания гомеостаза, соответственно (115). Природные антитела IgM нейтрализуют провоспалительные эффекты окисленных липидов и МВ, опосредуют апоптотический клеточный клиренс и обладают антиатерогенным действием, блокируя поглощение OxLDL и образование пенистых клеток (45, 47, 77–79).). Кроме того, мы показали, что анти-MDA IgM препятствует связыванию факторов свертывания X/Xa на МК, ослабляя распространение коагуляции и защищая от легочного тромбоза у мышей (42). Более того, стратегии пассивной и активной иммунизации, нацеленные на MDA, которые повышают уровни MDA-специфических IgM, защищают от атеросклероза и воспаления печени (80–82). Кроме того, у мышей, неспособных секретировать естественные антитела IgM, наблюдается нарушение клиренса апоптотических клеток и развитие артрита и волчаночноподобного заболевания, что может быть частично объяснено отсутствием специфичных к OSE IgM (83-85). Наконец, исследования в различных когортах людей показали, что низкие уровни IgM против OSE связаны с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), подтверждая положительную роль IgM против OSE (86–9).2).
Пентраксины являются белками острой фазы и представляют собой растворимые врожденные белки распознавания образов. Как таковые, они облегчают удаление вторгшихся микроорганизмов и поврежденных клеток-хозяев. Существует два типа пентраксинов: короткие (С-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоид P (SAP)) и длинные (пентраксин 3 (PTX3)) (116). Было показано, что CRP связывается с OxPC на OxLDL, и они совместно локализуются на поверхности апоптотических клеток и в атеросклеротических поражениях человека (49). , 93). Когда CRP образует комплекс с OxPC-эпитопами, он рекрутирует C1q и активирует комплекс C1 классического каскада комплемента (CCC) (94). В отличие от CRP, SAP и PTX3 не связываются с OSE, хотя SAP конкурирует за связывание IgM плазмы и CRP на поздних апоптотических клетках (93). Интересно, что OxLDL усиливал экспрессию PTX3, что способствовало поглощению OxLDL макрофагами и блокировало отток холестерина (95, 96). Кроме того, PTX3 защищает от активации комплемента, индуцированной 4-HNE, рекрутируя CFH к базальному РПЭ и внутренней мембране Бруха при ВМД (117).
Каскад комплемента защищает и организует удаление вторгшихся патогенов и измененных собственных или чужеродных структур с использованием трех путей. Его активность регулируется активаторами и регуляторами комплемента, которые предотвращают побочное повреждение тканей хозяина.
C1q — мультимерный белок, входящий в состав инициаторного комплекса ССС. Благодаря своей шаровидной головке он может распознавать ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMP), DAMP и иммунные комплексы, а после связывания активирует CCC с помощью коллагеноподобного домена. Он связывается с OxLDL, что приводит к активации комплемента и отложению C3b, способствуя поглощению OxLDL моноцитами и макрофагами (9).7, 98). Кроме того, поглощение OxLDL C1q подавляет активацию макрофагов NFκB и NLRP3, что приводит к повышению уровня IL-10 и снижению секреции IL-1β (99). Первоначальное представление о том, что связывание C1q с окисленными липопротеинами опосредовано OSE, возникло из-за того, что MDA-LDL связывает C1q, что приводит к отложению C4b и активации CCC, которые могут ингибироваться ApoE (100). Кроме того, C1q обнаруживается как на циркулирующих МВ, так и на апоптотических клетках; однако, является ли это связывание (частично) зависимым от OSE, до сих пор не исследовано (118-120). Из-за нарушения апоптотического клеточного клиренса дефицит C1q у мышей и мужчин предрасполагает к развитию системной красной волчанки (СКВ) (118, 121).
Анафилатоксин комплемента C3a представляет собой небольшой продукт деградации C3, продуцируемый конвертазой C3. Это хемотаксическая молекула иммунной системы, и, хотя классически считается провоспалительной молекулой, C3a, как было показано, обладает некоторыми противовоспалительными функциями (122, 123). MDA-эпитопы являются лигандами для C3a на OxLDL и апоптотических клетках. Кроме того, это взаимодействие OxLDL-C3a приводит к усилению интернализации C3a макрофагами, что делает OxLDL платформой, усиливающей поглощение C3a (101). Богатые миелопероксидазой MV также могут быть носителями C3a; однако, необходимо выяснить, опосредовано ли рекрутирование C3a в MV с помощью OSE (124).
Фактор комплемента H является регулятором альтернативного пути комплемента. Он состоит из 20 доменов коротких консенсусных повторов (SCR) и действует как сенсор PAMP и DAMP. Кроме того, существует вариант сплайсинга CFH — фактор H-подобный белок 1 (FHL-1). Нарушение функций CFH способствует развитию многих заболеваний, наиболее яркими примерами которых являются AMD и атипичный гемолитико-уремический синдром (125, 126). Вейсманн и соавт. продемонстрировали, что CFH и FHL-1 распознают MDA-эпитопы и совместно локализуются в сетчатке и атеросклеротических поражениях. Распознавание MDA достигается с помощью SCR7 и SCR19.-20, где наиболее критичен SCR7, но также имеют значение SCR19-20 (103–106). CFH защищает от MDA-индуцированной секреции IL-8 и инактивирует C3b в iC3b на несущих MDA поверхностях (52). Кроме того, вариант Tyr402His (rs1061170) CFH в SCR7, который предрасполагает к AMD, приводит к снижению связывания с MDA-эпитопами у здоровых людей и пациентов с AMD (52, 105). Сходным образом, трансгенные мыши с человеческим SCR6-8 402His, вставленным в мышиную CFH, демонстрируют фенотип, подобный AMD (103). Кроме того, CFH связывается с CEP-декорированными поверхностями, и это связывание ослабляется в присутствии белка 3, родственного фактору комплемента H (FHR-3) (112). Наблюдение, что CFH связывается с OxPC-эпитопами, требует дальнейшей проверки (52, 107, 108). Хотя CFH не взаимодействует напрямую с 4-HNE-эпитопами, он защищает ARPE-19. клетки от 4-HNE-индуцированной гибели клеток путем ослабления путей апоптотической и некроптотической гибели клеток (52, 109). Помимо OSE, CFH связывает многие другие DAMP на поверхности умирающих клеток, апоптотических пузырьков и MV (52, 110, 127, 128). Там CFH компенсирует потерю мембраносвязанных ингибиторов комплемента, защищая клетки от чрезмерной активации комплемента и ограничивая воспалительный потенциал (127, 128).
FHR представляют собой пять белков плазмы, которые имеют большое структурное и функциональное сходство с CFH, среди прочего распознавание OSE с помощью FHR-1, 3- и -5. Интересно, что FHR не обладают такой мощной регуляторной активностью в отношении комплемента, как CFH. Их конкуренция с CFH в привлечении к различным лигандам маркирует их как «дерегуляторов активности CFH» (129)., 130).
Используя полногеномное исследование ассоциации, мы идентифицировали FHR-1 как основного конкурента CFH за связывание MDA-эпитопов в когорте здоровых людей. После связывания с MDA-эпитопами FHR-1 блокирует CFH-опосредованную инактивацию C3b, обеспечивая отложение C3b и Bb и распространение альтернативного пути комплемента. MDA-эпитопы на некротизированных клетках распознаются FHR-1 через SCR1-2 (105, 110, 111). Это активирует моноциты в районе посредством рецепторов EMR2 и пути NLRP3 (111). Следовательно, в некротических ядрах атеросклеротических поражений FHR-1 колокализуется с макрофагами и стимулирует секрецию IL-1β и IL-8 (110). Учитывая его свойство связывать MDA-эпитопы, предполагается, что делеция гена, кодирующего FHR-1 (CFHR1), полезна при хроническом воспалении. Действительно, у носителей этой делеции снижен риск атеросклеротических ССЗ и васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, а также более низкие уровни воспалительных маркеров (110, 111). Следовательно, на поверхностях хозяина, несущих MDA, FHR-1 является провоспалительным. Следует отметить, что FHR-1 не связывается с другими OSE (105).
Было показано, что делеция генов CFHR3 и CFHR1 усиливает связывание CFH с MDA-эпитопами, поскольку за них конкурирует FHR-1 и FHR-3. По сравнению с FHR-1 и CFH он проявляет наименьшее сродство к MDA-эпитопам. После связывания с MDA-эпитопами FHR-3 не вызывает нарушения регуляции функции CFH (105). Более того, было показано, что FHR-3 также связывается с CEP-эпитопами, но не взаимодействует с модификациями OxPC и 4-HNE (105, 112). Интересно, что при прикреплении к поверхности поляризованного стареющего ARPE-19клетках интернализуется FHR-3. Поглощенный FHR-3 запускает провоспалительные реакции клеток RPE, повышая экспрессию C3 и фактора B и перемещая новообразованный C3a из цитоплазмы в мембрану (112). Хотя связь между OSE-связыванием и FHR-3 не исследовалась при заболеваниях, связанных с высоким уровнем окислительного стресса, при многих из них, например, при ревматоидном артрите и СКВ, уровни FHR-3 в сыворотке повышены, а отсутствие Ген CFHR3 является защитным (131).
Белок 5, родственный фактору комплемента Н, один из крупнейших членов семейства FHR, прикрепляется к апоптотическим и некротическим клеткам через домены SCR5-7. Было показано, что MDA-эпитопы являются преобладающими лигандами, ответственными за это рекрутирование, о чем свидетельствует тот факт, что плотность этих эпитопов определяет количество связанного FHR-5. Подобно FHR-1 и FHR-3, при присоединении к MDA-эпитопам FHR-5 снижает активность кофактора CFH и усиливает отложение C3. Кроме того, гибридный белок FHR-21-2-FHR-5, полученный из сыворотки пациента с гломерулопатией С3, связывается с MDA-эпитопами (113). Прикрепляясь к поверхности апоптотических и некротических клеток, FHR-5 и FHR-1 рекрутируют CRP и PTX3 и активируют классические и альтернативные пути комплемента, способствуя опсонизации (132).
Хотя было показано, что OSE-распознающие IgM-антитела и пентраксины инструктируют фагоцитирующие клетки для очищения поврежденных структур по отдельности, они также могут использовать каскад комплемента для обеспечения еще большего эффективное и мощное оборудование для удаления (1, 49, 114, 133).
Было показано, что природные антитела IgM, CRP и SAP рекрутируют ранние компоненты CCC, такие как C1q, лектин, связывающий маннозу, и фиколины при эффероцитозе (49, 84, 93, 134–137). Кроме того, на поверхности апоптотических клеток регуляторы активности комплемента — С4-связывающий белок (C4BP) и CFH — могут присоединяться к DAMP напрямую или опосредованно, например, через CRP (108, 138, 139). Рекрутирование этих регуляторов комплемента предотвращает сборку мембраноатакующего комплекса и лизис, сохраняя иммуномолчание эффероцитоза. После поглощения апоптотических клеток, опсонизированных CRP и комплементом, макрофаги сохраняют противовоспалительный статус (136, 140, 141). Было показано, что в отличие от других компонентов комплемента FHR-1, -3 и -5 связываются с поверхностью некротических клеток через OSE, CRP или другие DAMP для усиления опсонизации за счет активации комплемента и провоспалительного действия (111, 113, 132, 142).
Важно помнить, что комбинированное распознавание MDA и любого другого сопутствующего OSE различными гуморальными иммунными реакциями, а также клеточными рецепторами, связывающими их, и/или клеточными рецепторами, непосредственно связывающими OSE, в конечном итоге будет определять чистый биологический эффект. Выяснение этих функциональных ответов даст представление о патофизиологической значимости распознавания OSE гуморальным иммунитетом.
В качестве маркеров повышенного оксидативного стресса, OSE возникают рано, способствуют развитию заболевания и обладают сильным биомаркерным потенциалом, который недостаточно изучен. Наиболее часто используемый анализ перекисного окисления липидов, анализ реактивных веществ с тиобарбитуровой кислотой (TBARS), не является специфичным, в то время как методы масс-спектрометрии, иммунологии, хроматографии и визуализации гораздо более специфичны и надежны, но дорогостоящи. Тем не менее, даже сегодня тесты на основе ТБК используются во многих клинических исследованиях (143, 144). Напротив, исследования, которые отслеживают иммунные реакции на СОС и их эффекты, широко не проводились. Многие такие исследования были проведены для атеросклероза как прототипа патологии, вызванной OSE, с жизненно важным вкладом иммунной системы. Данные, полученные в результате этого исследования, подтверждают наблюдение о том, что антитела IgG к OxLDL являются проатерогенными и повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, хотя эта связь может быть более сложной и зависеть от изотипа IgG. Напротив, было показано, что антитела IgM к OxLDL в значительной степени связаны с атерозащитой (145, 146). Еще более точное предсказание сердечно-сосудистых событий наблюдалось в проспективном 15-летнем исследовании, когда многовариантные модели прогнозирования, включая уровни окисленных фосфолипидов (OxPL)/аполипопротеина B (apoB) в качестве OSE, OSE-специфических антител IgM и IgG, и СРБ (88). Известно, что уровни CRP коррелируют с уровнями OSE (MDA и 4-HNE), но зависит ли эта связь от CRP, генетические варианты, влияющие на уровни CRP и/или рекрутирование на поврежденные поверхности, до сих пор не исследовались (147). .
Кроме того, OSE-распознающие компоненты комплемента связаны с развитием аутоиммунитета, что подчеркивает важность этих белков в клиренсе поврежденных клеток и предотвращении распространения аутоантигенов. До сих пор взаимодействие между C1q и MDA не было охарактеризовано; поэтому не было показано, что полиморфизмы в C1q влияют на связывание или уровни MDA. Однако врожденный дефицит C1q связан с развитием волчаночноподобного аутоиммунитета из-за нарушения клиренса апоптотических клеток (118, 148). Интересно, что при СКВ изменяются уровни OSE (MDA, 4-HNE и OxPC) и специфичных для OSE антител IgM и IgG (149).–151).
Наиболее важные модуляторы связывания CFH с MDA-эпитопами – вариант CFH Tyr402His и делеция генов CFHR3 и CFHR1 – часто встречаются в популяции и влияют на развитие двух наиболее распространенных заболеваний, атеросклероза и ВМД (52, 105). Хотя эти заболевания поражают разные органы, они имеют сходную основную патологию, связанную с повышенным окислительным стрессом. Делеция генов CFHR3 и CFHR1 обеспечивает защиту в обоих из них, в то время как Tyr402His вреден при AMD и, возможно, атеросклерозе, подчеркивая важность CFH в гомеостатических реакциях (110, 152–155). Поскольку CFH является ключевым игроком в регуляции активации комплемента, варианты, влияющие на его активность, использовались в комбинированных показателях генетического риска/гаплотипов для некоторых комплементопатий (153).
На основании доступной литературы очевидно, что раннее появление OSE и врожденных гуморальных иммунных ответов являются критическими факторами в развитии и прогрессировании патологий, вызванных окислительным стрессом (рис. 1). Следовательно, использование отдельных генетических вариантов или уровней белков, распознающих OSE, в моделях прогнозирования заболеваний дает менее точные оценки прогнозирования. Чтобы получить более точную, персонализированную оценку риска для способности хозяина справляться с повышенным окислительным стрессом, мы предлагаем использовать интегративный анализ, который учитывает все отдельные параметры, связанные с OSE, вместе взятые (уровни OSE и белков, распознающих OSE, и генетический вариант в пределах OSE-узнающие белки). Веским аргументом в пользу такого подхода является исследование, в котором сочетание уровней CEP с аллелями риска AMD в ARMS2, серинпептидазе 1 HtrA (HTRA1), CFH или C3 показало двукратное или трехкратное увеличение оценки риска по сравнению с оценкой, основанной только на генотипе. (156).
Рисунок 1 Схематическая иллюстрация гуморального иммунораспознавания OSE и его последствий. AMD, возрастная дегенерация желтого пятна; CFH, белок, родственный фактору комплемента Н; СРБ, С-реактивный белок; ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; FHL-1, белок 1, подобный фактору Н; FHR-1, -3, -5, белок 1, 3, 5, родственный фактору комплемента Н; OSE, специфичные для окисления эпитопы; OxLDL, окисленный липопротеин низкой плотности; РА, ревматоидный артрит; СКВ, системная красная волчанка.
Таким образом, мы предлагаем новую концепцию – комплотип OSE. Комплотип OSE будет включать уровни специфических OSE, иммунные реакции, участвующие в их обнаружении и удалении, а также репертуар унаследованных генетических вариантов, которые модулируют свойства белков, распознающих OSE. Этот интегративный метод позволил бы использовать более точный подход, ориентированный на медицину, для оценки индивидуального риска, прогрессирования и терапевтических ответов при заболеваниях, связанных с окислительным стрессом.
Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.
5. Маес М., Михайлова И., Кубера М., Леунис Дж. К., Геффард М. IgM-опосредованные аутоиммунные ответы, направленные против множественных неоэпитопов при депрессии: новые пути, лежащие в основе воспалительной и нейропрогрессирующей патофизиологии. J Affect Disord (2011) 135 (1–3): 414–8. doi: 10.1016/j.jad.2011.08.023
7. Palmieri M, Kim H, Gomez-Acevedo H, Que X, Tsimikas S, Jilka RL, et al. Нейтрализующие антитела, воздействующие на окисленные фосфолипиды, способствуют анаболизму костей у молодых взрослых мышей, которых кормили едой. J Bone Miner Res (2021) 36 (1): 170–85. doi: 10.1002/jbmr.4173
9. Папак-Миличевич Н., Буш К.Дж.Л., Биндер К.Дж. Эпитопы малонового диальдегида как мишени иммунитета и последствия для атеросклероза. В: Успехи иммунологии , 1-е изд. Кембридж, Массачусетс, США: Elsevier Inc (2016). п. 1–59. doi: 10.1016/bs.ai.2016.02.001
10. Lesgards JF, Frayne IR, Comte B, Busseuil D, Rhéaume É, Tardif JC, et al. Дифференциальное распределение аддуктов 4-гидроксиноненаля к остаткам серы и азота в белках крови по данным никеля Ренея и хромато-масс-спектрометрии. Free Radic Biol Med (2009) 47(10):1375–85. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.08.002
12. Reis A, Domingues P, Ferrer-Correia AJV, Domingues MRM. Реакции перекрестного связывания пептид-фосфолипид: идентификация аддуктов лейцин-энкефалин-алка(е)нал-глицерофосфатидилхолин с помощью тандемной масс-спектрометрии. J Am Soc Mass Spectrom (2006) 17(5):657–60. doi: 10.1016/j.jasms.2006.01.006
22. Борисенко Г.Г., Айверсон С.Л., Альберг С., Каган В.Е., Фадил Б. Эпидермальный фактор роста 8 шариков молочного жира (MFG-E8) связывается с окисленным фосфатидилсерином: значение для очистки макрофагов от апоптотических клеток. Cell Death Differ (2004) 11(8):943–5. doi: 10.1038/sj.cdd.4401421
25. Palinski W, Hörkkö S, Miller E, Steinbrecher UP, Powell HC, Curtiss LK, et al. Клонирование моноклональных аутоантител к эпитопам окисленных липопротеинов от мышей с дефицитом аполипопротеина Е: демонстрация эпитопов окисленных липопротеинов низкой плотности в плазме человека. J Clin Invest (1996) 98:800–14. doi: 10.1172/JCI118853
28. Куинн М.Т., Партасарати С., Фонг Л.Г., Стейнберг Д. Окислительно модифицированные липопротеины низкой плотности: потенциальная роль в рекрутировании и удержании моноцитов/макрофагов во время атерогенеза. Proc Natl Acad Sci USA (1987) 84(9):2995–8. doi: 10.1073/pnas.84.9.2995
31. Hörkkö S, Bird DA, Miller E, Itabe H, Leitinger N, Subbanagounder G, et al. Моноклональные аутоантитела, специфичные к окисленным фосфолипидам или окисленным фосфолипидно-белковым аддуктам, ингибируют поглощение макрофагами окисленных липопротеинов низкой плотности. J Clin Invest (1999) 103(1):117–28. doi: 10.1172/JCI4533
33. Tuominen A, Miller YI, Hansen LF, Kesäniemi YA, Witztum JL, Hörkkö S. Природное антитело к окисленному кардиолипину связывается с окисленным липопротеином низкой плотности, апоптозными клетками и атеросклеротическими поражениями. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2006) 26(9):2096–102. doi: 10.1161/01.ATV.0000233333.07991.4a
36. Sawada N, Obama T, Mizuno M, Fukuhara K, Iwamoto S, Aiuchi T, et al. Перенос и ферментативно-опосредованный метаболизм окисленного фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина между липопротеинами низкой и высокой плотности. Антиоксиданты (2020) 9(11):1–13. doi: 10.3390/antiox
45
37. Шао Б., Тан С., Хайнеке Дж. В., Орам Дж. Ф. Окисление аполипопротеина a-I миелопероксидазой нарушает начальные взаимодействия с ABCA1, необходимые для передачи сигналов и экспорта холестерина. J Lipid Res (2010) 51(7):1849–58. doi: 10.1194/jlr.M004085
38. Салмон С., Мазьер С., Оклер М., Терон Л., Сантус Р., Мазьер Дж. К. Модификация малонового диальдегида и индуцированное медью аутоокисление липопротеинов высокой плотности уменьшают отток холестерина из культивируемых фибробластов человека. Biochim Biophys Acta (BBA)/Lipids Lipid Metab (1992) 1125(2):230–5. doi: 10.1016/0005-2760(92)
41. Assinger A, Koller F, Schmid W, Zellner M, Babeluk R, Koller E, et al. Специфическое связывание окисленных гипохлоритом ЛПВП с CD36 тромбоцитов вызывает провоспалительные и прокоагулянтные эффекты. Атеросклероз (2010) 212(1):153–60. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.05.010
45. Huber J, Vales A, Mitulovic G, Blumer M, Schmid R, Witztum JL, et al. Окисленные мембранные везикулы и пузырьки из апоптотических клеток содержат биологически активные окисленные фосфолипиды, которые индуцируют моноцитарно-эндотелиальные взаимодействия. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2002) 22(1):101–7. doi: 10.1161/hq0102.101525
46. Лю М.Л., Скалиа Р., Мехта Дж.Л., Уильямс К.Дж. Мембранные микровезикулы, индуцированные холестерином, как новые носители молекулярных паттернов, связанных с повреждением: механизмы образования, действия и детоксикации. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2012) 32(9):2113–21. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.255471
48. Чанг М.К., Бергмарк С., Лаурила А., Хоркко С., Хан К.Х., Фридман П. и др. Моноклональные антитела против окисленного липопротеина низкой плотности связываются с апоптозными клетками и ингибируют их фагоцитоз с помощью вызванных макрофагов: доказательства того, что специфичные для окисления эпитопы опосредуют распознавание макрофагов. P Natl Acad Sci USA (1999) 96 (май): 6353–8. doi: 10.1073/pnas.96.11.6353
49. Chang MK, Binder CJ, Torzewski M. Witztum JL. С-реактивный белок связывается как с окисленными ЛПНП, так и с апоптотическими клетками посредством узнавания общего лиганда: фосфорилхолина окисленных фосфолипидов. Proc Natl Acad Sci USA (2002) 99(20):13043–8. doi: 10.1073/pnas.1
56. Thiele GM, Duryee MJ, Anderson DR, Klassen LW, Mohring SM, Young KA, et al. Аддукты малонового диальдегида-ацетальдегида и антитела против малонового диальдегида-ацетальдегида при ревматоидном артрите. Ревматоидный артрит (2015) 67(3):645–55. doi: 10.1002/art.38969
57. Moretto N, Facchinetti F, Southworth T, Civelli M, Singh D, Patacchini R. α,β-ненасыщенные альдегиды, содержащиеся в сигаретном дыме, вызывают высвобождение IL-8 в клетках легких посредством митоген-активируемых протеинкиназ. Am J Physiol — Lung Cell Mol Physiol (2009) 296(5):839–49. doi: 10.1152/ajplung.
58. Факкинетти Ф., Амадей Ф., Джеппетти П., Тарантини Ф., Ди Серио С., Драготто А. и др. A, B-ненасыщенные альдегиды в сигаретном дыме высвобождают медиаторы воспаления из макрофагов человека. Am J Respir Cell Mol Biol (2007) 37(5):617–23. doi: 10.1165/rcmb.2007-0130OC
59. Gargiulo S, Gamba P, Testa G, Rossin D, Biasi F, Poli G, et al. Связь между активацией сигнального пути TLR4/NF-κB 27-гидроксихолестеролом и 4-гидроксиноненалем и нестабильностью атеросклеротической бляшки. Стареющая ячейка (2015) 14(4):569–81. doi: 10.1111/acel.12322
61. Duryee MJ, Klassen LW, Freeman TL, Willis MS, Tuma DJ, Thiele GM. Липополисахарид является кофактором для опосредованного аддуктом малонового диальдегида-ацетальдегида высвобождения цитокинов/хемокинов синусоидальными эндотелиальными клетками печени крыс и клетками Купфера. Alcohol Clin Exp Res (2004) 28 (12): 1931–8. doi: 10.1097/01.ALC.0000148115.
.C5
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
62. Шехтер И., Фогельман А.М., Хаберланд М.Е., Сигер Дж., Хоком М., Эдвардс П.А. Метаболизм нативных и измененных малоновым диальдегидом липопротеидов низкой плотности моноцитами-макрофагами человека. J Lipid Res (1981) 22(1):63–71. doi: 10.1016/s0022-2275(20)34741-6
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
63. Миллер Ю.И., Чой С.Х., Визнер П., Фанг Л., Харкевич Р., Хартвигсен К. и соавт. Окислительно-специфические эпитопы представляют собой молекулярные паттерны, связанные с опасностью, распознаваемые рецепторами распознавания паттернов врожденного иммунитета. Circ Res (2011) 108(2):235–48. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223875
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
64. Zhu X, Ng HP, Lai YC, Craigo JK, Nagilla PS, Raghani P, et al. Функция поглотительного рецептора fcγ рецептора III мыши способствует прогрессированию атеросклероза у мышей с гиперлипидемией аполипопротеина е. J Immunol (2014) 193(5):2483–95. doi: 10.4049/jimmunol.1303075
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
65. Ансари С.А., Кешава С., Пендурти У.Р., Рао Л.В.М. Продукт окислительного стресса, 4-гидрокси-2-ноненаль, индуцирует высвобождение микровезикул, положительных по тканевому фактору, из периваскулярных клеток в кровоток. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2021) 41(1):250–65. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315187
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
66. Kumano-Kuramochi M, Xie Q, Kajiwara S, Komba S, Minowa T, Machida S. Лектиноподобный окисленный рецептор LDL-1 пальмитоилируется и интернализует лиганды посредством кавеол/плот-зависимого эндоцитоза. Biochem Biophys Res Commun (2013) 434(3):594–9. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.03.120
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
67. Loidl A, Sevcsik E, Riesenhuber G, Deigner HP, Hermetter A. Окисленные фосфолипиды в минимально модифицированных липопротеинах низкой плотности индуцируют апоптозную сигнализацию через активацию кислой сфингомиелиназы в артериальных гладкомышечных клетках. J Biol Chem (2003) 278(35):32921–8. doi: 10.1074/jbc.M306088200
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
68. Гао Д. , Ашраф М.З., Кар Н.С., Лин Д., Сайр Л.М., Подрез Э.А. Структурная основа распознавания окисленных фосфолипидов в окисленных липопротеинах низкой плотности рецепторами-мусорщиками класса b CD36 и SR-BI. J Biol Chem (2010) 285(7):4447–54. дои: 10.1074/jbc.M109.082800
Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
69. Kadl A, Sharma PR, Chen W, Agrawal R, Meher AK, Rudraiah S, et al. Воспаление, вызванное окислением фосфолипидов, опосредуется толл-подобным рецептором 2. Free Radic Biol Med (2011) 51(10):1903–9. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.08.026
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
70. Stewart CR, Stuart LM, Wilkinson K, Van Gils JM, Deng J, Halle A, et al. Лиганды CD36 способствуют стерильному воспалению за счет сборки гетеродимера толл-подобного рецептора 4 и 6. Nat Immunol (2010) 11(2):155–61. doi: 10.1038/ni.1836
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
71. Дойл С.Л., Кэмпбелл М., Одзаки Э., Саломон Р.Г., Мори А., Кенна П.Ф. и другие. NLRP3 играет защитную роль в отношении возрастной дегенерации желтого пятна посредством индукции IL-18 друзами. Nat Med (2012) 18(5):791–8. doi: 10.1038/nm.2717
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
72. Cruz-Guilloty F, Saeed AM, Echegaray JJ, Duffort S, Ballmick A, Tan Y, et al. Инфильтрация провоспалительных макрофагов m1 во внешнюю часть сетчатки предшествует повреждению в мышиной модели возрастной дегенерации желтого пятна. Int J Inflam (2013) 2013:1–12. doi: 10.1155/2013/503725
Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
73. West XZ, Малинин Н.Л., Меркулова А.А., Тищенко М., Керр Б.А., Борден Е.С., и соавт. Окислительный стресс индуцирует ангиогенез путем активации TLR2 новыми эндогенными лигандами. Природа (2010) 467(7318):972–6. doi: 10.1038/nature09421.Oxidative
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
74. Саломон Р.Г., Хонг Л., Холлифилд Дж.Г. Открытие карбоксиэтилпирролов (CEP): критический взгляд на ВМД, аутизм, рак и заживление ран на основе фундаментальных исследований химии окисленных фосфолипидов. Chem Res Toxicol (2011) 24(11):1803–16. doi: 10.1021/tx200206v
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
75. Yakubenko VP, Cui K, Ardell CL, Brown KE, West XZ, Gao D, et al. Окислительные модификации внеклеточного матрикса способствуют второй волне воспаления через интегрины b2. Кровь (2018) 132(1):78–88. doi: 10.1182/blood-2017-10-810176
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
76. Kim YW, Yakubenko VP, West XZ, Gugiu GB, Renganathan K, Biswas S, et al. Рецепторно-опосредованный механизм, контролирующий содержание в тканях биоактивных продуктов окисления липидов. Circ Res (2015) 117(4):321–32. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.305925
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
77. Boullier A, Gillotte KL, Hörkkö S, Green SR, Friedman P, Dennis EA, et al. Связывание окисленного липопротеина низкой плотности с мышиным CD36 частично опосредуется окисленными фосфолипидами, которые связаны как с липидной, так и с белковой частями липопротеина. J Biol Chem (2000) 275(13):9163–9. дои: 10.1074/jbc.275.13.9163
Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
78. Chang MK, Binder CJ, Miller YI, Subbanagounder G, Silverman GJ, Berliner JA, et al. Апоптотические клетки со специфическими для окисления эпитопами являются иммуногенными и провоспалительными. J Exp Med (2004) 200(11):1359–70. doi: 10.1084/jem.20031763
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
79. Грубер С., Хендриккс Т., Циантулас Д., Озсвар-Козма М., Гёдерле Л., Маллат З. и др. Связывающий сиаловую кислоту иммуноглобулин-подобный лектин G способствует атеросклерозу и воспалению печени, подавляя защитные функции b-1-клеток. Cell Rep (2016) 14(10):2348–61. doi: 10.1016/j.celrep.2016.02.027
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
80. Faria-Neto JR, Chyu KY, Li X, Dimayuga PC, Ferreira C, Yano J, et al. Пассивная иммунизация моноклональными антителами IgM против фосфорилхолина уменьшает ускоренный атеросклероз венозного трансплантата у мышей с отсутствием аполипопротеина e. Атеросклероз (2006) 189(1):83–90. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.11.033
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
81. Gonen A, Hansen LF, Turner WW, Montano EN, Que X, Rafia A, et al. Атерозащитная иммунизация ЛПНП, модифицированным малоновым диальдегидом, является гаптен-специфичной и зависит от передовых MDA-аддуктов: значение для разработки атерозащитной вакцины. J Lipid Res (2014) 55(10):2137–55. doi: 10.1194/jlr.M053256
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
82. Freigang S, Hörkkö S, Miller E, Witztum JL, Palinski W. Иммунизация мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП гомологичными модифицированными малоновым диальдегидом и нативными ЛПНП снижает прогрессирование атеросклероза за счет механизмов, отличных от индукции высоких титров антител. к окислительным неоэпитопам. Arterioscler Thromb Vasc Biol (1998) 18(12):1972–82. doi: 10.1161/01.ATV.18.12.1972
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
83. Нотли К.А., Браун М.А., Райт Г.П., Эренштейн М.Р. Природный IgM необходим для подавления воспалительного артрита апоптозными клетками. J Immunol (2011) 186(8):4967–72. doi: 10.4049/jimmunol.1003021
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
84. Chen Y, Khanna S, Goodyear CS, Park YB, Raz E, Thiel S, et al. Регуляция дендритных клеток и макрофагов естественным антителом против апоптотических клеток, которое подавляет ответы TLR и ингибирует воспалительный артрит. J Immunol (2009) 183(2):1346–59. doi: 10. 4049/jimmunol.0
8
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
85. Boes M, Schmidt T, Linkemann K, Beaudette BC, Marshak-Rothstein A, Chen J. Ускоренное развитие аутоантител IgG и аутоиммунное заболевание в отсутствие секретируемого IgM. Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97(3):1184–9. doi: 10.1073/pnas.97.3.1184
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
86. Karvonen J, Päivänsalo M, Kesäniemi YA, Hörkkö S. Иммуноглобулин m типа аутоантител к окисленным липопротеинам низкой плотности имеет обратную связь с атеросклерозом сонных артерий. Тираж (2003) 108:2107–12. doi: 10.1161/01.CIR.00000
.55157.A7
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
87. Tsimikas S, Brilakis ES, Lennon RJ, Miller ER, Witztum JL, McConnell JP, et al. Связь аутоантител IgG и IgM к окисленным липопротеинам низкой плотности с ишемической болезнью сердца и сердечно-сосудистыми событиями. J Lipid Res (2007) 48(2):425–33. doi: 10.1194/jlr.M600361-JLR200
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
88. Tsimikas S, Willeit P, Willeit J, Santer P, Mayr M, Xu Q, et al. Биомаркеры, специфичные для окисления, предполагаемые 15-летние исходы сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также чистая реклассификация сердечно-сосудистых событий. J Am Coll Cardiol (2012) 60(21):2218–29. doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.979
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
89. Khamis RY, Hughes AD, Caga-anan M, Chang CL, Boyle JJ, Kojima C, et al. Высокие уровни сывороточного иммуноглобулина G и m предсказывают отсутствие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при гипертонии: вложенное подисследование случай-контроль англо-скандинавского исследования сердечных исходов. EBioMedicine (2016) 9:372–80. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.06.012
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
90. Eichinger S, Kyrle PA, Kammer M, Eischer L, Ozsvar-Kozma M, Binder CJ. Естественные антитела к специфичным для окисления эпитопам: врожденный иммунный ответ и венозная тромбоэмболия. JTH (2016) 38(1):42–9. doi: 10.1111/ijlh.12426
CrossRef Полный текст | Google Scholar
91. Frostegård J, Su J, Sing S, Hua X, Vikström M, Leander K, et al. Антитела IgM к окисленному фосфатидилсерину как маркеры защиты при сердечно-сосудистых заболеваниях у 60-летних. PloS One (2017) 12(4):1–13. doi: 10.1371/journal.pone.0171195
CrossRef Full Text | Google Scholar
92. Ван ден Берг В.Дж., Хаскард Д.О., Федоровски А., Хартли А., Кардис И., Кага-Анан М. и др. Уровни антител IgM к липопротеинам низкой плотности против малонового диальдегида указывают на ишемическую болезнь сердца и характеристики некротического ядра в исследовании Nordic diltiazem (NORDIL) и интегрированном исследовании визуализации и биомаркеров 3 (IBIS-3). EBioMedicine (2018) 36:63–72. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.08.023
Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
93. Ciurana CLF, Hack CE. Конкурентное связывание пентраксинов и IgM с недавно экспонированными эпитопами на поздних апоптотических клетках. Cell Immunol (2006) 239:14–21. doi: 10.1016/j.cellimm.2006.02.006
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
94. Биро А., Рово З., Папп Д., Червенак Л., Варга Л., Фюст Г. и др. Исследования взаимодействия между С-реактивным белком и белками комплемента. Immunology (2007) 121(1):40–50. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02535.x
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
95. Gustin C, Delaive E, Dieu M, Calay D, Raes M. Активация пентраксина-3 в эндотелиальных клетках человека после воздействия лизофосфатидной кислоты. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2008) 28(3):491–7. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.158642
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
96. Liu W, Jiang J, Yan D, Li D, Li W, Ma Y, et al. Пентраксин 3 способствует поглощению oxLDL и ингибирует отток холестерина из пенистых клеток макрофагов. Exp Mol Pathol (2014) 96(3):292–9. doi: 10.1016/j.yexmp.2014.03.007
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
97. Биро А., Тиленс Н.М., Червенак Л., Прохашка З., Фюст Г., Арло Г.Дж. Модифицированные липопротеины низкой плотности по-разному связывают и активируют С1-комплекс комплемента. Мол Иммунол (2007) 44(6):1169–77. doi: 10.1016/j.molimm.2006.06.013
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
98. Фрейзер Д.А., Теннер А.Дж. Белки врожденного иммунитета C1q и маннан-связывающий лектин усиливают клиренс атерогенных липопротеинов моноцитами и макрофагами человека. J Immunol (2010) 185(7):3932–9. doi: 10.4049/jimmunol.1002080
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
99. Spivia W, Magno PS, Le P, Fraser DA. Белок комплемента C1q способствует противовоспалительной М2-подобной поляризации макрофагов во время клиренса атерогенных липопротеинов. Воспаление Рез. (2014) 63(10):885–93. doi: 10.1007/s00011-014-0762-0
CrossRef Полный текст | Google Scholar
100. Yin C, Ackermann S, Ma Z, Mohanta SK, Zhang C, Li Y, et al. АроЕ ослабляет неразрешимое воспаление за счет образования комплекса с активированным C1q. Nat Med (2019) 25 (3): 496–506. doi: 10.1038/s41591-018-0336-8
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
101. Венескоски М., Турунен С.П., Кумму О., Ниссинен А., Ранникко С., Левонен А.Л. и др. Специфическое распознавание аддуктов малонового диальдегида и малонового диальдегида с ацетальдегидом на окисленных ЛПНП и апоптотических клетках комплементарным анафилатоксином С3а. Free Radic Biol Med (2011) 51(4):834–43. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.029
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
102. Могиленко Д.А., Кудрявцев И.В., Трулев А.С., Шавва В.С., Диже Э.Б., Миссюль Б.В. Модифицированный липопротеин низкой плотности стимулирует экспрессию и секрецию С3 комплемента через активацию Х-рецептора печени и толл-подобного рецептора 4 в макрофагах человека. J Biol Chem (2012) 287(8):5954–68. doi: 10.1074/jbc.M111.289322
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
103. Aredo B, Li T, Chen X, Zhang K, Wang CXZZ, Gou D и другие. Химерный трансген cfh приводит к повышенному окислительному стрессу сетчатки, воспалению и накоплению активированной субретинальной микроглии у мышей. Investig Opthalmol Vis Sci (2015) 56(6):3427. doi: 10.1167/iovs.14-16089
CrossRef Full Text | Google Scholar
104. Hebecker M, Alba-Dominguez M, Roumenina LT, Reuter S, Hyvarinen S, Dragon-Durey MA, et al. Сконструированная конструкция, сочетающая регуляторные домены комплемента и домены распознавания поверхности, представляет собой функциональный фактор минимального размера h. J Immunol (2013) 191:912–21. doi: 10.4049/jimmunol.1300269
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
105. Alic L, Papac-Milicevic N, Czamara D, Rudnick RB, Ozsvar-Kozma M, Hartmann A, et al. Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует ключевые модуляторы связывания фактора комплемента h с эпитопами малонового диальдегида. Proc Natl Acad Sci USA (2020) 117(18):9942–51. doi: 10.1073/pnas.1
0117
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
106. Хюваринен С., Учида К., Вархосало М., Йокела Р., Йокиранта Т.С. Распознавание белков, модифицированных малоновым диальдегидом, с-концом фактора комплемента h опосредовано через сайт связывания полианиона и поврежден мутациями, обнаруженными при атипичном гемолитико-уремическом синдроме. J Biol Chem (2014) 289(7):4295–306. doi: 10.1074/jbc.M113.527416
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
107. Shaw PX, Zhang L, Zhang M, Du H, Zhao L, Lee C, et al. Генотипы фактора комплемента h влияют на риск возрастной дегенерации желтого пятна за счет взаимодействия с окисленными фосфолипидами. Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109(34): 13757–62. doi: 10.1073/pnas.1121309109
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
108. Sjöberg AP, Trouw LA, Clark SJ, Sjölander J, Heinegård D, Sim RB, et al. Вариант фактора h, связанный с возрастной дегенерацией желтого пятна (His-384), и не связанная с заболеванием форма по-разному связываются с С-реактивным белком, фибромодулином, ДНК и некротическими клетками. J Biol Chem (2007) 282(15):10894–900. doi: 10.1074/jbc.M610256200
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
109. Borras C, Canonica J, Jorieux S, Abache T, El Sanharawi M, Klein C, et al. CFH оказывает антиоксидантное действие на клетки пигментного эпителия сетчатки независимо от защиты от мембраноатакующего комплекса. Научный представитель (2019) 9(1):1–12. doi: 10.1038/s41598-019-50420-9
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
110. Irmscher S, Zipfel SLH, Halder LD, Ivanov L, Gonzalez-Delgado A, Waldeyer C, et al. Белок 1, родственный фактору h (FHR-1), связан с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Sci Rep (2021) 11(1):1–15. doi: 10.1038/s41598-021-02011-w
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
111. Irmscher S, Brix SR, Zipfel SLH, Halder LD, Mutlutürk S, Wulf S, et al. Связывание сывороточного FHR1 с клетками некротического типа активирует моноцитарные инфламмасомы и отмечает некротические участки при васкулопатиях. Nat Commun (2019) 10(1):1–14. doi: 10.1038/s41467-019-10766-0
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
112. Schäfer N, Rasras A, Ormenisan DM, Amslinger S, Enzmann V, Jägle H, et al. Связанный с фактором комплемента h 3 усиливал воспаление и активацию комплемента в клетках RPE человека. Front Immunol (2021) 12:769242 (ноябрь). doi: 10.3389/fimmu.2021.769242
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
113. Rudnick RB, Chen Q, Stea ED, Hartmann A, Papac-Milicevic N, Person F, et al. FHR5 связывается с ламининами, использует отдельные сайты связывания C3b и поверхности и активирует комплемент на поверхностях малонового диальдегида-ацетальдегида. J Immunol (2018) 200(7):2280–90. doi: 10.4049/jimmunol.1701641
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
114. Shaw PX, Hörkkö S, Chang M kyung K, Curtiss LK, Palinski W, Silverman GJ, et al. Естественные антитела с идиотипом Т15 могут действовать при атеросклерозе, клиренсе апоптоза и защитном иммунитете. J Clin Invest (2000) 105(12):1731–40. doi: 10.1172/JCI8472
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
115. Биндер С.Дж. Природные антитела IgM против специфичных к окислению эпитопов. J Clin Immunol (2010) 30 (апрель): 56–60. doi: 10.1007/s10875-010-9396-3
Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar
116. Хаапасало К., Мери С. Регуляция системы комплемента пентраксинами. Front Immunol (2019) 10:1750 (август). doi: 10.3389/fimmu.2019.01750
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
117. Ван Л., Кано М., Датта С., Вей Х., Эбрахими К.Б., Гораши Ю. и др. Pentraxin 3 рекрутирует фактор комплемента h для защиты от индуцированного окислительным стрессом комплемента и сверхактивации воспаления. J Pathol (2016) 240(4):495–506. doi: 10.1002/path.4811
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
118. Ботто М., Делл Аньола С., Бигрейв А.Е., Томпсон Э.М., Кук Х.Т., Петри Ф. и др. Гомозиготный дефицит C1q вызывает гломерулонефрит, связанный с множественными апоптозными тельцами. Нат Жене (1998) 19(1):56–9. doi: 10.1038/ng0598-56
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
119. Nauta AJ, Trouw LA, Daha MR, Tijsma O, Nieuwland R, Schwaeble WJ, et al. Прямое связывание C1q с апоптотическими клетками и клеточными пузырьками индуцирует активацию комплемента. Eur J Immunol (2002) 32(6):1726–36. doi: 10.1002/1521-4141(200206)32:6<1726::AID-IMMU1726>3.0.CO;2-R
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
120. Gasser O, Hess C, Miot S, Deon C, Sanchez JC, Schifferli JA. Характеристика и свойства эктосом, высвобождаемых полиморфноядерными нейтрофилами человека. Exp Cell Res (2003) 285(2):243–57. doi: 10.1016/S0014-4827(03)00055-7
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
121. Стегерт М., Бок М., Тренделенбург М. Клиническая картина дефицита C1q у человека: насколько волчанка? Мол Иммунол (2015) 67(1):3–11. doi: 10.1016/j.molimm.2015.03.007
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
122. Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Система комплемента, часть II: Роль в иммунитете. Фронт Иммунол (2015) 6:257. doi: 10.3389/fimmu.2015.00257
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
123. Coulthard LG, Woodruff TM. Является ли продукт активации комплемента C3a провоспалительной молекулой? переоценка доказательств и мифа. J Immunol (2015) 194(8):3542–8. doi: 10.4049/jimmunol.1403068
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
124. Антович А., Мобаррез Ф., Манойлович М., Сутари Н., Де Порта Баггемар В., Нордин А. и др. Микрочастицы, экспрессирующие миелопероксидазу и комплемент C3a и C5a, как маркеры поражения почек при васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. J Rheumatol (2020) 47(5):714–21. doi: 10.3899/jrheum.181347
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
125. Феррейра В., Пангберн М., Кортес С. Белковый фактор h контроля комплемента: хороший, плохой и неадекватный. Мол Иммунол (2010) 47(13):2187–97. doi: 10.1016/j.molimm.2010.05.007.Complement
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
126. Meri S, Haapasalo K. Функция и дисфункция фактора комплемента h во время образования отложений, богатых липидами. Front Immunol (2020) 11:611830 (декабрь). doi: 10.3389/fimmu.2020.611830
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
127. Trouw LA, Bengtsson AA, Gelderman KA, Dahlbäck B, Sturfelt G, Blom AM. C4b-связывающий белок и фактор h компенсируют потерю мембраносвязанных ингибиторов комплемента, чтобы защитить апоптотические клетки от чрезмерной атаки комплемента. J Biol Chem (2007) 282(39):28540–8. doi: 10.1074/jbc.M704354200
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
128. Martin M, Leffler J, Smoląg KI, Mytych J, Björk A, Chaves LD, et al. Поглощение фактора Н регулирует внутриклеточную активацию С3 во время апоптоза и снижает воспалительный потенциал нуклеосом. Cell Death Differ (2016) 23(5):903–11. doi: 10.1038/cdd.2015.164
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
129. Скерка С., Чен К., Фремо-Бакки В., Руменина Л.Т. Белки, родственные фактору комплемента h (CFHR). Мол Иммунол (2013) 56(3):170–80. doi: 10.1016/j.molimm.2013.06.001
Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
130. Jozsi M, Tortajada A, Uzonyi B, Goicoechea de Jorge E, Rodriguez de Cordoba S. Белки, связанные с фактором h, определяют поверхности, активирующие комплемент. Trends Immunol (2015) 36(6):374–84. doi: 10.1016/j.it.2015.04.008
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
131. Schäfer N, Grosche A, Reinders J, Hauck SM, Pouw RB, Kuijpers TW, et al. Регулятор комплемента FHR-3 повышается либо локально, либо системно при ряде аутоиммунных заболеваний. Front Immunol (2016) 7:542 (ноябрь). doi: 10.3389/fimmu.2016. 00542
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
132. Карпати Э., Папп А., Шнайдер А.Е., Хайнал Д., Черхалми М., Чинчи А.И. и др. Взаимодействие белков семейства фактора h FHR-1 и FHR-5 с ДНК и мертвыми клетками: значение для регуляции активации комплемента и опсонизации. Front Immunol (2020) 11:1297 (июль). doi: 10.3389/fimmu.2020.01297
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
133. Nauta AJ, Daha MR, Van Kooten C, Roos A. Распознавание и клиренс апоптотических клеток: роль комплемента и пентраксинов. Trends Immunol (2003) 24(3):148–54. doi: 10.1016/S1471-4906(03)00030-9
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
134. Чен Ю., Пак Ю.Б., Патель Э., Сильверман Г.Дж. Антитела IgM к детерминантам, связанным с апоптозом, рекрутируют C1q и усиливают фагоцитоз апоптотических клеток дендритными клетками. Дж Иммунол (2009 г.) 182(10):6031–43. doi: 10.4049/jimmunol.0804191.IgM
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
135. Ogden CA, Kowalewski R, Peng Y, Montenegro V, Elkon KB. IGM необходим для эффективного опосредованного комплементом фагоцитоза апоптотических клеток in vivo. Аутоиммунитет (2005) 38(4):259–64. doi: 10.1080/08
0500124452
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
136. Гершов Д., Ким С.Дж., Брот Н., Элькон К.Б. С-реактивный белок связывается с апоптотическими клетками, защищает клетки от сборки терминальных компонентов комплемента и поддерживает противовоспалительный врожденный иммунный ответ: значение для системного аутоиммунитета. J Exp Med (2000) 192(9):1353–63. doi: 10.1084/jem.192.9.1353
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
137. Джозеф К., Кулик Л., Кафлин Б., Кунчитапаутам К., Бандиопадхьяй М., Тиль С. и др. Окислительный стресс сенсибилизирует клетки пигментированного эпителия сетчатки (RPE) к комплемент-опосредованному повреждению естественным образом, зависимым от антител, лектинового пути и фосфолипидного эпитопа. J Biol Chem (2013) 288(18):12753–65. doi: 10.1074/jbc.M112.421891
Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
138. Laine M, Jarva H, Seitsonen S, Haapasalo K, Lehtinen MJ, Lindeman N, et al. Y402H полиморфизм фактора комплемента h влияет на аффинность связывания с С-реактивным белком. J Immunol (2007) 178(6):3831–6. doi: 10.4049/jimmunol.178.6.3831
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
139. Swinkels M, Zhang JH, Tilakaratna V, Black G, Mcharg S, Inforzato A, et al. C-реактивный белок и связывание пентраксина-3 с фактором h-подобным белком 1 отличается от фактора комплемента H: значение для воспаления сетчатки. Научный представитель (2018) 8:1–12. doi: 10.1038/s41598-017-18395-7
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
140. Trouw LA, Bengtsson AA, Gelderman KA, Dahlbäck B, Sturfelt G, Blom AM. C4b-связывающий белок и фактор h компенсируют потерю мембраносвязанных ингибиторов комплемента, чтобы защитить апоптотические клетки от чрезмерной атаки комплемента. J Biol Chem (2007) 282(39):28540–8. doi: 10.1074/jbc.M704354200
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google
141. Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. I часть системы комплемента – молекулярные механизмы активации и регуляции. Front Immunol (2015) 6:262 (июнь). doi: 10.3389/fimmu.2015.00262
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
142. Csincsi ÁI, Szabó Z, Bánlaki Z, Uzonyi B, Cserhalmi M, Kárpáti É, et al. FHR-1 связывается с С-реактивным белком и усиливает, а не ингибирует активацию комплемента. Дж Иммунол (2017) 199(1):292–303. doi: 10.4049/jimmunol.1600483
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
143. Цикас Д. Оценка перекисного окисления липидов путем измерения малонового диальдегида (МДА) и его родственников в биологических образцах: аналитические и биологические задачи. Anal Biochem (2017) 524:13–30. doi: 10.1016/j.ab.2016.10.021
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
144. Briley-Saebo K, Yeang C, Witztum JL, Tsimikas S. Визуализация специфичных для окисления эпитопов с помощью целевых наночастиц для обнаружения атеросклеротических поражений высокого риска: прогресс и будущие направления. J Cardiovasc Transl Res (2014) 7(8):719–36. doi: 10.1007/s12265-014-9590-4
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
145. Раванди А., Боекхолдт С.М., Маллат З., Талмуд П.Дж., Кастелеин Дж.Дж.П., Уэрхэм Н.Дж. и др. Связь аутоантител IgG и IgM и иммунных комплексов с окисленными ЛПНП с маркерами окисления и воспаления и сердечно-сосудистыми событиями: результаты исследования EPIC-Norfolk. J Lipid Res (2011) 52:1829–36. doi: 10.1194/jlr.M015776
Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
146. Gounopoulos P, Merki E, Hansen LF, Choi SH, Tsimikas S. Антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности: эпидемиологические исследования и потенциальное клиническое применение при сердечно-сосудистых заболеваниях. Minerva Cardioangiol (2007) 55(6):821–37.
Реферат PubMed | Google Scholar
147. Атик Н., Путри Пративи С., Хамиджойо Л. Корреляция между С-реактивным белком и малоновым диальдегидом у пациентов с системной красной волчанкой. Int J Rheumatol (2020) 2020:1–5. doi: 10.1155/2020/8078412
CrossRef Полный текст | Google Scholar
148. Ботто М., Уолпорт М.Дж. C1q, аутоиммунитет и апоптоз. Иммунобиология (2002) 205 (4–5): 395–406. doi: 10.1078/0171-2985-00141
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
149. Svenungsson E, Jensen-Urstad K, Heimburger M, Silveira A, Hamsten A, de Faire U, et al. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при системной красной волчанке. Тираж (2001) 104 (16): 1887–93. doi: 10.1161/hc4101.0
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
150. Wu R, Svenungsson E, Gunnarsson I, Haegerstrand-Gillis C, Andersson B, Lundberg I, et al. Антитела к эндотелиальным клеткам взрослого человека перекрестно реагируют с окисленным липопротеином низкой плотности и бета-2-гликопротеином I (бета-2-ГФИ) при системной красной волчанке. Clin Exp Immunol (1999) 115:561–6. doi: 10.1046/j.1365-2249.1999.00830.x
Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
151. Thiagarajan D, Oparina N, Lundström S, Zubarev R, Sun J, Beretta L, et al. IgM-антитела к малоновому диальдегиду и фосфорилхолину при различных системных ревматических заболеваниях. Научный представитель (2020) 10(1):1–13. doi: 10.1038/s41598-020-66981-z
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
152. Hughes AE, Orr N, Esfandiary H, Diaz-Torres M, Goodship T, Chakravarthy U. Распространенный гаплотип CFH с делецией CFHR1 и CFHR3 связан с более низким риском возрастной дегенерации желтого пятна. Nat Genet (2006) 38(10):1173–7. doi: 10.1038/ng1890
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
153. Hageman GS, Hancox LS, Taiber AJ, Gehrs KM, Anderson DH, Johnson LV, et al. Расширенные гаплотипы в семействе генов фактора комплемента h (CFH) и CFH-related (CFHR) защищают от возрастной дегенерации желтого пятна: характеристика, этническое распространение и эволюционные последствия. Ann Med (2006) 38(8):592–604. дои: 10.1080/078538
0
Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar
154. Kiss MG, Binder CJ. Многогранное влияние комплемента на атеросклероз. Атеросклероз (2022) 351:29–40. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.03.014
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
155. Kardys I, Klaver CCW, Despriet DDG, Bergen AAB, Uitterlinden AG, Hofman A, et al. Распространенный полиморфизм гена фактора комплемента h связан с повышенным риском инфаркта миокарда. Роттердамское исследование J Am Coll Cardiol (2006) 47(8):1568–75. doi: 10.1016/j.jacc.2005.11.076
CrossRef Полный текст | Google Scholar
156. Gu J, Pauer GJT, Yue X, Narendra U, Sturgill GM, Bena J, et al. Оценка предрасположенности к возрастной дегенерации желтого пятна с помощью протеомных и геномных биомаркеров. Mol Cell Proteomics (2009) 8(6):1338–49. doi: 10.1074/mcp.M800453-MCP200
PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar
Экспрессия RRBP1 при эпителиальном раке яичников и ее клиническое значение | Отчеты по биологическим наукам
Пропустить пункт назначения навигации
Исследовательская статья| 23 июля 2019 г.
Цзин Ма;
Суджинг Рен;
Цзин Дин;
Шуан Лю;
Цзяци Чжу;
Ронг Ма;
Фанлин Мэн
Biosci Rep (2019) 39 (7): BSR201
.
https://doi.org/10.1042/BSR201
История статьи
получено:
17 марта 2019 г.
Полученная ревизия:
18 июня 2019 г.
Принято:
02 2019
Принятая рукопись онлайн:
08 2019
Разделенный экран
Просмотры
PDF
Делиться
Иконка Цитировать Цитировать
Получить разрешения
Цитата
Цзин Ма, Суджинг Рен, Цзин Дин, Шуан Лю, Цзяци Чжу, Ронг Ма, Фаньлин Мэн; Экспрессия RRBP1 при эпителиальном раке яичников и ее клиническое значение. Представитель Biosci 31 июля 2019 г.; 39 (7): BSR201
. doi: https://doi.org/10.1042/BSR201
Скачать файл цитаты:
Ris (Zotero)
Менеджер ссылок
EasyBib
Подставки для книг
Менделей
Бумаги
КонецПримечание
RefWorks
Бибтекс
панель инструментов поиска
Расширенный поиск
Было показано, что белок, взаимодействующий с гемопоэтическим фактором транскрипции пре-В-клеточного лейкоза (PBX) (RRBP1), участвует в различных аспектах злокачественных новообразований. Клиническое значение RRBP1 и его участие в эпителиальном раке яичников еще предстоит изучить. Целью настоящего исследования было изучение экспрессии RRBP1 при эпителиальном раке яичников (ЭРЯ) и ее связи с клиническими характеристиками и прогнозом. Мы оценили уровни экспрессии мРНК и белка RRBP1 с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-PCR) и вестерн-блоттинга (9). 4655 н =45). Иммуногистохимию и анализ данных использовали для изучения взаимосвязи между уровнем экспрессии RRBP1 и клинико-патологическими особенностями и прогнозом эпителиального рака яичников. RRBP1 был высоко экспрессирован в EOC ( P <0,001). Образцы были получены от 108 пациентов, перенесших операцию по лечению эпителиального рака яичников. Экспрессия RRBP1, очевидно, была связана со стадией Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) ( P <0,001), гистологической степенью ( P =0,021), гистологический тип ( P =0,004) и метастазирование в лимфатические узлы ( P =0,012), но не было связано с возрастом пациента ( P =0,385) или дооперационным уровнем углеводного антигена125 (CA125) ( P =0,238). Однофакторный анализ показал, что прогноз больных эпителиальным раком яичников был связан с возрастом больных, стадией FIGO и уровнем экспрессии RRBP1 ( P <0,05). Пациенты с более высокой экспрессией RRBP1 имели значительно худшую общую выживаемость (ОВ) (9). 4655 P =0,003) и безрецидивная выживаемость (DFS) ( P <0,001). Многомерный анализ выживаемости показал, что RRBP1 был независимым предиктором ОС ( P = 0,003) и DFS ( P <0,001). RRBP1 играет важную роль в прогнозировании EOC. Эти результаты показывают, что RRBP1 является потенциальной мишенью для лечения эпителиального рака яичников.
Ключевые слова:
Эпителиальный рак яичников, Иммуногистохимия, Прогноз, qRT-ПЦР, RRBP1, Вестерн-блоттинг
Темы:
Рак
Рак яичников — одна из самых смертельных гинекологических опухолей [1]. Характеризуется отсутствием ранних клинических симптомов и нередко выявляется на последней стадии [2,3]. Хотя большинство пациентов первоначально реагируют на хирургическое уменьшение объема и химиотерапию, [4] 5-летняя выживаемость больных раком яичников составляет всего 20–40%; эти низкие показатели в основном связаны с возникновением метастазов и рецидивов [5]. Пациенты, у которых рак выявлен и лечится на ранних стадиях заболевания, имеют значительно более высокие показатели выживаемости, чем те, у которых рак выявлен на поздних стадиях; показатели выживаемости для первой группы могут превышать 90% [6]. Таким образом, дальнейшее изучение идентификации новых маркеров, которые могут помочь обнаружить возникновение опухоли и метастазирование, важно для изучения развития и лечения рака яичников.
Белок, взаимодействующий с фактором транскрипции гемопоэтического пре-В-клеточного лейкоза (PBX) (RRBP1), представляет собой аминокислотный белок, состоящий из гидрофобного Nh3-конца, который включает мембраносвязывающий домен, рибосомосвязывающий домен и кислую спиральную цепь. спиральный COOH-терминальный домен. RRBP1 преимущественно расположен в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), где он играет важную роль во внутриклеточном транспорте белков в клетках млекопитающих и участвует в секреции белков [7–10]. Исследования на дрожжах показали, что RRBP1 также играет роль в стрессе ER и связанном с ним ответе развернутых белков (UPR) [11,12]. Кроме того, RRBP1 стабилизирует мРНК у дрожжей, но его опосредованная стабилизация не зависит от UPR [13]. Сообщалось, что RRBP1 также связывается с кинезным белком KFI5B, который высоко экспрессируется в нескольких линиях раковых клеток [14]. Недавно было обнаружено, что RRBP1 имеет более высокую частоту гиперэкспрессии при колоректальном раке [15,16], раке легкого [17] и раке молочной железы [18,19].]. Кроме того, RRBP1 стал потенциальным маркером неблагоприятного прогноза при колоректальном раке и раке молочной железы. Более того, уже есть данные, показывающие, что RRBP1 играет важную роль в выживании опухолевых клеток, поддержании злокачественных опухолей и адаптации к стрессу ER [15,20]. Поэтому очень важно изучить влияние RRBP1 на диагностику и прогноз рака яичников. Дальнейшая проверка возможности RRBP1 в качестве независимого биомаркера опухоли также необходима для эпителиального рака яичников.
В настоящем исследовании были проанализированы и подтверждены клинико-патологические эффекты RRBP1 при эпителиальном раке яичников и их связь с прогнозом.
Пациенты и лечение
В настоящем исследовании мы исследовали 108 образцов опухолей для иммуногистохимии. Образцы были получены от пациентов с эпителиальным раком яичников в отделении гинекологии Онкологического госпиталя Харбинского медицинского университета с февраля 2010 г. по июнь 2013 г. Образцы опухолей были собраны во время операции. Ни один из пациентов не подвергался соответствующему лечению рака до операции. Первая операция пациента направлена на достижение максимальной резекции опухоли, а после операции назначается стандартный режим химиотерапии карбоплатин плюс паклитаксел.
Возраст пациентов варьировал от 35 до 75 лет, а медиана возраста составила 55 лет. Период наблюдения за пациентами составил апрель 2018 г., время наблюдения составило от 1 до 96 месяцев, а медиана времени наблюдения составила 48 месяцев. Вся клиническая информация, подлежащая изучению, обобщена и представлена в Таблице 1. Нормальные образцы для настоящего исследования были отобраны у 16 женщин, перенесших гистерэктомию по поводу миомы матки в отделении гинекологии онкологического госпиталя Харбинского медицинского университета.
Таблица 1
Анализ ассоциации между уровнями экспрессии RRBP1 и клинико-патологическими характеристиками эпителиального рака яичников (ЭРЯ)
= 0,0216 = 0,0216 = 0,0216
Переменные . Пациенты . РРБП1 . выражение . П ¹ .
. п . Низкий . Умеренный . Высокий . .
All cases
Age (years)
≤55 61 7 10 44 P =0. 385
>55 47 4 4 39
FIGO stage
I 9 8 1 0 P <0.001
II 14 1 11 2
III 80 2 2 76
IV 5 0 0 5
Histological grade
G1 14 4 3 7 P
P
P
.4846 94 7 11 76
Histological type
Serous 91 5 10 76 P = 0,004
Мукина 7 2 2 3
4546
1111111111111111111144454845 6 2 1 3
Clear cell 4 2 1 1
CA125 (U. ml ⁻¹ )
≤35 7 2 1 4 P =0.238
>35 101 9 13 79
Lymph node metastasis
No 85 11 14 60 P =0.012
Yes 23 0 0 23
4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444н. 4845 0
переменных . Пациенты . РРБП1 . выражение . П ¹ .
. п . Низкий . Умеренный . Высокий . .
All cases
Age (years)
≤55 61 7 10 44 P =0.385
>55 47 4 4 39
FIGO stage
I 9 8 1 0 P <0.001
II 14 1 11 2
III 80 2 2 76
5
Histological grade
G1 14 4 3 7 P =0.021
G2/G3 94 7 11 76
Histological type
Serous 91 5 10 76 P =0.004
Mucinous 7 2 2 3
Endometrioid 6 2 1 3
Clear cell 4 2 1 1
CA125 (U.ml ⁻¹ )
≤35 7 2 1 4 P = 0. 238
>35 101 9 13 79
Lymph node metastasis
No 85 11 14 60 P =0.012
Yes 23 0 0 23
Сокращения: CA125, углеводный антиген125; EOC, эпителиальный рак яичников; FIGO, Международная федерация гинекологии и акушерства; G1, хорошо дифференцированный; G2, умеренно дифференцированный; G3, малодифференцированный; RRBP1, гемопоэтический белок, взаимодействующий с фактором транскрипции пре-В-клеточного лейкоза (PBX). ¹ χ ² тест.
View Large
Разрешение комитета по этике учреждения для проекта было получено от Комитета по медицинской этике аффилированного опухолевого госпиталя Харбинского медицинского университета до начала исследования, и от каждого пациента было получено информированное согласие.
Вестерн-блоттинг
Сорок пять образцов были заморожены в жидком азоте. Лизат пропорционально смешивали с ингибитором протеазы и использовали для расщепления экстрагированного белка. Затем использовали метод BCA для определения концентрации белка в растворе образца. Белок, разделенный электрофорезом в полиакриламидном геле с 10% додецилсульфатом натрия, немедленно переносили на поливинилиденфторидную мембрану. После переноса помещали 5% раствор сухого обезжиренного молока и герметизировали при комнатной температуре. Первичные антитела против RRBP1 (1:500, Abcam, Anti-RRBP1 антитело ab) и β-актин (Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния) затем разбавляли 5% раствором сухого обезжиренного молока в соответствии с инструкциями к антителу и инкубировали с мембраной в течение ночи при 4°C. Точно так же вторичное антитело инкубировали в течение 45 минут, и мембрану удаляли для идентификации экспозиции.
ПЦР в реальном времени
Экспрессию мРНК RRBP1 определяли количественно с помощью ОТ-ПЦР. Для ПЦР в реальном времени использовали сорок пять образцов, в том числе двадцать девять образцов эпителиального рака яичников и шестнадцать образцов нормальной ткани. Тотальную РНК выделяли с использованием реагента TRNzol (BioTeke, Пекин, Китай). Концентрацию РНК в каждом образце определяли с помощью ультрафиолетового спектрофотометра NANO 2000. Полученный выше образец РНК подвергали обратной транскрипции с получением соответствующей кДНК. Этот шаг был сделан инструментом RCR. Праймеры для RRBP1: вперед, 5′-AACTAATGGGAAGATACCTGA-3′; Обратный, 5′-CATGGCTGGAACTGTGGC-3′. Последовательность праймера для β-актина в качестве эталона: вперед, 5′-CGGGAAATCGTGCGTGAC-3′; Обратный, 5′-GTCAGGCAGCTCGTAGCTCTT-3′. В этом эксперименте количественный анализ флуоресценции проводили с использованием ExicyclerTM 9.6 флуоресцентный метр (BIONEER, Корея). Относительную численность RRBP1 определяли методом 2 ^{−ΔΔ C} _t. Этот эксперимент был повторен трижды.
Иммуногистохимическое окрашивание
Эпителиальную ткань рака яичников разрезали на серийные срезы толщиной 4 мкм, фиксировали в формалине и заливали в парафин. Эти парафиновые срезы запекали при 65°С в течение 30 мин. Для депарафинизации и регидратации препараты помещали в перекись водорода (концентрация 3%). Все предметные стекла погружали в 0,01 моль/л ЭДТА, автоклавировали при 121°C в течение 4 мин, охлаждали до комнатной температуры, трижды погружали в дистиллированную воду на 2 мин и трижды промывали PBS в течение 5 мин. Антитело к RRBP1 (Abcam, антитело к RRBP1 ab) использовали в течение ночи при 4°C в разведении 1:400. Затем антитело трижды иммобилизовали с помощью PBS в течение 5 минут, помещали во влажную камеру, добавляли вторичное антитело, а затем помещали в хьюмидор на 20 минут при комнатной температуре. Слайды докрашивали гематоксилином, обезвоживали, запечатывали и помещали в печь при 60°С на 48 часов.
Оценка окрашивания и оценка
Оценка иммуногистохимической экспрессии RRBP1 была проведена с использованием полуколичественного метода. В зависимости от количества положительных опухолевых клеток окрашивание оценивали следующим образом: уровень 0 (<10%), уровень 1 (10–33%), уровень 2 (34–66%) и уровень 3 (67–100%). ). Интенсивность окрашивания оценивали от 0 до 3 баллов в зависимости от отрицательного, слабого, умеренного и сильного окрашивания. Окончательный балл представляет собой сумму двух показателей.
Во всех образцах 0–1 считалась низкой экспрессией, 2–3 считалась умеренной экспрессией и >3 считалась высокой экспрессией.
Статистический анализ
Различие в экспрессии RRBP1 между эпителиальными тканями рака яичников и нормальными тканями оценивали с помощью Вестерн-блоттинга и количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-PCR). Взаимосвязь между уровнем экспрессии RRBP1 и различными клинико-патологическими факторами анализировали с помощью χ ² тест. Корреляция между выживаемостью больных эпителиальным раком яичников и уровнем экспрессии RRBP1 была показана и проанализирована с использованием метода Каплана-Мейера. При этом влияние различных клинических факторов на прогноз больных эпителиальным раком яичников анализировали с помощью логарифмического критерия. Модель регрессии Кокса была выполнена для многофакторного анализа независимых прогностических факторов. Статистическая значимость была определена как P <0,05. Все статистические анализы проводились с использованием пакета статистических программ SPSS V21.0.0.
Экспрессия RRBP1 у пациентов с эпителиальным раком яичников
Различие в экспрессии RRBP1 между эпителиальными тканями рака яичников и нормальными тканями оценивали с помощью экспериментов Вестерн-блоттинга и ПЦР в реальном времени. Результаты вестерн-блоттинга показали, что экспрессия RRBP1 была чрезмерной на уровне белка в образцах эпителиального рака яичников ( P <0,05, рис. 1). Результаты ПЦР в реальном времени показали, что экспрессия RRBP1 на уровне мРНК в тканях эпителиального рака яичников намного выше, чем в нормальных тканях эпителиального рака яичников (9).4655 P <0,05, рис. 3).
Экспрессия белка RRBP1 в ЭЯК по вестерн-блоттингу
Рис. 1 эпителиальные ткани рака яичников (Т) анализировали вестерн-блоттингом. Уровни β-актина использовали в качестве внутреннего контроля; ( B ) Гистограмма объединенных данных из N ( n =16) и EOCs ( n =29). Экспрессия RRBP1 была повышена в EOCs по сравнению с таковой в N. Данные представлены как среднее ± s. д. (^* Р <0,05).
Рисунок 1
Просмотреть большой Загрузить слайд
Экспрессия белка RRBP1 в ЭЯК по вестерн-блоттингу Вестерн-блот. Уровни β-актина использовали в качестве внутреннего контроля; ( B ) Гистограмма объединенных данных от N ( n = 16) и EOC ( n = 29). Экспрессия RRBP1 была повышена в EOCs по сравнению с таковой в N. Данные представлены как среднее ± s. д. (^* Р <0,05).
Close modal
Экспрессия RRBP1 связана с клинико-патологическими особенностями эпителиального рака яичников
Экспрессию RRBP1 в тканях эпителиального рака яичников анализировали с помощью иммуногистохимии. Результаты иммуногистохимического окрашивания показаны на рисунке 2A-D. В 108 образцах эпителиального рака яичников статистический анализ показал, что 77% случаев имели высокую экспрессию, 13% случаев — умеренную экспрессию и 10% — низкую экспрессию. Более того, высокая экспрессия RRBP1 при эпителиальном раке яичников была тесно связана со стадией Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) (9).4655 P <0,001), гистологическая степень ( P = 0,021), гистологический тип ( P = 0,004) и метастазирование в лимфатические узлы ( P = 0,012). Высокая экспрессия RRBP1 не была связана с возрастом ( P = 0,0385) или предоперационным значением углеводного антигена 125 (CA125) ( P = 0,238). Все статистические результаты сведены в таблицу и обобщены в таблице 1.
Экспрессия RRBP1 в ЭОК по данным иммуногистохимии
Рисунок 2
Посмотреть большойСкачать слайд
Экспрессия RRBP1 в EOC с помощью иммуногистохимии
Иммуногистохимическое окрашивание RRBP1 в образцах EOC: ( A,B ) Высокая экспрессия RRBP1 в EOC; ( C,D ) Низкая экспрессия RRBP1 в EOCs.
Рисунок 2
Посмотреть большойСкачать слайд
Экспрессия RRBP1 в EOC методом иммуногистохимии
Иммуногистохимическое окрашивание RRBP1 в образцах EOC: ( A,B ) Высокая экспрессия RRBP1 в EOC; ( C,D ) Низкая экспрессия RRBP1 в EOCs.
Close modal
RRBP1 expression in EOCs by RT-PCR
Figure 3
View largeDownload slide
RRBP1 expression in EOCs by RT-PCR
Histogram of RRBP1 mRNA expression in normal epithelial ovarian tissues and epithelial ovarian раковые ткани (N, нормальные эпителиальные ткани яичников; T, эпителиальные раковые ткани яичников). Уровни β-актина использовали в качестве внутреннего контроля, а экспрессию мРНК RRBP1 рассчитывали по 2–^{−∆∆ C} _t метод. Экспрессия мРНК RRBP1 была повышена в ЭРЯ по сравнению с нормальными тканями шейки матки. Данные представлены как среднее значение ± с. д. (^* Р <0,05).
Рисунок 3
Просмотреть большой Загрузить слайд
Экспрессия RRBP1 в ЭЯЯ по данным ОТ-ПЦР ). Уровни β-актина использовали в качестве внутреннего контроля, а экспрессию мРНК RRBP1 рассчитывали по 2–^{−∆∆ C} _t метод. Экспрессия мРНК RRBP1 была повышена в ЭРЯ по сравнению с нормальными тканями шейки матки. Данные представлены как среднее значение ± с. д. (^* Р <0,05).
Близкий модальный
Влияние экспрессии RRBP1 на выживаемость пациенток с эпителиальным раком яичников
Как показывает анализ Каплана-Мейера, высокая экспрессия RRBP1 значительно влияет на общую выживаемость (ОВ) или безрецидивную выживаемость (DFS) пациентов (рис. 4A, B; табл. 2. 9).4655 P =0,003 и P <0,001 соответственно). Более того, одномерный анализ выживаемости показал, что возраст пациента и тип патологии также связаны с прогнозом пациента (таблица 2, все P <0,05).
Рисунок 4
Посмотреть большойСкачать слайд
Анализ Каплана-Мейера OS и DFS, связанный с экспрессией RRBP1
У пациентов с высокой экспрессией RRBP1 прогноз был хуже, чем у пациентов с низкой экспрессией RRBP1. ( A ) Кривые OS EOC в соответствии с их статусом экспрессии RRBP1, P =0,003; ( B ) Кривые DFS пациентов с EOC в соответствии с их статусом экспрессии RRBP1, P <0,001.
Рисунок 4
Посмотреть большойСкачать слайд
Анализ Каплана-Мейера OS и DFS, связанный с экспрессией RRBP1
У пациентов с высокой экспрессией RRBP1 прогноз был хуже, чем у пациентов с низкой экспрессией RRBP1. ( A ) Кривые OS EOC в соответствии с их статусом экспрессии RRBP1, Р =0,003; ( B ) Кривые DFS пациентов с EOC в соответствии с их статусом экспрессии RRBP1, P <0,001. Таблица 2 . п . ОС . П ¹ . ДФС . П ¹ . . . Среднее значение ± стандартная ошибка (месяц) 95% ДИ . . Среднее значение ± стандартная ошибка (месяц) 95% ДИ . . ≤55 61 60 ± 5 51−69 P =0.026 40 ± 5 31−49 P =0.045 >55 47 42 ± 5 42−52 25 ± 3 18−31 FIGO stage I 9 82 ± 10 62−103 P =0. 004 69 ± 12 46−92 P =0.001 II 14 75 ± 8 59−91 56 ± 9 38−73 III 80 45 ± 4 36−52 27 ± 3 21−32 IV 5 34 ± 11 13−56 26 ± 9 9−43 Histological grade G1 14 64 ± 9 46−82 P =0.361 49 ± 9 31−68 P =0.127 G2/G3 94 50 ± 4 43−58 31 ± 3 25−37 Histological type Serous 91 54 ± 4 46−61 P =0. 358 34 ± 2 27−40 P =0.706 Mucinous 7 39 ± 14 11−67 33 ± 13 6−59 Endometrioid 6 50 ± 15 21−80 34 ± 11 12−55 Clear cell 4 31 ± 12 8−54 20 ± 10 1−39 CA125 (U.ml ⁻¹ ) ≤35 7 44 ± 11 23−65 P =0.654 31 ± 12 8−55 P =0.777 >35 101 53 ± 4 46−60 35 ± 3 28−41 Lymph node metastasis No 85 53 ± 4 45–61 P = 0,785 37 ± 4 30-45 P = 0,118 P = 0,118 P = 0,1186. 4845 50 ± 7 37−64 24 ± 4 16−33 RRBP1 Low expression 11 84 ± 9 66–103 P = 0,003 74 ± 10 53–6 P Z
Z
= 0
.4846 14 66 ± 8 50−82 51 ± 9 33−70 High expression 83 45 ± 4 38−52 25 ± 3 20−31
9485 30 — 484469 9455 30 — 484466 9455 30 — 48446
Переменные . п . ОС . Р ¹ . ДФС . П ¹ .
. . Среднее значение ± стандартная ошибка (месяц) 95% ДИ . . Среднее значение ± стандартная ошибка (месяц) 95% ДИ . .
Возраст (лет)
≤55 61 60 ± 5 51−69 P =0.026 40 ± 5 31−49 P = 0.045
>55 47 42 ± 5 42−52 25 ± 3 18−31
FIGO stage
I 9 82 ± 10 62−103 P =0. 004 69 ± 12 46−92 P = 0.001
II 14 75 ± 8 59−91 56 ± 9 38−73
III 80 45 ± 4 36−52 27 ± 3 21−32
IV 5 34 ± 11 13−56 26 ± 9 9−43
Histological grade
G1 14 64 ± 9 46−82 P =0.361 49 ± 9 31−68 P =0.127
G2/G3 94 50 ± 4 43−58 31 ± 3 25−37
Histological type
Serous 91 54 ± 4 46−61 P =0. 358 34 ± 2 27−40 P =0.706
Mucinous 7 39 ± 14 11−67 33 ± 13 6−59
Endometrioid 6 50 ± 15 21−80 34 ± 11 12−55
Clear cell 4 31 ± 12 8−54 20 ± 10 1−39
CA125 (U.ml ⁻¹ )
≤35 7 44 ± 11 23−65 P =0.654 31 ± 12 8−55 P =0.777
> 35 101 53 ± 4 46−60 35 ± 3 28−41
Lymph node metastasis
no 85 53 ± 4 45–61 P = 0,785 37 ± 4 37 ± 4 30 — 48446 37 ± 4 37 ± 4 37. 4810 Yes 23 50 ± 7 37−64 24 ± 4 16−33
RRBP1
Low expression 11 84 ± 9 66−103 P =0.003 74 ± 10 53−94 P =0.000
Moderate expression 14 66 ± 8 50−82 51 ± 9 33−70
High expression 83 45 ± 4 38 −52 25 ± 3 20−31
Сокращения: ДИ, доверительный интервал; FIGO, Международная федерация гинекологии и акушерства; G1, хорошо дифференцированный; G2, умеренно дифференцированный; G3, малодифференцированный; RRBP1, гемопоэтический белок, взаимодействующий с фактором транскрипции пре-В-клеточного лейкоза (PBX). ¹ Лог-ранговый тест.
View Large
Независимость экспрессии RRBP1 от других клинико-патологических факторов
Чтобы оценить, не зависит ли прогностическая способность экспрессии RRBP1 от других клинико-патологических особенностей пациентов с эпителиальным раком яичников, мы провели многофакторный регрессионный анализ Кокса. Данные показывают, что RRBP1 является независимым прогностическим фактором для обеих ОС (таблица 3, доверительный интервал [ДИ] = 1,346-4,102, P =0,003) и DFS (табл. 3, ДИ = 1,554-3,709, P <0,001) у больных эпителиальным раком яичников.
Таблица 3
Многофакторный анализ выживаемости ОВ и БСВ у 108 пациентов с ЭРЯ
Переменные . ОС . ДФС .
. Опыт (В) . 95% ДИ . Р ¹ . Опыт (В) . 95% ДИ . П ¹ .
FIGO stage 1.408 0.718−2.761 P =0.320 0.971 0.538−1.753 P =0.922
RRBP1 2.350 1.346− 4.102 P =0.003 2.397 1.554−3.790 P <0.001
Age 1.587 0.987−2.551 P =0.057 2.427 1.418−0.965 P =0,072
Переменные . ОС . ДФС .
. Опыт (В) . 95% ДИ . П ¹ . Опыт (В) . 95% ДИ . П ¹ .
Фиг. Стадия 1,408 0,718–2,761 P = 0,320 0, P = 0,320 0,.4845 P =0.922
RRBP1 2.350 1.346−4.102 P =0.003 2.397 1.554−3.790 P <0.001
Age 1.587 0.987−2.551 P =0.057 2.427 1.418−0.965 P =0.072
Abbreviations: FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; RRBP1, гемопоэтический белок, взаимодействующий с фактором транскрипции пре-В-клеточного лейкоза (PBX); ДИ, доверительный интервал. ¹ Регрессионный тест Кокса.
View Large
В настоящем исследовании мы изучили уровень экспрессии RRBP1 при эпителиальном раке яичников с помощью иммуногистохимических экспериментов с участием 108 образцов эпителиального рака яичников. В то же время мы отобрали 29 образцов раковой ткани и 16 образцов нормальной ткани для Вестерн-блоттинга и qRT-PCR для изучения экспрессии RRBP1 на уровне белка и мРНК. Результаты Вестерн-блоттинга и qRT-PCR подтвердили, что экспрессия RRBP1 в эпителиальных тканях рака яичников была намного выше, чем в нормальных тканях. Было показано, что избыточная экспрессия RRBP1 при эпителиальном раке яичников явно связана со стадией FIGO, гистологической степенью, гистологическим типом и метастазами в лимфатические узлы. Кроме того, наши данные показали, что у пациентов с эпителиальным раком яичников со сверхэкспрессией RRBP1 значительно снизилась ОВ и БСВ. RRBP1 является независимым прогностическим фактором эпителиального рака яичников. Эти данные показывают, что RRBP1 играет важную роль в прогрессировании эпителиального рака яичников и оказывает глубокое влияние на прогноз эпителиального рака яичников. Насколько нам известно, это первое исследование, демонстрирующее сверхэкспрессию RRBP1 при эпителиальном раке яичников и позволяющее предположить, что RRBP1 может быть ценным прогностическим биомаркером эпителиального рака яичников.
Более ранние отчеты об исследованиях RRBP1 в опухолях, включая рак молочной железы, [[18,19] рак легкого, [17] и колоректальный рак, [15,16] показали, что RRBP1 играет важную роль в прогнозе опухолей. Роль RRBP1 в эпителиальном раке яичников согласовывалась с результатами настоящего исследования и доказывала связь между сверхэкспрессией RRBP1 при эпителиальном раке яичников и неблагоприятным биологическим поведением. Эти данные свидетельствуют о том, что RRBP1 играет важную биологическую роль в развитии рака и опухолевой прогрессии. Приведенные выше результаты улучшают возможность того, что RRBP1 может быть прогностическим параметром рака яичников, предполагая, что RRBP1 можно использовать для индивидуализированного лечения и прогностической оценки у пациентов с эпителиальным раком яичников.
Многие исследования объяснили механизм, с помощью которого RRBP1 способствует развитию рака. Исследование IMT, проведенное Lee et al. [21] предоставляет первое доказательство механизма рецидивирующего канцерогенеза в RRBP1-ALK. Результаты исследования Nazarian et al. [10] показали, что экспрессия RRBP1 регулирует стабильность РНК путем локализации мембраны ER на уровне конверсии мРНК, а не на уровне транскрипции, что может быть достигнуто за счет локализации мРНК на мембране ER и защиты ее от деградации, зависящей от клеточного цикла. Цай и др. [17] обнаружили, что канцерогенный механизм RRBP1 связан с путем UPR и что RRBP1 может ослаблять стресс ER и помогать опухолям выживать при онкогенезе. Их результаты также показали, что RRBP1 может участвовать в накоплении перинуклеарных аутофагосом в раковых клетках, взаимодействуя с членом семейства кинезинов 5B (KIF5B) [16]. Во время онкогенеза адаптивные реакции на стресс вызывают UPR и инициируют активацию каскадных механизмов выживания. В некоторых сообщениях увеличение экспрессии белка RRBP1 в опухолевых клетках связано с увеличением мРНК RRBP1 из-за амплификации гена и/или повышенной транскрипции [16,18]. Гао и др. [22] изучали регуляцию RRBP1 на уровне трансляции и обнаружили, что аутоантиген La индуцирует экспрессию RRBP1 при клеточном стрессе через внутренний сайт посадки рибосомы (IRES). Текущий исследовательский отчет также доказывает, что RRBP1 участвует и способствует возникновению и развитию рака, но конкретный механизм действия еще предстоит выяснить и требует дальнейших исследований.
Значение исследования рака RRBP1 заключается в использовании гена в качестве потенциальной мишени для терапии рака. Результаты исследований показали, что нокдаун RRBP1 может влиять на стабильность мРНК ATF6 и GRP78, тем самым снижая туморогенность клеток рака легкого [17]. Исследования показали, что UTR-индуцированная резистентность к трастузумабу может быть причиной плохого прогноза у пациентов с экспрессией RRBP1 [19]. Приведенные выше исследования указывают на возможность использования RRBP1 в качестве новой идеи для лечения эпителиального рака яичников. Конечно, фундаментальные исследования нуждаются в дальнейшей поддержке.
Таким образом, у большинства пациентов с эпителиальным раком яичников наблюдается сверхэкспрессия RRBP1, а сверхэкспрессия RRBP1 при эпителиальном раке яичников приводит к еще более худшему прогнозу у пациентов с эпителиальным раком яичников. Однако, чтобы эффективно применить эффект RRBP1 в опухолях для лечения опухолей, необходимо провести более точные эксперименты, чтобы проверить эту гипотезу.
Данные, использованные и проанализированные в ходе настоящего исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.
Мы благодарим доктора Яньян Ван за процедуры оценки.
J.M.: сбор данных и написание рукописи, S.J.R.: контроль качества данных и обзор рукописи, J.D., S.L. и J.Q.Z.: последующие действия и контроль качества данных, F. L.M. и Р.М.: изучить концепцию и дизайн.
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов, связанных с рукописью.
От всех участников получено информированное согласие на публикацию.
Настоящее исследование было одобрено Комитетом по медицинской этике аффилированного онкологического госпиталя Харбинского медицинского университета. Все процедуры проводились в соответствии с этическими стандартами нашего институционального исследовательского комитета. Письменное информированное согласие было получено от каждого участника в соответствии с институциональными рекомендациями.
Эта работа была поддержана грантами Научного фонда Лианде Ву для молодых ученых онкологической больницы Харбинского медицинского университета [номер гранта WLD-QN1705]. Спонсоры не играли никакой роли в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.
CA125
углеводный антиген125
ДИ
доверительный интервал
DFS
-900 выживаемость 0

EOC
epithelial ovarian cancer

ER
endoplasmic reticulum

FIGO
Federation International of Gynecologie and Obstetrigue

OS
overall survival

qRT-PCR
количественная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

RRBP1
Белок 9, взаимодействующий с транскрипционным фактором пре-В-клеточного лейкоза (PBX)0005
UPR
Развернутый белковый ответ
1.
Chen
W.
,
Zheng
R.
,
Baade
P.D.D. D.D.
.
,
R.
.
и др.
(
2016
)
Статистика рака в Китае, 2015
.
CA Cancer J. Clin.
66
,
115
–
132
https://doi.org/10.3322/caac.21338
[В паблике]
2.
Сато
С.
,
Като
Т.
,
Абэ

Переменные .	Пациенты .	РРБП1 .	выражение .	П ¹ .
All cases
Age (years)
≤55	61	7	10	44	P =0. 385
>55	47	4	4	39
FIGO stage
I	9	8	1	0	P <0.001
II	14	1	11	2
III	80	2	2	76
IV	5	0	0	5
Histological grade
G1	14	4	3	7	P
P
P
.4846	94	7	11	76
Histological type
Serous	91	5	10	76	P = 0,004
Мукина	7	2	2	3
4546
1111111111111111111144454845 6	2	1	3
Clear cell	4	2	1	1
CA125 (U. ml ⁻¹ )
≤35	7	2	1	4	P =0.238
>35	101	9	13	79
Lymph node metastasis
No	85	11	14	60	P =0.012
Yes	23	0	0	23

переменных .	Пациенты .	РРБП1 .	выражение .	П ¹ .
All cases
Age (years)
≤55	61	7	10	44	P =0.385
>55	47	4	4	39
FIGO stage
I	9	8	1	0	P <0.001
II	14	1	11	2
III	80	2	2	76
5
Histological grade
G1	14	4	3	7	P =0.021
G2/G3	94	7	11	76
Histological type
Serous	91	5	10	76	P =0.004
Mucinous	7	2	2	3
Endometrioid	6	2	1	3
Clear cell	4	2	1	1
CA125 (U.ml ⁻¹ )
≤35	7	2	1	4	P = 0. 238
>35	101	9	13	79
Lymph node metastasis
No	85	11	14	60	P =0.012
Yes	23	0	0	23

Переменные .	п .	ОС .	Р ¹ .	ДФС .	П ¹ .
Возраст (лет)
≤55	61	60 ± 5	51−69	P =0.026	40 ± 5	31−49	P = 0.045
>55	47	42 ± 5	42−52		25 ± 3	18−31
FIGO stage
I	9	82 ± 10	62−103	P =0. 004	69 ± 12	46−92	P = 0.001
II	14	75 ± 8	59−91		56 ± 9	38−73
III	80	45 ± 4	36−52		27 ± 3	21−32
IV	5	34 ± 11	13−56		26 ± 9	9−43
Histological grade
G1	14	64 ± 9	46−82	P =0.361	49 ± 9	31−68	P =0.127
G2/G3	94	50 ± 4	43−58		31 ± 3	25−37
Histological type
Serous	91	54 ± 4	46−61	P =0. 358	34 ± 2	27−40	P =0.706
Mucinous	7	39 ± 14	11−67		33 ± 13	6−59
Endometrioid	6	50 ± 15	21−80		34 ± 11	12−55
Clear cell	4	31 ± 12	8−54		20 ± 10	1−39
CA125 (U.ml ⁻¹ )
≤35	7	44 ± 11	23−65	P =0.654	31 ± 12	8−55	P =0.777
> 35	101	53 ± 4	46−60		35 ± 3	28−41
Lymph node metastasis
no	85	53 ± 4	45–61	P = 0,785	37 ± 4	37 ± 4	30 — 48446	37 ± 4	37 ± 4	37. 4810	Yes	23	50 ± 7	37−64	24 ± 4	16−33
RRBP1
Low expression	11	84 ± 9	66−103	P =0.003	74 ± 10	53−94	P =0.000
Moderate expression	14	66 ± 8	50−82		51 ± 9	33−70
High expression	83	45 ± 4	38 −52		25 ± 3	20−31

Переменные .	ОС .	ДФС .
FIGO stage	1.408	0.718−2.761	P =0.320	0.971	0.538−1.753	P =0.922
RRBP1	2.350	1.346− 4.102	P =0.003	2.397	1.554−3.790	P <0.001
Age	1.587	0.987−2.551	P =0.057	2.427	1.418−0.965	P =0,072

Переменные .	ОС .	ДФС .
Фиг. Стадия	1,408	0,718–2,761	P = 0,320	0, P = 0,320	0,.4845 P =0.922
RRBP1	2.350	1.346−4.102	P =0.003	2.397	1.554−3.790	P <0.001
Age	1.587	0.987−2.551	P =0.057	2.427	1.418−0.965	P =0.072

К.

(

2017

)

Опечатка: предоперационная оценка уровня циркулирующего KL-6 в качестве биомаркера эпителиальной карциномы яичника и его корреляция с экспрессией MUC1 опухоли

Онкол. лат.

5051

https://doi.org/10.3892/ol.2017.6794

[В паблике]

Cong

Lin

1
2 C.
(
2017
)
Ингибирование резистентности к паклитакселу и индукции апоптоза кукурбитацином В в клетках рака яичников
.
Онкол. лат.
14
,
145
–
152
https://doi.org/10.3892/ol.2017.6148
[В паблике]
4.
Do
Т.В.
(
2017
)
Киназа Aurora A регулирует негомологичное соединение концов и функцию поли(АДФ-рибозы) полимеразы в клетках карциномы яичника
.
Онкотарджет
8
,
50376
–
50392
https://doi.org/10.18632/oncotarget.18970
[В паблике]
5.
Вс
X.
,
Чжан
Вт.
,
Ли
1
Ч.
(
2017
)
Сверхэкспрессия Stonin 2 коррелирует с неблагоприятным прогнозом и инвазией опухоли при эпителиальном раке яичников
.
Междунар. Дж. Мол. науч.
18
,
номер: E1653
https://doi.org/10.3390/ijms18081653
6.
Луо
П.
,
Лю
X. F.
,
Ван
Ю.К.
и др.
(
2017
)
Прогностическое значение аномальной экспрессии днРНК при раке яичников: систематический обзор и метаанализ
.
Oncotarget
8
,
23927
–
23936
[В паблике]
7.
Бай
Ж.З.
,
Леунг
Е.
,
Холлоуэй
Х.
и др.
(
2008
)
Альтернативно сплайсированные формы рибосомного рецептора Р180 отличаются своей способностью индуцировать пролиферацию шероховатого эндоплазматического ретикулума
.
Клеточная биология. Междунар.
32
,
473
–
483
https://doi.org/10.1016/j.cellbi.2007.10.002
[В паблике]
8.
Benyamini
P.
,
Webster
P.
и
Meyer
D.I.
(
2009
)
Нокдаун p180 устраняет терминальную дифференцировку секреторной клеточной линии
.
Мол. биол. Ячейка
20
,
732
–
744
https://doi.org/10.1091/mbc.e08-07-0682
[В паблике]
9.
Уэно
Т.
,
Танака
К.
,
Канеко .5
Кэтал
(
2010
)
Усиление биосинтеза проколлагена с помощью p180 посредством усиленной ассоциации рибосом на эндоплазматическом ретикулуме в ответ на стимулированную секрецию
.
Журнал биол. хим.
285
,
29941
–
29950
https://doi.org/10.1074/jbc.M109.0
[В паблике]
10.
Назарян
Дж.
,
Бури
К.
и
Хоффман
Е.П.
(
2005
)
Профилирование внутриклеточной экспрессии с помощью лазерной захватной микродиссекции: три новых компонента нервно-мышечного синапса
.
Физиол. Геномика
21
,
70
–
80
https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00227.2004
[В паблике]
11.
Becker
F.
,
Block-Alper
L.
,
Nakamura
G.
et al.
(
1999
)
Экспрессия рибосомного рецептора массой 180 кДа вызывает пролиферацию мембран и повышенную секреторную активность у дрожжей
.
J. Cell Biol.
146
,
273
–
284
https://doi.org/10.1083/jcb.146.2.273
[В паблике]
12.
Spear
E.
и
NG
D.T.
(
2001
)
Реакция разворачиваемого белка: больше не только специальный игрок
.
Трафик
2
,
515
–
523
https://doi.org/10.1034/j.1600-0854.2001.20801.x
[В паблике]
13.
Хайд
М.
,
Блок-Альпер
Л.
,
Феликс 9.0
1.0
(
2002
)
Индукция компонентов секреторного пути у дрожжей связана с повышенной стабильностью их мРНК
.
J. Cell Biol.
156
,
993
–
1001
https://doi.org/10.1083/jcb.200112008
[В паблике]
14.
Дифенбах
Р.Й.
,
Дифенбах
E.
,
Дуглас
M.W.
и др.
(
2004
)
Рибосомный рецептор p180 взаимодействует с тяжелой цепью кинезина KIF5B
.
Биохим. Биофиз. Рез. коммун.
319
,
987
–
992
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.05.069
15.
Krasnov
G. S.
,
Oparina
N.
,
Khankin
S.L.L.
и др.
(
2009
)
Колоректальный рак 2D-протеомика: идентификация измененной экспрессии белка
.
Мол. биол. (Москва)
43
,
348
–
356
[В паблике]
16.
Пан
Y.
,
Cao
F.
,
Guo
A.
(
2015
)
Белок 1, связывающий рибосомы эндоплазматического ретикулума, RRBP1, способствует прогрессированию колоректального рака и предсказывает неблагоприятный прогноз
.
Бр. J. Рак
113
,
763
–
772
https://doi.org/10.1038/bjc.2015.260
[В паблике]
17.
Цай
Х.Ю.
,
Ян
Ю.Ф.
,
Ву
А.Т.
и др.
(
2013
)
Сверхэкспрессия рибосомосвязывающего белка эндоплазматического ретикулума 1 (RRBP1) часто обнаруживается у пациентов с раком легкого и облегчает внутриклеточный стресс-индуцированный апоптоз за счет усиления GRP78
.
Онкоген
32
,
4921
–
4931
https://doi. org/10.1038/onc.2012.514
[В паблике]
18.
Теликичерла
Д.
,
Маримутху
А.
,
Кашьяп
5
5
5 М.К.
и др.
(
2012
)
Сверхэкспрессия рибосомосвязывающего белка 1 (RRBP1) при раке молочной железы
.
Клин. Протеомика
9
,
7
https://doi.org/10.1186/1559-0275-9-7
[В паблике]
19.
Лян
Х.
,
Вс
С.
,
Чжан
Х.
(
2015
)
Экспрессия рибосомосвязывающего белка 1 коррелирует с более короткой выживаемостью при Her-2-положительном раке молочной железы
.
Онкологические науки.
106
,
740
–
746
https://doi.org/10.1111/cas.12666
[В паблике]
20.
Morrow
M.W.
и
Brodsky
J.L.
(
2001
)
Дрожжевые рибосомы связывают с высокой очищенной комплексом SEC611P и с маммеальным P18050550550505505055050505050505050505050505050505050505.
.0011 .
Трафик
2
,
705
–
716
https://doi.org/10.1034/j.1600-0854.2001.21005.x
[В паблике]
21.
Lee
J.C.
,
Li
C. F.
,
Хуан
Х.Ю.
и др.
(
2017
)
Онкопротеины ALK в атипичных воспалительных миофибробластных опухолях: новые слияния RRBP1-ALK в эпителиоидной воспалительной миофибробластной саркоме
.
Дж. Патол.
241
,
316
–
323
https://doi.org/10.1002/path.4836
[В паблике]
22.
Гао
W.
,
Li
Q.
,
Zhu
R.
(
2016
)
Аутоантиген La индуцирует экспрессию рибосомосвязывающего белка 1 (RRBP1) посредством трансляции, опосредованной внутренним сайтом входа рибосомы (IRES) во время клеточного стресса
.
Междунар. Дж. Мол. науч.
17
,
номер: E1174
https://doi.org/10.3390/ijms17071174
Примечания авторов
*
Эти авторы внесли одинаковый вклад в эту работу.
IgM-антитела против малонового диальдегида и фосфорилхолина при различных системных ревматических заболеваниях
Abstract
IgM-антитела против фосфорилхолина (анти-ФХ) и малонового диальдегида (анти-МДА) могут обладать защитными свойствами при сердечно-сосудистых и ревматических заболеваниях. Здесь мы сравниваем эти антитела при системных ревматических заболеваниях и изучаем их свойства. Анти-PC и анти-MDA измеряли с помощью ИФА у пациентов с СКВ (374), РА (354), смешанным заболеванием соединительной ткани (СЗСТ, 77), системным склерозом (СС, 331), синдромом Шегрена (ШС, 324), первичный антифосфолипидный синдром (PAPs, 65), недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD, 118) и 515 здоровых контролей (HC). Сердечно-сосудистый балл (CV) был широко определен на основе клинических симптомов заболевания. Характеристики пептида/белка анти-PC и анти-MDA сравнивали с использованием подхода протеомного секвенирования de novo. анти-MDA и анти-PC экстрагировали из общего IgM. Долю клеток Treg определяли с помощью проточной цитометрии. Максимальная разница между случаями и контролем была показана для MCTD: значительно более низкие IgM-анти-PC, но не анти-MDA среди пациентов (медиана 490,3 RU/мл против 70,4 у здоровых контролей, p(t-критерий) = 0,0037). Низкие уровни IgM были более распространены при MCTD, SLE, SjS, SSc и UCTD. Профили вариабельной области IgM против PC отличались от профилей анти-MDA и были более гомологичны. Анти-PC, но не анти-MDA, значительно отрицательно коррелировали с CV во всей группе пациентов. В отличие от IgM анти-PC, анти-MDA не способствует поляризации Treg. В совокупности анти-PC снижается при MCTD, а также при СКВ, SjS и SSc, но не при других изученных заболеваниях. Таким образом, Anti-PC может различать их. В отличие от этого, анти-MDA не показал этих различий между изучаемыми заболеваниями. Уровень анти-PC отрицательно коррелирует с CV в группе пациентов. В отличие от анти-PC, анти-MDA не способствует поляризации Treg. Эти результаты могут иметь как диагностическое, так и терапевтическое значение, одним из которых может быть активная или пассивная иммунизация PC при некоторых ревматических состояниях.
Введение
Системные аутоиммунные заболевания (САЗ) встречаются у 3–5% населения западных обществ. Их патогенез включает хроническое воспаление различной степени, но обычно основные причины остаются неясными. Общим признаком являются аутоиммунные реакции и специфические аутоантитела, а текущий диагноз обычно основывается на сочетании паттернов аутоантител и клинически связанных критериев ^1,2,3 .
В настоящем исследовании PRECISESADS (стратегии точной медицины для системных аутоиммунных заболеваний) пациенты с различными аутоиммунными заболеваниями: СКВ (системная красная волчанка), РА (ревматоидный артрит), SjS (синдром Шегрена), SSc (системный склероз), MCTD (смешанное заболевание соединительной ткани), PAP (первичный антифосфолипидный синдром) и UCTD (недифференцированное заболевание соединительной ткани).
У пациентов с САР имеются множественные сопутствующие заболевания, важным из которых являются сердечно-сосудистые заболевания, часто обусловленные усилением атеросклероза ^4,5,6,7 . Фосфорилхолин (PC) представляет собой молекулярную структуру, ассоциированную с повреждением (DAMP) ⁸, а также молекулярную структуру, ассоциированную с патогенами (PAMP) ^9,10, в то время как малоновый диальдегид (MDA) в основном считается DAMP ¹¹ . Оба образуют аддукты с белками и распознаются иммунной системой. Как следствие, анти-PC и анти-MDA антитела IgM присутствуют в относительно высоких концентрациях у здоровых взрослых. Поскольку распознанные антигены обычно присутствуют у людей, эти IgM можно рассматривать как аутоантитела ^12,13,14,15 .
Мы сообщали о защитных ассоциациях для IgM анти-PC при различных хронических воспалительных заболеваниях. Он отрицательно связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая инсульт и инфаркт миокарда (ИМ), увеличением атеросклероза через четыре года, а также смертностью после ИМ ^12,13,14 . IgM анти-PC также может играть роль в СКВ, связанной с самим заболеванием, а также с атеросклеротическими бляшками и уязвимыми бляшками при СКВ ^16,17 . Кроме того, низкий уровень анти-PC связан с отсутствием ответа на биопрепараты в RA ¹⁸. Эти и подобные результаты были в значительной степени подтверждены и распространены на другие заболевания, такие как васкулит и даже остеоартрит ^{19,20,21,22,23,24,25} .
Меньше известно о клинической роли анти-MDA IgM. Мы сообщили, что при СКВ анти-MDA является маркером защиты, особенно вместе с анти-PC ²⁶, а анти-MDA также является маркером защиты от развития сердечно-сосудистых заболеваний у 60-летних ¹⁵ .
Здесь мы определяем анти-PC и анти-MDA у исследованных пациентов и сравниваем их со здоровым контролем. Мы также сравниваем анти-PC и анти-MDA с характеристикой пептидов/белков, используя протеомный подход к секвенированию de novo, и изучаем эффекты этих антител на Т-регуляторные клетки (Tregs).
Материалы и методы
В исследовании PRECISESADS пациенты с СКВ (n = 374), РА (n = 354), MCTD (n = 77), ССД (n = 331), SjS (n = 324), ПАП (n = 65), НДСТ (n = 118) и 515 здоровых контролей (HC) соответствующего возраста и пола. Это исследование и классификация пациентов были описаны ранее ²⁷ . Участники были набраны, а образцы получены в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все участники дали информированное письменное согласие на участие в исследовании. Этическое одобрение было предоставлено в каждом участвующем центре комитетом по этике/институциональным наблюдательным советом в следующих учреждениях:
Реферальный центр системных аутоиммунных заболеваний, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Италия;
Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Hospital de la Cavale Blanche, Брест, Франция ;
Поле системных и воспалительных ревматических заболеваний, Институт экспериментальных и клинических исследований, Католический университет Лувена, Брюссель, Бельгия ;
Centro Hospitalar do Porto, Португалия ;
Servicio Cantabro de Salud, Больница Университета Маркиза де Вальдесилья, Сантандер, Испания ;
Больница Clinic I Provicia, Институт биомедицинских исследований August Pi i Sunyer, Барселона, Испания ;
Католический университет Левен, Бельгия ;
Klinikum der Universitaet zu Koeln, Кёльн, Германия ;
Medizinische Hochschule Ганновер, Германия ;
Медицинский университет Вены, Вена, Австрия ;
Servicio Andaluz de Salud, Госпиталь Universitario Reina Sofía Córdoba, Испания ;
Servicio Andaluz de Salud, Complejo Hospitalario Universitario de Granada (Университетская больница Сан-Сесилио), Испания ;
Servicio Andaluz de Salud, Complejo Hospitalario Universitario de Granada (больница Virgen de las Nieves), Испания ;
Servicio Andaluz de Salud, Региональный университетский госпиталь Малаги, Испания ;
Università degli studi di Milano, Милан, Италия ;
Hospitaux Universitaires de Genève, Швейцария ;
Сегедский университет, Сегед, Венгрия ;
Charite, Берлин, Германия ;
Биобанк системы общественного здравоохранения Андалузии, Гранада, Испания
Оценка сердечно-сосудистых заболеваний (CV)
Оценка сердечно-сосудистых заболеваний (CV) проводилась на основе наличия сердечно-сосудистых симптомов, включая: аритмию, ишемическую болезнь сердца, гипертонию, перикардит. , Легочная артериальная гипертензия при катетеризации правых отделов сердца, Легочная гипертензия при эхокардиографии, Поражение клапанов, Артериальный/венозный тромбоз, Гангрена пальцев, Феномен Рейно в анамнезе, Повторный выкидыш или осложнения беременности в анамнезе и Ишемические язвы пальцев/точечные рубцы. В текущем исследовании мы не делали различий между конкретными сердечно-сосудистыми симптомами и сопутствующими заболеваниями, а оценивали комбинированный балл (показатель CV). По клиническим данным конкретный признак сердечно-сосудистой системы мог быть известен пациенту в прошлом или настоящем на момент забора крови. Мы присвоили каждому пациенту следующие значения: «2», если присутствует симптом ССЗ или сопутствующая патология, «1», если он был описан для данного пациента в прошлом, «0» при отсутствии или неизвестном статусе. Для каждого пациента по шкале CV эти значения суммировались. CV-балл у обследованных лиц варьировал от 0 до 16.
Измерение IgM с помощью ИФА
Уровни антител IgM к PC ^14,17 или MDA ^15,26 определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), как подробно описано ранее ^{14,15,17, 26} . ПК конъюгировали с бычьим сывороточным альбумином (БСА), а МДА конъюгировали с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА; (Sigma-Aldrich AB, Стокгольм, Швеция)). Иммунные планшеты NUNC покрывали PC-BSA или MDA-HSA в концентрации 10 мкг/мл в течение ночи. Планшеты четыре раза промывали PBS, содержащим 0,5% твина (PBST), и блокировали 2% BSA в течение 9 часов.0 мин при комнатной температуре (КТ). Планшеты снова промывали. Стандарты и сыворотку добавляли по 100 мкл/лунку в повторах при разведении 1:100, которые затем инкубировали в течение двух часов при комнатной температуре. Далее добавляли вторичные антитела (1:3500) для PC-BSA и (1:1500) для MDA-HSA и инкубировали при комнатной температуре в течение двух часов. Окраску субстрата pNPP проявляли путем инкубации в течение 75 мин при комнатной температуре. Наконец, реакцию останавливали 3 М раствором NaOH, и планшеты считывали с помощью спектрофотометра при 405 нм. Относительная единица (RU) измерялась по формуле, приведенной ниже,
$$\frac{=({\rm{A}}{\rm{b}}{\rm{s}}{\rm{o}}{\rm{r}}{\rm{b} {\ rm {a}} {\ rm {n}} {\ rm {c}} {\ rm {e}} \, {\ rm {o}} {\ rm {f}} \, {\ rm {s}}{\rm{a}}{\rm{m}}{\rm{p}}{\rm{l}}{\rm{e}})-({\rm{A}}{ \rm{b}}{\rm{s}}{\rm{o}}{\rm{r}}{\rm{b}}{\rm{a}}{\rm{n}}{\ rm {c}} {\ rm {e}} \, {\ rm {o}} {\ rm {f}} \, {\ rm {b}} {\ rm {l}} {\ rm {a} }{\rm{n}}{\rm{k}})\ast 100}{({\rm{A}}{\rm{b}}{\rm{s}}{\rm{o}} {\ rm {r}} {\ rm {b}} {\ rm {a}} {\ rm {n}} {\ rm {c}} {\ rm {e}} \, {\ rm {o} }{\rm{f}}\,{\rm{S}}{\rm{t}}{\rm{a}}{\rm{n}}{\rm{d}}{\rm{a }}{\rm{r}}{\rm{d}}) — ({\rm{A}}{\rm{b}}{\rm{s}}{\rm{o}}{\rm {r}}{\rm{b}}{\rm{a}}{\rm{n}}{\rm{c}}{\rm{e}}\,{\rm{o}}{\ rm{f}}\,{\rm{b}}{\rm{l}}{\rm{a}}{\rm{n}}{\rm{k}})}$$
Исследования Т-регуляторных клеток
Получение Treg проводили, как описано ранее ²⁸ . Вкратце, мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли у здоровых доноров в соответствии с протоколом производителя (Ficoll-Paque PLUS, GE Healthcare, Buckinghamshire, United Kingdom). Клетки добавляли в планшет для тканевых культур, предварительно покрытый антителом против CD3 (10 мкг/мл) (eBioscience, Калифорния, США), вместе с растворимым антителом против CD28 (1 мкг/мл) (eBioscience, Калифорния, США). ), IL-2 (10 нг/мл), TGF-β1 (10 нг/мл) (Immuno Tools, Friesoythe, Германия) в культуральной среде в течение шести дней, а Treg стимулировали ацетатом форболмиристата (50 нг/мл). и иономицин (1 мкг/мл) (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, США) через 5 ч в день сбора урожая. Анти-PC и анти-MDA IgM (5 мкмоль/л) и их соответствующий сквозной поток (FT) добавляли за день до сбора урожая. РВМС ресуспендировали в буфере FACS. Для окрашивания Treg клетки инкубировали со смесью человеческих Treg (CD4/CD25/CD127) (BD Bioscience, Калифорния, США). Эксперименты проводили с помощью анализатора клеток BD LSRFortessa™ (BD Bioscience, Калифорния, США) и анализировали с помощью программы flowJo.
Получение IgM анти-PC и анти-MDA
Анти-PC и анти-MDA экстрагировали, как описано ранее ^15,26 . Вкратце, PC-BSA и MDA-HAS, 1 мг/мл, соединяли с колонкой Hitrap NHS (GE Healthcare, Швеция). IgM человека (Sigma Aldrich, Израиль) пропускали через колонку с сефарозой в сочетании с ФХ-БСА и МДА-ЧСА. Несвязанный IgM, рассматриваемый как не-анти-MDA или не-анти-PC (упоминаемый как проточный, FT), собирали путем промывания колонок связывающим буфером с последующей элюцией 0,1 моль/л глицин-HCl, элюирующий буфер. Элюированные антитела обессоливали на колонках PD-10 (GE Healthcare, Великобритания) и концентрировали на центробежном фильтре Centriprep (Millipore, Ирландия). После фильтрации через фильтр 0,22 мкм (Sarstedt, Германия) выделенные антитела хранили при -20 °С.
Характеристика белков и пептидов IgM
Подготовка проб, анализ ЖХ-МС/МС и обработка данных образцов анти-MDA и анти-PC IgM описаны в других документах ^15,28 . Обработку данных проводили с использованием протеомного подхода Spotlight ²⁹ .
Обратите внимание, что все образцы были приготовлены и проанализированы в одно и то же время, таким образом, различия между анти-ФХ и анти-МДА, скорее всего, связаны с истинными биологическими различиями, а не с различиями, связанными с различиями в подготовке образцов и инструментарии. Вкратце, были приготовлены тройные повторы образцов: анти-MDA в сравнении с проточным [FT], лишенным анти-MDA, а также четырехкратные повторы образцов: анти-PC в сравнении с FT, лишенным анти-PC. Образцы восстанавливали (20 мМ дитиотреитола, 30 мин, 56 °С), алкилировали (66 мМ йодацетамида в течение 30 мин, в темноте) и расщепляли трипсином (в соотношении фермент: белок 1:30, 37 °С в течение ночи). . Пептиды обессоливали с помощью C18 StageTips (Thermo Scientific), сушили в SpeedVac и ресуспендировали в 0,1% муравьиной кислоте и 1% ацетонитриле. Образцы вводили в 15-сантиметровую колонку с обращенной фазой (PepMap, C18, 3 мкм, 100 Å) аликвотами по 1 мкг с использованием системы наножидкостной хроматографии Ultimate 3000, соединенной с масс-спектрометром Fusion Orbitrap (оба — ThermoFisher Scientific). Вкратце, обзорные масс-спектры были получены в диапазоне м/з 300–1700 при номинальном разрешении 120 000. Осуществляли фрагментацию HCD и ETD ионов-предшественников. Обработку исходных данных проводили с использованием протеомного подхода Spotlight, который сочетает в себе количественный протеомный анализ пептидов, секвенированных de novo, и известное секвенирование пептидов. Содержание пептидов IgM нормализовали таким образом, чтобы общее содержание было одинаковым (100%) во всех образцах.
Различия между пептидами анти-PC, анти-MDA и неспецифическими IgM проверяли с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента с равной или неравной дисперсией в зависимости от F-критерия. Анализ главных компонентов (PCA) и дискриминационный анализ ортогональных проекций на скрытые структуры (OPLS-DA) были выполнены с использованием SIMCA 14.0 (Umetrics, Umeå, Швеция) после центрирования среднего, логарифмического масштабирования и одномерного масштабирования.
Статистический анализ
Уровни антител использовались для сравнения случаев с контролем и перекрестного анализа заболеваний. Статистические различия оценивали с помощью параметрических тестов, используя двусторонний t-критерий с равной или неравной дисперсией в зависимости от F-критерия. Мы применили тесты Шапиро-Уилка и Харка-Бера для проверки данных на нормальность. Для сравнения распределений был проведен дополнительный непараметрический критерий Эппса-Синглтона. Процентили оценивались с использованием общего набора данных для всех случаев и здоровых контролей для каждого антитела. Корреляцию между уровнем антител и сердечно-сосудистым баллом (CV) оценивали с помощью рангового теста Спирмена.
Для анализа изменений уровней как анти-ФХ, так и анти-МДА для MCTD образцы были охарактеризованы в соответствии с процентилями уровня IgM, а доля образцов была оценена для построения тепловой карты.
Результаты экспериментов с поляризацией Treg выражены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Эффекты IgM анти-PC, анти-MDA или контрольных антител сравнивали с помощью двустороннего парного t-критерия. Для всех статистических тестов значение p < 0,05 считалось значимым. Корреляцию между различными партиями антител рассчитывали по корреляции Спирмена.
Этическое одобрение и согласие на участие
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено этическими комитетами в каждом центре для соответствующих подгрупп. Все испытуемые перед включением в исследование дали информированное письменное согласие.
Результаты
Характеристики пациентов с PRECISESADS
Характеристики пациентов с PRECISESADS представлены в таблице 1. Хотя заболевания имеют разные клинические проявления, они чаще встречаются у женщин (70,2%-92,4%). Пациенты имеют более высокие баллы CV по сравнению с контрольной группой. IgM против PC и MDA были измерены для всех пациентов и контроля, а их относительные единицы были представлены, как показано в таблице 1. Поскольку эти заболевания были предвзятыми для женщин, мы проанализировали подмножество только женщин. Вариабельность внутри анализа была <10%. Когда 288 образцов анализировали два раза по отдельности, корреляция R составила 0,988 для IgM-анти-PC и 0,978 для IgM-анти-MDA.
Таблица 1 Набор данных определений IgM анти-PC и анти-MDA.
Полноразмерная таблица
Уровни анти-PC и анти-MDA среди пациентов и контрольной группы
Различные системные ревматические заболевания продемонстрировали вариативное распределение уровней анти-PC и анти-MDA (рис. 1A–E). Уровни IgM были нормально распределены в общем наборе данных, а также в здоровой контрольной группе и комбинированных подмножествах всех заболеваний (p(нормальный) Шапиро Уилка для анти-PC/анти-MDA = 2,16E-20/5,63E-29, 1,34E- 25/8,57E-30 и 1,33E-12/4,54E-07, соответственно, р (Монте-Карло) Жарка-Бера = 0,0003 для анти-PC только для болезни и 0,0001 для других наборов данных). Наиболее выраженные изменения средних значений по сравнению как со здоровым контролем, так и с другими заболеваниями были обнаружены для MCTD с более выраженным снижением уровня для анти-PC (p = 0,008), чем для анти-MDA (p = 0,122). Дополнительный непараметрический тест Крускала-Уоллиса для подмножества MCTD (65 образцов) также подтвердил важность анти-PC IgM для этого заболевания (Dunn posthoc с поправкой p (то же самое) = 0,005559)., в отличие от 0,1777 для анти-MDA). В перекрестных данных в основном средний уровень анти-PC значительно различался между расстройствами или HC-нарушениями при попарном сравнении. Низкие уровни IgM были наиболее распространены при MCTD, как анти-PC, так и анти-MDA. Кроме того, низкие уровни IgM чаще встречались при СС, СКВ, ССД и НДСТ, чаще при анти-ПК, чем при анти-МДА (Приложение, рис. 1). Тесты, основанные на дисперсии, показали более существенные различия в анти-PC IgM, чем в анти-MDA, для большинства заболеваний, включая MCTD, SjS, RA и SLE (рис. 1). Низкие уровни как анти-PC, так и анти-MDA в тех же образцах преобладали при MCTD и SLE, но не при HC, а также были обнаружены при других когортах заболеваний, в частности SLE (рис. 1E).
Рисунок 1
( A ) IgM Anti-PC в когорте поперечного сечения, PRECISESADS. Были четкие различия между разными диагнозами. Низкие уровни наблюдались при СКВ, MCTD и SjS. Коробчатая диаграмма уровней анти-PC IgM для всех системных ревматических заболеваний и контроля. Границы прямоугольника указывают 25-й и 75-й процентили, центральные линии указывают медианные значения, усы расширяются в 1,5 раза на межквартильный диапазон от нижнего и верхнего процентилей. ( B ) Другой профиль наблюдался у IgM Anti-MDA. Нет четкой разницы между разными диагнозами, как для IgM анти-PC. Попарный t-критерий был проведен для любых двух заданных заболеваний, оранжевые прямоугольники представляют скорректированные с помощью FDR p-значения <0,005, светло-оранжевые прямоугольники представляют p(_FDR ) < 0,05. Диаграммы для скрипки и коробки в точках A, B показаны для подмножества данных только для женщин. Здоровая контрольная группа выделена зеленым цветом, MCTD — красным. Вставка ( C, D ): анти-PC в MCTD — разительные отличия по сравнению с контролем. Для случая MCTD представлено сравнение со здоровым контролем. Коробчатая диаграмма показывает значительное снижение анти-PC IgM при MCTD ( C ). Для антител IgM к MDA ( D ) резких различий обнаружено не было. P-значения T-теста показаны ниже диаграмм. ( E ) Тепловая карта, основанная на доле образцов для каждого процентиля в соответствии с уровнем анти-PC и анти-MDA IgM для MCTD и здоровых контролей. Цифры соответствуют следующим процентилям: 1 (<=10%), 2 (10–25%), 3 (25–33%), 4 (50–66%), 5 (66–75%), 6 (75%). –90%), 7 (>90%). Цветовая схема для соответствующей фракции (%) образцов показана ниже.
Полноразмерное изображение
Сердечно-сосудистые сопутствующие заболевания
Частые сердечно-сосудистые сопутствующие заболевания были описаны у пациентов, как показано на рис. 2. Мы оценили сердечно-сосудистый балл (CV) на основе наличия сердечно-сосудистых симптомов и того, что он коррелирует с IgM анти-PC и анти-MDA. Мы демонстрируем, что для комбинированной когорты пациентов анти-PC IgM значительно отрицательно коррелирует с оценкой CV, но не анти-MDA (ранговая корреляция Спирмена p-значение 8,3E-05, 8,6-E07 и 0,64). Уровень анти-MDA коррелировал с оценкой CV только для MCTD и RA, но не для других заболеваний. Напротив, для анти-PC IgM эта корреляция была значимой для MCTD, RA, SLE и UCTD, но не для здоровых контролей. Представленные данные относятся только к женщинам. Мужчин было мало в изученных заболеваниях, но при включении данные были такими же, как и для женщин (данные показаны).
Рисунок 2
Корреляционный анализ между оценкой сердечно-сосудистых заболеваний и уровнями антител к PC или MDA. (a) Уровни анти-PC и анти-MDA IgM сравнивались для каждого заболевания независимо с оценкой сердечно-сосудистой системы. Отдельные значения показаны точками с обозначенными линейными линиями тренда. Между этими значениями оценивались ранговые корреляции Спирмена. Отрицательная корреляция между уровнем IgM и CV была обнаружена для анти-PC, но не для анти-MDA при СЗСТ, СКВ, НДСТ и РА. Никаких существенных корреляций не было показано для подмножеств SSc, PAP и SjS. Общая когорта всех заболеваний также продемонстрировала значительную отрицательную корреляцию между анти-PC IgM и CV (rho -0,128, 2-стороннее значение p 1,27e-06), но не для анти-MDA (rho -0,042, 2-стороннее p). -значение 0,106). (b) Сердечно-сосудистые сопутствующие заболевания и симптомы для всех случаев. Уровни анти-PC и анти-MDA IgM сравнивали для всех случаев системных аутоиммунных заболеваний с сердечно-сосудистым баллом. Отдельные значения показаны точками с обозначенными линейными линиями тренда. Между этими значениями оценивались ранговые корреляции Спирмена. Отрицательная корреляция между уровнем IgM и CV была обнаружена для анти-PC, но не для анти-MDA.
Изображение в полный размер
Влияние IgM анти-PC и анти-MDA IgM на долю индуцированных Treg в РВМС здоровых доноров
Чтобы выяснить, способствует ли IgM анти-MDA поляризации Treg так же, как мы сообщали ранее для анти-PC, мы культивировали PBMC от трех здоровых доноров крови и обрабатывали их параллельно либо анти-PC, либо анти-MDA и Ft (для соответствующего антитела). В то время как IgM-анти-PC увеличивал количество Treg при добавлении анти-PC IgM, как сообщалось ранее (три эксперимента были включены в объединенные результаты, представленные ранее), но анти-MDA не вызывал каких-либо существенных различий в пропорциях Treg (рис. 3).
Рисунок 3
Доля Treg (CD4 ⁺ CD25 ⁺ CD127 ^dim/- ) клеток в CD4 ⁺ Т-клеток лейкоцитарной пленки здоровых доноров. Экспрессию CD25 и CD127 определяли анализом проточной цитометрии в Т-клетках CD4 ⁺ после 6-дневного культивирования с Treg-поляризующими цитокинами при стимуляции PMA и иономицином. Поток анти-PC, поток анти-PC IgM, поток анти-MDA и поток анти-MDA IgM добавляли за день до сбора урожая. Процент ± стандартное отклонение трех разных культур. Различия между клетками Treg, обработанными анти-MDA IgM, оказались статистически значимыми. (р < 0,05). Различия между Treg-клетками Обработка анти-MDA IgM не показала статистически значимых эффектов. Влияние анти-PC и анти-MDA на поляризацию Treg.
Полноразмерное изображение
Сравнительный протеомный анализ поликлональных вариабельных областей анти-PC и анти-MDA
Ранее мы опубликовали количественные данные секвенирования пептидов LC-MS/MS из вариабельной области анти-PC ²⁸ и анти- Вариабельная область MDA ¹⁵ .
В настоящем документе мы повторно проанализировали данные для сравнения и выявления потенциальных сходств и различий между профилями пептидов IgM, специфичных к двум антигенам, с акцентом на пептиды, полученные из вариабельной области (т. последовательности с последовательностями, гомологичными вариабельным областям).
В соответствии с результатами наших предыдущих исследований с использованием количественного секвенирования пептидов ЖХ-МС/МС, мы смогли продемонстрировать, что анти-MDA и анти-PC содержат значительно меньшее количество последовательностей лямбда-цепи по сравнению с соответствующими проточными фракциями (лишенными антигенспецифический IgM). При сравнении идентифицированных последовательностей вариабельных пептидов (n = 963) из анти-MDA, анти-PC или соответствующих им FT примерно 50% (n = 471) не обнаруживались в анти-MDA и анти-PC IgM.
Среди пептидов IgM анти-MDA и/или анти-PC последовательности специфических пептидов CDR (ENDNKFSFDYWGQGTLVTVSSASTK и FSFDYWGQGTLVTVSSASTK) как в анти-PC, так и в анти-MDA были значительно повышены по сравнению с Ft, фиг. 4A. Кроме того, в частности, анти-PC-специфический IgM содержал пептидные последовательности HV, KV и LV, которые, по-видимому, являются специфичными для этого типа, что продемонстрировано как одномерным (как показано на рис. 4B, так и многомерным (как показано на рис. 5) анализом данных. , В частности, многомерные данные, которые были построены с помощью PCA (рис. 5C) и OPLS-DA (рис. 5A), дифференцировали антиген-специфические IgM к образцам FT вдоль компонента 1 (ось x), а анти-PC и анти- Образцы MDA вдоль компонента 2 (ось y).По графику загрузки OPLS-DA затем были идентифицированы последовательности пептидов вариабельной области, которые были в изобилии в анти-MDA, анти-PC или в обоих анти-MDA/анти-PC. заметные различия между анти-PC и анти-PC-FT, а также анти-MDA и анти-MDA-FT, соответственно, показаны в дополнительной таблице 2.
Рисунок 4
Протеомный анализ. Сходства и различия между поликлональными вариабельными областями анти-PC и анти-MDA IgM. Различия в областях CDR2 и CDR3 тяжелой вариабельной цепи между поликлональными анти-PC IgM и не-анти-PC IgM (проточный, FT), а также образцами анти-MDA и анти-MDA-FT. Данные были получены с помощью количественного анализа протеомики de novo секвенирования. Числа представлены в виде log (ppm) относительного распределения пептидов вариабельной области в соответствующем образце. ( A ) Пептиды из области CDR3 HV, которые были повышены в образцах анти-MDA IgM и/или анти-PC. ( B ) Пептиды из области CDR2 HV, которые были повышены в образцах анти-PC IgM.
Полноразмерное изображение
Рисунок 5
Различия в областях тяжелых вариабельных цепей между образцами анти-PC, анти-MDA и FT, определенные с помощью многомерного анализа данных с использованием количественных данных секвенирования протеомики de novo . ( A ) График результатов многофакторного анализа OPLS-DA образцов анти-PC (группа 1), образцов анти-MDA (группа 2) и образцов анти-PC-FT и анти-MDA-FT (группа 3) с использованием пептидов тяжелой вариабельной, вариабельной лямбда и вариабельной цепи каппа, которые были идентифицированы как в образцах FT, так и в образцах анти-PC или анти-MDA или идентифицированы только в образцах анти-PC или анти-MDA. Сгенерированная модель (R2 = 0,9, Q2 = 0,7, p = 0,0003) содержал два прогностических компонента (ось x и ось y). График показателей показывает четкое разделение между образцами FT и антиген-специфических IgM по оси x и разделение между образцами анти-MDA и анти-PC IgM по оси y. ( B ) График загрузки, показывающий, как пептиды коррелируют с соответствующей подгруппой. Из графика видно, что большинство пептидов коррелируют с FT, но некоторые пептиды специфичны для анти-PC (номера 1–8) и анти-MDA (номера 17–19).). Кроме того, ряд пептидов (отрицательно коррелирующих с FT и ориентированных между анти-MDA и анти-PC) представляют собой пептиды, которые были повышены как в анти-PC, так и в анти-MDA IgM, но в низком количестве (или отсутствуют) в FT (№ 9–16). Обратите внимание, что ранее мы описывали nr 11–17 и 19 как специфичные против MDA ¹⁵ . ( C ) Соответствующий график PCA оценок данных.
Изображение полного размера
Обсуждение
Здесь мы сообщаем, что анти-PC IgM значительно ниже среди пациентов с MCTD по сравнению с контрольной группой, а также что различные системные аутоиммунные заболевания демонстрируют разные анти-PC и, в меньшей степени, анти-PC Изменение уровня MDA IgM. Концентрация анти-PC значительно отличалась при MCTD, RA, SLE и SjS по сравнению со здоровым контролем. Были обнаружены четкие различия между анти-PC IgM у пациентов с RA, PAP и MCTD, с более высокими уровнями среди первых двух диагнозов по сравнению с MCTD. Ряд заболеваний характеризовался повышенной долей образцов с экстремально низким уровнем анти-PC IgM: ССД, СКВ, НДСТ. Этот эффект был наиболее выражен для MCTD, как для анти-PC, так и для анти-MDA.
MCTD является относительно редким аутоиммунным заболеванием, и само его существование как отдельного расстройства и диагностические критерии все еще обсуждаются ^30,31 . Наши результаты могут свидетельствовать в пользу того, что это действительно самостоятельная болезнь. Наши результаты также согласуются с недавним отчетом о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний в MCTD ³².
Распространенность низкого уровня анти-PC IgM при СКВ согласуется с нашими предыдущими выводами, которые были в значительной степени подтверждены другими ^{12,13,14,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25} .
Анализ анти-PC для MCTD, SSc, UCTD и SjS представлен здесь впервые, и поэтому обнаруженная ассоциация является новой. Относительно мало известно о предполагаемой роли этих антител при РА. Мы не обнаружили образцов с более низким уровнем анти-ФХ при РА, более того, этот уровень был выше, чем в контроле. Anti-PC IgM все еще может обладать некоторыми защитными свойствами при этой патологии, но текущий дизайн поперечного сечения является ограничением. Ранее мы обнаружили низкие уровни анти-PC у не ответивших на лечение биологическими препаратами при РА 9. 4822 18 . Другие опубликованные данные о роли IgM анти-PC в качестве защитного маркера получены в исследованиях васкулита и даже остеоартрита ²⁴ .
Мы также обнаружили, что анти-PC, но не анти-MDA IgM отрицательно связаны с широко определенными сердечно-сосудистыми симптомами и сопутствующими заболеваниями среди всей группы пациентов и, в частности, при MCTD, RA, SLE и UCTD. Этот вывод согласуется с нашими предыдущими результатами по сердечно-сосудистым осложнениям, связанным с СКВ ^16,17 .
Важный вопрос заключается в том, представляют ли ассоциации с IgM анти-PC в качестве маркера защиты также лежащие в основе механизмы, которые могут вызывать или оказывать вторичное воздействие на болезненные состояния. Настоящий дизайн поперечного исследования не позволяет сделать вывод о причине, и на самом деле низкие уровни анти-PC могут иметь разные причины. Низкие уровни анти-PC могут быть вызваны болезнью, а не наоборот, хотя наши предыдущие результаты, согласно которым низкие уровни предсказывали развитие болезни, в некоторой степени опровергают эту возможность. Например, повышенное окисление ЛПНП является признаком СКВ, при этом OxLDL, определяемый воздействием ПК, был повышен у пациентов по сравнению с контрольной группой, а также у пациентов с СКВ с сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению с пациентами без ³³ . Таким образом, как атеросклероз, так и СКВ в принципе могут спровоцировать потребление анти-ФХ. Не исключено также, что роль могут играть иммунные комплексы, содержащие изученные антигены ³⁴ . Тем не менее, даже если потребление и образование иммунных комплексов вносят свой вклад, низкий уровень антител по-прежнему предсказывает заболевание. Мы продемонстрировали, что уровни IgM анти-PC положительно связаны с продукцией анти-PC B-клетками. Мы предполагаем, что это доказывает, что потребление не является причиной низких уровней, хотя его вклад нельзя полностью исключить 9.4822 35 .
Существует несколько линий доказательств в поддержку того, что IgM анти-PC является не только маркером заболевания, но и потенциальным способствующим фактором. Риск сердечно-сосудистых заболеваний при СКВ повышен, что, вероятно, связано с такими факторами риска, как окисление, ведущее к воздействию ФХ, и низкий уровень анти-ФХ ³³ . Анти-PC может оказывать защитное действие, ингибируя поглощение OxLDL инертными пенистыми клетками, происходящими из макрофагов ^{, 36,}, а также может ингибировать гибель клеток, вызванную основным компонентом OxLDL ³⁷ . Кроме того, анти-PC оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования эффектов воспалительных фосфолипидов ¹⁷ . Ранее мы сообщали, что IgM анти-PC увеличивает клиренс мертвых и умирающих клеток ²⁶ , это мнение согласуется с экспериментами на животных, показывающими повышенное поглощение апоптотических клеток IgM анти-PC ³⁸ . Неэффективный клиренс мертвых клеток может способствовать СКВ и, вероятно, другим системным аутоиммунным заболеваниям, по крайней мере таким, как MCTD ³⁹. Недавно мы продемонстрировали еще один механизм, который потенциально может быть защитным как при атеросклерозе и сердечно-сосудистых заболеваниях, так и при ревматических заболеваниях. Таким образом, мы обнаружили, что IgM анти-PC способствует поляризации Т-регуляторных клеток как у пациентов с атеросклеротическими бляшками, так и у больных СКВ ²⁸ . При СКВ количество Tregs было ниже, чем среди контрольной группы, что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых Tregs отрицательно ассоциировались с СКВ ⁴⁰ . В интересном недавнем исследовании было подтверждено, что IgM анти-PC угнетается при СКВ и ассоциируется с атеросклерозом при этом состоянии. Кроме того, низкий уровень IgM анти-PC был связан с высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем ЛПВП – провоспалительным липидным профилем – а также с низким уровнем Treg. Это открытие хорошо согласуется с представлением о том, что IgM анти-PC способствуют поляризации Treg ²⁵ .
В нашем исследовании уровни Treg были нормализованы с помощью лечения IgM анти-PC, которое было повышено до тех же уровней, что и у здоровых людей ²⁸ . Известно, что количество Tregs снижается при MCTD, и это может быть фактором, способствующим патогенезу и развитию заболевания ⁴¹ . В принципе, низкие уровни анти-PC могут, таким образом, способствовать низким уровням Treg. Низкие или дисфункциональные Treg также были вовлечены в SjS ⁴² и в SSc. Однако, несмотря на то, что в нескольких публикациях указываются низкие уровни СС, это более спорно и может быть связано больше с дисфункциональными Treg, чем с их сниженными уровнями ⁴³ .
В отличие от IgM-анти-PC, IgM-анти-MDA не сильно различались между группами ²⁶ . Мы по-прежнему видим здесь низкие уровни анти-MDA у пациентов, однако самые убедительные результаты относятся к анти-PC. Ранее мы сообщали об отрицательных связях анти-MDA с измерениями атеросклероза, которые не проводились в настоящем исследовании. Тем не менее, среди пациентов с РА и СЗСТ распространенность сердечно-сосудистых заболеваний была отрицательно связана с IgM анти-MDA. Следует отметить, что в настоящем исследовании у нас были широкие определения сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с предыдущим исследованием, в котором основное внимание уделялось СКВ, атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям 9. 4822 26 .
Возможно, что IgM-анти-PC и потенциально также IgM-анти-MDA играют роль у некоторых пациентов с СКВ, в подгруппах, например. лица с риском сердечно-сосудистых заболеваний или установленным сердечно-сосудистым заболеванием и с атеросклерозом. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить роль анти-PC и анти-MDA в качестве маркеров риска/защиты при СКВ, а также при других изученных аутоиммунных заболеваниях, особенно MCTD и SS, где мы сообщаем о значительных ассоциациях. Анти-MDA имеет некоторые общие свойства с IgM-анти-PC, такие как снижение захвата OxLDL в макрофагах ⁴⁴, что может иметь значение при атеросклерозе. Таким образом, это может привести к росту атеросклеротических бляшек с накоплением пенистых клеток макрофагального происхождения, заполненных OxLDL, которые становятся инертными и подвергаются гибели клеток посредством апоптоза или некроза. Наши предварительные данные указывают на то, что анти-МДА обладает противовоспалительными свойствами, ингибируя эффекты МДА-эпитопов (неопубликованные). Также известно, что анти-MDA увеличивает поглощение апоптотических клеток человека ²⁶ .
Интересно, что в отличие от IgM анти-PC, IgM анти-MDA не обладают способностью стимулировать поляризацию Treg. Таким образом, существует вероятность того, что это различие между антителами может объяснить явно более высокий защитный потенциал IgM к PC в нашем исследовании.
С помощью протеомного анализа мы также продемонстрировали интересные различия между IgM анти-PC, анти-MDA и контрольным IgM. Ранее мы опубликовали количественные данные секвенирования пептидов методом ЖХ-МС/МС для анти-PC ²⁸ и вариабельных областей анти-MDA ¹⁵ . Здесь мы повторно проанализировали данные, чтобы сравнить и выявить потенциальные сходства и различия между профилями пептидов IgM, специфичных для двух антигенов, с акцентом на пептиды, полученные из вариабельной области. Как анти-MDA, так и анти-PC содержали значительно меньшее количество последовательностей лямбда-цепи по сравнению с соответствующими проточными фракциями (лишенными антиген-специфического IgM). Мы также демонстрируем, что антиген-специфические IgM более гомогенны, чем контрольные IgM (FT), и содержат повышенные уровни специфических вариантов IgM. Примечательно, что среди пептидов IgM анти-MDA и/или анти-PC мы смогли выявить значительно повышенные уровни (по сравнению с FT) специфических пептидных последовательностей CDR. Таким образом, эти результаты согласуются с несколько разными клиническими и функциональными свойствами IgM анти-PC и анти-MDA.
Ранее было описано, что MDA-модифицированные ЛПНП удаляются моноцитами/макрофагами в атеросклеротических бляшках и, таким образом, могут играть роль в атерогенезе ⁴⁵ . Одним из доминирующих эпитопов в аддуктах MDA-белка является ацетальдегид, который образует стабильный дигидропиридин (4-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбальдегид), который, в свою очередь, модифицирует вездесущий незаменимый аминокислотный лизин до стабильного продукта, который участвует в атеросклероз и другие воспалительные состояния ⁴⁶ .
PC подвергается воздействию окисленных липидов, таких как OxLDL, которые являются основным компонентом атеросклеротических бляшек. Вместе с образованием/накоплением мертвых клеток это приводит к продолжающемуся хроническому воспалению и, таким образом, к активации иммунокомпетентных клеток ^12,47 . OxLDL также увеличивается при СКВ и связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что определяется воздействием ПК, а также другие компоненты плазмы демонстрируют повышенный уровень ПК в этом состоянии ³³ . PC обычно описывают как молекулярный паттерн, связанный с опасностью, DAMP, что также относится к MDA. Эти соединения при воздействии признаются опасными и должны быть удалены. Интересно, что в отличие от MDA, PC также представляет собой молекулярный паттерн, связанный с патогеном, PAMP, который имеет важное значение для инфекционных агентов, включая паразитов и нематод среди прочих. Это может представлять собой еще одно интересное различие между этими типами антител. Мы предложили развитие гипотезы «Старые друзья/гигиена», согласно которой отсутствие контакта с микроорганизмами и патогенами, экспонирующими ПК, такими как нематоды и паразиты, может привести к более низким уровням анти-ПК и, как следствие, снижению защиты от хронических воспалительных состояний. В этом процессе играют роль как окисление липидов, так и воздействие ПК. Мы продемонстрировали, что в Китаве, Папуа-Новая Гвинея, уровень анти-РС очень высок, и этих заболеваний не существует ^48,49 . Мы также продемонстрировали, что одним из вовлеченных патогенов может быть трепонема, вызывающая фрамбезию в этих областях ⁵⁰ .
В этом исследовании есть несколько ограничений. Одним из них является дизайн поперечного сечения, где мы не можем сделать выводы о потенциальной роли в прогнозировании проявлений заболевания в отношении изучаемых антител. Также могут представлять интерес для изучения другие антитела IgM, включая общий IgM, но в этом исследовании мы сосредоточились на тех, которые кажутся наиболее многообещающими в отношении заболевания и исхода. Также может быть интересно провести дальнейшие исследования, чтобы проанализировать, могут ли разные носители для этих эпитопов иметь какое-либо значение. Экспериментальные исследования антител в отношении Treg не являются основной темой этих исследований, и необходимы более масштабные исследования популяций Т-клеток и поляризации Treg, чтобы подтвердить эту относительно небольшую выборку, даже несмотря на то, что наши результаты были значительными.
Выводы
Наши данные показывают, что анти-PC, но, вероятно, не анти-MDA IgM, может играть роль маркера системных аутоиммунных заболеваний, таких как MCTD, SjS и SLE, и где негативные ассоциации были наиболее сильными для MCTD. Наши результаты также подтверждают и расширяют предыдущие наблюдения негативных ассоциаций между этими IgM и сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Наши результаты также совместимы с анти-PC, способствующими заболеваниям как таковым, поскольку было идентифицировано несколько механизмов, которые потенциально могут быть защитными, включая стимулирование поляризации Treg. Однако еще предстоит выяснить, является ли полезным повышение анти-PC с помощью активной или пассивной иммунизации.
Доступность данных
Данные и материалы предоставляются по запросу.
Ссылки
Габриэль, С. Э. и Мишо, К. Эпидемиологические исследования заболеваемости, распространенности, смертности и сопутствующих заболеваний ревматических заболеваний. Arthritis Res Ther 11 , 229, https://doi.org/10.1186/ar2669 (2009).
Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Шапира Ю., Агмон-Левин Н. и Шенфельд Ю. Геоэпидемиология аутоиммунных ревматических заболеваний. Nat Rev Rheumatol 6 , 468–476, https://doi.org/10.1038/nrrheum.2010.86 (2010).
КАС Статья пабмед Google ученый
«>
Cooper, G. S., Bynum, M. L. & Somers, E. C. Последние данные об эпидемиологии аутоиммунных заболеваний: улучшенные оценки распространенности и понимание кластеризации болезней. J Autoimmun 33 , 197–207, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2009.09.008 (2009).
Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Аранов С. и Гинзлер Э. М. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний при системной красной волчанке. Волчанка 9 , 166–169, https://doi.org/10.1191/0300678828208 (2000).
КАС Статья пабмед Google ученый
Frostegard, J. Атеросклероз у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25 , 1776–1785 (2005).
КАС Статья Google ученый
Свенунгссон, Э. и др. . Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при системной красной волчанке. Тираж 104 , 1887–1893 (2001).
КАС Статья Google ученый
Шенфельд, Ю. и др. . Ускоренный атеросклероз при аутоиммунных ревматических заболеваниях. Тираж 112 , 3337–3347 (2005).
Артикул Google ученый
Миллер, Ю. И. и др. . Окислительно-специфические эпитопы представляют собой молекулярные паттерны, связанные с опасностью, распознаваемые рецепторами распознавания паттернов врожденного иммунитета. Circ Res 108 , 235–248, https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.223875 (2011).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Al-Riyami, L. & Harnett, W. Иммуномодулирующие свойства ES-62, фосфорилхолинсодержащего гликопротеина, секретируемого Acantocheilonema vitae. Эндокринные, метаболические и иммунные нарушения, целевые лекарственные средства 12 , 45–52 (2012).
КАС Статья Google ученый
Harnett, W. & Harnett, M. M. Фосфорилхолин: друг или враг иммунной системы? Immunol Today 20 , 125–129 (1999).
КАС Статья Google ученый
Папак-Миличевич, Н., Буш, С.Дж. и Биндер, С.Дж. Эпитопы малонового диальдегида как мишени иммунитета и последствия для атеросклероза. Adv Immunol 131 , 1–59, https://doi.org/10.1016/bs.ai.2016.02.001 (2016).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Фростегард, Дж. Иммунитет, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания. BMC Med 11 , 117, https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-117 (2013).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Кайдал, К. и др. . IgM-фосфорилхолиновые аутоантитела и исходы при острых коронарных синдромах. Int J Cardiol 167 , 464–469, S0167-5273(12)00036-8, https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.01.018 (2013).
Su, J. и др. . Антитела подкласса IgM к фосфорилхолину и окисленным ЛПНП являются факторами защиты от атеросклероза у больных артериальной гипертензией. Атеросклероз 188 , 160–166 (2006).
КАС Статья Google ученый
Тиагараджан, д. и др. . Человеческие антитела IgM к малоновому диальдегиду, конъюгированные с альбумином, отрицательно связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями среди 60-летних. Журнал Американской кардиологической ассоциации 5 , https://doi.org/10.1161/JAHA.116.004415 (2016).
Анания, К. и др. . Повышенная распространенность уязвимых атеросклеротических бляшек и низкий уровень естественных IgM-антител против фосфорилхолина у пациентов с системной красной волчанкой. Arthritis Res Ther 12 , R214, https://doi.org/10.1186/ar3193 (2010).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Su, J. и др. . Естественные антитела против фосфорилхолина как потенциальные защитные факторы при СКВ. Rheumatology 47 , 1144–1150, https://doi.org/10.1093/rheumatology/ken120 (2008).
КАС Статья пабмед Google ученый
Ajeganova, S., Fiskesund, R., de Faire, U., Hafstrom, I. & Frostegard, J. Влияние биологической терапии на уровни атерозащитных антител против фосфорилхолина и аполипопротеинов при ревматоидном артрите — однолетнее исследование . Clin Exp Rheumatol 29 , 942–950, 4758 (2011).
Vas, J., Gronwall, C., Marshak-Rothstein, A. & Silverman, G. J. Природные антитела к апоптотическим клеточным мембранам ингибируют провоспалительные свойства иммунных комплексов волчаночных аутоантител. Ревматоидный артрит 64 , 3388–3398, https://doi.org/10.1002/art.34537 (2012).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Собел, М. и др. . Низкий уровень естественных антител IgM связан со стенозом и несостоятельностью венозного трансплантата. J Vasc Surg 58 , 997–1005 e1001-1002, S0741-5214(13)00864-1, https://doi.org/10.1016/j.jvs.2013.04.042 (2013).
«>
Gleissner, C.A. и др. . Низкий уровень естественных IgM-антител против фосфорилхолина независимо связан с ремоделированием сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Клинические исследования в кардиологии: официальный журнал Немецкого кардиологического общества 104 , 13–22, https://doi.org/10.1007/s00392-014-0750-y (2015).
КАС Статья Google ученый
Wilde, B. и др. . Антитела к фосфорилхолину снижаются при ANCA-ассоциированном васкулите. Eur J Clin Invest 45 , 686–691, https://doi.org/10.1111/eci.12457 (2015).
КАС Статья пабмед Google ученый
Имхоф, А. и др. . Долгосрочное прогностическое значение антител IgM к фосфорилхолину для неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Атеросклероз 243 , 414–420, https://doi. org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.024 (2015).
КАС Статья пабмед Google ученый
Нгуен, Т. Г. и др. . Аберрантные уровни естественных антител IgM у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом по сравнению со здоровым контролем. Immunol Lett 170 , 27–36, https://doi.org/10.1016/j.imlet.2015.12.009(2016).
КАС Статья пабмед Google ученый
Лопес П. и др. . Антифосфорилхолиновые антитела IgM связываются со стареющими и IL-17+ Т-клетками у пациентов с СКВ с провоспалительным профилем липидов. Rheumatology (Оксфорд) , https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez264 (2019).
Рахман М. и др. . Антитела IgM против малонового диальдегида и фосфорилхолина вместе являются сильными маркерами защиты от атеросклероза при системной красной волчанке: регуляция и основные механизмы. Клиническая иммунология 166–167 , 27–37, https://doi.org/10.1016/j.clim.2016.04.007 (2016).
КАС Статья пабмед Google ученый
Бартурен Г., Беретта Л., Сервера Р., Ван Волленховен Р. и Аларкон-Рикельме М. Э. Движение к молекулярной таксономии аутоиммунных ревматических заболеваний. Nat Rev Rheumatol 14 , 75–93, https://doi.org/10.1038/nrrheum.2017.220 (2018).
КАС Статья пабмед Google ученый
Сан, Дж. и др. . Антитела IgM против фосфорилхолина способствуют поляризации Т-регуляторных клеток у пациентов с атеросклеротическими бляшками, системной красной волчанкой и здоровых доноров. Атеросклероз 268 , 36–48, https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.11.010 (2018).
КАС Статья пабмед Google ученый
«>
Лундстром, С. Л., Чжан, Б., Рутисхаузер, Д., Аарсланд, Д. и Зубарев, Р. А. Прожектор Протеомика: обнаружение скрытого протеома крови улучшает диагностическую силу протеомики. Научный представитель 7 , 41929, https://doi.org/10.1038/srep41929 (2017).
ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Бенджамин, К. и др. . Смешанное заболевание соединительной ткани: современные рекомендации по клинической практике. RMD Open 4 , e000783, https://doi.org/10.1136/rmdopen-2018-000783 (2018).
Артикул Google ученый
Ciang, N.C., Pereira, N. & Isenberg, D.A. Смешанное заболевание соединительной ткани – загадочные вариации? Rheumatology (Оксфорд) 56 , 326–333, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kew265 (2017).
КАС Статья Google ученый
«>
Триантафиллиас, К. и др. . Высокий сердечно-сосудистый риск при смешанном заболевании соединительной ткани: оценка вовлечения макрососудов и его предикторы по скорости пульсовой волны в аорте. Clin Exp Rheumatol (2019).
Фростегард, Дж. и др. . Перекисное окисление липидов повышено у больных системной красной волчанкой и связано с проявлениями заболевания артерий и почек. Ревматоидный артрит 52 , 192–200 (2005).
КАС Статья Google ученый
Лопес-Вирелла, М. Ф. и др. . Уровни MDA-LDL в циркулирующих иммунных комплексах предсказывают инфаркт миокарда в исследовании VADT. Атеросклероз 224 , 526–531, https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.006 (2012).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
«>
Фискесунд, Р. и др. . Встречающиеся в природе человеческие антитела к фосфорилхолину преимущественно являются продуктами В-клеток с созревшей аффинностью у взрослых. J Immunol 192 , 4551–4559, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1303035 (2014).
КАС Статья пабмед Google ученый
де Файр, У. и др. . Низкие уровни антител IgM к фосфорилхолину предсказывают сердечно-сосудистые заболевания у 60-летних мужчин: влияние на поглощение окисленных ЛПНП макрофагами как потенциальный механизм. J Autoimmun 34 , 73–79, S0896-8411(09)00068-7, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2009.05.003 (2010).
Фискесунд, Р. и др. . Антитела IgM к фосфорилхолину ингибируют гибель клеток и представляют собой сильный маркер защиты от развития атеросклероза, особенно в сочетании с другими аутоантителами против модифицированных ЛПНП. Результаты Иммунол 2 , 13–18, https://doi.org/10.1016/j.rinim.2012.01.001, S2211-2839(12)00002-0 (2012).
Chen, Y., Park, Y.B., Patel, E. & Silverman, G.J. Антитела IgM к детерминантам, связанным с апоптозом, рекрутируют C1q и усиливают фагоцитоз апоптотических клеток дендритными клетками. J Immunol 182 , 6031–6043, https://doi.org/10.4049/jimmunol.0804191 (2009).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Нагата С., Ханаяма Р. и Каване К. Аутоиммунитет и удаление мертвых клеток. Cell 140 , 619–630, https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.014 (2010).
КАС Статья пабмед Google ученый
Мияра М. и др. . Глобальное естественное истощение регуляторных Т-клеток при активной системной красной волчанке. J Immunol 175 , 8392–8400 (2005).
КАС Статья Google ученый
Барат, С. и др. . Регуляторные Т-клетки в периферической крови больных смешанным заболеванием соединительной ткани. Scand J Rheumatol 35 , 300–304, https://doi.org/10.1080/0300
00709790 (2006).
КАС Статья пабмед Google ученый
Алунно, А. и др. . Регуляторные Т-клетки и Т-хелперы 17 при первичном синдроме Шегрена: факты и перспективы. Медиаторы воспаления 2015 , 243723, https://doi.org/10.1155/2015/243723 (2015).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Frantz, C., Auffray, C., Avouac, J. & Allanore, Y. Регуляторные Т-клетки при системном склерозе. Фронт Иммунол 9 , 2356, https://doi. org/10.3389/fimmu.2018.02356 (2018).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Shaw, P. X. и др. . Человеческие аутоантитела против окисленного ЛПНП блокируют поглощение окисленного ЛПНП макрофагами и локализуются в атеросклеротических поражениях in vivo . Arterioscler Thromb Vasc Biol 21 , 1333–1339 (2001).
КАС Статья Google ученый
Фогельман, А. М. и др. . Альтерация малоновым диальдегидом липопротеинов низкой плотности приводит к накоплению эфиров холестерина в моноцитах-макрофагах человека. Proc Natl Acad Sci USA 77 , 2214–2218 (1980).
ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый
Duryee, M. J. и др. . Аддукт малонового диальдегида-ацетальдегида является доминирующим эпитопом после модификации белков MDA при атеросклерозе. Free Radic Biol Med 49 , 1480–1486, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.08.001 (2010).
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Фростегард, Дж. и др. . Экспрессия цитокинов в развитых атеросклеротических бляшках человека: доминирование провоспалительных (Th2) и макрофагостимулирующих цитокинов. Атеросклероз 145 , 33–43 (1999).
КАС Статья Google ученый
Фростегард, Дж., Тао, В., Растам, Л., Линдблад, У. и Линдеберг, С. Антитела против фосфорилхолина среди новогвинейцев по сравнению со шведами: аспект гигиены / гипотеза о пропавших старых друзьях. Иммунол Инвест 46 , 59–69, https://doi.org/10.1080/08820139.2016.1213279 (2017).
КАС Статья пабмед Google ученый
«>
Фростегард, Дж. и др. . Атерозащитные естественные антифосфорилхолиновые антитела подкласса IgM снижены у шведской контрольной группы по сравнению с незападными людьми из Новой Гвинеи. Nutr Metab (Лондон) 4 , 7 (2007).
Артикул Google ученый
Агмон-Левин, Н. и др. . Антитрепонемные антитела, ведущие к выработке аутоантител и защите от атеросклероза у китаванцев из Папуа-Новой Гвинеи. Ann NY Acad Sci 1173 , 675–682, NYAS4671, https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2009.04671.x (2009).
Загрузить ссылки
Благодарности
Члены клинического консорциума PRECISESADS: Исследование, приведшее к этим результатам, получило поддержку Совместного предприятия Innovative Medicines Initiative в соответствии с соглашением о гранте № 115565, ресурсы которого состоят из финансового вклада Европейского Седьмая рамочная программа Союза (FP7/2007–2013) и компании EFPIA в натуральной форме. Шведский фонд Heart Lung и Шведская ассоциация ревматологов также внесли свой вклад в финансирование. Финансирование открытого доступа предоставлено Каролинским институтом.
Информация об авторе
Авторы и организации
Отделение иммунологии и хронических заболеваний Института экологической медицины, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция
Отделение физиологической химии I, кафедра медицинской биохимии и биофизики, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция
Susanna Lundström и Roman Zubarev
GENYO, Центр геномных и онкологических исследований: Pfizer/Университет Гранады/Правительство Андалусии, Технологический парк, 18016, Гранада, Испания
Marta Alarcon-Riquelme
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Милан, Италия
Лоренцо Беретта и Барбара Вигоне
Center Hospitalier Universitaire de Brest, Hospital de la Cavale Blanche, Брест, Франция
Jacques-Olivier Pers, Alain Saraux, Valérie Devauchelle-Pensec, Divi Cornec & Sandrine Jousse-Joulin
Pôle de pathologies rhumatismales systémiques et inflammatoires, Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium
Bernard Lauwerys, Julie Ducreux & Anne-Lise Maudoux
Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal
Carlos Vasconcelos, Ana Tavares, Esmeralda Neves, Raquel Faria, Mariana Brandão, Ana Campar, António Marinho, Fátima Farinha & Isabel Алмейда
Servicio Cantabro de Salud, больница Universitario Marqués de Valdecill i Sunyer, Барселона, Испания
Ricard Cervera, Ignasi Rodríguez-Pintó & Gerard Espinosa
Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Бельгия
Rik Lories & Ellen De Langhe
Klinikum der Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany
Nicolas Hunzelmann & Doreen Belz
Medizinische Hochschule Hannover, Hanover, Germany
Torsten Witte & Niklas Baerlecken
Medical University Vienna, Vienna, Austria
Georg Stummvoll, Michael Zauner & Michaela Lehner
Servicio Andaluz de Salud, Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba, Córdoba, Spain
Эдуардо Коллантес, Рафаэла Ортега-Кастро, Мª Анхелес Агирре-Саморано, Алехандро Эскудеро-Контрерас и Мª Кармен Кастро-Вильегас
Служба Андалуз де Салуд, Complejo Hospitalario Universitario de Granada, Госпиталь Сесилио Университа
Norberto Ortego и María Concepción Fernández Roldán
Servicio Andaluz de Salud, Complejo Hospitalario Universitario de Granada (Больница Virgen de las Nieves), Гранада, Испания
Enrique Raya & Inmaculada Jiménez Moleón
Servicio Andaluz de Salud, госпитальный региональный Universitario de Málaga, Málaga, Испания
Enrique de Ramon & Isabel Díaz Cuinterra 9000 99999999999999999999999999999999999999
999999999999999999999999999999999999999
9
9999999999999999999
99999999999999999999999999979н. Пьер Луиджи Мерони, Мария Героза, Томмазо Скиоппо и Каролина Артузи
Hospitaux Universitaires de Genève, Женева, Швейцария
Карло Чиццолини, Александра Зубер и Донатьен Винар
Университет Зсегеда, Сегед, Венгрия
Laszló Kovács, Attila Balog, Magdolna Deák, Márta Bocskai, Sonja Dulic & Gabriella Kádár
999992.1002, Gerliny Velicy, Gerliny.
Андалузский биобанк системы общественного здравоохранения, Гранада, Испания
Мануэль Родригес Мареска, Антонио Лопес-Беррио, Росио Агилар-Кесада и Эктор Наварро-Линарес
Авторы
Divya Thiagarajan
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Нина Опарина
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Susanna Lundström
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Роман Зубарев
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Jitong Sun
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Marta Alarcon-Riquelme
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Johan Frostegård
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Consortia
The PRECISESADS Clinical Consortium
Lorenzo Beretta
, Barbara Vigone
, Jacques-Olivier Pers
, Alain Saraux
, Valérie Devauchelle-Pensec
, Divi Cornec
, Сандрин Жусс-Жулен
, Бернар Ловерис
, Julie Ducreux
, Anne-Lise Maudoux
, Carlos Vasconcelos
, Ana Tavares
, Esmeralda Neves
, Raquel Faria
, Mariana Brandão
, Ana Campar
, António Marinho
, Fátima Farinha
, Изабель Алмейда
, Мигель Ангел Гонсалес-Гэй Мантекон
, Рикардо Бланко Алонсо
, Alfonso Corrales Martínez
, Rodgarard
,
,
,
,
,
,
,
,
, Alfonso Corrales Martínez. 2980
, Gerard Espinosa
, Rik Lories
, Ellen De Langhe
, Nicolas Hunzelmann
, Doreen Belz
, Torsten Witte
, Niklas Baerlecken
, Georg Stummvoll
, Michael Zauner
, Michaela Ленер
, Эдуардо Коллантес
, Рафаэла Ортега-Кастро
, М. Анхелес Агирре-Саморано
, Алехандро Эскудеро-Контрерас
, М. Кармен-Вильегас
, Norberto Ortego
, María Concepción Fernández Roldán
, Enrique Raya
, Inmaculada Jiménez Moleón
, Enrique de Ramon
, Isabel Díaz Quintero
, Pier Luigi Meroni
, Maria Gerosa
, Tommaso Скиоппо
, Каролина Артуси
, Карло Чиццолини
, Александра Зубер
, Донатьен Винар
, Ласло Ковач
0
Бал2979 , Magdolna Deák
, Márta Bocskai
, Sonja Dulic
, Gabriella Kádár
, Falk Hiepe
, Velia Gerl
, Silvia Thiel
, Manuel Rodriguez Maresca
, Antonio López-Berrio
, Rocío Aguilar-Quesada
& Héctor Navarro-Linares
Взносы
DT: соавтор статьи, планирование и проведение экспериментов, связанных с антителами; Н. О.: соавтор статьи, сыграл важную роль в статистическом анализе; С.Л.: отвечает за протеомику, включая анализ данных, связанных с протеомикой; Р.З.: отвечает за протеомику, включая анализ данных, связанных с протеомикой; Дж. С.: провел исследования Т-клеток; Клинический консорциум PRECISESADS: отвечает за набор и классификацию пациентов; M.A.-R.: научный руководитель Preciseads и основная роль в разработке общего исследования Preciseads; Дж. Ф.: написал статью, сыграв главную роль в разработке настоящего исследования. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.
Автор, ответственный за переписку
Переписка с Йохан Фростегард.
Декларации этики
Конкурирующие интересы
J.F. назван изобретателем патентов, относящихся к IgM анти-PC.
Дополнительная информация
Примечание издателя Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.
Список авторов и их организаций приводится в конце статьи
Дополнительная информация
Дополнительная информация
Права и разрешения
Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате. , при условии, что вы укажете первоначальных авторов и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/.
Перепечатка и разрешения
Об этой статье
Дополнительная литература
Потенциальная естественная иммунизация против атеросклероза у зимующих медведей
Шайлеш Кумар Самал
Оле Фреберт
Йохан Фростегард
Научные отчеты (2021)
Комментарии
Отправляя комментарий, вы соглашаетесь соблюдать наши Условия и Правила сообщества. Если вы обнаружите что-то оскорбительное или не соответствующее нашим условиям или правилам, отметьте это как неприемлемое.
Клиническое значение экспрессии Smac и сурвивина у больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию на основе антрациклинов
Второй митохондриальный активатор каспаз (Smac), антагонист ингибитора белка апоптоза (IAP), повышает химиочувствительность in vitro . Сурвивин, член семейства IAP, опосредует выживание раковых клеток и устойчивость к химиотерапии. В настоящем исследовании изучалась корреляция между Smac и экспрессией сурвивина при первичном раке молочной железы, а также чувствительность к антрациклину во время неоадъювантной химиотерапии (NAC). Биопсии до лечения и срезы опухоли после лечения антрациклином были проанализированы из 98 случаев. Экспрессию биомаркеров оценивали с помощью иммуногистохимии в образцах опухолей рака молочной железы II и III клинических стадий, обработанных NAC на основе антрациклина. Однофакторный анализ показал, что рецептор эстрогена (ER), Smac и сурвивин достоверно предсказывали патологический полный ответ (pCR) (P=0,004, 0,001 и 0,037 соответственно) в образцах до химиотерапии. Экспрессия ER, Smac и сурвивина также была значимой для pCR при многофакторном анализе (P = 0,001, 0,031 и 0,012 соответственно). Была выявлена обратная связь между сурвивином и экспрессией Smac (r=-0,217, P=0,032 и r=-0,335, P=0,003 соответственно) до и после NAC. Пациенты с низкой экспрессией сурвивина или высокой экспрессией Smac имели значительно более длительную безрецидивную выживаемость (DFS; P = 0,012 и P = 0,020 соответственно) и общую выживаемость (OS; P = 0,01 и P = 0,033 соответственно) по сравнению с пациентами. с высоким уровнем сурвивина или низким уровнем экспрессии Smac. Регрессионный анализ Кокса показал, что сурвивин, Smac и клиническая стадия были независимыми предикторами для DFS и OS. Настоящее исследование показало значение Smac и сурвивина в определении ответа рака молочной железы на химиотерапию на основе антрациклинов и может позволить провести дальнейшую стратификацию пациентов до химиотерапии для проведения более индивидуального лечения.
Введение
Применение неоадъювантной химиотерапии (НАХ) или предоперационная системная терапия все чаще рассматривается для пациентки с операбельным раком молочной железы (1), так как показатели выживаемости аналогичны пациентам, получающим стандартную послеоперационную химиотерапию и успех органосохраняющей операции значительно улучшение у пациентов, получавших NAC. Цель НАК – достичь патологический полный ответ (пПО), т. е. отсутствие злокачественные клетки в месте опухоли, так как pCR был связан с более длительная безрецидивная выживаемость (DFS) и общая выживаемость (OS) (2). Однако небольшая доля пациентов, вероятно, не ответят или их состояние ухудшится. прогрессирование во время первичной химиотерапии. Выявление таких неответившие пациенты на ранней стадии могут обойтись без этих людей от принятия токсичности неэффективных химиотерапии и позволить им начать режимы без перекрестной резистентности или альтернативные стратегии лечения. Идентификация опухоли биологические маркеры, которые точно предсказывают ответ на лечение может помочь в оптимизации NAC.
Второй митохондриальный активатор каспаз (Smac) представляет собой новый проапоптотический белок, также известный как прямой ингибитор апоптоз-связывающего белка с низким pI (DIABLO), который был первоначально идентифицирован независимо двумя группами в 2000 г. (3,4). SMAC/DIABLO выпущен из митохондрий в цитозоль одновременно с цитохромом с устраняет ингибирующее действие ингибитора белки апоптоза (IAP), которые способствуют апоптозу. SMAC/DIABLO имеет значительную регулирующую роль в сенсибилизации раковых клеток к иммунный и лекарственный апоптоз (5). Как член семьи IAP, Было показано, что сурвивин участвует в апоптозе. ингибирование и контроль клеточного цикла. Формирование комплексу сурвивин-SMAC требуется N-конец зрелого SMAC/DIABLO и распространение сурвивина и SMAC/DIABLO внутри клетки показывают, что они совместно локализованы в цитозоле во время интерфазы. Таким образом, SMAC/DIABLO способствует апоптозу путем взаимодействует с сурвивином (6).
Тем не менее, существует ряд исследований, касающихся клинические значения экспрессии Smac и сурвивина при поздних стадиях пациентов с раком молочной железы, получавших NAC. В помощь нашему понимание корреляции между экспрессией сурвивина и Smac, а также клинические исходы у пациентов с прогрессирующим поражением молочной железы. рак, получающий NAC, экспрессию сурвивина и Smac измеряли в настоящее исследование с использованием иммуногистохимии до и после Обработка NAC в образцах ткани рака молочной железы. Выражение уровни были проанализированы на корреляцию с клинико-патологическим факторы, ответ на неоадъювантную химиотерапию и выживаемость оценивать.
Пациенты и методы
Пациенты
Последовательная когорта включала 98 пациентов, которым с местнораспространенным первичным раком молочной железы между Декабрь 2005 г. и декабрь 2009 г. в отделении груди. Хирургия, Вторая народная больница Уху, Медицинский колледж Ваньнань (Уху, Китай) и получали NAC на основе антрациклина. Комитет по этике исследований Второй народной больницы Уху филиал Wannan Medical College одобрил исследование. медиана возраст пациентов 49 летлет (диапазон 32–69 лет). пациенты были поставлены в соответствии с Union Internationale Contre le Классификация метастазов раковой опухоли в узел (TNM) (7), и перед этим была выполнена основная биопсия. химиотерапии, чтобы позволить патологоанатомическую диагностику и оценку биологические параметры. Затем пациентов лечили четырьмя циклы терапии на основе антрациклинов [500 мг/м2 5-фторурацил (5-ФУ), 75–100 мг/м2 эпирубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида в первый день 21-дневного цикла]. Нет дальнейшая адъювантная химиотерапия была разрешена у пациентов, включенных в настоящем исследовании, и ни один пациент не получал неоадъювантную или адъювант трастузумаб. Затем пациенткам была проведена операция по сохранению груди. хирургическое вмешательство или мастэктомия в течение 3–4 недель после последнего лечения, и опухолевые ткани были получены во время операции. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов. Пациенты с метастатической карциномой до четырех и более подмышечных лимфатических узлов или с сохранением молочной железы операция, лучевая терапия. Все эстроген/прогестерон рецептор (ER / PR)-положительные случаи получали адъювантную гормональную лечение. Для подтверждения инвазивного рак при пункционной биопсии. Пациенты наблюдались от 10 до 68 дней. месяцев (медиана 57 месяцев), в течение которых 28 пациентов (28,6%) умерли от опухоли, и у 10 (10,2%) развились локальные или отдаленные метастазы.
Оценка ответа на лечение
Была проведена оценка ответа опухоли до химиотерапии и после каждого цикла. патологический ответ на NAC оценивали с помощью гистологического исследования хирургические образцы. Отсутствие инвазивной опухоли в конечном хирургические образцы молочной железы и подмышечных лимфатических узлов были определены как pCR, в то время как другие состояния расценивались как остаточная болезнь (RD) (8).
Иммуногистохимия
Иммуногистохимия была выполнена на основных биоптатах и целые срезы опухоли. Фиксированные формалином парафиновые срезы опухоли ткани подвергали иммуногистохимическому окрашиванию. срезы расчищены, обработаны 0,3% h3O2 на 10 мин при комнатной температуре, помещают в 0,01 ммоль/л натрия цитрата (pH 6,0) и нагревают в микроволновой печи на антиген поиск. Предметные стекла инкубировали с кроличьими поликлональными антитела против Smac (1:200; Santa Cruz Biotechnology Inc., Санта Круз, Калифорния, США) или кроличьи поликлональные антитела против сурвивина (1:100: Santa Cruz Biotechnology Inc.) при 4°C в течение ночи в во влажной атмосфере, три раза промывали в 0,1 ммоль/л PBS в течение 2 мин, инкубируют 30 мин при комнатной температуре с козьим антимышиным пероксидазой хрена (Boster, Китай) и окрашивали 3’3-диаминобензидин. Для отрицательного контроля первичный антитело было заменено неспецифическим кроличьим иммуноглобулином G (Cell Signaling Technology, Inc., Беверли, Массачусетс, США). Два патологоанатомы оценивали результаты независимо друг от друга на основе интенсивность окрашивания и степень выраженности. Интенсивность окрашивание оценивали как: 0, отрицательный; 1, слабый; или 2, сильный. Степень выраженности оценивали по проценту положительных ячейки: 0, отрицательный; 1, 1–25%; 2, 26–50%; 3, 51–75%; и 4, 76–100%. Общий балл каждого случая представлял собой сумму интенсивности окрашивание и степень выраженности баллов. Общий балл ≥4 были определены как высокое окрашивание, тогда как <4 представляли низкое окрашивание.
Статистический анализ
Программный пакет SPSS версии 15.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США) использовали для статистического анализа. белок экспрессию по сравнению с клинико-патологическими критериями оценивали с использованием ассоциативный тест Пирсона χ2. Логистика регрессионный анализ был использован для выявления значимых многомерных предсказатели. Для анализа всех переменные, которые были значимы в однофакторном анализе. Для расчета кумулятивной выживаемости использовали метод Каплана-Мейера. (DFS и OS) и анализировали с помощью логарифмического рангового теста. многомерный анализ выживаемости проводили по шкале Кокса. Модель пропорциональных рисков. P<0,05 использовали для обозначения статистически значимая разница.
Результаты
Экспрессия и корреляция Smac и сурвивин в биоптатах до лечения и после операции образцы
На рис. 1 показаны репрезентативные изображения Смака и экспрессии выжившего до и после НАК. Smac и сурвивин в основном обнаруживались в цитоплазма клеток рака молочной железы. Смак был выражен в 40,8% (n=40/98) биоптатов и в 59,5% (n=47/79) резецированных образцы. Экспрессия Smac была значительно усилена после NAC (P = 0,013; рис. 1A и B). Однако сурвивин экспрессировался у 53,1% (n=52/98) биопсии и у 36,7% (29/79) резецированных препаратов. Выражение сурвивин был значительно снижен (P = 0,03) в резецированном образцы (рис. 1C и D). Более того, в биоптатах и операционном материале экспрессия Smac была снижена. обратно коррелирует с экспрессией сурвивина (r=-0,217, P=0,032; и r=-0,335, P=0,003 соответственно).
Рисунок 1
(A) Низкая экспрессия Smac в предоперационная биопсия. (B) Высокая экспрессия Smac в хирургическом образец. (C) Высокая экспрессия сурвивина в биопсии перед лечением. (D) Низкая экспрессия сурвивина в хирургическом образце (увеличение, ×400). Smac, второй активатор митохондриального происхождения каспаз.
Корреляция между Smac и выживаемостью экспрессия в биоптатах до лечения и клинико-патологических характеристики
Таблица I показывает полные клинико-патологические характеристики когорты пациентов, оценивали по экспрессии Smac и сурвивина. Нет корреляции наблюдалось между уровнями экспрессии сурвивина и Smac и клинические факторы, включая возраст, размер опухоли, степень, лимфатический узел метастазы, клиническая стадия и ER, PR и эпидермальный рост человека экспрессия рецептора фактора (Her)-2 (P>0,05).
Таблица I
Корреляция между Smac и выживаемостью выраженность и клинико-патологические характеристики первичных больных раком молочной железы.
Экспрессия белков Smac и сурвивина и опухолевый ответ
После неоадъювантной терапии на основе антрациклина химиотерапии у 19 больных достигнута пПО (19,4%), а РЗ была выявлены у 79 больных (80,6%). Различные клинико-патологические параметры вместе с экспрессией Smac и сурвивина были подвергаются одномерному и многомерному анализу их ассоциация с pCR (таблица II). Однофакторный анализ показал, что отсутствие ER (P = 0,004), положительный Smac (P = 0,001) и отрицательный сурвивин (P = 0,037) были значительно ассоциированный с pCR (рис. 2А). На многофакторный анализ, ER, Smac и сурвивин оставались значительно связаны с pCR (P = 0,001, P = 0,031 и P = 0,012 соответственно). Smac и сурвивин были в значительной степени связаны с pCR. многофакторный анализ; поэтому оценивалась их комбинация, как показано на рисунке 2B. Грудь опухоли без экспрессии сурвивина и положительной экспрессией Smac продемонстрировали самую высокую частоту pCR (41,67%), а те, у кого экспрессия survivin и отсутствие экспрессии Smac выявили самая низкая ставка (5,56%). Опухоли молочной железы с отрицательным Smac и отрицательный сурвивин и те, у кого положительный Smac и положительный экспрессия сурвивина продемонстрировала промежуточные уровни pCR (13,64 и 25,0% соответственно).
Рисунок 2
pCR в отношении экспрессии Smac и сурвивин в опухолях молочной железы до NAC. (A) Опухоли молочной железы были делятся на низшие и высшие категории в зависимости от результаты иммуноокрашивания для Smac и сурвивина до NAC. пЦР ставки показаны для Smac и survivin. (B) показатели pCR показаны для комбинация Смака и сурвивина. пЦР, патологический полный отклик; SMAC, второй митохондриальный активатор каспаз; NAC, неоадъювантная химиотерапия.
Таблица II
Однофакторный и многофакторный анализ (логистическая регрессия) для ответа опухоли.
Экспрессия белков Smac и сурвивина и выживания
Анализ воздействия Smac и сурвивина состояние показано на рисунке 3; высокая экспрессия Smac в образцах биопсии оказалась благоприятный прогностический фактор, измеренный по OS (P = 0,033) и DFS (P = 0,012) (рис. 3A и B). По Напротив, пациенты с положительной экспрессией сурвивина имели тенденцию к имеют худший прогноз, чем пациенты с отрицательным выживанием экспрессия, измеренная по OS (P = 0,01) и DFS (P = 0,020) (рис. 3C и D).
Рисунок 3
Прогностическое значение биомаркеров перед неоадъювантной химиотерапией при раке молочной железы. Каплан-Майер кривые для OS и DFS были стратифицированы по низкому или высокому подмножеству. Смак продемонстрировали прогностическую значимость для (A) OS и (B) DFS. Значительная связь высокой экспрессии сурвивина со снижением (C) OS и (D) DFS также были определены. ОС, общая выживаемость; ДФС, безрецидивная выживаемость; Smac, второй активатор митохондриального происхождения каспаз.
В регрессии Кокса при анализе возраста пациентов, метастазирование в узел, гистологическая степень, размер опухоли, стадия TNM, Smac экспрессия, экспрессия сурвивина, ER, PR и Her-2, только Smac выражение (P = 0,029; отношение рисков (HR), 2,950; достоверность 95% интервал (ДИ) 1,173–20,812 и P = 0,044; ЧСС, 3,831; 95% ДИ, 1,042–12,085), экспрессия сурвивина (P = 0,015; ОР 8,850; 95% ДИ, 1,587–32,682 и р=0,007; ЧСС, 4,690; 95% ДИ, 1,511–14,556) и TNM стадия (P = 0,017; ОР, 9,497, 95% ДИ, 1,491–21,490 и р=0,038; HR, 4,020; 95% ДИ, 1,083–14,929) оставался независимым прогностическим признаком. факторы для OS и DFS, соответственно (таблица III).
Таблица III
Многомерный регрессионный анализ Кокса для ОС и DFS.
Обсуждение
Достижение пПО является важной целью для НАК. Несмотря на интенсивные попытки определить правильный режим для отдельных больных раком молочной железы, нет надежного маркера для выбрать лучшее лечение или контролировать ответ во время терапии. К Насколько нам известно, настоящее исследование является первым, проанализировать потенциальную ценность экспрессии белка Smac и сурвивина в прогнозировании реакции рака молочной железы на NAC.
Smac может считаться терапевтической мишенью из-за его роль антагониста IAP. Smac содержит митохондриальный направляющий сигнал, необходимый для транслокации в цитозоль. После расщепления нацеливающего сигнала Smac может проникать в цитозоль. где он может связываться с повторяющимся доменом IAP баккуловируса IAP (9). Smac, каспаза-3 и -9 являются конкурентные субстраты ИАП, поэтому при связывании Smac каспазы высвобождаются, а их субстраты расщепляются, что следствие индуцирует апоптоз. Известно, что это имеет большое значение для нормальное развитие и для химиотерапии и лучевой терапии ответная реакция. Предыдущие исследования показали, что Smac-опосредованная апоптоз важен для апоптотических ответов, индуцированных несколько противоопухолевых средств, в том числе некоторые химиопрофилактические средства (10,11). Сюй и др. указали, что активация Smac является механизмом химиосенсибилизации в плоскоклеточный рак пищевода. Smac-нокдаун значительно подавленный цисплатин-индуцированный апоптоз, митохондриальная мембрана потенциальный коллапс, активация каспазы и цитохром с высвобождение, приводящее к резистентности к цисплатину in vitro и in vitro. естественных условиях (12). Фэнди и др. (13) временно трансфецированные полноразмерный или зрелый Smac в клетки рака молочной железы и обработанный их противоопухолевыми препаратами. Было замечено, что Smac усиливал антипролиферативные и проапоптотические эффекты в клетках MCF-7. В клеточные линии рака яичников, инфицирование аденовирусом, кодирующим Smac повышал чувствительность к химиотерапии и лучевой терапии, и увеличили активацию каспазы-3 и -9(14). Точно так же настоящее исследование показали, что пациенты с раком молочной железы с высокой экспрессией Smac хороший ответ на NAC. Более того, высокая экспрессия Smac была продемонстрировано, что коррелирует с улучшением безрецидивной выживаемости и общей выживаемости у пациентов с запущенный рак молочной железы лечится на основе антрациклина химиотерапия. Эти выводы согласуются с исследованием, опубликованным Мизутани и др. (15), где у пациентов с почечно-клеточным раком с положительной экспрессией Smac более длительная послеоперационная болезнь-специфическая выживаемость по сравнению с те, у кого нет выражения Smac. Эти результаты не являются неожиданными, поскольку сверхэкспрессия Smac повышает чувствительность опухолевых клеток против апоптоз, индуцированный противоопухолевыми препаратами (16).
Ген сурвивина, BIRC 5, является членом IAP семейство и имеет несколько клеточных функций, включая ингибирование апоптоза и нарушения регуляции митоза, клеточного цикла прогрессирование, канцерогенез и восстановление ДНК (17). В качестве IAP высокий уровень выживаемости связаны с неблагоприятным прогнозом при различных формах человеческий рак. Тем не менее, несколько исследований, пытавшихся определить клиническая роль экспрессии сурвивина продемонстрировала противоречивую результаты в отношении его субклеточной локализации и прогностического значимость (18,19). Некоторые исследования показали, что высокая уровни цитоплазматического сурвивина и низкие уровни ядерного сурвивина связаны с плохим клиническим исходом, в то время как другие указывали на обратное или сообщали об отсутствии корреляции (20,21). Эти расхождения могут отражать различия в методах, используемых для обнаружить сурвивин, разные антитела с разными чувствительности, используемой в иммуногистохимических анализах и различные типы пациентов, выбранных в исследованиях. В настоящее время исследование показало, что сурвивин наиболее часто экспрессируется в цитоплазме, которое проводилось одновременно с исследованием Span et al. (22), в котором говорилось, что цитоплазматическая форма является преобладающим клеточным видом сурвивина. Сверхэкспрессия сурвивина связана с устойчивостью к химиотерапия, а снижение экспрессии сурвивина связано с повышенная чувствительность к этопсиду и 5-ФУ (23). В настоящем исследовании выживаемость выражение было значительно отрицательно связано с ответ на химиотерапию и при DFS и OS; однако нет выявлена значимая корреляция с другими клинико-патологические факторы, включая клиническую стадию, возраст, степень или метастазы в лимфатические узлы. Результаты показали, что высокая выживаемость экспрессия в опухоли предсказывает более плохой ответ и прогноз у пациентов с распространенным раком молочной железы, получавших NAC на основе антрациклинов. Boidot et al (24) также продемонстрировали, что увеличение Экспрессия транскрипта сурвивина значительно коррелирует с резистентность к комбинированному режиму на основе эпирубицина и снижение ДФС. Однако Estevez et al (25) не выявили корреляции между экспрессия ядерного сурвивина и ответ на NAC у пациентов с раком молочной железы. Таким образом, будущие исследования, оценивающие прогностическую роль выживания должна включать тщательную оценку экспрессия различных транскриптов в сочетании с ультраструктурными анализы, чтобы выяснить, является ли цитозольное или ядерное накопление лучший предсказатель реакции.
В настоящем исследовании значительный отрицательный выявлена корреляция между экспрессией сурвивина и Smac при лечении карциномы молочной железы (P<0,01). После NAC опухолевая экспрессия Smac повышалась, и сурвивин экспрессия была снижена. Выражение Smac также имело обратное корреляция с экспрессией сурвивина. Это увеличение Smac экспрессия может прямо или косвенно приводить к подавлению экспрессии сурвивина в анализируемом образце, что может объяснить повышенный клеточный апоптоз при лечении противоопухолевыми препаратами агенты. Кроме того, Smac-положительные и сурвивин-отрицательные опухоли наблюдали, чтобы продемонстрировать самую высокую скорость pCR. Эти результаты подтвердили, что Smac является антагонистом сурвивина, предотвращая ингибирование каспаз для повышения чувствительности раковых клеток к NAC.
Рост, дифференцировка и выживание молочной железы эпителиальных клеток управляется синергизмом между эстрогеном и прогестерон. Реакцию на гормональную терапию можно предсказать по статус вышеупомянутых гормонов. Тем не менее, опухоль ответ на химиотерапию и их роль в его прогнозировании остается неясно. Darb-Esfahani и коллеги (26) сообщили, что гормон рецептор+/HER2+-коэкспрессирующие карциномы имеют тенденцию хорошо реагировать на NAC, что указывает на благоприятный прогноз, и что Гормональный рецептор+/HER2- опухоли имеют хорошие прогнозы независимо от pCR. Аналогично, в ретроспективном исследовании в том числе 1118 пациентов, получавших различные схемы NAC, Лидтке и др. (27) выявили столь же высокие показатели pCR в ЭР+/HER2+ и ЭР-/HER2- карциномы (21 против 22%). Напротив, два предыдущих клинических исследования выявил корреляцию между химиочувствительностью и отрицательным статус гормональных рецепторов (28,29). В настоящем исследовании частота pCR ER-положительных опухолей была оказалось значительно ниже, чем у ER-отрицательные опухоли. Многофакторный анализ показал, что ER-отрицательный статус также был важным предиктором хорошего ответ НАК. Одна из гипотез утверждает, что ЭР может быть маркером дифференцировка клеток просветного эпителия и высокодифференцированные опухоли не реагируют на химиотерапии по сравнению с менее дифференцированными. Кроме того, не было обнаружено статистически значимой корреляции между экспрессией гормонального рецептора и Smac или сурвивином в молочной железе рак. Настоящие наблюдения согласуются с исследованиями, опубликованными Кеннеди и др. (30) и Се и др. (31), которые продемонстрировал отсутствие статистически значимой корреляции между экспрессией сурвивина и Smac и либо ER, либо PR.
В заключение, среди больных первичным раком молочной железы получающие NAC на основе антрациклинов, пациенты с положительным Smac экспрессия и отсутствие экспрессии сурвивина с большей вероятностью достичь пЦР. Оценивая экспрессию Smac и сурвивина, прогноз у больных раком молочной железы, получающих NAC, также может быть оцененный. Однако в последние годы таксаны в качестве стандарта лечение было включено в большинство неоадъювантных протоколы исследования. Кроме того, таргетная терапия, в том числе лапатиниб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб, эверолимус и другие, должны быть проверены, особенно при устойчивости к наблюдается или ожидается стандартная химиотерапия. Следовательно, это может представлять собой ограничение для интерпретации результатов в отношении к клинической обстановке. Кроме того, в связи с ретроспективой оценки и ограниченного размера выборки, результаты должны быть подтверждено в более крупных когортах, преимущественно в проспективных испытания.
Каталожные номера
1
Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates А.С., Тюрлиманн Б. и Сенн Х.Дж.; 10-я конференция в Санкт-Галлене. Прогресс и обещание: основные моменты консенсуса международных экспертов по первичная терапия раннего рака молочной железы 2007. Ann Oncol. 18:1133–1144. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
2
Кауфманн М., Хортобаги Г.Н., Гольдхирш А., и др.: Рекомендации международной группы экспертов по применение неоадъювантного (первичного) системного лечения операбельной молочной железы рак: обновление. Дж. Клин Онкол. 24:1940–1949. 2006. Просмотр статьи : Google Scholar
3
Du C, Fang M, Li Y, Li L и Wang X: Smac, митохондриальный белок, стимулирующий цитохром с-зависимую активация каспаз путем устранения ингибирования IAP. Клетка. 102:33–42. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
4
Верхаген А.М., Экерт П.Г., Пакуш М. и др.: Идентификация DIABLO, белка млекопитающих, который способствует апоптоз путем связывания и противодействия белкам IAP. Клетка. 102:43–53. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
5
Goyal L: Ингибирование гибели клеток: сохранение каспазы под контролем. Клетка. 104:805–808. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
6
Song Z, Yao X и Wu M: прямое взаимодействие между survivin и Smac/DIABLO имеет важное значение для антиапоптотическая активность сурвивина при таксол-индуцированном апоптозе. Дж. Биол. Хим. 278:23130–23140. 2003. Просмотр статьи : Google Scholar : PubMed/NCBI
7
Собин Л. Х. и Виттекинд К.: TNM Классификация злокачественных опухолей. 6-е издание. Уайли-Лисс; Новый Йорк, Нью-Йорк: стр. 22–26. 2002
8
Мазуни С., Пейнтингер Ф., Ван-Кау С. и др.: Остаточная протоковая карцинома in situ у пациентов с полным эрадикация инвазивного рака молочной железы после неоадъювантной терапии химиотерапия не оказывает неблагоприятного влияния на исход заболевания. Джей Клин Онкол. 25:2650–2655. 2007. Просмотр статьи : Google Scholar
9
Мартинес-Руис Г., Мальдонадо В. Себальос-Кансино Дж., Грахеда Дж. П. и Мелендес-Зайгла Дж.: Роль Smac/DIABLO при прогрессировании рака. J Exp Clin Cancer Res. 27:482008. Просмотр статьи : Академия Google : PubMed/NCBI
10
Банк А, Ван П, Ду С, Ю Дж и Чжан Л: Миметики SMAC сенсибилизируют нестероидные противовоспалительные препараты апоптоз, стимулируя опосредованное каспазой-3 высвобождение цитохрома с. Рак рез. 68: 276–284. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
11
Sun Q, Zheng X, Zhang L и Yu J: Smac модулирует химиочувствительность в раковых клетках головы и шеи через митохондриальный путь апоптоза. Клин Рак Рез. 17:2361–2372. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
12
Сюй И, Чжоу Л, Хуан Дж и др.: Роль Смака при определении химиотерапевтического ответа плоскоклеточного рака пищевода клеточная карцинома. Клин Рак Рез. 17:5412–5422. 2011. Просмотр статьи : Google Scholar : PubMed/NCBI
13
Фэнди Т.Э., Шанкар С. и Шривастава Р.К.: Smac/DIABLO усиливает терапевтический потенциал химиотерапевтических лекарств и облучения, а также повышает чувствительность к TRAIL-устойчивому раку молочной железы клетки. Мол Рак. 7:602008. Просмотр статьи : Академия Google
14
Макнейш И.А., Белл С., Маккей Т., Тенев Т., Marani M и Lemoine NR: Экспрессия Smac/DIABLO в яичниках клетки карциномы индуцируют апоптоз через каспазу-9-опосредованный путь. Разрешение ячейки опыта. 286: 186–198. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
15
Мизутани Ю., Наканиши Х., Ямамото К. и др. al: Снижение экспрессии Smac/DIABLO в почечных клетках Рак и его прогностическое значение. Дж. Клин Онкол. 23:448–454. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
16
Фульда С., Вик В., Веллер М. и Дебатин К.М.: Агонисты Smac сенсибилизируют Apo2L/TRAIL или индуцированные противоопухолевыми препаратами апоптоз и вызывают регрессию злокачественной глиомы in vivo. Нат Мед. 8:808–815. 2002. PubMed/NCBI
17
Blanc-Brude OP, Mesri M, Wall NR, Plescia Дж., Дохи Т. и Алтьери Д.С.: Терапевтическое воздействие на выживший пути в раке: инициация митохондриального апоптоза и подавление опухолеассоциированного ангиогенеза. Клин Рак Рез. 9: 2683–2692. 2003.
18
Шинохара Э.Т., Гонсалес А., Массион П.П. и др. al: Ядерный выживаемость предсказывает рецидив и плохую выживаемость в больных с резецированным немелкоклеточным раком легкого. Рак. 103: 1685–1692. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
19
Фаллени М., Пеллегрини С., Маркетти А. и др. al: Экспрессия гена сурвивина в немелкоклеточном легком на ранней стадии рак. Джей Патол. 200: 620–626. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
20
Реджепай Э., Джирстром К., О’Коннор Д.П. и др. al: Проверка соотношения цитоплазмы и ядра сурвивина как показатель улучшения прогноза при раке молочной железы. БМК Рак. 10:63
. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
21
Chu JS, Shew JY и Huang CS: Иммуногистохимический анализ экспрессии сурвивина в первичных раки молочной железы. J Formos Med Assoc. 103:925–931. 2004. PubMed/NCBI
.
22
Span PN, Sweep FC, Wiegerinck ET и др.: Сурвивин — независимый прогностический маркер риска стратификация больных раком молочной железы. Клин Хим. 50:1986–1993. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
23
Хаяши Н. , Асано К., Судзуки Х. и др.: Аденовирусная инфекция антисмыслового сурвивина сенсибилизирует простату раковые клетки к этопозиду in vivo. Простата. 65:10–19. 2005. Просмотр статьи : Академия Google : PubMed/NCBI
24
Бойдо Р., Вегран Ф. и Лизард-Накол С.: Прогностическое значение экспрессии альтернативного транскрипта сурвивина у пациенты с местнораспространенным раком молочной железы, получающие неоадъювантную терапию химиотерапия. Int J Mol Med. 23: 285–291. 2009.
25
Эстевес Г.Л., Фортес Дж.Л., Адровер Э. и др.: Доксорубицин и циклофосфан с последующим еженедельным приемом доцетаксела. неоадъювантное лечение раннего рака молочной железы: анализ биологические маркеры в исследовании фазы II GEICAM. Clin Transl Oncol. 11: 54–59. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar
26
Дарб-Эсфахани С. , Лойбл С., Мюллер Б.М. и др. al: Идентификация биологических типов рака молочной железы с отчетливые прогностические и прогностические признаки: роль стероидов экспрессия гормона и рецептора HER2 у пациентов, получавших неоадъювантная химиотерапия на основе антрациклинов/таксанов. Рак молочной железы Рез. 11: Р6
. Посмотреть Статья : Академия Google
27
Liedtke C, Mazouni C, Hess KR и др.: Ответ на неоадъювантную терапию и долгосрочная выживаемость пациентов с тройным негативным раком молочной железы. Дж. Клин Онкол. 26:1275–1281. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI
.
28
Медведь Х.Д., Андерсон С., Браун А. и др.: влияние на реакцию опухоли добавления последовательного предоперационного доцетаксел к предоперационному доксорубицину и циклофосфамиду: предварительные результаты Национальной хирургической адъювантной груди и Протокол проекта кишечника B-27.
← Фурункул клиника диагностика: Фурункул — диагностика и лечение в медицинском центре «Андреевские больницы
Для чего супрастин при простуде: Супрастин: инструкция, цена, аналоги | Egis →
Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *
Email *
Сайт

Рубрики
Здоровые зубы
Зубы
Имплантация
Лечение и профилактика
Протез
Протезирование
Разное
Советы
Стоматолог
Стоматологические советы
Стоматология
© 2018 ООО «КАССИС»
2019 © Все права защищены
456618, Челябинская область, г. Копейск, пр. Славы д. 11
+7 (35139) 35-7-35
Режим работы:
Понедельник - суббота 8:00 - 20:00
Воскресенье 10:00 - 18:00
Без перерыва и выходных
Карта сайта

Переменные .	Пациенты .	РРБП1 .	выражение .		П ¹ .
.	п .	Низкий .	Умеренный .	Высокий .	.
All cases
Age (years)
≤55	61	7	10	44	P =0. 385
>55	47	4	4	39
FIGO stage
I	9	8	1	0	P <0.001
II	14	1	11	2
III	80	2	2	76
IV	5	0	0	5
Histological grade
G1	14	4	3	7	P
P
P
.4846	94	7	11	76
Histological type
Serous	91	5	10	76	P = 0,004
Мукина	7	2	2	3
4546
1111111111111111111144454845 6	2	1	3
Clear cell	4	2	1	1
CA125 (U. ml ⁻¹ )
≤35	7	2	1	4	P =0.238
>35	101	9	13	79
Lymph node metastasis
No	85	11	14	60	P =0.012
Yes	23	0	0	23

Переменные .	п .	ОС .		Р ¹ .	ДФС .		П ¹ .
.	.	Среднее значение ± стандартная ошибка (месяц) 95% ДИ .		.	Среднее значение ± стандартная ошибка (месяц) 95% ДИ .		.
Возраст (лет)
≤55	61	60 ± 5	51−69	P =0.026	40 ± 5	31−49	P = 0.045
>55	47	42 ± 5	42−52		25 ± 3	18−31
FIGO stage
I	9	82 ± 10	62−103	P =0. 004	69 ± 12	46−92	P = 0.001
II	14	75 ± 8	59−91		56 ± 9	38−73
III	80	45 ± 4	36−52		27 ± 3	21−32
IV	5	34 ± 11	13−56		26 ± 9	9−43
Histological grade
G1	14	64 ± 9	46−82	P =0.361	49 ± 9	31−68	P =0.127
G2/G3	94	50 ± 4	43−58		31 ± 3	25−37
Histological type
Serous	91	54 ± 4	46−61	P =0. 358	34 ± 2	27−40	P =0.706
Mucinous	7	39 ± 14	11−67		33 ± 13	6−59
Endometrioid	6	50 ± 15	21−80		34 ± 11	12−55
Clear cell	4	31 ± 12	8−54		20 ± 10	1−39
CA125 (U.ml ⁻¹ )
≤35	7	44 ± 11	23−65	P =0.654	31 ± 12	8−55	P =0.777
> 35	101	53 ± 4	46−60		35 ± 3	28−41
Lymph node metastasis
no	85	53 ± 4	45–61	P = 0,785	37 ± 4	37 ± 4	30 — 48446	37 ± 4	37 ± 4	37. 4810	Yes	23	50 ± 7	37−64	24 ± 4	16−33
RRBP1
Low expression	11	84 ± 9	66−103	P =0.003	74 ± 10	53−94	P =0.000
Moderate expression	14	66 ± 8	50−82		51 ± 9	33−70
High expression	83	45 ± 4	38 −52		25 ± 3	20−31

Переменные .	ОС .			ДФС .
.	Опыт (В) .	95% ДИ .	Р ¹ .	Опыт (В) .	95% ДИ .	П ¹ .
FIGO stage	1.408	0.718−2.761	P =0.320	0.971	0.538−1.753	P =0.922
RRBP1	2.350	1.346− 4.102	P =0.003	2.397	1.554−3.790	P <0.001
Age	1.587	0.987−2.551	P =0.057	2.427	1.418−0.965	P =0,072

Поликлиника (улица Академика Опарина, 4)

На карте

Форма добавления отзыва

Медицинские учреждения поблизости

Центр акушерства и гинекологии Кулакова на Опарина 4 в Москве

Контакты Центра Кулакова: адрес, телефон регистратуры, официальный сайт

Как доехать до НИИ

Метро «Коньково»

Метро «Юго-западная»

Бесплатный микроавтобус

Запись на прием к врачу

Врачи и специалисты

Источники:

НОВОСТИ

НОВОСТИ

СМИ о нас

ЧУДО РОЖДЕНИЯ

Назначить или не назначить антибиотики

Новейшие технологии и программы в репродуктивной медицине

ВНИМАНИЕ!

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДОГОВОРОВ НА ОКАЗАНИЕ ПЛАТНЫХ МЕДИЦИНСКИХ УСЛУГ

3D ЭКСКУРСИЯ

ВИРТУАЛЬНАЯ 3D ЭКСКУРСИЯ

Источники:

Источники:

Клиника «Мать и дитя» Юго-Запад

О клинике

ПРЕИМУЩЕСТВА

О нас

Отзывы

Руководство клиники

Как доехать до Ул.

Показать Ул. Академика Опарина, 4, к.1, Обручевский, на карте

Маршруты до Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском на общественном транспорте

Как доехать до Ул. Академика Опарина, 4, к.1 на автобусе?

От точки Ж/д платформа Сколково, Солнцево

От точки Городская клиническая больница № 12, Царицыно

От точки ТЦ «Северное сияние», Северное Бутово

От точки Парк 30-летия Победы, Чертаново Центральное

От точки Бутовский лес, Северное Бутово

От точки Остановка «Метро Кунцевская», Фили-Давыдково

От точки ТРК «Глобал Сити», Чертаново Северное

От точки Зебра, Можайский

От точки Каро, Раменки

От точки EVRAZ, Можайский

Как доехать до Ул.

От точки Ж/д платформа Сколково, Солнцево

От точки Городская клиническая больница № 12, Царицыно

От точки ТЦ «Северное сияние», Северное Бутово

От точки Парк 30-летия Победы, Чертаново Центральное

От точки Бутовский лес, Северное Бутово

От точки Остановка «Метро Кунцевская», Фили-Давыдково

От точки ТРК «Глобал Сити», Чертаново Северное

От точки Каро, Раменки

Остановки Автобус рядом с Ул.

Автобус линии до Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевский

Направления с Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в городе Обручевский к популярным местам:

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Продуктовый магазин

От Ул.

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Кофейня

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Колледж

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Школа

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Торговый центр

От Ул.

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Аэропорт

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Больница

От Ул. Академика Опарина, 4, к.1 до Стадион

Какие остановки находятся рядом с Ул.

Какие маршруты автобуса останавливаются около адреса: Ул. Академика Опарина, 4, к.1

Какие маршруты метро останавливаются около адреса: Ул.

Какие маршруты маршрутки останавливаются около адреса: Ул. Академика Опарина, 4, к.1

На каком расстоянии находится остановка автобуса от Ул. Академика Опарина, 4, к.1 в Обручевском?

Какая ближайшая остановка автобуса к Ул.

МРТ в «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»

Единый центр записи на МРТ и КТ исследования в Москве

Как добраться

Томограф

Стоимость обследования

Отзывы

Кира Жулина