Стоматологическая клиника Копейска — Кассис

Современна стоматологическая клиника "Кассис" в Копейске около Челябинка! Стоматология оказывает свои услуги недорого и качественно, цены Вы можете найти на нашем официальном сайте

+7 (35139) 35-7-35
Заказать звонок
Записаться на приём
Разное 

Миопатия миотубулярная: Миотубулярная миопатия: новые перспективы терапии

alexxlab 0 Комментариев

Содержание

Миотубулярная миопатия: новые перспективы терапии

Резюме. Описаны возможности применения тамоксифена в блокировании прогрессирования заболевания

Актуальность

X-сцепленная миотубулярная миопатия — наиболее тяжелая из форм наследственных центроядерных миопатий, встречающаяся у 1:50 000 новорожденных мужского пола и приводящая к летальному исходу в течение первых двух лет жизни ребенка. Заболевание характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, а терапевтические возможности крайне ограничены и находятся на стадии разработки.

В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками Женевского университета (University of Geneva), Швейцария, совместно с их коллегами из Университета Страсбурга (University of Strasbourg), Франция, были обоснованы возможности применения тамоксифена, позволяющие как снизить темпы прогрессирования заболевания, так и повысить ожидаемую продолжительность жизни. Результаты, полученные в экспериментальном исследовании на животных, позволяют говорить о перспективах планирования будущих клинических испытаний с участием пациентов. Основные положения работы опубликованы в издании «Nature Communications» 19 ноября 2018 г.

Материалы и результаты исследования

Терапия миотубулярной миопатии до настоящего времени остается открытым вопросом, несмотря на непрерывные исследования и поиск возможностей в области генетических технологий. Однако даже при условии успеха генной терапии для обоснованных выводов об успешности клинических испытаний потребуются годы наблюдений. Это обстоятельство послужило импульсом к тому, что в новом исследовании ученые обратили внимание на изучение потенциала препарата, который и ранее был разрешен к терапевтическому применению, в надежде найти более быстрый способ противостояния клиническим проявлениям миотубулярной миопатии.

Известно, что тамоксифен — антагонист эстрогенов, долгое время применяемый в терапии рака молочной железы. Кроме того, отмечено, что указанное действующее вещество проявляет ряд эффектов, в том числе антиоксидантных, антимикотических, а также выступает в качестве митохондриального протектора. В предыдущем исследовании авторы применяли тамоксифен в модели мышечной дистрофии Дюшенна. Получены позитивные результаты, что послужило основой начала клинических испытаний, которые продолжаются и в настоящее время. Исходя из этого, ученые выдвинули гипотезу о том, что данное молекулярное соединение также может быть эффективно и при миотубулярной миопатии, при которой, несмотря на эквифинальность исхода, этиопатогенез имеет определенные отличия.

Комментируя работу, ведущий автор Элинам Гайи (Elinam Gayi), аспирантка Школы фармацевтических наук Женевского университета (UNIGE’s School of Pharmaceutical Sciences), объяснила: «Развитие миотубулярной миопатии обусловлено мутацией гена миотубулярина и дефектом синтеза соответствующего фермента, трансформирующего липидные мессенджеры. В отсутствие указанного фермента протеин, известный как динамин 2, накапливается, способствуя развитию мышечной атрофии». Основываясь на этом факте, одним из направлений исследовательского проекта стал поиск возможностей модуляции динамина 2, применяя тамоксифен.

В условиях эксперимента лабораторным мышам с моделированной миотубулярной миопатией перорально в сочетании с пищевым рационом вводили тамоксифен. Проведена оценка эффективности трех дозировок действующего вещества: 0,03 мг/кг (1-я группа), 0,3 мг/кг (2-я группа) и 3 мг/кг (3-я группа). При этом максимальная дозировка соответствовала рекомендуемой в терапии рака молочной железы у людей. Терапия была начата с момента появления у животных первых симптомов заболевания — пареза нижних конечностей, наблюдаемого через 3 нед от начала эксперимента.

По итогам наблюдения получены следующие результаты. Животные контрольной группы с моделированным заболеванием не получали препарат и жили в среднем до 45 дней. У мышей, получавших препарат в минимальной дозе, продолжительность жизни составляла около 80 дней, возрастая до 120 дней при условии повышения терапевтической концентрации препарата до среднего уровня. И, наконец, у животных третьей группы, получавших препарат в максимальной дозе, выживаемость в среднем возрастала до 290 дней, а у отдельных особей — до 400 дней, что приблизительно в 7 раз выше по сравнению с мышами контрольной группы.

Кроме того, отмечено значимое замедление прогрессирования паретических изменений и атрофии, а у отдельных животных — и полное его прекращение. При этом зафиксировано устранение ранее наблюдаемого дефицита мышечной силы на 60% при объективной оценке состояния здоровых и больных мышей.

Выводы

Резюмируя итоги, авторы отметили, что основным вопросом научного поиска по-прежнему является обоснованность экстраполяции данных эффективности терапии на животных. Известно, что у людей начало заболевания приходится на период внутри­утробного развития. Это вносит определенные трудности в прогнозирование эффективности применения тамоксифена, назначаемого уже после рождения ребенка. Тем не менее, учитывая то, что препарат разрешен к применению в клинических исследованиях, ученые предположили, что определение терапевтического потенциала тамоксифена в подобном исследовательском формате станет возможным уже в ближайшее время.

Наталья Савельева-Кулик

Публикации в СМИ

  • Главная
  • Пресс-центр
  • Публикации в СМИ

Миопатии — обобщённое название множества заболеваний мышечной системы (главным образом, скелетной мускулатуры), обусловленных нарушением сократительной способности мышечных волокон и проявляющихся мышечной слабостью, уменьшением объёма активных движений, снижением тонуса, атрофией, иногда псевдогипертрофией. Точная диагностика миопатий сложна, во многих случаях необходима биопсия мышц, практически во всех случаях обязателен углублённый семейный анамнез. Классификация миопатий запутана, многие нозологические единицы имеют эпонимические, слишком общие и частично совпадающие наименования. Обычно выделяют первичные (наследственные) и вторичные миопатии. Первые включают в себя врождённые структурные миопатии (см. ниже) и прогрессирующие мышечные дистрофии (см. Дистрофии мышечные, Дистрофия мышечная Дюшенна). Вторые объединяют поражения мышц при различные системных заболеваниях (коллагенозы, эндокринные нарушения и пр., см. также Миопатии метаболические).

Генетические аспекты. Типы, гены и дефект: • недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы II, 255110, CPT2, 600650, 1p32; • недостаточность сукцинат дегидрогеназы, SDh2, 185470, 1p22.1 qter; • недостаточность фосфоглицерат мутазы, PGAM2, PGAMM, 261670, 7p13 p12.3; • Броди, 601003, ATP2A1, SERCA1, 108730, 16p12; • врождённая доброкачественная, 158810, ген коллагена COL6A1, 120220, 21q22. 3; • врождённая доброкачественная, 158810, ген коллагена COL6A3, 120250, 2q37; • дистальная, MPD1, 160500, 14q; • миотубулярная (центронуклеарная) X сцепленная, MTM1, MTMX, 310400, Xq28; • Миоши, 254130, LGMD2B, 253601 (тазово плечевая дистрофия мышечная), 2p13.3 p13.1; • немалиновая, тип 1, 161800, NEM1, 191030 (тропомиозин 3, TPM3), 1q22 q23; • немалиновая, тип 2, 256030, NEM2, 191030 (тропомиозин 3, TPM3), 1q22 q23; • с тельцами включения (), IBM2, 601073, 9p1 q1; • 125660, ген десмина DES, 2q35.

Некоторые формы врождённых миопатий
• Немалиновая — непрогрессирующая мышечная слабость, чаще поражающая проксимальные мышцы. В мышечных волокнах характерные палочковидные и нитеобразные стержни (элементы Z-линий). Синонимы: миопатия врождённая непрогрессирующая, миопатия нитеобразная.

• Центронуклеарная (миотубулярная) — медленно прогрессирующие мышечная слабость и атрофия, начинающиеся в детском возрасте; ядра большинства мышечных волокон локализованы преимущественно в центральной части, нежели по периферии мышечных волокон.
• Болезнь центрального стержня — медленно прогрессирующая слабость мышц; при биопсии в сердцевине мышечных волокон отсутствуют митохондрии и элементы саркоплазматической сети, активность окислительных ферментов, фосфорилазы, АТФазы; миофибриллы расположены в виде компактных образований.

• Митохондриальные — разнообразная группа редко встречающихся заболеваний, обусловленных дефектами митохондриального и/или ядерного генома. На первый план выступают прогрессирующие мышечная слабость и утомляемость, часты миокардиодистрофии, симптоматика со стороны ЦНС (задержка психомоторного развития, деменция, интермиттирующая кома, судорожные припадки), а также симптомы поражения различных органов и систем. Диагностика затруднена, обязательно включает биопсию мышц.

• Митохондриальные энцефаломиопатии — разнородная группа заболеваний с общим морфологическим признаком — нарушением структуры митохондрий в мышцах и ЦНС, но различными молекулярными дефектами в виде нарушений транспорта субстратов из цитозоля в митохондрии, утилизации субстратов, структуры ферментов цикла Кребса, сопряжения окисления и фосфорилирования.

• Миопатия Броди (#601003, 16p12, ген ATP2A1 [SERCA1, Ca2+-АТФаза саркоплазматического ретикулума быстрых фазных мышечных волокон], 108730, обычно ). Безболезненные спазмы мышц, нарушение расслабления мышц.

Клиническая картина • Сходная для всех врождённых миопатий • Дети рождаются с низким мышечным тонусом и слабостью лицевой мускулатуры • Заболевание обычно не прогрессирует или регрессируют с возрастом • Иногда развивается дыхательная недостаточность • В подростковом периоде, как правило, развивается сколиоз. Диагноз устанавливают по результатам биопсии мышц.

Лечение • В первые месяцы жизни ребёнка могут потребоваться борьба с дыхательными расстройствами и питание через зонд • Позже возникает необходимость в ортопедической коррекции, лечебной гимнастике, физиотерапии и рациональном трудоустройстве.

МКБ-10 • G71.2 Врождённые миопатии • G71.3 Митохондриальная миопатия, не классифицированная в других рубриках • G72 Другие миопатии

OMIM • 160560, 252010 Митохондриальная миопатия с гигантскими митохондриями • 251945 Митохондриальная миопатия с дефектами транспорта белка в митохондриях • 251950 Митохондриальная миопатия и молочнокислый ацидоз • 160550 Митохондриальная миопатия с ранней катарактой • 161800, 256030 Миопатия немалиновая • 191030 Миопатия немалиновая • 160500, 160300, 254130 Миопатия поздняя дистальная • 160150, 255200, 310400 Миопатия центронуклеарная • 117000 Болезнь центрального стержня • 160200 Миопатия врождённая с внутриядерными включениями кристаллина E • 160570 Миопатия с отложением гликопротеинов и гликозаминогликанов • 254940 Синдром Карей–Файнман–Зитера • 254950 Миопатия грануловакуолярная дольковая с миотонией • 254960 Миопатия вследствие дефекта малат-аспартатного шунта • 255100 Миопатия с нарушением метаболизма липидов • 255160 Миопатия с лизисом миофибрилл типа I • 255300 Миопатия врождённая Бюттена–Тёрнера • 255310 Миопатия врождённая с диспропорцией волокон • 255320 Миопатия врождённая многоцентровая с наружной офтальмоплегией.