Нефрит тубулоинтерстициальный: Тубулоинтерстициальный нефрит — причины, симптомы, диагностика и лечение в Астрахани | Болезни

Тубулоинтерстициальный нефрит — причины, симптомы, диагностика и лечение в Астрахани | Болезни

Причины Наиболее частой причиной острого тубулоинтерстициального нефрита является аллергическая реакция на лекарственный препарат. Различают также и вторичные причины развития тубулоинтерстициального нефрита.

Некоторые заболевания

Некоторые лекарственные препараты

• Некоторые антибиотики 
• Некоторые диуретики 
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
• Препараты для химиотерапии
• Лекарственные препараты против отторжения трансплантата 

Симптомы У некоторых больных симптомов мало, или они вообще отсутствуют. Когда появляются симптомы, то они сильно различаются и могут возникать внезапно или развиваться постепенно. Когда тубулоинтерстициальный нефрит развивается остро, то количество образующейся мочи может быть в норме или меньше нормы. Иногда количество образующейся мочи превышает норму, больные мочатся чаще и и развивается никтурия.

Если причиной является пиелонефрит, то симптомы могут включать в себя лихорадку, болезненное мочеиспускание и боли в нижней части спины или в боку. Если причиной является аллергическая реакция, то симптомы могут включать в себя лихорадку и сыпь.

Когда тубулоинтерстициальный нефрит развивается постепенно (хроническая форма), то сначала появляются симптомы почечной недостаточности: зуд, усталость, снижение аппетита, тошнота, рвота и затрудненное дыхание. Артериальное давление находится в норме или только незначительно превышает норму на ранних стадиях заболевания. Количество образующейся мочи может быть выше нормы.

Возможные осложнения

• Развитие почечной недостаточности
• Полиурия (увеличение суточного объема мочи) 

Диагностика С учетом причины заболевания и имеющихся симптомов врач может назначить следующие виды обследования:

• общий анализ мочи;
• функциональные почечные пробы;
• анализы крови;
• ультразвуковое исследованиея (УЗИ) почек;
• компьютерную томографию (КТ) почек;
• биопсия почек (иногда),

Лечение Лечение зависит от причины и симптомов болезни, тяжести течения, а также наличия сопутствующих заболеваний и медикаментозной терапии, получаемой по сопутствующей патологии. С учетом этого врач может назначить:

• лекарственные препараты;
• проведение диализа;
• хирургическое лечение (трансплантация почки),

Загрузка…

Лекарственный острый тубулоинтерстициальный нефрит | Дядык

1. Mehta RL, Awdishu L, Davenport A, Murray PT, Macedo E, Cerda J, Chakaravarthi R, Holden AL, Goldstein SL. Phenotype standardization for drug-induced kidney disease. Kidney Int. 2015;88(2):226–34. doi: 10.1038/ki.2015.115.

2. Izzedine H, Perazella MA. Anticancer drug-induced acute kidney injury. Kidney Int Rep. 2017;2(4):504–14. doi: 10.1016/j. ekir.2017.02.008.

3. Kelly C, Neilson E. Tubulointerstitial diseases. In: Skorecki K, Chertow GM, Marsden PA, Taal MW, Yu AS. Brenner and Rector’s the Kidney. 10th edition. Elsevier; 2016. p. 1209–30.

4. Izzedine H, Guetin V. Drug-induced acute tubulointerstitial nephritis. In: Turner NN, Lameire N, Goldsmith DJ, Winearls CG, Himmelfarb J, Remuzzi G, Bennet WG, de Broe ME, Chapman JR, Covic A, Jha V, Sheerin N, Unwin R, Woolf A, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4th edition. Oxford University Press; 2016. p. 679–86. doi: 10.1093/ med/9780199592548.001.0001.

5. Nast CC. Medication-induced interstitial nephritis in the 21st century. Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24(2):72–9. doi: 10.1053/j. ackd.2016.11.016.

6. Baker R. Acute tubulointerstitial nephritis: overview. In: Turner NN, Lameire N, Goldsmith DJ, Winearls CG, Himmelfarb J, Remuzzi G, Bennet WG, de Broe ME, Chapman JR, Covic A, Jha V, Sheerin N, Unwin R, Woolf A, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4th edition. Oxford University Press; 2016. p. 669–77. doi: 10.1093/ med/9780199592548.001.0001.

7. Brodsky S, Nadasdy T. Acute and chronic tubulointerstitial nephritis. In: Jennette C, D’Agati V, Olson J, Silva F. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. 7th edition. Wolters Kluwer; 2014. p. 1111–65.

8. Громыко ВН, Пилотович ВС. Лекарственные нефропатии. Медицинские новости. 2016;(6):49–52.

9. Blowey DL. Nephrotoxicity of over-the-counter analgesics, natural medicines, and illicit drugs. Adolesc Med Clin. 2005;16(1):31–43.

10. Clarkson MR, Giblin L, O’Connell FP, O’Kelly P, Walshe JJ, Conlon P, O’Meara Y, Dormon A, Campbell E, Donohoe J. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(11):2778–83. doi: 10.1093/ndt/ gfh585.

11. Пентюк ОО, Волощук НІ, Машевська ОВ. Нефротоксичність лікарських засобів: клінічні прояви, патофізіологічні механізми та підходи до лікування. Раціональна фармакотерапія. 2009;(1):21–7.

12. Krishnan N, Perazella MA. Drug-induced acute interstitial nephritis: pathology, pathogenesis, and treatment. Iran J Kidney Dis. 2015;9(1): 3–13.

13. Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(1):8–11. doi: 10.1093/ndt/ gfg464.

14. Shirali A, Perazella M. Drug-induced nephropathies.

In: Turner NN, Lameire N, Goldsmith DJ, Winearls CG, Himmelfarb J, Remuzzi G, Bennet WG, de Broe ME, Chapman JR, Covic A, Jha V, Sheerin N, Unwin R, Woolf A, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4th edition. Oxford University Press; 2016. p. 2885–910. doi: 10.1093/med/9780199592548.001.0001.

15. Pai AB. Keeping kidneys safe: the pharmacist’s role in NSAID avoidance in high-risk patients. J Am Pharm Assoc (2003). 2015;55(1):e15–23. doi: 10.1331/JAPhA.2015.15506.

16. Naqvi R, Mubarak M, Ahmed E, Akhtar F, Naqvi A, Rizvi A. Acute tubulointerstitial nephritis/drug induced acute kidney injury; an experience from a single center in Pakistan. J Renal Inj Prev. 2016;5(1):17–20. doi: 10.15171/ jrip.2016.04.

17. Geevasinga N, Coleman PL, Webster AC, Roger SD. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(5):597–604. doi: 10.1016/j. cgh.2005.11.004.

18. Rossert J, Fischer E. Acute interstitial nephritis. In: Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive clinical nephrology. St Louis: Mosby; 2000. p. 62.1–62.9.

19. Perazella MA, Markowitz GS. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol. 2010;6(8):461–70. doi: 10.1038/nrneph.2010.71.

20. Neilson EG. Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis. Kidney Int. 1989;35(5):1257– 70. doi: 10.1038/ki.1989.118.

21. Chang C, Gershwin ME. Drugs and autoimmunity – a contemporary review and mechanistic approach. J Autoimmun. 2010;34(3):J266–75. doi: 10.1016/j.jaut.2009.11.012.

22. McCluskey RT, Colvin RB. Immunologic aspects of renal tubular and interstitial diseases. Annu Rev Med. 1978;29:191–203. doi: 10.1146/annurev.me.29.020178.001203.

23. Kurts C. Dendritic cells: not just another cell type in the kidney, but a complex immune sentinel network. Kidney Int. 2006;70(3):412–4. doi: 10.1038/sj.ki.5001613.

24. Rees A. Cross dendritic cells anger T cells after kidney injury. J Am Soc Nephrol. 2009;20(1): 3–5. doi: 10.1681/ASN.2008111200.

25. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Antigen presentation by dendritic cells in renal lymph nodes is linked to systemic and local injury to the kidney. Kidney Int. 2005;68(3):1096–108. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00502.x.

26. Soos TJ, Sims TN, Barisoni L, Lin K, Littman DR, Dustin ML, Nelson PJ. CX3CR1+ interstitial dendritic cells form a contiguous network throughout the entire kidney. Kidney Int. 2006;70(3):591–6. doi: 10.1038/sj.ki.5001567.

27. Rogers NM, Ferenbach DA, Isenberg JS, Thomson AW, Hughes J. Dendritic cells and macrophages in the kidney: a spectrum of good and evil. Nat Rev Nephrol. 2014;10(11):625–43. doi: 10.1038/nrneph.2014.170.

28. Segerer S, Nelson PJ, Schlöndorff D. Chemokines, chemokine receptors, and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies. J Am Soc Nephrol. 2000;11(1):152–76.

29. Moledina DG, Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol. 2016;29(5): 611–6. doi: 10.1007/s40620-016-0309-2.

30. Kasiske BL, Keane WF. Laboratory assesment of renal biopsy. In: Skorecki K, Chertow GM, Marsden PA, Taal MW, Yu AS. Brenner and Rector’s the Kidney. 10th edition. Elsevier; 2016. p. 1137–74.

31. Walker PD. The renal biopsy. Arch Pathol Lab Med. 2009;133(2):181–8. doi: 10.1043/1543- 2165-133.2.181.

32. Sierra F, Suarez M, Rey M, Vela MF. Systematic review: Proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(4):545–53. doi: 10.1111/j.1365- 2036.2007.03407.x.

33. Батюшин ММ, Дмитриева ОВ, Терентьев ВП. Роль анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в развитии интерстициального поражения почек. Нефрология и диализ. 2006;8(3):239–43.

34. Pirani CL, Valeri A, D’Agati V, Appel GB. Renal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Contrib Nephrol. 1987;55:159–75.

35. Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney Int. 1993;44(3):643–53. doi: 10.1038/ki.1993.293.

36. Чельцов ВВ. НПВС-нефропатии. Клиническая нефрология. 2011;(5):17–23.

37. Radford MG Jr, Holley KE, Grande JP, Larson TS, Wagoner RD, Donadio JV, McCarthy JT. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. JAMA. 1996;276(6):466–9.

38. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 cases. Nephrology (Carlton). 2006;11(5):381–5. doi: 10.1111/j.1440- 1797.2006.00651.x.

39. Ruffenach SJ, Siskind MS, Lien YH. Acute interstitial nephritis due to omeprazole. Am J Med. 1992;93(4):472–3. doi: 10.1016/0002- 9343(92)90181-A.

40. Klepser DG, Collier DS, Cochran GL. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case-control study. BMC Nephrol. 2013;14:150. doi: 10.1186/1471-2369-14-150.

41. Blank ML, Parkin L, Paul C, Herbison P. A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use. Kidney Int. 2014;86(4):837–44. doi: 10.1038/ki.2014.74.

42. Antoniou T, Macdonald EM, Hollands S, Gomes T, Mamdani MM, Garg AX, Paterson JM, Juurlink DN. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a population-based cohort study. CMAJ Open. 2015;3(2):E166–71. doi: 10.9778/cmajo.20140074.

43. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, Cornell LD, Sethi S, Fidler ME, Nasr SH. Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly. Kidney Int. 2015;87(2): 458–64. doi: 10.1038/ki.2014.294.

44. Plakogiannis R, Nogid A. Acute interstitial nephritis associated with coadministration of vancomycin and ceftriaxone: case series and review of the literature. Pharmacotherapy. 2007;27(10):1456–61. doi: 10. 1592/ phco.27.10.1456.

45. Pirani CL, Valeri A, D’Agati V, Appel GB. Renal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Contrib Nephrol. 1987;55:159–75. doi: 10.1159/000413416.

46. Zaigraykin N, Kovalev J, Elias N, Naschitz JE. Levofloxacin-induced interstitial nephritis and vasculitis in an elderly woman. Isr Med Assoc J. 2006;8(10):726–7.

47. Chatzikyrkou C, Hamwi I, Clajus C, Becker J, Hafer C, Kielstein JT. Biopsy proven acute interstitial nephritis after treatment with moxifloxacin. BMC Nephrol. 2010;11:19. doi: 10.1186/1471-2369-11-19.

48. Schubert C, Bates WD, Moosa MR. Acute tubulointerstitial nephritis related to antituberculous drug therapy. Clin Nephrol. 2010;73(6): 413–9. doi: 10.5414/CNP73413.

49. Robson M, Levi J, Dolberg L, Rosenfeld JB. Acute tubulo-interstitial nephritis following sulfadiazine therapy. Isr J Med Sci. 1970;6(4): 561–6.

50. Htike NL, Santoro J, Gilbert B, Elfenbein IB, Teehan G. Biopsy-proven vancomycin-associated interstitial nephritis and acute tubular necrosis. Clin Exp Nephrol. 2012;16(2):320–4. doi: 10.1007/s10157-011-0559-1.

51. Сигитова ОН, Архипов ЕВ. Тубулоинтерстициальный нефрит. Вестник современной клинической медицины. 2010;3(3):45–9.

52. Praga M, González E. Acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2010;77(11):956–61. doi: 10.1038/ki.2010.89.

53. González E, Gutiérrez E, Galeano C, Chevia C, de Sequera P, Bernis C, Parra EG, Delgado R, Sanz M, Ortiz M, Goicoechea M, Quereda C, Olea T, Bouarich H, Hernández Y, Segovia B, Praga M; Grupo Madrileño De Nefritis Intersticiales. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2008;73(8):940–6. doi: 10.1038/sj. ki.5002776.

54. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, Cornell LD, Sethi S, Fidler ME, Nasr SH. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993–2011: a case series. Am J Kidney Dis. 2014;64(4):558–66. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.04.027.

55. Preddie DC, Markowitz GS, Radhakrishnan J, Nickolas TL, D’Agati VD, Schwimmer JA, Gardenswartz M, Rosen R, Appel GB. Mycophenolate mofetil for the treatment of interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(4): 718–22. doi: 10.2215/CJN.01711105.

ХРОНИЧЕСКИЙ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ПРИЁМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ | Дударева

1. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gasrointestinal complications. J Rheumatol 1999;(56):18–24

2. Тареева ИЕ. (ред.) Нефрология: руководство для врачей. Медицина, М., 2000; 68–72

3. Мухин НА, Тареева ИЕ, Шилов ЕМ. Диагностика и лечение болезней почек. болезней почек. ГЭОТАР-Медиа, М., 2008; 283–324

4. Шишкин АН. Анальгетическая нефропатия: скрытая угроза. Новые С-Пб врачебн ведом 2003; (2):28–31

5. Lydford S, McKechnie K, Dougall I. Pharmacological studies on prostanoid receptors in the rabbit isolated saphenousvein: a comparison with the rabbit isolated ear artery. Br J Pharmcol 1996; (117):13–20

6. Белоусов ЮБ, Грацинская АН. Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикам (мовалис). Фарматека 2008;(2):10–15

7. Dubach UC, Rosner T, Sturner T. An epidemiologic study of abuse of analgesic drags. Effects of phenacetin and salicylate on mortality and cardiovascular morbidity. N Engl J Med 1991;(324):115–160

8. Арьев АЛ. Тубулоинтерстициальный нефрит в практике интерниста. Новые С-Пб врачебн ведом 2002; (1): 22–26

9. Winkelmaer WC, Waikar SS, Mogun H et al. Nonselective and cyclooxygenase–2 selective NSAID and acute kidney injury. Am J Med 2008;121[Suppl 12]:1092–1109

10. Graham MG. Acute renal failure to high –dose celecoxib. Ann Intern Med 2001; (135): 69–70; Alper AB, Meleg–Smith S, Krane NK. Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with celecoxib. Am J Kidney Dis 2002;(40):1086–1090

11. Levis SC, Langman ML, Laporte JR et al. Dose–response relationship between individual nonaspirinnonsteroidal anti–inflammatory drags and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta –analysis based on individual patient date. Br J Clin Pharmacol 2002;(54):320–326

12. Komhoff M, Grone HL, Klein Т et al. Localization of cyclooxigenases–1 and–2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function. Am J Physiol 1997;(272):460–468

13. Nasrallah R, Herbert RL. Prosracyclin signaling in the kidney implication for healt and disease. Am J Physiol 2005;(289):235–246

14. Баринов ЭФ, Сулаева ОН, Лам М.М. Метаболиты арахидоновой кислоты – детерминанты паренхиматозностромальных отношений в почках в норме и при патологии. Нефрология 2006; 10 (3): 14-22

15. Chang SH, Mathew TH, McDonald SP. Analgesic nephropathy and renal replacement therapy in Australia: trends, comorbidities and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2008; (3): 768–776

16. Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP. Obituary to analgesic nephropathy–an autopsy study. Nephrol Dial Transplant 2006;21[Suppl 11]:3139–3145

17. Шеховцева ТГ, Свистун СИ, Долинная НА. Аналгетическая нефропатия. Запорож мед журн 2011;12[Suppl 1]:41–43

18. Murray MD, Brater DС. Renal toxicity on the non-steroidal anti–inflammatory drags. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008; (33): 435–465

19. Vriesendorp R. Reduction of urinary protein and prostaglandin E2 excretion in the nephrotic syndrome by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Nephrol 1986;25[Suppl 2]:105-110

20. Deegens J, Wetzels J, Fractional excretion of high- and low-molecular weight proteins and outcome in primary focal segmental glomerulosclerosis. Clin Nephrol 2007; 68 [Suppl 4]: 201-208

21. Пилотович С. Острый тубуло –интерстициальный нефрит –актуальная проблема нефрологии. Медицина 2001; 4(75):28-32

22. Махачев БМ, Корсунский АА, Османов ИМ и др. Клиническое значение определения белков в моче для ранней диагностики рефлюкс-нефропатий у детей. Нефрол и диализ 2005;7(1):21—27

23. Raikou VD. Вeta (2)-Microglobulin, Pulse Pressure and Metabolic Alterations in Hemodialysis Patients. URL:http://www. hemodialysis.com/beta-2 microglobulin_ pulse pressure and metabolic alterations in hemodialysis patients.html (дата обращения 9.11.12)

24. Loghman-Adham M. Renal effects of environmental and occupational lead exposure: a review. Environ Health Perspect 1997;(105):928-938

25. Muller GA, Zeisberg M, Strutz F. The importance of tubulointerstitial damage in progressive renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000;15[Suppl 6]:76–77

26. Пентюк НО, Пентюк ОО. Взаємозв’язок між нефротоксичністю та фармакокінетикою індометацину та диклофенаку натрію. Ліки 2001;(5):82–85

27. Hickey EJ, Raje RR, Reid VE et al. Diclofenac induced in vivo nephrotoxicity may involve oxidative stress–mediated massive genomic DNA fragmentation and apoptotic cell death. Free Radic Biol Med 2001:31[Suppl 42]:139–152

28. Кудин МВ. Ферментурия у детей с нефропатиями из региона с развитой цементной промушленностью. Нефрология 2012;2: 64-66

29. Дударева ЛА, Батюшин ММ, Цветков ДС. Методы ранней диагностики хронического тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Известия вузов СевероКавказский регион 2013;2:89–91

30. Jang TJ, Kang HJ, Kim JR, Yang CH. Non–steroidal anti– inflammator drug activated gene (NAG-1) expression is closely related to death receptor-4 and -5 induction, which may explain sulindac sulphide induced gastric cancer cell apoptosis. Carcinogenesis 2004;25[Suppl 10]:1853–1858

31. Tao Su, LuXia Zhang, XiaoMei Li et al. Regular use of nephrotoxic medications is an independent risk factor for chronic kidney disease—results from a Chinese population study. Nephrol Dial Transplant 2011;26[Suppl 6]:916-1923

32. Gluhovshi G, Velciov S, Kayca A et al. The effect on proteinuria and urinary NAG of treatment with meloxicam in chronic glomerular disease patients a preliminary study. Int J Clin Pharmacol Ther 2009;47[Suppl 7]:444–453

33. Herget-Rosenthal S, Poppen D, Husing J et al. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria to nonoliguric acute tubular necrosis. Clin Chem 2004;(50):552

34. Zaccaria R, Claudio R. Kidney Disease beyond Nephrology: Intensive care. Nephrol Dial Transplant 2008;(23):1–7

35. Kocaoğlu S,Karan A, Berkan T, Başdemir G. Acute acetaminophen nephrotoxicity and urinary gamma-glutamyl transferase activity in rats. Drug Metabol Drug Interact 1997;14 [Suppl 7]:47–54

36. Simeoni U, Schnitzler B, Massfelder T et al. Specific developmental profiles of lysosomal and brush border enzymuria in the human. Biol Neonate 1994;65[Suppl 1]:1–6

37. Zafirovska KG, Bogdanovska SV, Marina N et al. Urinary excretion of three specific renal tubular enzymes in patients treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Renal Failure 1993;15[Suppl 1]:51–54

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО НЕФРИТА | Опубликовать статью ВАК, elibrary (НЭБ)

Гундилович А. К.

Студент,

Белорусский Государственный Медицинский Университет

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО НЕФРИТА

Аннотация

В статье рассмотрены особенности течения тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) у пациентов нефрологического стационара, определены основные причины возникновения ТИН, исходы острого тубулоинтерстициального нефрита под влиянием лечения,темпы прогрессирования хронического тубулоинтерстициального нефрита от момента установления диагноза до начала проведения почечно-заместительной терапии .

Ключевые слова: тубулоинтерстициальный нефрит, почечно-заместительная терапия, гемодиализ.

Hundzilovich A.K.

Student,

Belorussian State Medical University

CLINICAL FEATURES OF TUBULOINTERSTITIAL NEPHRITIS

Abstract

The article describes clinical features of the tubulointerstitial nephritis (TIN)  in patients of  nephrology department, identified the main causes of the TIN, the outcome of acute tubulointerstitial nephritis (ATIN) under the influence of treatment, the rate of progression of chronic tubulointerstitial nephritis from the time of diagnosis to the start of renal replacement therapy .

Keywords: tubulointerstitial nephritis, renal replacement therapy, hemodialysis.

Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) — воспалительное поражение структур почечного тубуло-интерстиция, обусловленное воздействием инфекционных, метаболических, иммунных, токсических факторов; всегда характеризующееся клиническим нарушением концентрационной и нередко фильтрационной функции почек.

Согласно международным данным острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) встречается в 6-9% случаев острых заболеваний  почек. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН) является частой причиной развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности, требующей проведения почечно-заместительной терапии.

В Российской Федерации ТИН страдают 1,7% пациентов, которым ежегодно назначается лечение программным гемодиализом. Соответственно у больных с вновь возникшей терминальной почечной недостаточностью в возрастной группе 18 – 44 года частота его составляет 1,4%, у лиц в возрасте 45 – 64 года 2,1%, в возрасте 65 лет и старше-2,4%.

Цель: исследовать частоту и особенности течения ТИН у пациентов нефрологического стационара.

Задачи:

1.Оценить общую структуру заболевших ТИН.

2.Определить причины возникновения ТИН.

3.Проследить исходы острого ТИН под влиянием лечения.

4.Уточнить темпы прогрессирования хронического ТИН от установления диагноза до начала проведения почечно-заместительной терапии.

Материалы и методы исследований

Был проведен ретроспективный анализ  историй болезни  26 пациентов с клиническим диагнозом ТИН, проходивших лечение в отделении нефрологии и гемодиализа УЗ «9 ГКБ» г. Минска в период с 2013 по 2014 год.

Результаты и их обсуждения

Общее количество пациентов с диагнозом  ТИН в период с 2013 по 2014 год  в отделении  нефрологии и гемодиализа УЗ «9 ГКБ» г. Минска – 26 человек, что составило 2,7% от всех пациентов с почечной патологией, проходивших лечение. Среди них 17 мужчин и 9 женщин в возрасте от 21 до 67 лет (средний возраст пациентов составил 48,5 лет). Соотношение острого ТИН и хронического ТИН составило 11/15. 10 пациентов с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом (всем пациентам с ХТИН была произведена нефробиопсия и диагноз подтвержден гистоморфологией почечной ткани)  находятся на почечно-заместительной-терапии, 2 пациентам произведена трансплантация почки. У одного пациента развился тубулоинтерстициальный нефрит трасплантата. Основными причинами ТИН являются: лекарственный (на фоне приема НПВС, отравление спиртами и другими соединениями) – 30,7%, идиопатический – 30,7%, инфекционный – 17,6%, осложнение других заболеваний – 11,1%, алиментарно-токсический генез– 7,7%. У 9 пациентов с острым тубулоинтерстициальным нефритом заболевание завершилось выздоровлением, в 2 случаях, несмотря на проводимую терапию, процесс принял хроническое течение. Темпы прогрессирования хронического тубулоинтерстициального нефрита от установления диагноза до начала проведения почечно-заместительной терапии: в среднем 3,5 года. Менее года-40%,от 1 до 3 лет – 30 % , от 3 до 5 лет: 10 %, более 5 лет: 20 %.

Выводы:

1 Заболеваемость ТИН отмечается выше у мужчин, средний возраст  пациентов составил 48,5 лет, 60% заболевших  хроническим ТИН  находятся на почечно-заместительной терапии.

2 Основной причиной развития ТИН  явился прием лекарственных препаратов (30,7%). В таком же проценте случаев причину заболевания установить не удалось. Устранение установленного этиологического фактора может приводить к полному исчезновению признаков ТИН.

3 Под влиянием лечения острого ТИН у 9 человек отмечено выздоровление, в 2 случаях развился хронический ТИН, вследствие продолжения приема лекарственных средств , которые вызвали острый ТИН. Больных ТИН следует предостерегать от самостоятельного приема лекарств.

4 Темпы прогрессирования ХТИН от установления диагноза до начала проведения почечно-заместительной терапии: в среднем 3,5 года. Менее года-40%,от 1 до 3 лет – 30 % , от 3 до 5 лет: 10 %, более 5 лет: 20 %. При постановке диагноза хронический ТИН стоит  рассматривать вопрос о необходимости назначения глюкокортикостероидной терапии, вследствие быстрых темпов прогрессирования заболевания. Однако темп необратимого ухудшения функции почек при большинстве вариантов ТИН все же  медленнее, чем при других хронических прогрессирующих нефропатиях.

Литература

1. Нефрология. Учебное пособие для послевузовского образования / под ред. Е. М. Шилова. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008. – 696 с.
2. Elseviers, M.M. High diagnostic performance of CT scan for analgesic nephropathy in patients with incipient to severe renal failure / M.M. Elseviers, M.E. De Broe // Kidney Int.-1995.-Vol.48.-P. 1316-1323
3. Clarkson, M.R. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy / M.R. Clarkson, L. Giblin, F.P. O’Connell [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19. P. 2778-2783.

References

1. Nefrologija. Uchebnoe posobie dlja poslevuzovskogo obrazovanija / pod red. E. M. Shilova. – M.: GJeOTAR – Media, 2008. – 696 s.
2. Elseviers, M.M. High diagnostic performance of CT scan for analgesic nephropathy in patients with incipient to severe renal failure / M.M. Elseviers, M.E. De Broe // Kidney Int. -1995. – Vol. 48. – P. 1316-1323
3. Clarkson, M.R. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy / M.R. Clarkson, L. Giblin, F.P. O’Connell [et al.] // Nephrol.Dial.Transplant.-2004.-Vol.19.-P.2778-2783.

Диагностика и лечение хронического тубулоинтерстициального нефрита

Хронический тубулоинтерстициальный (интерстициальный) нефрит (ХТИН) — хроническое заболевание почек, развивающееся в ответ на длительное воздействие экзо- и/или эндогенных факторов и проявляющееся воспалительными изменениями тубулоинтерстициальной ткани с развитием интерстициального фиброза и тубулярной атрофии с частым развитием хронической почечной недостаточности [4].

Вопрос распространенности хронического тубулоинтерстициального нефрита является одним из самых сложных.

Существенные различия в распространенности нефритов микробного и лекарственного генеза в Россиии за рубежом определяются несовершенством технологий выявления и регистрации этой патологии, несогласованностью диагностических критериев, а иногда неспецифичностью клинических проявлений некоторых форм интерстициальных нефритов. По данным ряда центров, при проведении пункционной нефробиопсии ХТИН регистрируется в 1,8–2,5 % случаев.

Однако по данным клинических исследований удельный вес ХТИН выше и колеблется от 4 до 12 %.

При анализе причин хронической интерстициальной патологии почек было показано, что в 63,4 % случаях нефрит развился вследствие хронического лекарственного воздействия (НПВС, анальгетики, фуросемид и др.), в 14,6 % случаях — вследствие бактериального воздействия, в 10,8 % — обструктивного воздействия, в том числе мочекаменной болезни, пиело-ренального рефлюкса, стриктуры мочеточника, аберрантных сосудов, в 3,2 % — вследствие длительного экзогенного токсического воздействия, в 8 % — неясного генеза [4].

Причинами, приводящими к развитию ХТИН, могут быть инфекционные процессы, вызванные бактериями, вирусами, метаболические нарушения, тяжелые металлы, заболевания с иммунным генезом, неопластические заболевания, радиация, наследственные болезни почек. Крайне редко наблюдаются наследственные формы тубулоинтерстициального нефрита, связанные, в частности, с мутацией генов муцина-1, уромодулина, семейная хроническая интерстициальная нефропатия с гиперурикемией и др. Анальгетики и НПВС являются наиболее частыми причинами развития лекарственного ХТИН. ХТИН лекарственного генеза страдают преимущественно лица старше 40–45 лет. 65 % лиц с анальгетической нефропатией составили лица трудоспособного возраста. Многие исследователи отмечают, что у женщин лекарственная патология почек развивается чаще, что обусловлено более частым применением анальгетиков и НПВС. На рисунке 1 представлены факторы риска, способствующие развитию ХТИН наравне с воздействием причинного фактора [3].

ПОЧЕЧНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ | Дядык

1. Baker R. Acute tubulointerstitial nephritis: overview. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (4 ed.) 2016. Section 4; Chapter 83: 669-677.

2. Geevasinga N., Coleman P.L., Webster A.C., Roger S.D. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis. ClinGastroenterol Hepatol. 2006; 4(5): 597–604.

3. Kelly C., Neilson E. Tubulointerstitial diseases. Brenner and Rector’s the Kidney edited by Karl Skorecki et al. Elsevier, 10 edition. 2016; Chapter 36: 1209-1230.

4. Krishnan N., Perazella M. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Diseases. 2015; 9: 3-13.

5. Leonard Ch. et al. Proton pump inhibitors and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute interstitial nephritis and acute kidney injury. Pharmacoepidemiology and drug safety. 2012; 21: 1155–11727.

6. U.S. Food and Drug Administration. Proton pump inhibitors: U.S. Food and Drug Administration-approved indications and dosages for use in adults [Internet]. Silver Spring: U.S. Food and Drug Administration; 2014 [cited 2016 Aug 31]. Available from: http:// www.fda.gov/drugs.

7. Scarpignato C., Gatta L., Zullo A., Blandizzi C.; SIF-AIGO-FIMMG Group. Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acidrelated diseases. A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression. BMC Med. 2016; doi: 10.1186/s12916-0160718-z.

8. Forgacs I., Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. BMJ. 2008; 336 (7634):2-3.

9. Patterson Burdsall D., Flores H.C., Krueger J., et al. Use of proton pump inhibitors with lack of diagnostic indications in 22 Midwestern US skilled nursing facilities. J Am Med Dir Assoc. 2013; 14: 429-432.

10. Wilhelm S.M., Rjater R.G., Kale-Pradhan P.B. Perils and pitfalls of longterm effects of proton pump inhibitors. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013; 6(4): 443-451.

11. Björnsson E., Abrahamsson H., Simrén M. et al. Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a doubleblind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol. Ther. 2006; 24(6): 945-954.

12. Strand Daniel S., Kim D., Peura D. 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut and Liver, Vol. 11, No. 1, January 2017, pp. 27-37.

13. Akram F. et al. Proton pump inhibitors: Are we still prescribing them without valid indications? A.M.J. 2014; 7(11): 465–470.

14. Eusebi L. PROTON PUMP INHIBITORS: RISKS OF LONG-TERM USE. doi: 10.1111/jgh.13737

15. Simpson I.J.M.M., Pilmore H., Manley P., Williams L., Thein H., Voss D. Proton Pump Inhibitor and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 cases. Nephrology. 2006; 11: 381–385.

16. Izzedine H., Guetin V. Drug-induced acute tubulointerstitial nephritis. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (4 ed.) Section 4. Chapter 84: 679-686.

17. Moledina D.G., Perazella M.A. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J. Nephrol. 2016; 29: 611-616.

18. Geevasinga N., Coleman P.L., Webster A.C., Roger S.D. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(5): 597–604.

19. Sierra M. Systematic review: proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; 26: 545-553.

20. Arora P. Proton pump inhibitors are associated with increased risk of development of chronic kidney disease. Arora et al. BMC Nephrology. 2016; 17: 112.

21. Lazarus B., Chen Y., Wilson F.P., et al. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern. Med. 2016; 176: 238-46.

22. Coca S. et al. Chronic Kidney Disease after Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-analysis. Kidney Int. 2012 March; 81(5): 442–448. doi:10.1038/ki.2011.379

23. Ruffenach S.J., Siskind M.S., Lien Y.H. Acute interstitial nephritis due to omeprazole. Am. J. Med.1992; 93(4): 472–473.

24. Klepser Donald G., Collier Dean S., Cochran Gary L. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case–control study. BMC Nephrology. 2013; 14: 150.

25. Blank M.L., Parkin L., Paul C., Herbison P. A nationwide nested casecontrol study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use. Kidney Int. 2014; 86: 837-44.

26. Antoniou T., Macdonald E.M., Hollands S. et al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a populationbased cohort study. CMAJ Open. 2015; 3: E166-71.

27. Rossert J., Fischer E. Acute interstitial nephritis. In: Johnson R.J., Feehally J., eds. Comprehensive clinical nephrology. St. Louis, Mosby, 2000:62.1–62.9.

28. Perazella M., Markowitz G. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat. Rev. Nephrol. 2010; 6(8): 461-470.

29. Neilson E.G. Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis. Kidney Int. 1989; 35:1257.

30. Chang C., Gershwin M.E. Drugs and autoimmunity-a contemporary review and mechanistic approach. J. Autoimmun. 2010; 34: J266-75.

31. Brodsky S., Nadashy T. Acute and chronic tubulointerstitial nephritis. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. Ch. 25: 1111-1165.

32. Baker R.J., Pusey C.D. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 8-11.

33. McCluskey R.T., Colvin R.B. Immunologic aspects of renal tubular and interstitial diseases. Annu Rev. Med. 1978; 29: 191-203.

34. Kurts C. Dendiritic cells: not just another cell type in the kidney, but a complex immune sentinel network. Kidney Int. 2006; 70: 412-414.

35. Rees A. Cross dendritic cells anger T cells after kidney injury. J. A.M. Soc. Nephrol. 2009; 20: 3-5.

36. Dong X., Swaminathan S., Bachman L.A., Croatt A.J., Nath K.A., Griyn M.D. Antigen presentation by dendritic cells in renal lymph nodes is linked to systemic and local injury to the kidney. Kidney Int. 2005; 68: 1096-1108.

37. Soos T.J., Sims T.N., Barisoni L., et al. CX3CR1+ interstitial dendritic cells form a contiguous network throughout the entire kidney. Kidney Int. 2006; 70: 591-596.

38. Rogers N.M., Ferenbach D.A., Isenberg J.S., Thomson A.W., Hughes J.D. Dendritic cells and macrophages in the kidney: a spectrum of good and evil. Nat. Rev. Nephrol. 2014; 10: 625-643.

39. Segerer S., Nelson P.J., Schlondorff D. Chemokines, chemokine receptors, and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 152-76.

40. Kasiske B.L., Keane W.F. Laboratory assesment of renal biopsy. Brenner and Rector’s the Kidney edited by Karl Skorecki et al. Elsevier, 10 edition. 2016: 1137-1174.

41. Walker P. The renal biopsy. Arch.Pathol.Lab.Med. 2009. 133:181-188.

42. Батюшкин М.М. Роль анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в развитии интерстициального поражения почек. Нефрология и диализ. 2008; 8(3): 239-243. Batiushkin, M.M. The role of analgesics and non-steroidal antiinflammatory drugs in the development of interstitial kidney damage. Nephrology and dialysis. 2008; 8(3): 239-243 [in Russian].

43. Пентюк О.О. Нефротоксичність лікарських засобів: клінічні прояви, патофізіологічні механізми та підходи до лікування. Раціон.фармакотерапія. 2009; 1: 21-27. Pentiuk O.O. Nephrotoxicity of drugs: clinical manifestations, pathophysiological mechanisms and approaches to treatment. Ration. Pharmacotherapy. 2009; 1: 21-27 [in Russian].

44. Clarcson M., Gibilin L. et al. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2778-2783.

45. Blowey D.L. Nephrotoxicity of over-the-counter analgesics, natural medicines and illicit drugs. Adolesc. Med. 2005; 16: 31-43.

46. Команденко М.С. Шостка Г.Д. Гиперчувствительный тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) в Санкт-Петербурге. Нефрология и диализ. 2001; 3(2): 144-145 Komandenko M.S., Shostka G.D. Hypersensitive tubulointerstitial nephritis (TIN) in St. Petersburg. Nephrology and dialysis. 2001; 3 (2): 144-145 [in Russian].

47. Мамедова Л.Н., Тарасова Г.Н. Оптимальный выбор ингибитора протонной помпы при хронической болезни почек. Фарматека. 2015; 15: 57-63. Mamedova LN, Tarasova GN Optimal choice of a proton pump inhibitor in chronic kidney disease. Pharmatec. 2015; 15: 57-63 [in Russian].

48. Saran et al. US Renal data system 2016 Annual data report Epidemiology of Kidney disease in the United States. Am. J. Kidney Dis. 2017. 69 (3): 1-2.

49. Yang Y., Geoge K. et al. Proton-pump inhibitors use, and risk of acute kidney injury: a meta-analysis of observational studies. Drug Design, Development and Therapy. 2017; 11: 1291–1299.

50. Lazarus B., Chen Y., Wilson F.P., et al. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern. Med. 2016; 176: 238-46.

51. Xie Y. et al. Long-term kidney outcomes among users of proton pump inhibitors without intervening acute kidney injury. Kidney International. 2017; E-pub: 1-13. doi: 10.1016/j.kint.2016.12.021

52. Toth-Manikowski M.S., Grams M.E. Proton Pump Inhibitors and Kidney Disease—GI Upset for the Nephrologist? Kidney International Reports. 2017; 2: 297–301.

53. Сигитова О.Н., Архипов Е.В. Тубулоинтерстициальный нефрит. Вестник современной клинической медицины. 2010. 3(3): 45-49 Sigitova O.N., Arkhipov E.V. Tubulointerstitial nephritis. Herald of modern clinical medicine. 2010; 3(3): 45-49[in Russian].

54. Clarcson M.R. et al. Acute iterstitial nephritis% clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19(11): 2778-2783.

55. Praga M., Gonzales E. Acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2010; 77(11): 956-61.

56. Gonzales E. Gutierrez E., Galeano C. et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2008; 73(8): 940-946.

57. Muriithi A.K., Leung N., Valeri A.M., et al. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am. J. Kidney Dis. 2014; 64: 558-566.

Медикаментозные методы лечения больных уратным дисметаболизмом

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

Обсуждаются роли медикаментозного лечения в ведении больных уратным дисметаболизмом. На клиническом примере рассмотрены возможные схемы терапии больных уратным дисметаболизмом. Сформулированы показания к назначению препаратов, влияющих на растворимость мочевой кислоты в моче, определены основные направления профилактики состояний, ассоциированных с повышенной кристаллизацией мочевой кислоты в почечных структурах и мочевыводящих путях.

Уратный дисметаболизм является важной популяционно значимой проблемой ввиду его широкой распространенности среди населения разных возрастных групп, а также возможности развития его серьезных осложнений [1–3]. Частота гиперурикемии в общей популяции варьируется от 5–8 % в Европе до 25 % в отдельных регионах Китая и Японии [2].

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что первично развившаяся гиперурикемия/гиперурикозурия может вызывать разные формы поражения почек (нефролитиаз, острая мочекислая блокада, тубулоинтерстициальный нефрит) и подагрический артрит [3, 4].

Подход к лечению пациентов с УД в разных регионах мира существенно различается в отношении как назначения ингибиторов ксантиноксидазы, так и применения других методов коррекции уровня мочевой кислоты [4, 5]. Все чаще высказывается точка зрения о необходимости ранней медикаметозной коррекции гиперурикемии и гиперурикозурии. Так, в Японии медикаментозное снижение урикемии включено в стандарты лечения пациентов с артериальной гипертонией и сопутствующей гиперурикемией даже без клинических проявлений (суставной подагры, нефролитиаза, хронического уратного тубулоинтерстициального нефрита) [5]. Между тем разработка единых подходов к терапии больных с различными клиническими проявлениями УД будет успешно способствовать оптимизации методов лечения.

Для демонстрации проблем, возникающих при лечении больных уратным дисметаболизмом, приводим клинический пример.

Клиническое наблюдение. Пациент М. 58 лет наблюдается в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России с февраля 2012 г.

При поступлении беспокоят боль, отек и покраснение первого пястно-фалангового сустава правой стопы, повышение АД до 180 и 100 мм рт. ст. Подагрическим олигоартритом с преимущественным вовлечением плюстне-фаланговых суставов стоп, реже моноартритами коленных суставов, подтвержденными рентгенологически, страдает с 2001 г.; частота приступов подагры 3–4 раза в год связана с погрешностями в диете. Повышенный уровень мочевой кислоты (МК) сыворотки впервые выявлен в 2005 г. и составлял в различные годы от 480 до 745 ммоль/дл. В 2010 г. – отхождение песка и конкремента бурого цвета, наблюдается урологом по месту жительства. Артериальная гипертония 2-й степени с 2000 г., с 2012 г. постоянно принимает лозартан 50 мг в сут, конкор 5 мг в сут. Гипопуриновую диету не соблюдал до 2008 г. В 2008 г. в связи с высоким уровнем урикемии и частыми приступами подагры назначен аллопуринол в дозе 150 мг в сутки. Однако после приема первой дозы развилась тяжелая кожная аллергическая реакции, препарат отменен. Рекомендовано соблюдение диеты.

При обследовании выявлена избыточная масса тела, ИМТ – 29,3 кг/м2, в остальном в статусе без существенных отклонений. Артериальная гипертензия поддается медикаментозной коррекции. В общем анализе мочи – кислая реакция мочи, удельных вес – 1024, белка нет, мочевой осадок без изменений. Гиперурикемия – 685 мкмоль/л, урикозурия – 680 мг/сут, сохранная функция почек (креатинин – 1,2 мг/дл, СКФ – 69 мл/мин), отсутствие конкрементов при УЗИ почек и мочевыводящих путей. С целью снижения сывороточного уровня мочевой кислоты увеличена доза лозартана до 100 мг в сутки для достижения достаточного урикозурического действия препарата под контролем АД и урокозурии, назначен Блемарен с подбором дозы до значения рН мочи 6,1–7,0, даны рекомендации по диете и водному балансу (не менее 2 литров мочи в сутки).

При повторной консультации в клинике в ноябре 2013 г. отмечена положительная динамика в состоянии пациента – приступы подагры не более 1 раза в год, при…

А.В. Щербак, М.В. Лебедева

Тубулоинтерстициальный нефрит: диагностика, лечение и мониторинг

Abstract

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) — частая причина острого повреждения почек (AKI), которое может привести к хронической болезни почек (CKD). TIN связан с иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, которая может прогрессировать до фиброза. У пациентов часто наблюдаются неспецифические симптомы, что может привести к поздней диагностике и лечению заболевания. Этиология TIN может быть лекарственной, инфекционной, идиопатической, генетической или связанной с системным воспалительным состоянием, таким как синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU), воспалительное заболевание кишечника или полиорганное аутоиммунное заболевание, связанное с иммунным комплексом IgG4 (MAD).Крайне важно иметь высокое клиническое подозрение на TIN, чтобы удалить потенциальных возбудителей болезни и лечить любые связанные с ними системные заболевания. Лечение в конечном итоге зависит от основной этиологии. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических испытаний для оценки выбора лечения и эффективности при ТИН, кортикостероиды были основой терапии, а недавние исследования показали возможную роль микофенолятмофетила. Биомаркеры в моче, такие как альфа-1-микроглобулин и бета-2-микроглобулин, могут помочь диагностировать и контролировать активность заболевания в TIN.Скрининг на ТИН следует проводить у детей с воспалительным заболеванием кишечника, увеитом или IgG4-ассоциированным MAD.

Ключевые слова: Тубулоинтерстициальный нефрит, острое повреждение почек, хроническое заболевание почек, синдром TINU, воспалительное заболевание кишечника, лечение, мониторинг

Введение

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) часто является хорошо описанным учитывая неспецифические признаки и симптомы. TIN можно разделить на категории в зависимости от этиологии, гистологии или продолжительности (острый или хронический).Этот обзор будет сосредоточен на распространенной этиологии TIN, а также на достижениях в области генетических открытий и новых биомаркеров, помогающих в диагностике, прогнозе и лечении заболевания.

Определение

TIN характеризуется иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, что приводит к неолигурическому или олигурическому острому повреждению почек (AKI) [1-4]. Реже интерстициальное воспаление может приводить к хроническим изменениям с последующим развитием хронической болезни почек (ХБП) [5].Многочисленные генетические факторы и факторы окружающей среды могут вызывать или способствовать развитию TIN. Определенные аспекты гистологического диагноза (например, гранулемы) или связанное с ним системное заболевание могут помочь в выявлении основной этиологии. На TIN приходится 2% нативных биопсий почек [6] и до 27% случаев необъяснимых заболеваний почек у взрослых пациентов [3]. У детей ТИН (как острый, так и хронический) составляет 1-7% гистологических диагнозов при биопсии почек [7, 8].

Этиология

TIN имеет несколько этиологий, включая лекарственную, инфекционную, системную, аутоиммунную, генетическую и идиопатическую ().Наиболее частая причина TIN связана с приемом лекарств или их воздействием [2-4, 9]. Было задействовано множество лекарств, среди которых наиболее распространены бета-лактамные антибиотики и нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые имеют классический TIN (). Показания, связанные с использованием рифампицина, уникальны и могут сопровождаться внезапным появлением симптомов и результатами биопсии почек, варьирующимися от классического острого ТИН до острого канальцевого некроза [10–12]. В целом лекарственно-индуцированный ТИН отмечен у 7–27% взрослых пациентов с необъяснимым неолигурическим или олигурическим ОПП [13].Инфекционные причины TIN включают вирусные, бактериальные, грибковые или паразитарные [14–16]. Сообщается, что ТИН является третьей по значимости причиной дисфункции трансплантата у пациентов с трансплантатом почки [17]. TIN у реципиентов почечного трансплантата с ослабленным иммунитетом в первую очередь связан с инфекционными причинами, включая вирус полиомы или цитомегаловирус, и, к сожалению, может привести к повышенному риску последующего отторжения [17-20]. Сообщалось, что TIN, связанный с инфекцией вируса полиомы, связан с первичным иммунодефицитом [21].Реципиенты трансплантата костного мозга подвержены риску некротического TIN, вызванного аденовирусом [22-24], а пациенты с ВИЧ-ассоциированной нефропатией могут иметь компонент TIN [25]. Инфекции Эпштейна-Барра были связаны с синдромом TIN с увеитом (TINU) у детей и взрослых [26, 27]. Среди других инфекций, связанных с TIN, — Mycoplasma pneumoniae, Yersinia pseudotuberculosis и Leptospira shermani [28–31]. TIN был описан в связи с системными воспалительными состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, синдром TINU, саркоидоз, системная красная волчанка (СКВ) и болезнь Шегрена.IgG4-ассоциированное иммунное комплексное полиорганное аутоиммунное заболевание (MAD) также было связано с развитием TIN с IgG4-положительными интерстициальными инфильтратами плазматических клеток и отложением C3 [32]. Аутоиммунный панкреатит относится к спектру IgG4-ассоциированных MAD, где TIN является частью проявления болезни [33–35]. В условиях, связанных с IgG4, в дополнение к повышенным уровням IgG и IgE в сыворотке часто наблюдаются гипокомплементемия и интерстициальное отложение C3. Напротив, гипокомплементемический иммунный комплекс, опосредованный TIN, описанный на фоне выраженной почечной недостаточности, эозинофилии, эозинофилурии и лимфопении и характеризующийся почти чистыми интерстициальными инфильтратами плазматических клеток, не сопровождался какими-либо внепочечными проявлениями [36].Несмотря на тяжелую гипокомплементемию, комплемент C3, C4 или C1q отсутствовал в отложениях тубулоинтерстициального иммунного комплекса [36]. ТИН также описан у пациентов с антителами к базальной мембране канальцев [37]. Часто TIN не распознается при этих воспалительных состояниях и диагностируется позже в ходе заболевания.

Таблица 1

Этиология ИНН [1, 3, 44, 46]

Лекарственные препараты

Противомикробные препараты

НПВП

Прочие

Инфекционные

Вирусный:

Цитомегаловирус, гепатит, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, хантавирус, полиомавирус

Бактериальный:

Сальмонелла, стрептококк, иерсинии, бруцелла, лептоспироз

Гистоплазия

Паразитарные:

Leishmania, Toxoplasma

Локализованный TIN с острым пиелонефритом

Иммуно-опосредованный

Саркоидоз

Системная красная волчанка

Erythematos Болезнь Сьегрена

Воспалительное заболевание кишечника

Идиопатическое

TINU

Гранулематозный ИНН

Лекарства

Саркоидоз

Туберкулезная инфекция

TINU

Гранулематоз с полиангиитом

Таблица 2

Лекарства, влияющие на тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) [1, 3, 44, 46]

Психоневрологический Capcline

Антимикробные препараты	NS	Противомикробные препараты	Другое
Бета-лактамы	Ибупрофен	Фуросемид	Карбамезепин	Аллопуринол
Цепа олак	Тиазидные диуретики	Ламотриджин	Азатиоприн
Сульфаниламиды			Леветирацетам	Противоэпилептические средства
Макролиды		Триамтерен-ингибитор	Памперен	Триамтерен	Помпа	Амилорид	Литий
Нитрофурантоин		Тиенлиновая кислота		Алендронат
Клотримазол				Хлорпропамид		Doxy
Doxy
Рифампицин				Сульфасалазин
Этамбутол
Изониазид
Ванкомицин
Ципрофлоксацин
Ацикловир				Ацикловир

Несколько генетических факторов были связаны с развитием TIN.Антиген TIN (TIN-ag) представляет собой белок базальной мембраны внеклеточного матрикса и антиген-мишень в TIN, опосредованном антителами к базальной мембране [38]. Делеция гена TIN-ag hTIN-ag , локализованного на хромосоме 6, приводит к нарушению структуры и функции тубулоинтерстициального эпителия и базальной мембраны [39]. Кроме того, компания Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) выпустила консенсусный отчет, описывающий аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную болезнь почек [14].К настоящему времени идентифицированы четыре причинных гена: уромодулин , ренин , гепатоцитарный ядерный фактор 1B и муцин-1 [40]. Это группа заболеваний, которые приводят к прогрессирующему тубулоинтерстициальному фиброзу, хронической форме ТИН, которая неизбежно приводит к терминальной стадии почечной недостаточности.

Патофизиология

Острые интерстициальные воспалительные реакции связаны с повреждением тубулоинтерстиция, что приводит к ОПП, связанной с ТИН [4].Высокая метаболическая потребность тубулоинтерстиция делает его особенно восприимчивым к травмам, поскольку воспаление и связанный с ним отек нарушают почечный кровоток, вызывая снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5]. В некоторых ситуациях повреждение может привести к фиброзу (см. Ниже).

Интерстициальный отек и инфильтрация лимфоцитов и плазматических клеток, а также плохая функция канальцев при остром ТИН вызывают снижение СКФ. При хроническом ТИН фиброз интерстиция (в отличие от отека) вызывает снижение СКФ [5, 41].Если длительные, острые интерстициальные воспалительные реакции могут привести к накоплению внеклеточного матрикса, что вызывает необратимое нарушение функции почек с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев [4, 13]. Первоначально макрофаги могут помочь излечить острую травму, но в конечном итоге могут способствовать воспалению и выработке фиброгенных цитокинов [5]. Исследования показали, что цитокин-трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) может опосредовать профибротические реакции в тубулоинтерстиции [5, 42].Повреждение канальцев может уменьшить количество функциональных нефронов, что в конечном итоге приведет к гиперфильтрации и выгоранию оставшихся нефронов, что приведет к ХБП [5].

Считается, что патофизиология лекарственно-индуцированного TIN является иммуноопосредованным и связана с аллергической реакцией. Есть пять концепций, поддерживающих эту точку зрения: (1) ИНН встречается только у небольшой части людей, принимающих определенные лекарства; (2) Нет зависимости от дозы; (3) у пациентов развиваются системные проявления реакции гиперчувствительности; (4) ИНН может повториться после повторного воздействия препарата; и (5) эозинофилы часто присутствуют при биопсии почек [4, 9].Этот процесс, вероятно, связан с клеточным иммунитетом, поскольку иммунофлуоресценция редко выявляет иммунные отложения при биопсии почек у пациентов с ТИН [4].

Патология

Независимо от основной этиологии, TIN гистопатологически характеризуется инфильтратом тубулоинтерстициальных воспалительных клеток (в основном лимфоцитарными и эозинофильными) и интерстициальным отеком [6] (). Когда присутствует значительное количество эозинофилов, необходимо учитывать лекарственный TIN, но ни присутствие, ни отсутствие эозинофилов не является абсолютно диагностическим [13].TIN, индуцированный НПВП, с меньшей вероятностью будет связан с эозинофилами при биопсии почек, вероятно, из-за противовоспалительных свойств НПВП. Более высокая плотность нейтрофилов и плазматических клеток указывает на бактериальную этиологию [13].

Почечная гистопатология при тубулоинтерстициальном нефрите (TIN)

A. TIN с преимущественно лимфоцитарным инфильтратом, связанным с повреждением канальцев и тубулитом ( стрелка ). Окраска Шиффа периодической кислотой, исходное увеличение × 400. B. Острое лекарственное поражение канальцев, в данном случае вторичное по отношению к цидофовиру. Имеется интерстициальный инфильтрат ( * ), отек ( # ) и выраженные тубулярные регенеративные изменения ( стрелки ). На клубочках мало изменений. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200. C. Гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит ( стрелка ), в данном случае, вероятно, вторичный по отношению к ламотриджину. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Гранулематозный TIN

Воспалительные клетки, инфильтрирующие тубулоинтерстиций, могут образовывать гранулемы, которые обычно редки и не являются некротическими с небольшим количеством многоядерных гигантских клеток [4, 43] (). Напротив, некротические гранулемы обычно наблюдаются при TIN, связанном с бактериальными (туберкулез) или грибковыми инфекциями [44]. Наличие гранулем при биопсии почек определяет гранулематозный ТИН, который встречается относительно редко, частота биопсии почек составляет 0,5% [9]. Со временем гранулемы часто замещаются фиброзом, но, несмотря на различную гистопатологию, диагноз гранулематозного ТИН не обязательно коррелирует с плохим прогнозом [43, 45].Основная этиология гранулематозного TIN подобна TIN, хотя саркоидоз, синдром TINU и некоторые случаи, связанные с лекарствами, встречаются чаще. Системные заболевания, такие как болезнь Крона, также были вовлечены, хотя и редко [46]. Одно исследование показало, что основная этиология гранулематозного ТИН не обнаруживается у 50% пациентов [45]. Интересно, что гранулематозный TIN был описан у реципиентов почечного трансплантата и предположительно вызван инфекциями, которые чаще встречаются в этой популяции пациентов из-за использования иммунодепрессантов [44, 47].

Клиническая картина

Сложной особенностью TIN является неспецифическая симптоматическая картина, которая часто приводит к поздней диагностике, что может предвещать худшие результаты. Классически считается, что клинические проявления связаны с реакцией гиперчувствительности, включая сыпь, артралгию и лихорадку, но всего лишь 5-10% пациентов имеют все эти данные [3, 9]. В комплексном исследовании острого ТИН на момент обращения 15% пациентов имели сыпь, 27,3% — лихорадку, 23% — эозинофилию и только 10% имели все три результата [3].Тубулоинтерстициальный инфильтрат воспалительных клеток может вызывать отек и болезненное растяжение почечной капсулы, что приводит к боли в животе, боках или пояснице [6]. Таким образом, при УЗИ почки обычно бывают нормального размера или увеличены с повышенной корковой эхогенностью. Если связано с лекарством, TIN может проявляться через 1–3 недели после воздействия препарата в большинстве случаев [44], в среднем около 10 дней после воздействия [4], за исключением воздействия рифампицина, когда проявление может быть намного быстрее. , как описано выше.Наличие внепочечных проявлений может помочь в определении риска развития ИНН. Биопсия почек — единственный окончательный диагностический метод, который может подтвердить подозрение на ИНН на основании клинических данных. Биопсию почек следует рассматривать при тяжелой почечной дисфункции, отсутствии идентифицируемого возбудителя болезни, отсутствии восстановления функции почек, необычных признаках TIN или до начала лечения [1], но в остальном TIN остается клиническим диагнозом. Тубулоинтерстициальную дисфункцию следует подозревать у пациентов, у которых развивается гиперкалиемический, гиперхлоремический метаболический ацидоз, несоразмерный почечной дисфункции [9].У большинства пациентов изначально отмечается ОПП (повышенный уровень азота мочевины и / или креатинина), при дальнейшем обследовании обнаруживается ИНН. Другие признаки и симптомы отмечены в. Дисфункция канальцев может проявляться как синдром Фанкони, поэтому пациенты могут иметь электролитные нарушения (как указано выше), метаболический ацидоз, повышенное фракционное выведение натрия, глюкозурию и аминоацидурию. Кроме того, в различных случаях присутствуют эозинофилия, пиурия, гематурия, эозинофилурия и легкая протеинурия [2, 6].

Таблица 3

Клиническая картина тубулоинтерстициального нефрита (TIN) [9, 89]

Симптомы

Усталость

Анорексия, потеря веса

Головная боль

Боль в боку

Артралгии

Миалгии

Знаки

Лихорадка

Кожная сыпь

Болезненность реберно-позвоночного угла

Результаты лабораторных исследований

Исследования крови: почечная недостаточность, анемия, эозинофилия

Исследования мочи: стерильная пиурия, протеинурия, эозинофилурия, слепки белых кровяных телец, микро / макроскопическая гематурия (редко)

Дифференциальный диагноз обоих острых а хронический ИНН широк.Хронический TIN может проявляться аналогично обструктивной нефропатии, хроническому пиелонефриту, папиллярному некрозу, тубулопатиям, включая синдром Фанкони, прогрессирующий интерстициальный фиброз или балканскую эндемическую нефропатию (BEN), нефропатию китайских трав и лучевой нефрит [41, 48, 49]. Острый ТИН имеет дифференциальный диагноз, который может включать острый гломерулонефрит, пиелонефрит, атероэмболическое заболевание или любую причину ОПН (острый тубулярный некроз, преренальная азотемия, непроходимость мочевыводящих путей или ОПН, вызванная лекарственными средствами).

Хотя эозинофилурия может помочь в диагностике TIN, она не является ни чувствительной, ни специфической. Эозинофилурия также может наблюдаться при цистите, простатите, пиелонефрите, атероэмболической болезни почек, остром канальцевом некрозе и быстро прогрессирующем гломерулонефрите [9]. В исследовании, посвященном оценке лекарственно-индуцированного TIN, у 67% пациентов с подтвержденным биопсией TIN была эозинофилурия, а у 33% — нет. Кроме того, у 13% пациентов без ТИН была эозинофилурия [4].

Синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU).

TINU — редкое заболевание, к 2001 г. в литературе было зарегистрировано всего 133 случая [50].На ТИНУ приходится менее 2% случаев увеита [1, 51, 52]. Средний возраст при обращении составляет 15 лет, а соотношение женщин и мужчин составляет 3: 1 [52, 53]. Диагноз требует наличия как ОИН, так и увеита и предполагает наличие аномальной функции почек, аномального анализа мочи, светобоязни, боли и покраснения глаз, отека век, быстро прогрессирующей потери зрения, а также симптомов системного заболевания, включая потерю веса, лихорадку. , и утомляемость [3, 50, 52]. В дополнение к вышеупомянутым глазным симптомам присутствуют конъюнктивальные и перилимбальные инъекции, а зрачки могут быть маленькими с вялой реакцией на свет или без нее.При офтальмологическом обследовании выявляются клетки передней камеры и отеки, гипопион, кератические негранулематозные преципитаты, клетки стекловидного тела, внутриретинальные кровоизлияния или сосудистая оболочка сетчатки, пятна ваты, расширенные сосуды сетчатки и отек сетчатки (). При длительном воспалительном процессе могут развиться передние (иридокорнеальные) или задние (иридо-линзовидные) синехии. Передний увеит () присутствует в 80% случаев ТИНУ, в то время как задний и панувеит () встречаются реже [50, 54].Около 80% случаев глазные изменения двусторонние [55]. Увеит обычно возникает после появления TIN (60% случаев), но может присутствовать в период между одним месяцем до и тремя месяцами после появления TIN [3, 52]. В целом течение и тяжесть увеита не коррелируют с TIN [52, 53, 56-59].

Офтальмологические находки при тубулоинтерстициальном нефрите с увеитом (ТИНУ)

A. Передний увеит, осложненный задними (иридо-линзовидными) синехиями ( стрелки ). B. Панувеит с преципитатами эндотелия и хроническими передними синехиями ( стрелки ). C. Фотография глазного дна пациента с панувеитом, демонстрирующая инфильтраты сетчатки.

Рецидив увеита встречается примерно у 40% пациентов с ТИНУ, и рецидивы имеют тенденцию быть более серьезными, чем первоначальный эпизод. У более молодых пациентов более вероятно развитие хронического течения увеита продолжительностью более 3 месяцев [52, 53, 57, 58, 60, 61]. Внутриглазные осложнения возникают примерно у 20% пациентов с TINU и включают задние синехии, отек диска зрительного нерва, катаракту, повышенное внутриглазное давление или хориоретинальное рубцевание ().Важно отметить, что некоторые осложнения, особенно катаракта и повышенное внутриглазное давление, тесно связаны с применением системных кортикостероидов (см. Ниже). Синдром TINU остается диагнозом исключения [53, 60, 62, 63]. Саркоидоз и болезнь Шегрена входят в дифференциальный диагноз ТИНУ, хотя средний возраст и тип нефрита и увеита различаются.

В целом прогноз почек у большинства пациентов с ТИНУ благоприятный [50]. Хотя увеит сложнее контролировать, он имеет довольно хороший прогноз для остроты зрения, которая редко снижается ниже 20/40, при этом не сообщалось о случаях необратимой потери зрения [3, 54, 64].До 50% пациентов с TINU не имеют глазных симптомов [54], что подчеркивает критическую необходимость скрининга на увеит у пациентов с TIN. Это особенно важно для тех пациентов, у которых нет ТИН, вызванной лекарствами или системным заболеванием. И наоборот, TINU может быть недооценен у пациентов с идиопатическим увеитом [50], что также подчеркивает важность скрининга пациентов с увеитом на TIN. Недавно были идентифицированы аллели HLA-DR и –DQ, которые ассоциированы с TINU и считаются «аллелями риска» [64].Типирование ДНК для этих аллелей может быть особенно полезным при скрининге педиатрических пациентов с идиопатическим панувеитом (в отличие от переднего увеита), что может помочь в диагностике TINU [64].

ИНН, ассоциированный с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК)

ВЗК ассоциируется с различными почечными и урологическими осложнениями, которые встречаются почти у 23% пациентов [46]. ИНН тесно связан с ВЗК [65]. Другие почечные заболевания у пациентов с ВЗК включают нефролитиаз / мочекаменную болезнь, свищи, гломерулонефрит и амилоидоз почек [46, 66].Эти проявления могут быть вторичными по отношению к системному воспалению, предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, дефициту питания, использованию лекарств, генетической предрасположенности и инфекционным агентам [65, 67]. Одно исследование, посвященное биопсии почек у взрослых с ВЗК, показало, что TIN присутствует в 19% биопсий почек [65]. Из них 44% были острыми, 25% — хроническими и 31% — гранулематозными [65]. Месаламин, используемый для лечения ВЗК, является хорошо известным лекарством, связанным с ТИН [9, 46, 66, 67], но было ясно продемонстрировано, что ТИН может возникать независимо от использования лекарств при ВЗК.

Воспаление и активность заболевания при ВЗК были связаны с низкомолекулярной протеинурией [46, 66], что увеличивает полезность биомаркеров в моче для мониторинга активности заболевания и скрининга на ТИН у пациентов с ВЗК. Исследования показали связь между активностью ВЗК и повышенным уровнем бета2-микроглобулина (B2M) в моче [68], альфа1-микроглобулина (A1M) [69] или N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы (NAG) [70]. Напротив, другие исследования не обнаружили такой корреляции [71, 72]. Одно исследование показало, что повышенный уровень A1M в моче был связан с ТИН и повреждением канальцев, но это не зависело от активности ВЗК [73].Возможное объяснение такого несоответствия в корреляции биомаркеров мочи с активностью заболевания — это время постановки диагноза TIN. Например, у тех пациентов с ВЗК, которые не проходят плановые исследования мочи, ТИН может быть диагностирован поздно, когда уже могло произойти необратимое повреждение почек, ведущее к ХБП [67, 74]. Вышеупомянутые исследования показывают, что рутинный скрининг на ТИН должен проводиться у пациентов с ВЗК. Это может быть особенно важно для пациентов, получающих месаламин, учитывая, что ассоциированный TIN может быть тяжелым, хроническим и прогрессирующим, если не обнаружен на ранней стадии [65].

Лечение

На лечение TIN влияет предыдущий опыт клиницистов с этим заболеванием и подтверждается только несколькими небольшими исследованиями и отчетами о случаях с противоречивыми результатами. Рандомизированных контролируемых проспективных исследований не проводилось, а кортикостероиды являются основой лечения, хотя единого мнения относительно продолжительности или дозы терапии не достигнуто. Было высказано предположение, что раннее лечение стероидами может предотвратить фиброз за счет уменьшения воспалительных инфильтратов [75], но это еще не доказано.Лечение в первую очередь зависит от основной патофизиологии, если она может быть определена. Например, лекарственно-индуцированный ТИН может спонтанно восстанавливаться после прекращения приема лекарств-нарушителей, особенно если выявлен на ранней стадии [2]. Помимо лечения очевидных источников инфекции, другие варианты лечения TIN, связанного с инфекцией, не были хорошо описаны, хотя у пациентов с трансплантатами иммуносупрессивные препараты могут быть уменьшены [14] или цидофовир используется при инфекциях, связанных с вирусом полиомы [76]. Поскольку острый ИНН, связанный с приемом лекарств, обычно проходит после отмены препарата-нарушителя, мы рекомендуем, чтобы первой линией лечения острого ИНН, связанного с приемом антибиотиков, было его прекращение, пока инфекция лечится альтернативным препаратом.Потребность в дополнительных лекарствах, таких как кортикостероиды, следует оценивать на основании последующего клинического курса. На противоположном конце спектра системные ревматологические и воспалительные состояния, связанные с TIN (включая TINU), чаще лечат кортикостероидами или другими агентами в зависимости от системного заболевания [34, 36, 77].

Ретроспективное исследование 60 взрослых с острым ТИН с различной исходной этиологией не показало разницы в результатах при сравнении лечения кортикостероидами с только поддерживающей терапией при оценке креатинина сыворотки через 1, 6 и 12 месяцев наблюдения или независимости от диализа [ 6].Напротив, более недавнее проспективное исследование педиатрических пациентов с идиопатическим TIN или TINU показало, что кортикостероиды ускоряют восстановление TIN, особенно у пациентов с более тяжелым заболеванием [78]. Примечательно, однако, что функция почек существенно не различалась через 6 месяцев наблюдения. Исследование показало, что, поскольку TIN может быть самоограниченным, в неосложненных случаях лечение может быть отложено на две недели [78]. Одно многоцентровое ретроспективное исследование взрослых пациентов с лекарственно-индуцированной ТИН показало, что стероидная терапия, особенно если ее начать рано, может снизить риск неполного восстановления почек [75].Результаты показали, что пациенты, не получавшие кортикостероиды, с большей вероятностью имели более высокий конечный креатинин сыворотки и имели более высокую вероятность нужды в хроническом диализе. Наиболее заметным различием между пациентами, у которых восстановилась функция почек, и пациентами, у которых не восстановилась функция почек, было время между отменой лекарственного препарата и началом лечения кортикостероидами [75].

При гранулематозном TIN одно небольшое ретроспективное исследование показало, что лечение кортикостероидами связано с лучшим прогнозом, независимо от степени тубулоинтерстициального фиброза или воспаления при биопсии [45].В другом сообщении говорилось, что признаки легкого тубулоинтерстициального фиброза были связаны с лучшим ответом на стероидную терапию при гранулематозном ТИН [44]. IgG4-ассоциированный TIN характеризуется хорошим ответом на кортикостероиды [34].

Помимо стероидной терапии, микофенолят мофетил был предложен в качестве возможного варианта лечения в TIN. Ретроспективный обзор небольшой группы взрослых пациентов с острым ТИН показал, что микофенолятмофетил хорошо переносится и может быть полезной терапией для лечения резистентных к стероидам ТИН или у пациентов с противопоказаниями к стероидной терапии [77].

В TINU лечение переднего увеита включает местные кортикостероиды и циклоплегики и эффективно примерно у 50% пациентов [53, 61, 78, 79]. Однако большинство пациентов (80%) получают системные кортикостероиды из-за ИНН. У пациентов, которые не реагируют на системные кортикостероиды или демонстрируют окулярную или системную токсичность этих препаратов, для лечения увеита применялись иммуномодуляторы, такие как метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн и микофенолятмофетил [53, 58, 61].Хотя интерстициальный нефрит при ТИНУ может исчезнуть, увеит требует длительного офтальмологического лечения.

Мониторинг

Помимо отслеживания функции почек и электролитов, врачам часто бывает трудно контролировать TIN, особенно в хронических случаях. Комплемент C3 и C4 в сыворотке, изотипы IgG и уровни IgE могут помочь идентифицировать пациентов с IgG4-ассоциированными иммунными комплексами, опосредованными вариантами TIN. Биомаркеры в моче были предложены как способ идентификации и прогнозирования TIN.BEN представляет собой пример хронического прогрессирующего TIN, который преимущественно поражает проксимальные канальцы и служит полезной моделью для тестирования биомаркеров [80]. Низкомолекулярная протеинурия (LMW) указывает на тубулоинтерстициальное заболевание и возможный фиброз [78]. Бета-2-микроглобулин (B2M) и альфа-1-микроглобулин (A1M) являются белками LMW, которые обычно свободно фильтруются через клубочки и реабсорбируются клетками проксимального канальца [78, 81]. Когда почечные канальцы повреждены или дисфункциональны, наблюдается повышенная экскреция с мочой белков LMW.Одно исследование биомаркеров в моче у пациентов с BEN пришел к выводу, что B2M имеет более высокую чувствительность и специфичность, чем A1M, в дифференциации здоровых контрольных пациентов от пациентов с BEN [81]. Исследование, оценивающее полезность A1M в качестве маркера хронического TIN, показало, что повышенное соотношение A1M / альбумин или A1M / белок в моче при 24-часовом сборе мочи показало соответствующую связь с хроническим TIN и помогло дифференцировать его от здоровых контрольных субъектов. и больные гломерулонефритом [41].В другом исследовании был проанализирован 61 белок в моче, присутствующий у пациентов с BEN, и было обнаружено, что A1M и B2M постоянно обнаруживались в больших количествах у пациентов с BEN по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы и пациентами с преренальным ОПП [80]. Кроме того, при сравнении BEN с гломерулонефритом повышенный уровень B2M был наиболее точным биомаркером для идентификации BEN в отличие от гломерулонефрита [80]. B2M в моче также был предложен в качестве меры скрининга лиц с увеитом для выявления синдрома ТИНУ [50].Одно исследование показало, что при использовании уровней креатинина сыворотки и B2M в моче у пациентов с увеитом прогностическая ценность положительного результата составляет 100%, а прогностическая ценность отрицательного результата — 97% при оценке ассоциированного TIN [82]. В настоящее время, по сравнению с другими биомаркерами мочи, B2M и A1M чаще всего используются для тестирования на повреждение канальцев. B2M разлагается в моче, когда pH падает ниже 6, в то время как A1M остается стабильным [81]. Финское исследование педиатрических пациентов с TIN показало, что пациенты с повышенной и длительной экскрецией LMW-белка с мочой (B2M и A1M) имели ассоциированное снижение измеренной СКФ по сравнению с пациентами с нормальной экскрецией LMW-белка с мочой [78].Другая группа, изучающая биомаркеры мочи, пришла к выводу, что уровни хемотаксического пептида-1 моноцитов в моче (MCP-1) показали тесную корреляцию с интерстициальным воспалением и отеком у пациентов с лекарственно-индуцированным ТИН [83]. В конце концов, MCP-1 может быть использован, чтобы помочь отличить TIN от ATN, но пока коммерчески недоступен. Взятые вместе, вышеупомянутые исследования демонстрируют, что измерение экскреции низкомолекулярного белка с мочой может быть подходящим инструментом для мониторинга прогрессирования тубулоинтерстициального заболевания у пациентов с ТИН.

Хронический TIN

В то время как некоторые эпизоды острого TIN обратимы (особенно, если прекращается прием вызывающих нарушение лекарств), другие могут переходить в хронический TIN. Вероятность повышается при системных воспалительных или ревматологических заболеваниях, а также при отсроченном отмене лекарственного средства при лекарственно-индуцированной ТИН [9], включая анальгетики и литиевую нефропатию [84]. В одном ретроспективном исследовании биопсий взрослых пациентов с ТИН средний процент интерстициального фиброза составил 30%, а средний гломерулосклероз — 8% [6], что указывает на хронические изменения.В итальянском регистре биопсий почек дети с ХБП чаще всего страдали хроническими интерстициальными заболеваниями, в том числе ювенильным нефронофтизом, хроническим ТИН или рефлюкс-нефропатией [7]. Более редкие причины хронического ТИН у детей включают воздействие тяжелых металлов [85] и неоплазию [86, 87]. Как упоминалось ранее, TIN-ag является неотъемлемым компонентом базальной мембраны почечных канальцев. Дефекты базальной мембраны канальцев, наблюдаемые при ювенильном нефронофтисе, были связаны с нарушениями синтеза TIN-ag, которые в конечном итоге могут привести к почечной недостаточности [39].Продолжающееся обнаружение белков LMW в моче может быть признаком продолжающегося почечного тубулоинтерстициального воспаления или фиброза, или того и другого, что снова поддерживает использование этих биомаркеров для последующего наблюдения за пациентами с ТИН [78]. Хронический ТИН редко возникает только в результате бактериальных инфекций [88].

Прогноз

Прогноз в первую очередь зависит от причины TIN, в сочетании с терапией системных заболеваний, времени терапии, предыдущей функции почек и удаления любых известных причиняющих вред агентов.Хроничность предвещает худший исход, а обнаружение фиброза при биопсии почек является маркером необратимых изменений. Раннее выявление ИНН часто может улучшить почечные исходы. Длительная протеинурия LMW является маркером худшего прогноза и снижения СКФ [78]. В обзоре взрослых с ТИН 64% полностью выздоровели, 23% — частично, а 13% остались на заместительной почечной терапии [3].

Тубулоинтерстициальный нефрит: диагностика, лечение и мониторинг

Резюме

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) — частая причина острого повреждения почек (AKI), которое может привести к хронической болезни почек (CKD).TIN связан с иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, которая может прогрессировать до фиброза. У пациентов часто наблюдаются неспецифические симптомы, что может привести к поздней диагностике и лечению заболевания. Этиология TIN может быть лекарственной, инфекционной, идиопатической, генетической или связанной с системным воспалительным состоянием, таким как синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU), воспалительное заболевание кишечника или полиорганное аутоиммунное заболевание, связанное с иммунным комплексом IgG4 (MAD).Крайне важно иметь высокое клиническое подозрение на TIN, чтобы удалить потенциальных возбудителей болезни и лечить любые связанные с ними системные заболевания. Лечение в конечном итоге зависит от основной этиологии. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических испытаний для оценки выбора лечения и эффективности при ТИН, кортикостероиды были основой терапии, а недавние исследования показали возможную роль микофенолятмофетила. Биомаркеры в моче, такие как альфа-1-микроглобулин и бета-2-микроглобулин, могут помочь диагностировать и контролировать активность заболевания в TIN.Скрининг на ТИН следует проводить у детей с воспалительным заболеванием кишечника, увеитом или IgG4-ассоциированным MAD.

Ключевые слова: Тубулоинтерстициальный нефрит, острое повреждение почек, хроническое заболевание почек, синдром TINU, воспалительное заболевание кишечника, лечение, мониторинг

Введение

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) часто является хорошо описанным учитывая неспецифические признаки и симптомы. TIN можно разделить на категории в зависимости от этиологии, гистологии или продолжительности (острый или хронический).Этот обзор будет сосредоточен на распространенной этиологии TIN, а также на достижениях в области генетических открытий и новых биомаркеров, помогающих в диагностике, прогнозе и лечении заболевания.

Определение

TIN характеризуется иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, что приводит к неолигурическому или олигурическому острому повреждению почек (AKI) [1-4]. Реже интерстициальное воспаление может приводить к хроническим изменениям с последующим развитием хронической болезни почек (ХБП) [5].Многочисленные генетические факторы и факторы окружающей среды могут вызывать или способствовать развитию TIN. Определенные аспекты гистологического диагноза (например, гранулемы) или связанное с ним системное заболевание могут помочь в выявлении основной этиологии. На TIN приходится 2% нативных биопсий почек [6] и до 27% случаев необъяснимых заболеваний почек у взрослых пациентов [3]. У детей ТИН (как острый, так и хронический) составляет 1-7% гистологических диагнозов при биопсии почек [7, 8].

Этиология

TIN имеет несколько этиологий, включая лекарственную, инфекционную, системную, аутоиммунную, генетическую и идиопатическую ().Наиболее частая причина TIN связана с приемом лекарств или их воздействием [2-4, 9]. Было задействовано множество лекарств, среди которых наиболее распространены бета-лактамные антибиотики и нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые имеют классический TIN (). Показания, связанные с использованием рифампицина, уникальны и могут сопровождаться внезапным появлением симптомов и результатами биопсии почек, варьирующимися от классического острого ТИН до острого канальцевого некроза [10–12]. В целом лекарственно-индуцированный ТИН отмечен у 7–27% взрослых пациентов с необъяснимым неолигурическим или олигурическим ОПП [13].Инфекционные причины TIN включают вирусные, бактериальные, грибковые или паразитарные [14–16]. Сообщается, что ТИН является третьей по значимости причиной дисфункции трансплантата у пациентов с трансплантатом почки [17]. TIN у реципиентов почечного трансплантата с ослабленным иммунитетом в первую очередь связан с инфекционными причинами, включая вирус полиомы или цитомегаловирус, и, к сожалению, может привести к повышенному риску последующего отторжения [17-20]. Сообщалось, что TIN, связанный с инфекцией вируса полиомы, связан с первичным иммунодефицитом [21].Реципиенты трансплантата костного мозга подвержены риску некротического TIN, вызванного аденовирусом [22-24], а пациенты с ВИЧ-ассоциированной нефропатией могут иметь компонент TIN [25]. Инфекции Эпштейна-Барра были связаны с синдромом TIN с увеитом (TINU) у детей и взрослых [26, 27]. Среди других инфекций, связанных с TIN, — Mycoplasma pneumoniae, Yersinia pseudotuberculosis и Leptospira shermani [28–31]. TIN был описан в связи с системными воспалительными состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, синдром TINU, саркоидоз, системная красная волчанка (СКВ) и болезнь Шегрена.IgG4-ассоциированное иммунное комплексное полиорганное аутоиммунное заболевание (MAD) также было связано с развитием TIN с IgG4-положительными интерстициальными инфильтратами плазматических клеток и отложением C3 [32]. Аутоиммунный панкреатит относится к спектру IgG4-ассоциированных MAD, где TIN является частью проявления болезни [33–35]. В условиях, связанных с IgG4, в дополнение к повышенным уровням IgG и IgE в сыворотке часто наблюдаются гипокомплементемия и интерстициальное отложение C3. Напротив, гипокомплементемический иммунный комплекс, опосредованный TIN, описанный на фоне выраженной почечной недостаточности, эозинофилии, эозинофилурии и лимфопении и характеризующийся почти чистыми интерстициальными инфильтратами плазматических клеток, не сопровождался какими-либо внепочечными проявлениями [36].Несмотря на тяжелую гипокомплементемию, комплемент C3, C4 или C1q отсутствовал в отложениях тубулоинтерстициального иммунного комплекса [36]. ТИН также описан у пациентов с антителами к базальной мембране канальцев [37]. Часто TIN не распознается при этих воспалительных состояниях и диагностируется позже в ходе заболевания.

Таблица 1

Этиология ИНН [1, 3, 44, 46]

Лекарственные препараты

Противомикробные препараты

НПВП

Прочие

Инфекционные

Вирусный:

Цитомегаловирус, гепатит, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, хантавирус, полиомавирус

Бактериальный:

Сальмонелла, стрептококк, иерсинии, бруцелла, лептоспироз

Гистоплазия

Паразитарные:

Leishmania, Toxoplasma

Локализованный TIN с острым пиелонефритом

Иммуно-опосредованный

Саркоидоз

Системная красная волчанка

Erythematos Болезнь Сьегрена

Воспалительное заболевание кишечника

Идиопатическое

TINU

Гранулематозный ИНН

Лекарства

Саркоидоз

Туберкулезная инфекция

TINU

Гранулематоз с полиангиитом

Таблица 2

Лекарства, влияющие на тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) [1, 3, 44, 46]

Психоневрологический Capcline

Антимикробные препараты	NS	Противомикробные препараты	Другое
Бета-лактамы	Ибупрофен	Фуросемид	Карбамезепин	Аллопуринол
Цепа олак	Тиазидные диуретики	Ламотриджин	Азатиоприн
Сульфаниламиды			Леветирацетам	Противоэпилептические средства
Макролиды		Триамтерен-ингибитор	Памперен	Триамтерен	Помпа	Амилорид	Литий
Нитрофурантоин		Тиенлиновая кислота		Алендронат
Клотримазол				Хлорпропамид		Doxy
Doxy
Рифампицин				Сульфасалазин
Этамбутол
Изониазид
Ванкомицин
Ципрофлоксацин
Ацикловир				Ацикловир

Несколько генетических факторов были связаны с развитием TIN.Антиген TIN (TIN-ag) представляет собой белок базальной мембраны внеклеточного матрикса и антиген-мишень в TIN, опосредованном антителами к базальной мембране [38]. Делеция гена TIN-ag hTIN-ag , локализованного на хромосоме 6, приводит к нарушению структуры и функции тубулоинтерстициального эпителия и базальной мембраны [39]. Кроме того, компания Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) выпустила консенсусный отчет, описывающий аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную болезнь почек [14].К настоящему времени идентифицированы четыре причинных гена: уромодулин , ренин , гепатоцитарный ядерный фактор 1B и муцин-1 [40]. Это группа заболеваний, которые приводят к прогрессирующему тубулоинтерстициальному фиброзу, хронической форме ТИН, которая неизбежно приводит к терминальной стадии почечной недостаточности.

Патофизиология

Острые интерстициальные воспалительные реакции связаны с повреждением тубулоинтерстиция, что приводит к ОПП, связанной с ТИН [4].Высокая метаболическая потребность тубулоинтерстиция делает его особенно восприимчивым к травмам, поскольку воспаление и связанный с ним отек нарушают почечный кровоток, вызывая снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5]. В некоторых ситуациях повреждение может привести к фиброзу (см. Ниже).

Интерстициальный отек и инфильтрация лимфоцитов и плазматических клеток, а также плохая функция канальцев при остром ТИН вызывают снижение СКФ. При хроническом ТИН фиброз интерстиция (в отличие от отека) вызывает снижение СКФ [5, 41].Если длительные, острые интерстициальные воспалительные реакции могут привести к накоплению внеклеточного матрикса, что вызывает необратимое нарушение функции почек с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев [4, 13]. Первоначально макрофаги могут помочь излечить острую травму, но в конечном итоге могут способствовать воспалению и выработке фиброгенных цитокинов [5]. Исследования показали, что цитокин-трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) может опосредовать профибротические реакции в тубулоинтерстиции [5, 42].Повреждение канальцев может уменьшить количество функциональных нефронов, что в конечном итоге приведет к гиперфильтрации и выгоранию оставшихся нефронов, что приведет к ХБП [5].

Считается, что патофизиология лекарственно-индуцированного TIN является иммуноопосредованным и связана с аллергической реакцией. Есть пять концепций, поддерживающих эту точку зрения: (1) ИНН встречается только у небольшой части людей, принимающих определенные лекарства; (2) Нет зависимости от дозы; (3) у пациентов развиваются системные проявления реакции гиперчувствительности; (4) ИНН может повториться после повторного воздействия препарата; и (5) эозинофилы часто присутствуют при биопсии почек [4, 9].Этот процесс, вероятно, связан с клеточным иммунитетом, поскольку иммунофлуоресценция редко выявляет иммунные отложения при биопсии почек у пациентов с ТИН [4].

Патология

Независимо от основной этиологии, TIN гистопатологически характеризуется инфильтратом тубулоинтерстициальных воспалительных клеток (в основном лимфоцитарными и эозинофильными) и интерстициальным отеком [6] (). Когда присутствует значительное количество эозинофилов, необходимо учитывать лекарственный TIN, но ни присутствие, ни отсутствие эозинофилов не является абсолютно диагностическим [13].TIN, индуцированный НПВП, с меньшей вероятностью будет связан с эозинофилами при биопсии почек, вероятно, из-за противовоспалительных свойств НПВП. Более высокая плотность нейтрофилов и плазматических клеток указывает на бактериальную этиологию [13].

Почечная гистопатология при тубулоинтерстициальном нефрите (TIN)

A. TIN с преимущественно лимфоцитарным инфильтратом, связанным с повреждением канальцев и тубулитом ( стрелка ). Окраска Шиффа периодической кислотой, исходное увеличение × 400. B. Острое лекарственное поражение канальцев, в данном случае вторичное по отношению к цидофовиру. Имеется интерстициальный инфильтрат ( * ), отек ( # ) и выраженные тубулярные регенеративные изменения ( стрелки ). На клубочках мало изменений. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200. C. Гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит ( стрелка ), в данном случае, вероятно, вторичный по отношению к ламотриджину. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Гранулематозный TIN

Воспалительные клетки, инфильтрирующие тубулоинтерстиций, могут образовывать гранулемы, которые обычно редки и не являются некротическими с небольшим количеством многоядерных гигантских клеток [4, 43] (). Напротив, некротические гранулемы обычно наблюдаются при TIN, связанном с бактериальными (туберкулез) или грибковыми инфекциями [44]. Наличие гранулем при биопсии почек определяет гранулематозный ТИН, который встречается относительно редко, частота биопсии почек составляет 0,5% [9]. Со временем гранулемы часто замещаются фиброзом, но, несмотря на различную гистопатологию, диагноз гранулематозного ТИН не обязательно коррелирует с плохим прогнозом [43, 45].Основная этиология гранулематозного TIN подобна TIN, хотя саркоидоз, синдром TINU и некоторые случаи, связанные с лекарствами, встречаются чаще. Системные заболевания, такие как болезнь Крона, также были вовлечены, хотя и редко [46]. Одно исследование показало, что основная этиология гранулематозного ТИН не обнаруживается у 50% пациентов [45]. Интересно, что гранулематозный TIN был описан у реципиентов почечного трансплантата и предположительно вызван инфекциями, которые чаще встречаются в этой популяции пациентов из-за использования иммунодепрессантов [44, 47].

Клиническая картина

Сложной особенностью TIN является неспецифическая симптоматическая картина, которая часто приводит к поздней диагностике, что может предвещать худшие результаты. Классически считается, что клинические проявления связаны с реакцией гиперчувствительности, включая сыпь, артралгию и лихорадку, но всего лишь 5-10% пациентов имеют все эти данные [3, 9]. В комплексном исследовании острого ТИН на момент обращения 15% пациентов имели сыпь, 27,3% — лихорадку, 23% — эозинофилию и только 10% имели все три результата [3].Тубулоинтерстициальный инфильтрат воспалительных клеток может вызывать отек и болезненное растяжение почечной капсулы, что приводит к боли в животе, боках или пояснице [6]. Таким образом, при УЗИ почки обычно бывают нормального размера или увеличены с повышенной корковой эхогенностью. Если связано с лекарством, TIN может проявляться через 1–3 недели после воздействия препарата в большинстве случаев [44], в среднем около 10 дней после воздействия [4], за исключением воздействия рифампицина, когда проявление может быть намного быстрее. , как описано выше.Наличие внепочечных проявлений может помочь в определении риска развития ИНН. Биопсия почек — единственный окончательный диагностический метод, который может подтвердить подозрение на ИНН на основании клинических данных. Биопсию почек следует рассматривать при тяжелой почечной дисфункции, отсутствии идентифицируемого возбудителя болезни, отсутствии восстановления функции почек, необычных признаках TIN или до начала лечения [1], но в остальном TIN остается клиническим диагнозом. Тубулоинтерстициальную дисфункцию следует подозревать у пациентов, у которых развивается гиперкалиемический, гиперхлоремический метаболический ацидоз, несоразмерный почечной дисфункции [9].У большинства пациентов изначально отмечается ОПП (повышенный уровень азота мочевины и / или креатинина), при дальнейшем обследовании обнаруживается ИНН. Другие признаки и симптомы отмечены в. Дисфункция канальцев может проявляться как синдром Фанкони, поэтому пациенты могут иметь электролитные нарушения (как указано выше), метаболический ацидоз, повышенное фракционное выведение натрия, глюкозурию и аминоацидурию. Кроме того, в различных случаях присутствуют эозинофилия, пиурия, гематурия, эозинофилурия и легкая протеинурия [2, 6].

Таблица 3

Клиническая картина тубулоинтерстициального нефрита (TIN) [9, 89]

Симптомы

Усталость

Анорексия, потеря веса

Головная боль

Боль в боку

Артралгии

Миалгии

Знаки

Лихорадка

Кожная сыпь

Болезненность реберно-позвоночного угла

Результаты лабораторных исследований

Исследования крови: почечная недостаточность, анемия, эозинофилия

Исследования мочи: стерильная пиурия, протеинурия, эозинофилурия, слепки белых кровяных телец, микро / макроскопическая гематурия (редко)

Дифференциальный диагноз обоих острых а хронический ИНН широк.Хронический TIN может проявляться аналогично обструктивной нефропатии, хроническому пиелонефриту, папиллярному некрозу, тубулопатиям, включая синдром Фанкони, прогрессирующий интерстициальный фиброз или балканскую эндемическую нефропатию (BEN), нефропатию китайских трав и лучевой нефрит [41, 48, 49]. Острый ТИН имеет дифференциальный диагноз, который может включать острый гломерулонефрит, пиелонефрит, атероэмболическое заболевание или любую причину ОПН (острый тубулярный некроз, преренальная азотемия, непроходимость мочевыводящих путей или ОПН, вызванная лекарственными средствами).

Хотя эозинофилурия может помочь в диагностике TIN, она не является ни чувствительной, ни специфической. Эозинофилурия также может наблюдаться при цистите, простатите, пиелонефрите, атероэмболической болезни почек, остром канальцевом некрозе и быстро прогрессирующем гломерулонефрите [9]. В исследовании, посвященном оценке лекарственно-индуцированного TIN, у 67% пациентов с подтвержденным биопсией TIN была эозинофилурия, а у 33% — нет. Кроме того, у 13% пациентов без ТИН была эозинофилурия [4].

Синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU).

TINU — редкое заболевание, к 2001 г. в литературе было зарегистрировано всего 133 случая [50].На ТИНУ приходится менее 2% случаев увеита [1, 51, 52]. Средний возраст при обращении составляет 15 лет, а соотношение женщин и мужчин составляет 3: 1 [52, 53]. Диагноз требует наличия как ОИН, так и увеита и предполагает наличие аномальной функции почек, аномального анализа мочи, светобоязни, боли и покраснения глаз, отека век, быстро прогрессирующей потери зрения, а также симптомов системного заболевания, включая потерю веса, лихорадку. , и утомляемость [3, 50, 52]. В дополнение к вышеупомянутым глазным симптомам присутствуют конъюнктивальные и перилимбальные инъекции, а зрачки могут быть маленькими с вялой реакцией на свет или без нее.При офтальмологическом обследовании выявляются клетки передней камеры и отеки, гипопион, кератические негранулематозные преципитаты, клетки стекловидного тела, внутриретинальные кровоизлияния или сосудистая оболочка сетчатки, пятна ваты, расширенные сосуды сетчатки и отек сетчатки (). При длительном воспалительном процессе могут развиться передние (иридокорнеальные) или задние (иридо-линзовидные) синехии. Передний увеит () присутствует в 80% случаев ТИНУ, в то время как задний и панувеит () встречаются реже [50, 54].Около 80% случаев глазные изменения двусторонние [55]. Увеит обычно возникает после появления TIN (60% случаев), но может присутствовать в период между одним месяцем до и тремя месяцами после появления TIN [3, 52]. В целом течение и тяжесть увеита не коррелируют с TIN [52, 53, 56-59].

Офтальмологические находки при тубулоинтерстициальном нефрите с увеитом (ТИНУ)

A. Передний увеит, осложненный задними (иридо-линзовидными) синехиями ( стрелки ). B. Панувеит с преципитатами эндотелия и хроническими передними синехиями ( стрелки ). C. Фотография глазного дна пациента с панувеитом, демонстрирующая инфильтраты сетчатки.

Рецидив увеита встречается примерно у 40% пациентов с ТИНУ, и рецидивы имеют тенденцию быть более серьезными, чем первоначальный эпизод. У более молодых пациентов более вероятно развитие хронического течения увеита продолжительностью более 3 месяцев [52, 53, 57, 58, 60, 61]. Внутриглазные осложнения возникают примерно у 20% пациентов с TINU и включают задние синехии, отек диска зрительного нерва, катаракту, повышенное внутриглазное давление или хориоретинальное рубцевание ().Важно отметить, что некоторые осложнения, особенно катаракта и повышенное внутриглазное давление, тесно связаны с применением системных кортикостероидов (см. Ниже). Синдром TINU остается диагнозом исключения [53, 60, 62, 63]. Саркоидоз и болезнь Шегрена входят в дифференциальный диагноз ТИНУ, хотя средний возраст и тип нефрита и увеита различаются.

В целом прогноз почек у большинства пациентов с ТИНУ благоприятный [50]. Хотя увеит сложнее контролировать, он имеет довольно хороший прогноз для остроты зрения, которая редко снижается ниже 20/40, при этом не сообщалось о случаях необратимой потери зрения [3, 54, 64].До 50% пациентов с TINU не имеют глазных симптомов [54], что подчеркивает критическую необходимость скрининга на увеит у пациентов с TIN. Это особенно важно для тех пациентов, у которых нет ТИН, вызванной лекарствами или системным заболеванием. И наоборот, TINU может быть недооценен у пациентов с идиопатическим увеитом [50], что также подчеркивает важность скрининга пациентов с увеитом на TIN. Недавно были идентифицированы аллели HLA-DR и –DQ, которые ассоциированы с TINU и считаются «аллелями риска» [64].Типирование ДНК для этих аллелей может быть особенно полезным при скрининге педиатрических пациентов с идиопатическим панувеитом (в отличие от переднего увеита), что может помочь в диагностике TINU [64].

ИНН, ассоциированный с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК)

ВЗК ассоциируется с различными почечными и урологическими осложнениями, которые встречаются почти у 23% пациентов [46]. ИНН тесно связан с ВЗК [65]. Другие почечные заболевания у пациентов с ВЗК включают нефролитиаз / мочекаменную болезнь, свищи, гломерулонефрит и амилоидоз почек [46, 66].Эти проявления могут быть вторичными по отношению к системному воспалению, предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, дефициту питания, использованию лекарств, генетической предрасположенности и инфекционным агентам [65, 67]. Одно исследование, посвященное биопсии почек у взрослых с ВЗК, показало, что TIN присутствует в 19% биопсий почек [65]. Из них 44% были острыми, 25% — хроническими и 31% — гранулематозными [65]. Месаламин, используемый для лечения ВЗК, является хорошо известным лекарством, связанным с ТИН [9, 46, 66, 67], но было ясно продемонстрировано, что ТИН может возникать независимо от использования лекарств при ВЗК.

Воспаление и активность заболевания при ВЗК были связаны с низкомолекулярной протеинурией [46, 66], что увеличивает полезность биомаркеров в моче для мониторинга активности заболевания и скрининга на ТИН у пациентов с ВЗК. Исследования показали связь между активностью ВЗК и повышенным уровнем бета2-микроглобулина (B2M) в моче [68], альфа1-микроглобулина (A1M) [69] или N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы (NAG) [70]. Напротив, другие исследования не обнаружили такой корреляции [71, 72]. Одно исследование показало, что повышенный уровень A1M в моче был связан с ТИН и повреждением канальцев, но это не зависело от активности ВЗК [73].Возможное объяснение такого несоответствия в корреляции биомаркеров мочи с активностью заболевания — это время постановки диагноза TIN. Например, у тех пациентов с ВЗК, которые не проходят плановые исследования мочи, ТИН может быть диагностирован поздно, когда уже могло произойти необратимое повреждение почек, ведущее к ХБП [67, 74]. Вышеупомянутые исследования показывают, что рутинный скрининг на ТИН должен проводиться у пациентов с ВЗК. Это может быть особенно важно для пациентов, получающих месаламин, учитывая, что ассоциированный TIN может быть тяжелым, хроническим и прогрессирующим, если не обнаружен на ранней стадии [65].

Лечение

На лечение TIN влияет предыдущий опыт клиницистов с этим заболеванием и подтверждается только несколькими небольшими исследованиями и отчетами о случаях с противоречивыми результатами. Рандомизированных контролируемых проспективных исследований не проводилось, а кортикостероиды являются основой лечения, хотя единого мнения относительно продолжительности или дозы терапии не достигнуто. Было высказано предположение, что раннее лечение стероидами может предотвратить фиброз за счет уменьшения воспалительных инфильтратов [75], но это еще не доказано.Лечение в первую очередь зависит от основной патофизиологии, если она может быть определена. Например, лекарственно-индуцированный ТИН может спонтанно восстанавливаться после прекращения приема лекарств-нарушителей, особенно если выявлен на ранней стадии [2]. Помимо лечения очевидных источников инфекции, другие варианты лечения TIN, связанного с инфекцией, не были хорошо описаны, хотя у пациентов с трансплантатами иммуносупрессивные препараты могут быть уменьшены [14] или цидофовир используется при инфекциях, связанных с вирусом полиомы [76]. Поскольку острый ИНН, связанный с приемом лекарств, обычно проходит после отмены препарата-нарушителя, мы рекомендуем, чтобы первой линией лечения острого ИНН, связанного с приемом антибиотиков, было его прекращение, пока инфекция лечится альтернативным препаратом.Потребность в дополнительных лекарствах, таких как кортикостероиды, следует оценивать на основании последующего клинического курса. На противоположном конце спектра системные ревматологические и воспалительные состояния, связанные с TIN (включая TINU), чаще лечат кортикостероидами или другими агентами в зависимости от системного заболевания [34, 36, 77].

Ретроспективное исследование 60 взрослых с острым ТИН с различной исходной этиологией не показало разницы в результатах при сравнении лечения кортикостероидами с только поддерживающей терапией при оценке креатинина сыворотки через 1, 6 и 12 месяцев наблюдения или независимости от диализа [ 6].Напротив, более недавнее проспективное исследование педиатрических пациентов с идиопатическим TIN или TINU показало, что кортикостероиды ускоряют восстановление TIN, особенно у пациентов с более тяжелым заболеванием [78]. Примечательно, однако, что функция почек существенно не различалась через 6 месяцев наблюдения. Исследование показало, что, поскольку TIN может быть самоограниченным, в неосложненных случаях лечение может быть отложено на две недели [78]. Одно многоцентровое ретроспективное исследование взрослых пациентов с лекарственно-индуцированной ТИН показало, что стероидная терапия, особенно если ее начать рано, может снизить риск неполного восстановления почек [75].Результаты показали, что пациенты, не получавшие кортикостероиды, с большей вероятностью имели более высокий конечный креатинин сыворотки и имели более высокую вероятность нужды в хроническом диализе. Наиболее заметным различием между пациентами, у которых восстановилась функция почек, и пациентами, у которых не восстановилась функция почек, было время между отменой лекарственного препарата и началом лечения кортикостероидами [75].

При гранулематозном TIN одно небольшое ретроспективное исследование показало, что лечение кортикостероидами связано с лучшим прогнозом, независимо от степени тубулоинтерстициального фиброза или воспаления при биопсии [45].В другом сообщении говорилось, что признаки легкого тубулоинтерстициального фиброза были связаны с лучшим ответом на стероидную терапию при гранулематозном ТИН [44]. IgG4-ассоциированный TIN характеризуется хорошим ответом на кортикостероиды [34].

Помимо стероидной терапии, микофенолят мофетил был предложен в качестве возможного варианта лечения в TIN. Ретроспективный обзор небольшой группы взрослых пациентов с острым ТИН показал, что микофенолятмофетил хорошо переносится и может быть полезной терапией для лечения резистентных к стероидам ТИН или у пациентов с противопоказаниями к стероидной терапии [77].

В TINU лечение переднего увеита включает местные кортикостероиды и циклоплегики и эффективно примерно у 50% пациентов [53, 61, 78, 79]. Однако большинство пациентов (80%) получают системные кортикостероиды из-за ИНН. У пациентов, которые не реагируют на системные кортикостероиды или демонстрируют окулярную или системную токсичность этих препаратов, для лечения увеита применялись иммуномодуляторы, такие как метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн и микофенолятмофетил [53, 58, 61].Хотя интерстициальный нефрит при ТИНУ может исчезнуть, увеит требует длительного офтальмологического лечения.

Мониторинг

Помимо отслеживания функции почек и электролитов, врачам часто бывает трудно контролировать TIN, особенно в хронических случаях. Комплемент C3 и C4 в сыворотке, изотипы IgG и уровни IgE могут помочь идентифицировать пациентов с IgG4-ассоциированными иммунными комплексами, опосредованными вариантами TIN. Биомаркеры в моче были предложены как способ идентификации и прогнозирования TIN.BEN представляет собой пример хронического прогрессирующего TIN, который преимущественно поражает проксимальные канальцы и служит полезной моделью для тестирования биомаркеров [80]. Низкомолекулярная протеинурия (LMW) указывает на тубулоинтерстициальное заболевание и возможный фиброз [78]. Бета-2-микроглобулин (B2M) и альфа-1-микроглобулин (A1M) являются белками LMW, которые обычно свободно фильтруются через клубочки и реабсорбируются клетками проксимального канальца [78, 81]. Когда почечные канальцы повреждены или дисфункциональны, наблюдается повышенная экскреция с мочой белков LMW.Одно исследование биомаркеров в моче у пациентов с BEN пришел к выводу, что B2M имеет более высокую чувствительность и специфичность, чем A1M, в дифференциации здоровых контрольных пациентов от пациентов с BEN [81]. Исследование, оценивающее полезность A1M в качестве маркера хронического TIN, показало, что повышенное соотношение A1M / альбумин или A1M / белок в моче при 24-часовом сборе мочи показало соответствующую связь с хроническим TIN и помогло дифференцировать его от здоровых контрольных субъектов. и больные гломерулонефритом [41].В другом исследовании был проанализирован 61 белок в моче, присутствующий у пациентов с BEN, и было обнаружено, что A1M и B2M постоянно обнаруживались в больших количествах у пациентов с BEN по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы и пациентами с преренальным ОПП [80]. Кроме того, при сравнении BEN с гломерулонефритом повышенный уровень B2M был наиболее точным биомаркером для идентификации BEN в отличие от гломерулонефрита [80]. B2M в моче также был предложен в качестве меры скрининга лиц с увеитом для выявления синдрома ТИНУ [50].Одно исследование показало, что при использовании уровней креатинина сыворотки и B2M в моче у пациентов с увеитом прогностическая ценность положительного результата составляет 100%, а прогностическая ценность отрицательного результата — 97% при оценке ассоциированного TIN [82]. В настоящее время, по сравнению с другими биомаркерами мочи, B2M и A1M чаще всего используются для тестирования на повреждение канальцев. B2M разлагается в моче, когда pH падает ниже 6, в то время как A1M остается стабильным [81]. Финское исследование педиатрических пациентов с TIN показало, что пациенты с повышенной и длительной экскрецией LMW-белка с мочой (B2M и A1M) имели ассоциированное снижение измеренной СКФ по сравнению с пациентами с нормальной экскрецией LMW-белка с мочой [78].Другая группа, изучающая биомаркеры мочи, пришла к выводу, что уровни хемотаксического пептида-1 моноцитов в моче (MCP-1) показали тесную корреляцию с интерстициальным воспалением и отеком у пациентов с лекарственно-индуцированным ТИН [83]. В конце концов, MCP-1 может быть использован, чтобы помочь отличить TIN от ATN, но пока коммерчески недоступен. Взятые вместе, вышеупомянутые исследования демонстрируют, что измерение экскреции низкомолекулярного белка с мочой может быть подходящим инструментом для мониторинга прогрессирования тубулоинтерстициального заболевания у пациентов с ТИН.

Хронический TIN

В то время как некоторые эпизоды острого TIN обратимы (особенно, если прекращается прием вызывающих нарушение лекарств), другие могут переходить в хронический TIN. Вероятность повышается при системных воспалительных или ревматологических заболеваниях, а также при отсроченном отмене лекарственного средства при лекарственно-индуцированной ТИН [9], включая анальгетики и литиевую нефропатию [84]. В одном ретроспективном исследовании биопсий взрослых пациентов с ТИН средний процент интерстициального фиброза составил 30%, а средний гломерулосклероз — 8% [6], что указывает на хронические изменения.В итальянском регистре биопсий почек дети с ХБП чаще всего страдали хроническими интерстициальными заболеваниями, в том числе ювенильным нефронофтизом, хроническим ТИН или рефлюкс-нефропатией [7]. Более редкие причины хронического ТИН у детей включают воздействие тяжелых металлов [85] и неоплазию [86, 87]. Как упоминалось ранее, TIN-ag является неотъемлемым компонентом базальной мембраны почечных канальцев. Дефекты базальной мембраны канальцев, наблюдаемые при ювенильном нефронофтисе, были связаны с нарушениями синтеза TIN-ag, которые в конечном итоге могут привести к почечной недостаточности [39].Продолжающееся обнаружение белков LMW в моче может быть признаком продолжающегося почечного тубулоинтерстициального воспаления или фиброза, или того и другого, что снова поддерживает использование этих биомаркеров для последующего наблюдения за пациентами с ТИН [78]. Хронический ТИН редко возникает только в результате бактериальных инфекций [88].

Прогноз

Прогноз в первую очередь зависит от причины TIN, в сочетании с терапией системных заболеваний, времени терапии, предыдущей функции почек и удаления любых известных причиняющих вред агентов.Хроничность предвещает худший исход, а обнаружение фиброза при биопсии почек является маркером необратимых изменений. Раннее выявление ИНН часто может улучшить почечные исходы. Длительная протеинурия LMW является маркером худшего прогноза и снижения СКФ [78]. В обзоре взрослых с ТИН 64% полностью выздоровели, 23% — частично, а 13% остались на заместительной почечной терапии [3].

Тубулоинтерстициальный нефрит: диагностика, лечение и мониторинг

Резюме

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) — частая причина острого повреждения почек (AKI), которое может привести к хронической болезни почек (CKD).TIN связан с иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, которая может прогрессировать до фиброза. У пациентов часто наблюдаются неспецифические симптомы, что может привести к поздней диагностике и лечению заболевания. Этиология TIN может быть лекарственной, инфекционной, идиопатической, генетической или связанной с системным воспалительным состоянием, таким как синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU), воспалительное заболевание кишечника или полиорганное аутоиммунное заболевание, связанное с иммунным комплексом IgG4 (MAD).Крайне важно иметь высокое клиническое подозрение на TIN, чтобы удалить потенциальных возбудителей болезни и лечить любые связанные с ними системные заболевания. Лечение в конечном итоге зависит от основной этиологии. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических испытаний для оценки выбора лечения и эффективности при ТИН, кортикостероиды были основой терапии, а недавние исследования показали возможную роль микофенолятмофетила. Биомаркеры в моче, такие как альфа-1-микроглобулин и бета-2-микроглобулин, могут помочь диагностировать и контролировать активность заболевания в TIN.Скрининг на ТИН следует проводить у детей с воспалительным заболеванием кишечника, увеитом или IgG4-ассоциированным MAD.

Ключевые слова: Тубулоинтерстициальный нефрит, острое повреждение почек, хроническое заболевание почек, синдром TINU, воспалительное заболевание кишечника, лечение, мониторинг

Введение

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) часто является хорошо описанным учитывая неспецифические признаки и симптомы. TIN можно разделить на категории в зависимости от этиологии, гистологии или продолжительности (острый или хронический).Этот обзор будет сосредоточен на распространенной этиологии TIN, а также на достижениях в области генетических открытий и новых биомаркеров, помогающих в диагностике, прогнозе и лечении заболевания.

Определение

TIN характеризуется иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, что приводит к неолигурическому или олигурическому острому повреждению почек (AKI) [1-4]. Реже интерстициальное воспаление может приводить к хроническим изменениям с последующим развитием хронической болезни почек (ХБП) [5].Многочисленные генетические факторы и факторы окружающей среды могут вызывать или способствовать развитию TIN. Определенные аспекты гистологического диагноза (например, гранулемы) или связанное с ним системное заболевание могут помочь в выявлении основной этиологии. На TIN приходится 2% нативных биопсий почек [6] и до 27% случаев необъяснимых заболеваний почек у взрослых пациентов [3]. У детей ТИН (как острый, так и хронический) составляет 1-7% гистологических диагнозов при биопсии почек [7, 8].

Этиология

TIN имеет несколько этиологий, включая лекарственную, инфекционную, системную, аутоиммунную, генетическую и идиопатическую ().Наиболее частая причина TIN связана с приемом лекарств или их воздействием [2-4, 9]. Было задействовано множество лекарств, среди которых наиболее распространены бета-лактамные антибиотики и нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые имеют классический TIN (). Показания, связанные с использованием рифампицина, уникальны и могут сопровождаться внезапным появлением симптомов и результатами биопсии почек, варьирующимися от классического острого ТИН до острого канальцевого некроза [10–12]. В целом лекарственно-индуцированный ТИН отмечен у 7–27% взрослых пациентов с необъяснимым неолигурическим или олигурическим ОПП [13].Инфекционные причины TIN включают вирусные, бактериальные, грибковые или паразитарные [14–16]. Сообщается, что ТИН является третьей по значимости причиной дисфункции трансплантата у пациентов с трансплантатом почки [17]. TIN у реципиентов почечного трансплантата с ослабленным иммунитетом в первую очередь связан с инфекционными причинами, включая вирус полиомы или цитомегаловирус, и, к сожалению, может привести к повышенному риску последующего отторжения [17-20]. Сообщалось, что TIN, связанный с инфекцией вируса полиомы, связан с первичным иммунодефицитом [21].Реципиенты трансплантата костного мозга подвержены риску некротического TIN, вызванного аденовирусом [22-24], а пациенты с ВИЧ-ассоциированной нефропатией могут иметь компонент TIN [25]. Инфекции Эпштейна-Барра были связаны с синдромом TIN с увеитом (TINU) у детей и взрослых [26, 27]. Среди других инфекций, связанных с TIN, — Mycoplasma pneumoniae, Yersinia pseudotuberculosis и Leptospira shermani [28–31]. TIN был описан в связи с системными воспалительными состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, синдром TINU, саркоидоз, системная красная волчанка (СКВ) и болезнь Шегрена.IgG4-ассоциированное иммунное комплексное полиорганное аутоиммунное заболевание (MAD) также было связано с развитием TIN с IgG4-положительными интерстициальными инфильтратами плазматических клеток и отложением C3 [32]. Аутоиммунный панкреатит относится к спектру IgG4-ассоциированных MAD, где TIN является частью проявления болезни [33–35]. В условиях, связанных с IgG4, в дополнение к повышенным уровням IgG и IgE в сыворотке часто наблюдаются гипокомплементемия и интерстициальное отложение C3. Напротив, гипокомплементемический иммунный комплекс, опосредованный TIN, описанный на фоне выраженной почечной недостаточности, эозинофилии, эозинофилурии и лимфопении и характеризующийся почти чистыми интерстициальными инфильтратами плазматических клеток, не сопровождался какими-либо внепочечными проявлениями [36].Несмотря на тяжелую гипокомплементемию, комплемент C3, C4 или C1q отсутствовал в отложениях тубулоинтерстициального иммунного комплекса [36]. ТИН также описан у пациентов с антителами к базальной мембране канальцев [37]. Часто TIN не распознается при этих воспалительных состояниях и диагностируется позже в ходе заболевания.

Таблица 1

Этиология ИНН [1, 3, 44, 46]

Лекарственные препараты

Противомикробные препараты

НПВП

Прочие

Инфекционные

Вирусный:

Цитомегаловирус, гепатит, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, хантавирус, полиомавирус

Бактериальный:

Сальмонелла, стрептококк, иерсинии, бруцелла, лептоспироз

Гистоплазия

Паразитарные:

Leishmania, Toxoplasma

Локализованный TIN с острым пиелонефритом

Иммуно-опосредованный

Саркоидоз

Системная красная волчанка

Erythematos Болезнь Сьегрена

Воспалительное заболевание кишечника

Идиопатическое

TINU

Гранулематозный ИНН

Лекарства

Саркоидоз

Туберкулезная инфекция

TINU

Гранулематоз с полиангиитом

Таблица 2

Лекарства, влияющие на тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) [1, 3, 44, 46]

Психоневрологический Capcline

Антимикробные препараты	NS	Противомикробные препараты	Другое
Бета-лактамы	Ибупрофен	Фуросемид	Карбамезепин	Аллопуринол
Цепа олак	Тиазидные диуретики	Ламотриджин	Азатиоприн
Сульфаниламиды			Леветирацетам	Противоэпилептические средства
Макролиды		Триамтерен-ингибитор	Памперен	Триамтерен	Помпа	Амилорид	Литий
Нитрофурантоин		Тиенлиновая кислота		Алендронат
Клотримазол				Хлорпропамид		Doxy
Doxy
Рифампицин				Сульфасалазин
Этамбутол
Изониазид
Ванкомицин
Ципрофлоксацин
Ацикловир				Ацикловир

Несколько генетических факторов были связаны с развитием TIN.Антиген TIN (TIN-ag) представляет собой белок базальной мембраны внеклеточного матрикса и антиген-мишень в TIN, опосредованном антителами к базальной мембране [38]. Делеция гена TIN-ag hTIN-ag , локализованного на хромосоме 6, приводит к нарушению структуры и функции тубулоинтерстициального эпителия и базальной мембраны [39]. Кроме того, компания Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) выпустила консенсусный отчет, описывающий аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную болезнь почек [14].К настоящему времени идентифицированы четыре причинных гена: уромодулин , ренин , гепатоцитарный ядерный фактор 1B и муцин-1 [40]. Это группа заболеваний, которые приводят к прогрессирующему тубулоинтерстициальному фиброзу, хронической форме ТИН, которая неизбежно приводит к терминальной стадии почечной недостаточности.

Патофизиология

Острые интерстициальные воспалительные реакции связаны с повреждением тубулоинтерстиция, что приводит к ОПП, связанной с ТИН [4].Высокая метаболическая потребность тубулоинтерстиция делает его особенно восприимчивым к травмам, поскольку воспаление и связанный с ним отек нарушают почечный кровоток, вызывая снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5]. В некоторых ситуациях повреждение может привести к фиброзу (см. Ниже).

Интерстициальный отек и инфильтрация лимфоцитов и плазматических клеток, а также плохая функция канальцев при остром ТИН вызывают снижение СКФ. При хроническом ТИН фиброз интерстиция (в отличие от отека) вызывает снижение СКФ [5, 41].Если длительные, острые интерстициальные воспалительные реакции могут привести к накоплению внеклеточного матрикса, что вызывает необратимое нарушение функции почек с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев [4, 13]. Первоначально макрофаги могут помочь излечить острую травму, но в конечном итоге могут способствовать воспалению и выработке фиброгенных цитокинов [5]. Исследования показали, что цитокин-трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) может опосредовать профибротические реакции в тубулоинтерстиции [5, 42].Повреждение канальцев может уменьшить количество функциональных нефронов, что в конечном итоге приведет к гиперфильтрации и выгоранию оставшихся нефронов, что приведет к ХБП [5].

Считается, что патофизиология лекарственно-индуцированного TIN является иммуноопосредованным и связана с аллергической реакцией. Есть пять концепций, поддерживающих эту точку зрения: (1) ИНН встречается только у небольшой части людей, принимающих определенные лекарства; (2) Нет зависимости от дозы; (3) у пациентов развиваются системные проявления реакции гиперчувствительности; (4) ИНН может повториться после повторного воздействия препарата; и (5) эозинофилы часто присутствуют при биопсии почек [4, 9].Этот процесс, вероятно, связан с клеточным иммунитетом, поскольку иммунофлуоресценция редко выявляет иммунные отложения при биопсии почек у пациентов с ТИН [4].

Патология

Независимо от основной этиологии, TIN гистопатологически характеризуется инфильтратом тубулоинтерстициальных воспалительных клеток (в основном лимфоцитарными и эозинофильными) и интерстициальным отеком [6] (). Когда присутствует значительное количество эозинофилов, необходимо учитывать лекарственный TIN, но ни присутствие, ни отсутствие эозинофилов не является абсолютно диагностическим [13].TIN, индуцированный НПВП, с меньшей вероятностью будет связан с эозинофилами при биопсии почек, вероятно, из-за противовоспалительных свойств НПВП. Более высокая плотность нейтрофилов и плазматических клеток указывает на бактериальную этиологию [13].

Почечная гистопатология при тубулоинтерстициальном нефрите (TIN)

A. TIN с преимущественно лимфоцитарным инфильтратом, связанным с повреждением канальцев и тубулитом ( стрелка ). Окраска Шиффа периодической кислотой, исходное увеличение × 400. B. Острое лекарственное поражение канальцев, в данном случае вторичное по отношению к цидофовиру. Имеется интерстициальный инфильтрат ( * ), отек ( # ) и выраженные тубулярные регенеративные изменения ( стрелки ). На клубочках мало изменений. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200. C. Гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит ( стрелка ), в данном случае, вероятно, вторичный по отношению к ламотриджину. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Гранулематозный TIN

Воспалительные клетки, инфильтрирующие тубулоинтерстиций, могут образовывать гранулемы, которые обычно редки и не являются некротическими с небольшим количеством многоядерных гигантских клеток [4, 43] (). Напротив, некротические гранулемы обычно наблюдаются при TIN, связанном с бактериальными (туберкулез) или грибковыми инфекциями [44]. Наличие гранулем при биопсии почек определяет гранулематозный ТИН, который встречается относительно редко, частота биопсии почек составляет 0,5% [9]. Со временем гранулемы часто замещаются фиброзом, но, несмотря на различную гистопатологию, диагноз гранулематозного ТИН не обязательно коррелирует с плохим прогнозом [43, 45].Основная этиология гранулематозного TIN подобна TIN, хотя саркоидоз, синдром TINU и некоторые случаи, связанные с лекарствами, встречаются чаще. Системные заболевания, такие как болезнь Крона, также были вовлечены, хотя и редко [46]. Одно исследование показало, что основная этиология гранулематозного ТИН не обнаруживается у 50% пациентов [45]. Интересно, что гранулематозный TIN был описан у реципиентов почечного трансплантата и предположительно вызван инфекциями, которые чаще встречаются в этой популяции пациентов из-за использования иммунодепрессантов [44, 47].

Клиническая картина

Сложной особенностью TIN является неспецифическая симптоматическая картина, которая часто приводит к поздней диагностике, что может предвещать худшие результаты. Классически считается, что клинические проявления связаны с реакцией гиперчувствительности, включая сыпь, артралгию и лихорадку, но всего лишь 5-10% пациентов имеют все эти данные [3, 9]. В комплексном исследовании острого ТИН на момент обращения 15% пациентов имели сыпь, 27,3% — лихорадку, 23% — эозинофилию и только 10% имели все три результата [3].Тубулоинтерстициальный инфильтрат воспалительных клеток может вызывать отек и болезненное растяжение почечной капсулы, что приводит к боли в животе, боках или пояснице [6]. Таким образом, при УЗИ почки обычно бывают нормального размера или увеличены с повышенной корковой эхогенностью. Если связано с лекарством, TIN может проявляться через 1–3 недели после воздействия препарата в большинстве случаев [44], в среднем около 10 дней после воздействия [4], за исключением воздействия рифампицина, когда проявление может быть намного быстрее. , как описано выше.Наличие внепочечных проявлений может помочь в определении риска развития ИНН. Биопсия почек — единственный окончательный диагностический метод, который может подтвердить подозрение на ИНН на основании клинических данных. Биопсию почек следует рассматривать при тяжелой почечной дисфункции, отсутствии идентифицируемого возбудителя болезни, отсутствии восстановления функции почек, необычных признаках TIN или до начала лечения [1], но в остальном TIN остается клиническим диагнозом. Тубулоинтерстициальную дисфункцию следует подозревать у пациентов, у которых развивается гиперкалиемический, гиперхлоремический метаболический ацидоз, несоразмерный почечной дисфункции [9].У большинства пациентов изначально отмечается ОПП (повышенный уровень азота мочевины и / или креатинина), при дальнейшем обследовании обнаруживается ИНН. Другие признаки и симптомы отмечены в. Дисфункция канальцев может проявляться как синдром Фанкони, поэтому пациенты могут иметь электролитные нарушения (как указано выше), метаболический ацидоз, повышенное фракционное выведение натрия, глюкозурию и аминоацидурию. Кроме того, в различных случаях присутствуют эозинофилия, пиурия, гематурия, эозинофилурия и легкая протеинурия [2, 6].

Таблица 3

Клиническая картина тубулоинтерстициального нефрита (TIN) [9, 89]

Симптомы

Усталость

Анорексия, потеря веса

Головная боль

Боль в боку

Артралгии

Миалгии

Знаки

Лихорадка

Кожная сыпь

Болезненность реберно-позвоночного угла

Результаты лабораторных исследований

Исследования крови: почечная недостаточность, анемия, эозинофилия

Исследования мочи: стерильная пиурия, протеинурия, эозинофилурия, слепки белых кровяных телец, микро / макроскопическая гематурия (редко)

Дифференциальный диагноз обоих острых а хронический ИНН широк.Хронический TIN может проявляться аналогично обструктивной нефропатии, хроническому пиелонефриту, папиллярному некрозу, тубулопатиям, включая синдром Фанкони, прогрессирующий интерстициальный фиброз или балканскую эндемическую нефропатию (BEN), нефропатию китайских трав и лучевой нефрит [41, 48, 49]. Острый ТИН имеет дифференциальный диагноз, который может включать острый гломерулонефрит, пиелонефрит, атероэмболическое заболевание или любую причину ОПН (острый тубулярный некроз, преренальная азотемия, непроходимость мочевыводящих путей или ОПН, вызванная лекарственными средствами).

Хотя эозинофилурия может помочь в диагностике TIN, она не является ни чувствительной, ни специфической. Эозинофилурия также может наблюдаться при цистите, простатите, пиелонефрите, атероэмболической болезни почек, остром канальцевом некрозе и быстро прогрессирующем гломерулонефрите [9]. В исследовании, посвященном оценке лекарственно-индуцированного TIN, у 67% пациентов с подтвержденным биопсией TIN была эозинофилурия, а у 33% — нет. Кроме того, у 13% пациентов без ТИН была эозинофилурия [4].

Синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU).

TINU — редкое заболевание, к 2001 г. в литературе было зарегистрировано всего 133 случая [50].На ТИНУ приходится менее 2% случаев увеита [1, 51, 52]. Средний возраст при обращении составляет 15 лет, а соотношение женщин и мужчин составляет 3: 1 [52, 53]. Диагноз требует наличия как ОИН, так и увеита и предполагает наличие аномальной функции почек, аномального анализа мочи, светобоязни, боли и покраснения глаз, отека век, быстро прогрессирующей потери зрения, а также симптомов системного заболевания, включая потерю веса, лихорадку. , и утомляемость [3, 50, 52]. В дополнение к вышеупомянутым глазным симптомам присутствуют конъюнктивальные и перилимбальные инъекции, а зрачки могут быть маленькими с вялой реакцией на свет или без нее.При офтальмологическом обследовании выявляются клетки передней камеры и отеки, гипопион, кератические негранулематозные преципитаты, клетки стекловидного тела, внутриретинальные кровоизлияния или сосудистая оболочка сетчатки, пятна ваты, расширенные сосуды сетчатки и отек сетчатки (). При длительном воспалительном процессе могут развиться передние (иридокорнеальные) или задние (иридо-линзовидные) синехии. Передний увеит () присутствует в 80% случаев ТИНУ, в то время как задний и панувеит () встречаются реже [50, 54].Около 80% случаев глазные изменения двусторонние [55]. Увеит обычно возникает после появления TIN (60% случаев), но может присутствовать в период между одним месяцем до и тремя месяцами после появления TIN [3, 52]. В целом течение и тяжесть увеита не коррелируют с TIN [52, 53, 56-59].

Офтальмологические находки при тубулоинтерстициальном нефрите с увеитом (ТИНУ)

A. Передний увеит, осложненный задними (иридо-линзовидными) синехиями ( стрелки ). B. Панувеит с преципитатами эндотелия и хроническими передними синехиями ( стрелки ). C. Фотография глазного дна пациента с панувеитом, демонстрирующая инфильтраты сетчатки.

Рецидив увеита встречается примерно у 40% пациентов с ТИНУ, и рецидивы имеют тенденцию быть более серьезными, чем первоначальный эпизод. У более молодых пациентов более вероятно развитие хронического течения увеита продолжительностью более 3 месяцев [52, 53, 57, 58, 60, 61]. Внутриглазные осложнения возникают примерно у 20% пациентов с TINU и включают задние синехии, отек диска зрительного нерва, катаракту, повышенное внутриглазное давление или хориоретинальное рубцевание ().Важно отметить, что некоторые осложнения, особенно катаракта и повышенное внутриглазное давление, тесно связаны с применением системных кортикостероидов (см. Ниже). Синдром TINU остается диагнозом исключения [53, 60, 62, 63]. Саркоидоз и болезнь Шегрена входят в дифференциальный диагноз ТИНУ, хотя средний возраст и тип нефрита и увеита различаются.

В целом прогноз почек у большинства пациентов с ТИНУ благоприятный [50]. Хотя увеит сложнее контролировать, он имеет довольно хороший прогноз для остроты зрения, которая редко снижается ниже 20/40, при этом не сообщалось о случаях необратимой потери зрения [3, 54, 64].До 50% пациентов с TINU не имеют глазных симптомов [54], что подчеркивает критическую необходимость скрининга на увеит у пациентов с TIN. Это особенно важно для тех пациентов, у которых нет ТИН, вызванной лекарствами или системным заболеванием. И наоборот, TINU может быть недооценен у пациентов с идиопатическим увеитом [50], что также подчеркивает важность скрининга пациентов с увеитом на TIN. Недавно были идентифицированы аллели HLA-DR и –DQ, которые ассоциированы с TINU и считаются «аллелями риска» [64].Типирование ДНК для этих аллелей может быть особенно полезным при скрининге педиатрических пациентов с идиопатическим панувеитом (в отличие от переднего увеита), что может помочь в диагностике TINU [64].

ИНН, ассоциированный с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК)

ВЗК ассоциируется с различными почечными и урологическими осложнениями, которые встречаются почти у 23% пациентов [46]. ИНН тесно связан с ВЗК [65]. Другие почечные заболевания у пациентов с ВЗК включают нефролитиаз / мочекаменную болезнь, свищи, гломерулонефрит и амилоидоз почек [46, 66].Эти проявления могут быть вторичными по отношению к системному воспалению, предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, дефициту питания, использованию лекарств, генетической предрасположенности и инфекционным агентам [65, 67]. Одно исследование, посвященное биопсии почек у взрослых с ВЗК, показало, что TIN присутствует в 19% биопсий почек [65]. Из них 44% были острыми, 25% — хроническими и 31% — гранулематозными [65]. Месаламин, используемый для лечения ВЗК, является хорошо известным лекарством, связанным с ТИН [9, 46, 66, 67], но было ясно продемонстрировано, что ТИН может возникать независимо от использования лекарств при ВЗК.

Воспаление и активность заболевания при ВЗК были связаны с низкомолекулярной протеинурией [46, 66], что увеличивает полезность биомаркеров в моче для мониторинга активности заболевания и скрининга на ТИН у пациентов с ВЗК. Исследования показали связь между активностью ВЗК и повышенным уровнем бета2-микроглобулина (B2M) в моче [68], альфа1-микроглобулина (A1M) [69] или N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы (NAG) [70]. Напротив, другие исследования не обнаружили такой корреляции [71, 72]. Одно исследование показало, что повышенный уровень A1M в моче был связан с ТИН и повреждением канальцев, но это не зависело от активности ВЗК [73].Возможное объяснение такого несоответствия в корреляции биомаркеров мочи с активностью заболевания — это время постановки диагноза TIN. Например, у тех пациентов с ВЗК, которые не проходят плановые исследования мочи, ТИН может быть диагностирован поздно, когда уже могло произойти необратимое повреждение почек, ведущее к ХБП [67, 74]. Вышеупомянутые исследования показывают, что рутинный скрининг на ТИН должен проводиться у пациентов с ВЗК. Это может быть особенно важно для пациентов, получающих месаламин, учитывая, что ассоциированный TIN может быть тяжелым, хроническим и прогрессирующим, если не обнаружен на ранней стадии [65].

Лечение

На лечение TIN влияет предыдущий опыт клиницистов с этим заболеванием и подтверждается только несколькими небольшими исследованиями и отчетами о случаях с противоречивыми результатами. Рандомизированных контролируемых проспективных исследований не проводилось, а кортикостероиды являются основой лечения, хотя единого мнения относительно продолжительности или дозы терапии не достигнуто. Было высказано предположение, что раннее лечение стероидами может предотвратить фиброз за счет уменьшения воспалительных инфильтратов [75], но это еще не доказано.Лечение в первую очередь зависит от основной патофизиологии, если она может быть определена. Например, лекарственно-индуцированный ТИН может спонтанно восстанавливаться после прекращения приема лекарств-нарушителей, особенно если выявлен на ранней стадии [2]. Помимо лечения очевидных источников инфекции, другие варианты лечения TIN, связанного с инфекцией, не были хорошо описаны, хотя у пациентов с трансплантатами иммуносупрессивные препараты могут быть уменьшены [14] или цидофовир используется при инфекциях, связанных с вирусом полиомы [76]. Поскольку острый ИНН, связанный с приемом лекарств, обычно проходит после отмены препарата-нарушителя, мы рекомендуем, чтобы первой линией лечения острого ИНН, связанного с приемом антибиотиков, было его прекращение, пока инфекция лечится альтернативным препаратом.Потребность в дополнительных лекарствах, таких как кортикостероиды, следует оценивать на основании последующего клинического курса. На противоположном конце спектра системные ревматологические и воспалительные состояния, связанные с TIN (включая TINU), чаще лечат кортикостероидами или другими агентами в зависимости от системного заболевания [34, 36, 77].

Ретроспективное исследование 60 взрослых с острым ТИН с различной исходной этиологией не показало разницы в результатах при сравнении лечения кортикостероидами с только поддерживающей терапией при оценке креатинина сыворотки через 1, 6 и 12 месяцев наблюдения или независимости от диализа [ 6].Напротив, более недавнее проспективное исследование педиатрических пациентов с идиопатическим TIN или TINU показало, что кортикостероиды ускоряют восстановление TIN, особенно у пациентов с более тяжелым заболеванием [78]. Примечательно, однако, что функция почек существенно не различалась через 6 месяцев наблюдения. Исследование показало, что, поскольку TIN может быть самоограниченным, в неосложненных случаях лечение может быть отложено на две недели [78]. Одно многоцентровое ретроспективное исследование взрослых пациентов с лекарственно-индуцированной ТИН показало, что стероидная терапия, особенно если ее начать рано, может снизить риск неполного восстановления почек [75].Результаты показали, что пациенты, не получавшие кортикостероиды, с большей вероятностью имели более высокий конечный креатинин сыворотки и имели более высокую вероятность нужды в хроническом диализе. Наиболее заметным различием между пациентами, у которых восстановилась функция почек, и пациентами, у которых не восстановилась функция почек, было время между отменой лекарственного препарата и началом лечения кортикостероидами [75].

При гранулематозном TIN одно небольшое ретроспективное исследование показало, что лечение кортикостероидами связано с лучшим прогнозом, независимо от степени тубулоинтерстициального фиброза или воспаления при биопсии [45].В другом сообщении говорилось, что признаки легкого тубулоинтерстициального фиброза были связаны с лучшим ответом на стероидную терапию при гранулематозном ТИН [44]. IgG4-ассоциированный TIN характеризуется хорошим ответом на кортикостероиды [34].

Помимо стероидной терапии, микофенолят мофетил был предложен в качестве возможного варианта лечения в TIN. Ретроспективный обзор небольшой группы взрослых пациентов с острым ТИН показал, что микофенолятмофетил хорошо переносится и может быть полезной терапией для лечения резистентных к стероидам ТИН или у пациентов с противопоказаниями к стероидной терапии [77].

В TINU лечение переднего увеита включает местные кортикостероиды и циклоплегики и эффективно примерно у 50% пациентов [53, 61, 78, 79]. Однако большинство пациентов (80%) получают системные кортикостероиды из-за ИНН. У пациентов, которые не реагируют на системные кортикостероиды или демонстрируют окулярную или системную токсичность этих препаратов, для лечения увеита применялись иммуномодуляторы, такие как метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн и микофенолятмофетил [53, 58, 61].Хотя интерстициальный нефрит при ТИНУ может исчезнуть, увеит требует длительного офтальмологического лечения.

Мониторинг

Помимо отслеживания функции почек и электролитов, врачам часто бывает трудно контролировать TIN, особенно в хронических случаях. Комплемент C3 и C4 в сыворотке, изотипы IgG и уровни IgE могут помочь идентифицировать пациентов с IgG4-ассоциированными иммунными комплексами, опосредованными вариантами TIN. Биомаркеры в моче были предложены как способ идентификации и прогнозирования TIN.BEN представляет собой пример хронического прогрессирующего TIN, который преимущественно поражает проксимальные канальцы и служит полезной моделью для тестирования биомаркеров [80]. Низкомолекулярная протеинурия (LMW) указывает на тубулоинтерстициальное заболевание и возможный фиброз [78]. Бета-2-микроглобулин (B2M) и альфа-1-микроглобулин (A1M) являются белками LMW, которые обычно свободно фильтруются через клубочки и реабсорбируются клетками проксимального канальца [78, 81]. Когда почечные канальцы повреждены или дисфункциональны, наблюдается повышенная экскреция с мочой белков LMW.Одно исследование биомаркеров в моче у пациентов с BEN пришел к выводу, что B2M имеет более высокую чувствительность и специфичность, чем A1M, в дифференциации здоровых контрольных пациентов от пациентов с BEN [81]. Исследование, оценивающее полезность A1M в качестве маркера хронического TIN, показало, что повышенное соотношение A1M / альбумин или A1M / белок в моче при 24-часовом сборе мочи показало соответствующую связь с хроническим TIN и помогло дифференцировать его от здоровых контрольных субъектов. и больные гломерулонефритом [41].В другом исследовании был проанализирован 61 белок в моче, присутствующий у пациентов с BEN, и было обнаружено, что A1M и B2M постоянно обнаруживались в больших количествах у пациентов с BEN по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы и пациентами с преренальным ОПП [80]. Кроме того, при сравнении BEN с гломерулонефритом повышенный уровень B2M был наиболее точным биомаркером для идентификации BEN в отличие от гломерулонефрита [80]. B2M в моче также был предложен в качестве меры скрининга лиц с увеитом для выявления синдрома ТИНУ [50].Одно исследование показало, что при использовании уровней креатинина сыворотки и B2M в моче у пациентов с увеитом прогностическая ценность положительного результата составляет 100%, а прогностическая ценность отрицательного результата — 97% при оценке ассоциированного TIN [82]. В настоящее время, по сравнению с другими биомаркерами мочи, B2M и A1M чаще всего используются для тестирования на повреждение канальцев. B2M разлагается в моче, когда pH падает ниже 6, в то время как A1M остается стабильным [81]. Финское исследование педиатрических пациентов с TIN показало, что пациенты с повышенной и длительной экскрецией LMW-белка с мочой (B2M и A1M) имели ассоциированное снижение измеренной СКФ по сравнению с пациентами с нормальной экскрецией LMW-белка с мочой [78].Другая группа, изучающая биомаркеры мочи, пришла к выводу, что уровни хемотаксического пептида-1 моноцитов в моче (MCP-1) показали тесную корреляцию с интерстициальным воспалением и отеком у пациентов с лекарственно-индуцированным ТИН [83]. В конце концов, MCP-1 может быть использован, чтобы помочь отличить TIN от ATN, но пока коммерчески недоступен. Взятые вместе, вышеупомянутые исследования демонстрируют, что измерение экскреции низкомолекулярного белка с мочой может быть подходящим инструментом для мониторинга прогрессирования тубулоинтерстициального заболевания у пациентов с ТИН.

Хронический TIN

В то время как некоторые эпизоды острого TIN обратимы (особенно, если прекращается прием вызывающих нарушение лекарств), другие могут переходить в хронический TIN. Вероятность повышается при системных воспалительных или ревматологических заболеваниях, а также при отсроченном отмене лекарственного средства при лекарственно-индуцированной ТИН [9], включая анальгетики и литиевую нефропатию [84]. В одном ретроспективном исследовании биопсий взрослых пациентов с ТИН средний процент интерстициального фиброза составил 30%, а средний гломерулосклероз — 8% [6], что указывает на хронические изменения.В итальянском регистре биопсий почек дети с ХБП чаще всего страдали хроническими интерстициальными заболеваниями, в том числе ювенильным нефронофтизом, хроническим ТИН или рефлюкс-нефропатией [7]. Более редкие причины хронического ТИН у детей включают воздействие тяжелых металлов [85] и неоплазию [86, 87]. Как упоминалось ранее, TIN-ag является неотъемлемым компонентом базальной мембраны почечных канальцев. Дефекты базальной мембраны канальцев, наблюдаемые при ювенильном нефронофтисе, были связаны с нарушениями синтеза TIN-ag, которые в конечном итоге могут привести к почечной недостаточности [39].Продолжающееся обнаружение белков LMW в моче может быть признаком продолжающегося почечного тубулоинтерстициального воспаления или фиброза, или того и другого, что снова поддерживает использование этих биомаркеров для последующего наблюдения за пациентами с ТИН [78]. Хронический ТИН редко возникает только в результате бактериальных инфекций [88].

Прогноз

Прогноз в первую очередь зависит от причины TIN, в сочетании с терапией системных заболеваний, времени терапии, предыдущей функции почек и удаления любых известных причиняющих вред агентов.Хроничность предвещает худший исход, а обнаружение фиброза при биопсии почек является маркером необратимых изменений. Раннее выявление ИНН часто может улучшить почечные исходы. Длительная протеинурия LMW является маркером худшего прогноза и снижения СКФ [78]. В обзоре взрослых с ТИН 64% полностью выздоровели, 23% — частично, а 13% остались на заместительной почечной терапии [3].

Тубулоинтерстициальный нефрит: диагностика, лечение и мониторинг

Резюме

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) — частая причина острого повреждения почек (AKI), которое может привести к хронической болезни почек (CKD).TIN связан с иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, которая может прогрессировать до фиброза. У пациентов часто наблюдаются неспецифические симптомы, что может привести к поздней диагностике и лечению заболевания. Этиология TIN может быть лекарственной, инфекционной, идиопатической, генетической или связанной с системным воспалительным состоянием, таким как синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU), воспалительное заболевание кишечника или полиорганное аутоиммунное заболевание, связанное с иммунным комплексом IgG4 (MAD).Крайне важно иметь высокое клиническое подозрение на TIN, чтобы удалить потенциальных возбудителей болезни и лечить любые связанные с ними системные заболевания. Лечение в конечном итоге зависит от основной этиологии. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических испытаний для оценки выбора лечения и эффективности при ТИН, кортикостероиды были основой терапии, а недавние исследования показали возможную роль микофенолятмофетила. Биомаркеры в моче, такие как альфа-1-микроглобулин и бета-2-микроглобулин, могут помочь диагностировать и контролировать активность заболевания в TIN.Скрининг на ТИН следует проводить у детей с воспалительным заболеванием кишечника, увеитом или IgG4-ассоциированным MAD.

Ключевые слова: Тубулоинтерстициальный нефрит, острое повреждение почек, хроническое заболевание почек, синдром TINU, воспалительное заболевание кишечника, лечение, мониторинг

Введение

Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) часто является хорошо описанным учитывая неспецифические признаки и симптомы. TIN можно разделить на категории в зависимости от этиологии, гистологии или продолжительности (острый или хронический).Этот обзор будет сосредоточен на распространенной этиологии TIN, а также на достижениях в области генетических открытий и новых биомаркеров, помогающих в диагностике, прогнозе и лечении заболевания.

Определение

TIN характеризуется иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, что приводит к неолигурическому или олигурическому острому повреждению почек (AKI) [1-4]. Реже интерстициальное воспаление может приводить к хроническим изменениям с последующим развитием хронической болезни почек (ХБП) [5].Многочисленные генетические факторы и факторы окружающей среды могут вызывать или способствовать развитию TIN. Определенные аспекты гистологического диагноза (например, гранулемы) или связанное с ним системное заболевание могут помочь в выявлении основной этиологии. На TIN приходится 2% нативных биопсий почек [6] и до 27% случаев необъяснимых заболеваний почек у взрослых пациентов [3]. У детей ТИН (как острый, так и хронический) составляет 1-7% гистологических диагнозов при биопсии почек [7, 8].

Этиология

TIN имеет несколько этиологий, включая лекарственную, инфекционную, системную, аутоиммунную, генетическую и идиопатическую ().Наиболее частая причина TIN связана с приемом лекарств или их воздействием [2-4, 9]. Было задействовано множество лекарств, среди которых наиболее распространены бета-лактамные антибиотики и нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые имеют классический TIN (). Показания, связанные с использованием рифампицина, уникальны и могут сопровождаться внезапным появлением симптомов и результатами биопсии почек, варьирующимися от классического острого ТИН до острого канальцевого некроза [10–12]. В целом лекарственно-индуцированный ТИН отмечен у 7–27% взрослых пациентов с необъяснимым неолигурическим или олигурическим ОПП [13].Инфекционные причины TIN включают вирусные, бактериальные, грибковые или паразитарные [14–16]. Сообщается, что ТИН является третьей по значимости причиной дисфункции трансплантата у пациентов с трансплантатом почки [17]. TIN у реципиентов почечного трансплантата с ослабленным иммунитетом в первую очередь связан с инфекционными причинами, включая вирус полиомы или цитомегаловирус, и, к сожалению, может привести к повышенному риску последующего отторжения [17-20]. Сообщалось, что TIN, связанный с инфекцией вируса полиомы, связан с первичным иммунодефицитом [21].Реципиенты трансплантата костного мозга подвержены риску некротического TIN, вызванного аденовирусом [22-24], а пациенты с ВИЧ-ассоциированной нефропатией могут иметь компонент TIN [25]. Инфекции Эпштейна-Барра были связаны с синдромом TIN с увеитом (TINU) у детей и взрослых [26, 27]. Среди других инфекций, связанных с TIN, — Mycoplasma pneumoniae, Yersinia pseudotuberculosis и Leptospira shermani [28–31]. TIN был описан в связи с системными воспалительными состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, синдром TINU, саркоидоз, системная красная волчанка (СКВ) и болезнь Шегрена.IgG4-ассоциированное иммунное комплексное полиорганное аутоиммунное заболевание (MAD) также было связано с развитием TIN с IgG4-положительными интерстициальными инфильтратами плазматических клеток и отложением C3 [32]. Аутоиммунный панкреатит относится к спектру IgG4-ассоциированных MAD, где TIN является частью проявления болезни [33–35]. В условиях, связанных с IgG4, в дополнение к повышенным уровням IgG и IgE в сыворотке часто наблюдаются гипокомплементемия и интерстициальное отложение C3. Напротив, гипокомплементемический иммунный комплекс, опосредованный TIN, описанный на фоне выраженной почечной недостаточности, эозинофилии, эозинофилурии и лимфопении и характеризующийся почти чистыми интерстициальными инфильтратами плазматических клеток, не сопровождался какими-либо внепочечными проявлениями [36].Несмотря на тяжелую гипокомплементемию, комплемент C3, C4 или C1q отсутствовал в отложениях тубулоинтерстициального иммунного комплекса [36]. ТИН также описан у пациентов с антителами к базальной мембране канальцев [37]. Часто TIN не распознается при этих воспалительных состояниях и диагностируется позже в ходе заболевания.

Таблица 1

Этиология ИНН [1, 3, 44, 46]

Лекарственные препараты

Противомикробные препараты

НПВП

Прочие

Инфекционные

Вирусный:

Цитомегаловирус, гепатит, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, хантавирус, полиомавирус

Бактериальный:

Сальмонелла, стрептококк, иерсинии, бруцелла, лептоспироз

Гистоплазия

Паразитарные:

Leishmania, Toxoplasma

Локализованный TIN с острым пиелонефритом

Иммуно-опосредованный

Саркоидоз

Системная красная волчанка

Erythematos Болезнь Сьегрена

Воспалительное заболевание кишечника

Идиопатическое

TINU

Гранулематозный ИНН

Лекарства

Саркоидоз

Туберкулезная инфекция

TINU

Гранулематоз с полиангиитом

Таблица 2

Лекарства, влияющие на тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) [1, 3, 44, 46]

Психоневрологический Capcline

Антимикробные препараты	NS	Противомикробные препараты	Другое
Бета-лактамы	Ибупрофен	Фуросемид	Карбамезепин	Аллопуринол
Цепа олак	Тиазидные диуретики	Ламотриджин	Азатиоприн
Сульфаниламиды			Леветирацетам	Противоэпилептические средства
Макролиды		Триамтерен-ингибитор	Памперен	Триамтерен	Помпа	Амилорид	Литий
Нитрофурантоин		Тиенлиновая кислота		Алендронат
Клотримазол				Хлорпропамид		Doxy
Doxy
Рифампицин				Сульфасалазин
Этамбутол
Изониазид
Ванкомицин
Ципрофлоксацин
Ацикловир				Ацикловир

Несколько генетических факторов были связаны с развитием TIN.Антиген TIN (TIN-ag) представляет собой белок базальной мембраны внеклеточного матрикса и антиген-мишень в TIN, опосредованном антителами к базальной мембране [38]. Делеция гена TIN-ag hTIN-ag , локализованного на хромосоме 6, приводит к нарушению структуры и функции тубулоинтерстициального эпителия и базальной мембраны [39]. Кроме того, компания Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) выпустила консенсусный отчет, описывающий аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную болезнь почек [14].К настоящему времени идентифицированы четыре причинных гена: уромодулин , ренин , гепатоцитарный ядерный фактор 1B и муцин-1 [40]. Это группа заболеваний, которые приводят к прогрессирующему тубулоинтерстициальному фиброзу, хронической форме ТИН, которая неизбежно приводит к терминальной стадии почечной недостаточности.

Патофизиология

Острые интерстициальные воспалительные реакции связаны с повреждением тубулоинтерстиция, что приводит к ОПП, связанной с ТИН [4].Высокая метаболическая потребность тубулоинтерстиция делает его особенно восприимчивым к травмам, поскольку воспаление и связанный с ним отек нарушают почечный кровоток, вызывая снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5]. В некоторых ситуациях повреждение может привести к фиброзу (см. Ниже).

Интерстициальный отек и инфильтрация лимфоцитов и плазматических клеток, а также плохая функция канальцев при остром ТИН вызывают снижение СКФ. При хроническом ТИН фиброз интерстиция (в отличие от отека) вызывает снижение СКФ [5, 41].Если длительные, острые интерстициальные воспалительные реакции могут привести к накоплению внеклеточного матрикса, что вызывает необратимое нарушение функции почек с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев [4, 13]. Первоначально макрофаги могут помочь излечить острую травму, но в конечном итоге могут способствовать воспалению и выработке фиброгенных цитокинов [5]. Исследования показали, что цитокин-трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) может опосредовать профибротические реакции в тубулоинтерстиции [5, 42].Повреждение канальцев может уменьшить количество функциональных нефронов, что в конечном итоге приведет к гиперфильтрации и выгоранию оставшихся нефронов, что приведет к ХБП [5].

Считается, что патофизиология лекарственно-индуцированного TIN является иммуноопосредованным и связана с аллергической реакцией. Есть пять концепций, поддерживающих эту точку зрения: (1) ИНН встречается только у небольшой части людей, принимающих определенные лекарства; (2) Нет зависимости от дозы; (3) у пациентов развиваются системные проявления реакции гиперчувствительности; (4) ИНН может повториться после повторного воздействия препарата; и (5) эозинофилы часто присутствуют при биопсии почек [4, 9].Этот процесс, вероятно, связан с клеточным иммунитетом, поскольку иммунофлуоресценция редко выявляет иммунные отложения при биопсии почек у пациентов с ТИН [4].

Патология

Независимо от основной этиологии, TIN гистопатологически характеризуется инфильтратом тубулоинтерстициальных воспалительных клеток (в основном лимфоцитарными и эозинофильными) и интерстициальным отеком [6] (). Когда присутствует значительное количество эозинофилов, необходимо учитывать лекарственный TIN, но ни присутствие, ни отсутствие эозинофилов не является абсолютно диагностическим [13].TIN, индуцированный НПВП, с меньшей вероятностью будет связан с эозинофилами при биопсии почек, вероятно, из-за противовоспалительных свойств НПВП. Более высокая плотность нейтрофилов и плазматических клеток указывает на бактериальную этиологию [13].

Почечная гистопатология при тубулоинтерстициальном нефрите (TIN)

A. TIN с преимущественно лимфоцитарным инфильтратом, связанным с повреждением канальцев и тубулитом ( стрелка ). Окраска Шиффа периодической кислотой, исходное увеличение × 400. B. Острое лекарственное поражение канальцев, в данном случае вторичное по отношению к цидофовиру. Имеется интерстициальный инфильтрат ( * ), отек ( # ) и выраженные тубулярные регенеративные изменения ( стрелки ). На клубочках мало изменений. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200. C. Гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит ( стрелка ), в данном случае, вероятно, вторичный по отношению к ламотриджину. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Гранулематозный TIN

Воспалительные клетки, инфильтрирующие тубулоинтерстиций, могут образовывать гранулемы, которые обычно редки и не являются некротическими с небольшим количеством многоядерных гигантских клеток [4, 43] (). Напротив, некротические гранулемы обычно наблюдаются при TIN, связанном с бактериальными (туберкулез) или грибковыми инфекциями [44]. Наличие гранулем при биопсии почек определяет гранулематозный ТИН, который встречается относительно редко, частота биопсии почек составляет 0,5% [9]. Со временем гранулемы часто замещаются фиброзом, но, несмотря на различную гистопатологию, диагноз гранулематозного ТИН не обязательно коррелирует с плохим прогнозом [43, 45].Основная этиология гранулематозного TIN подобна TIN, хотя саркоидоз, синдром TINU и некоторые случаи, связанные с лекарствами, встречаются чаще. Системные заболевания, такие как болезнь Крона, также были вовлечены, хотя и редко [46]. Одно исследование показало, что основная этиология гранулематозного ТИН не обнаруживается у 50% пациентов [45]. Интересно, что гранулематозный TIN был описан у реципиентов почечного трансплантата и предположительно вызван инфекциями, которые чаще встречаются в этой популяции пациентов из-за использования иммунодепрессантов [44, 47].

Клиническая картина

Сложной особенностью TIN является неспецифическая симптоматическая картина, которая часто приводит к поздней диагностике, что может предвещать худшие результаты. Классически считается, что клинические проявления связаны с реакцией гиперчувствительности, включая сыпь, артралгию и лихорадку, но всего лишь 5-10% пациентов имеют все эти данные [3, 9]. В комплексном исследовании острого ТИН на момент обращения 15% пациентов имели сыпь, 27,3% — лихорадку, 23% — эозинофилию и только 10% имели все три результата [3].Тубулоинтерстициальный инфильтрат воспалительных клеток может вызывать отек и болезненное растяжение почечной капсулы, что приводит к боли в животе, боках или пояснице [6]. Таким образом, при УЗИ почки обычно бывают нормального размера или увеличены с повышенной корковой эхогенностью. Если связано с лекарством, TIN может проявляться через 1–3 недели после воздействия препарата в большинстве случаев [44], в среднем около 10 дней после воздействия [4], за исключением воздействия рифампицина, когда проявление может быть намного быстрее. , как описано выше.Наличие внепочечных проявлений может помочь в определении риска развития ИНН. Биопсия почек — единственный окончательный диагностический метод, который может подтвердить подозрение на ИНН на основании клинических данных. Биопсию почек следует рассматривать при тяжелой почечной дисфункции, отсутствии идентифицируемого возбудителя болезни, отсутствии восстановления функции почек, необычных признаках TIN или до начала лечения [1], но в остальном TIN остается клиническим диагнозом. Тубулоинтерстициальную дисфункцию следует подозревать у пациентов, у которых развивается гиперкалиемический, гиперхлоремический метаболический ацидоз, несоразмерный почечной дисфункции [9].У большинства пациентов изначально отмечается ОПП (повышенный уровень азота мочевины и / или креатинина), при дальнейшем обследовании обнаруживается ИНН. Другие признаки и симптомы отмечены в. Дисфункция канальцев может проявляться как синдром Фанкони, поэтому пациенты могут иметь электролитные нарушения (как указано выше), метаболический ацидоз, повышенное фракционное выведение натрия, глюкозурию и аминоацидурию. Кроме того, в различных случаях присутствуют эозинофилия, пиурия, гематурия, эозинофилурия и легкая протеинурия [2, 6].

Таблица 3

Клиническая картина тубулоинтерстициального нефрита (TIN) [9, 89]

Симптомы

Усталость

Анорексия, потеря веса

Головная боль

Боль в боку

Артралгии

Миалгии

Знаки

Лихорадка

Кожная сыпь

Болезненность реберно-позвоночного угла

Результаты лабораторных исследований

Исследования крови: почечная недостаточность, анемия, эозинофилия

Исследования мочи: стерильная пиурия, протеинурия, эозинофилурия, слепки белых кровяных телец, микро / макроскопическая гематурия (редко)

Дифференциальный диагноз обоих острых а хронический ИНН широк.Хронический TIN может проявляться аналогично обструктивной нефропатии, хроническому пиелонефриту, папиллярному некрозу, тубулопатиям, включая синдром Фанкони, прогрессирующий интерстициальный фиброз или балканскую эндемическую нефропатию (BEN), нефропатию китайских трав и лучевой нефрит [41, 48, 49]. Острый ТИН имеет дифференциальный диагноз, который может включать острый гломерулонефрит, пиелонефрит, атероэмболическое заболевание или любую причину ОПН (острый тубулярный некроз, преренальная азотемия, непроходимость мочевыводящих путей или ОПН, вызванная лекарственными средствами).

Хотя эозинофилурия может помочь в диагностике TIN, она не является ни чувствительной, ни специфической. Эозинофилурия также может наблюдаться при цистите, простатите, пиелонефрите, атероэмболической болезни почек, остром канальцевом некрозе и быстро прогрессирующем гломерулонефрите [9]. В исследовании, посвященном оценке лекарственно-индуцированного TIN, у 67% пациентов с подтвержденным биопсией TIN была эозинофилурия, а у 33% — нет. Кроме того, у 13% пациентов без ТИН была эозинофилурия [4].

Синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU).

TINU — редкое заболевание, к 2001 г. в литературе было зарегистрировано всего 133 случая [50].На ТИНУ приходится менее 2% случаев увеита [1, 51, 52]. Средний возраст при обращении составляет 15 лет, а соотношение женщин и мужчин составляет 3: 1 [52, 53]. Диагноз требует наличия как ОИН, так и увеита и предполагает наличие аномальной функции почек, аномального анализа мочи, светобоязни, боли и покраснения глаз, отека век, быстро прогрессирующей потери зрения, а также симптомов системного заболевания, включая потерю веса, лихорадку. , и утомляемость [3, 50, 52]. В дополнение к вышеупомянутым глазным симптомам присутствуют конъюнктивальные и перилимбальные инъекции, а зрачки могут быть маленькими с вялой реакцией на свет или без нее.При офтальмологическом обследовании выявляются клетки передней камеры и отеки, гипопион, кератические негранулематозные преципитаты, клетки стекловидного тела, внутриретинальные кровоизлияния или сосудистая оболочка сетчатки, пятна ваты, расширенные сосуды сетчатки и отек сетчатки (). При длительном воспалительном процессе могут развиться передние (иридокорнеальные) или задние (иридо-линзовидные) синехии. Передний увеит () присутствует в 80% случаев ТИНУ, в то время как задний и панувеит () встречаются реже [50, 54].Около 80% случаев глазные изменения двусторонние [55]. Увеит обычно возникает после появления TIN (60% случаев), но может присутствовать в период между одним месяцем до и тремя месяцами после появления TIN [3, 52]. В целом течение и тяжесть увеита не коррелируют с TIN [52, 53, 56-59].

Офтальмологические находки при тубулоинтерстициальном нефрите с увеитом (ТИНУ)

A. Передний увеит, осложненный задними (иридо-линзовидными) синехиями ( стрелки ). B. Панувеит с преципитатами эндотелия и хроническими передними синехиями ( стрелки ). C. Фотография глазного дна пациента с панувеитом, демонстрирующая инфильтраты сетчатки.

Рецидив увеита встречается примерно у 40% пациентов с ТИНУ, и рецидивы имеют тенденцию быть более серьезными, чем первоначальный эпизод. У более молодых пациентов более вероятно развитие хронического течения увеита продолжительностью более 3 месяцев [52, 53, 57, 58, 60, 61]. Внутриглазные осложнения возникают примерно у 20% пациентов с TINU и включают задние синехии, отек диска зрительного нерва, катаракту, повышенное внутриглазное давление или хориоретинальное рубцевание ().Важно отметить, что некоторые осложнения, особенно катаракта и повышенное внутриглазное давление, тесно связаны с применением системных кортикостероидов (см. Ниже). Синдром TINU остается диагнозом исключения [53, 60, 62, 63]. Саркоидоз и болезнь Шегрена входят в дифференциальный диагноз ТИНУ, хотя средний возраст и тип нефрита и увеита различаются.

В целом прогноз почек у большинства пациентов с ТИНУ благоприятный [50]. Хотя увеит сложнее контролировать, он имеет довольно хороший прогноз для остроты зрения, которая редко снижается ниже 20/40, при этом не сообщалось о случаях необратимой потери зрения [3, 54, 64].До 50% пациентов с TINU не имеют глазных симптомов [54], что подчеркивает критическую необходимость скрининга на увеит у пациентов с TIN. Это особенно важно для тех пациентов, у которых нет ТИН, вызванной лекарствами или системным заболеванием. И наоборот, TINU может быть недооценен у пациентов с идиопатическим увеитом [50], что также подчеркивает важность скрининга пациентов с увеитом на TIN. Недавно были идентифицированы аллели HLA-DR и –DQ, которые ассоциированы с TINU и считаются «аллелями риска» [64].Типирование ДНК для этих аллелей может быть особенно полезным при скрининге педиатрических пациентов с идиопатическим панувеитом (в отличие от переднего увеита), что может помочь в диагностике TINU [64].

ИНН, ассоциированный с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК)

ВЗК ассоциируется с различными почечными и урологическими осложнениями, которые встречаются почти у 23% пациентов [46]. ИНН тесно связан с ВЗК [65]. Другие почечные заболевания у пациентов с ВЗК включают нефролитиаз / мочекаменную болезнь, свищи, гломерулонефрит и амилоидоз почек [46, 66].Эти проявления могут быть вторичными по отношению к системному воспалению, предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, дефициту питания, использованию лекарств, генетической предрасположенности и инфекционным агентам [65, 67]. Одно исследование, посвященное биопсии почек у взрослых с ВЗК, показало, что TIN присутствует в 19% биопсий почек [65]. Из них 44% были острыми, 25% — хроническими и 31% — гранулематозными [65]. Месаламин, используемый для лечения ВЗК, является хорошо известным лекарством, связанным с ТИН [9, 46, 66, 67], но было ясно продемонстрировано, что ТИН может возникать независимо от использования лекарств при ВЗК.

Воспаление и активность заболевания при ВЗК были связаны с низкомолекулярной протеинурией [46, 66], что увеличивает полезность биомаркеров в моче для мониторинга активности заболевания и скрининга на ТИН у пациентов с ВЗК. Исследования показали связь между активностью ВЗК и повышенным уровнем бета2-микроглобулина (B2M) в моче [68], альфа1-микроглобулина (A1M) [69] или N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы (NAG) [70]. Напротив, другие исследования не обнаружили такой корреляции [71, 72]. Одно исследование показало, что повышенный уровень A1M в моче был связан с ТИН и повреждением канальцев, но это не зависело от активности ВЗК [73].Возможное объяснение такого несоответствия в корреляции биомаркеров мочи с активностью заболевания — это время постановки диагноза TIN. Например, у тех пациентов с ВЗК, которые не проходят плановые исследования мочи, ТИН может быть диагностирован поздно, когда уже могло произойти необратимое повреждение почек, ведущее к ХБП [67, 74]. Вышеупомянутые исследования показывают, что рутинный скрининг на ТИН должен проводиться у пациентов с ВЗК. Это может быть особенно важно для пациентов, получающих месаламин, учитывая, что ассоциированный TIN может быть тяжелым, хроническим и прогрессирующим, если не обнаружен на ранней стадии [65].

Лечение

На лечение TIN влияет предыдущий опыт клиницистов с этим заболеванием и подтверждается только несколькими небольшими исследованиями и отчетами о случаях с противоречивыми результатами. Рандомизированных контролируемых проспективных исследований не проводилось, а кортикостероиды являются основой лечения, хотя единого мнения относительно продолжительности или дозы терапии не достигнуто. Было высказано предположение, что раннее лечение стероидами может предотвратить фиброз за счет уменьшения воспалительных инфильтратов [75], но это еще не доказано.Лечение в первую очередь зависит от основной патофизиологии, если она может быть определена. Например, лекарственно-индуцированный ТИН может спонтанно восстанавливаться после прекращения приема лекарств-нарушителей, особенно если выявлен на ранней стадии [2]. Помимо лечения очевидных источников инфекции, другие варианты лечения TIN, связанного с инфекцией, не были хорошо описаны, хотя у пациентов с трансплантатами иммуносупрессивные препараты могут быть уменьшены [14] или цидофовир используется при инфекциях, связанных с вирусом полиомы [76]. Поскольку острый ИНН, связанный с приемом лекарств, обычно проходит после отмены препарата-нарушителя, мы рекомендуем, чтобы первой линией лечения острого ИНН, связанного с приемом антибиотиков, было его прекращение, пока инфекция лечится альтернативным препаратом.Потребность в дополнительных лекарствах, таких как кортикостероиды, следует оценивать на основании последующего клинического курса. На противоположном конце спектра системные ревматологические и воспалительные состояния, связанные с TIN (включая TINU), чаще лечат кортикостероидами или другими агентами в зависимости от системного заболевания [34, 36, 77].

Ретроспективное исследование 60 взрослых с острым ТИН с различной исходной этиологией не показало разницы в результатах при сравнении лечения кортикостероидами с только поддерживающей терапией при оценке креатинина сыворотки через 1, 6 и 12 месяцев наблюдения или независимости от диализа [ 6].Напротив, более недавнее проспективное исследование педиатрических пациентов с идиопатическим TIN или TINU показало, что кортикостероиды ускоряют восстановление TIN, особенно у пациентов с более тяжелым заболеванием [78]. Примечательно, однако, что функция почек существенно не различалась через 6 месяцев наблюдения. Исследование показало, что, поскольку TIN может быть самоограниченным, в неосложненных случаях лечение может быть отложено на две недели [78]. Одно многоцентровое ретроспективное исследование взрослых пациентов с лекарственно-индуцированной ТИН показало, что стероидная терапия, особенно если ее начать рано, может снизить риск неполного восстановления почек [75].Результаты показали, что пациенты, не получавшие кортикостероиды, с большей вероятностью имели более высокий конечный креатинин сыворотки и имели более высокую вероятность нужды в хроническом диализе. Наиболее заметным различием между пациентами, у которых восстановилась функция почек, и пациентами, у которых не восстановилась функция почек, было время между отменой лекарственного препарата и началом лечения кортикостероидами [75].

При гранулематозном TIN одно небольшое ретроспективное исследование показало, что лечение кортикостероидами связано с лучшим прогнозом, независимо от степени тубулоинтерстициального фиброза или воспаления при биопсии [45].В другом сообщении говорилось, что признаки легкого тубулоинтерстициального фиброза были связаны с лучшим ответом на стероидную терапию при гранулематозном ТИН [44]. IgG4-ассоциированный TIN характеризуется хорошим ответом на кортикостероиды [34].

Помимо стероидной терапии, микофенолят мофетил был предложен в качестве возможного варианта лечения в TIN. Ретроспективный обзор небольшой группы взрослых пациентов с острым ТИН показал, что микофенолятмофетил хорошо переносится и может быть полезной терапией для лечения резистентных к стероидам ТИН или у пациентов с противопоказаниями к стероидной терапии [77].

В TINU лечение переднего увеита включает местные кортикостероиды и циклоплегики и эффективно примерно у 50% пациентов [53, 61, 78, 79]. Однако большинство пациентов (80%) получают системные кортикостероиды из-за ИНН. У пациентов, которые не реагируют на системные кортикостероиды или демонстрируют окулярную или системную токсичность этих препаратов, для лечения увеита применялись иммуномодуляторы, такие как метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн и микофенолятмофетил [53, 58, 61].Хотя интерстициальный нефрит при ТИНУ может исчезнуть, увеит требует длительного офтальмологического лечения.

Мониторинг

Помимо отслеживания функции почек и электролитов, врачам часто бывает трудно контролировать TIN, особенно в хронических случаях. Комплемент C3 и C4 в сыворотке, изотипы IgG и уровни IgE могут помочь идентифицировать пациентов с IgG4-ассоциированными иммунными комплексами, опосредованными вариантами TIN. Биомаркеры в моче были предложены как способ идентификации и прогнозирования TIN.BEN представляет собой пример хронического прогрессирующего TIN, который преимущественно поражает проксимальные канальцы и служит полезной моделью для тестирования биомаркеров [80]. Низкомолекулярная протеинурия (LMW) указывает на тубулоинтерстициальное заболевание и возможный фиброз [78]. Бета-2-микроглобулин (B2M) и альфа-1-микроглобулин (A1M) являются белками LMW, которые обычно свободно фильтруются через клубочки и реабсорбируются клетками проксимального канальца [78, 81]. Когда почечные канальцы повреждены или дисфункциональны, наблюдается повышенная экскреция с мочой белков LMW.Одно исследование биомаркеров в моче у пациентов с BEN пришел к выводу, что B2M имеет более высокую чувствительность и специфичность, чем A1M, в дифференциации здоровых контрольных пациентов от пациентов с BEN [81]. Исследование, оценивающее полезность A1M в качестве маркера хронического TIN, показало, что повышенное соотношение A1M / альбумин или A1M / белок в моче при 24-часовом сборе мочи показало соответствующую связь с хроническим TIN и помогло дифференцировать его от здоровых контрольных субъектов. и больные гломерулонефритом [41].В другом исследовании был проанализирован 61 белок в моче, присутствующий у пациентов с BEN, и было обнаружено, что A1M и B2M постоянно обнаруживались в больших количествах у пациентов с BEN по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы и пациентами с преренальным ОПП [80]. Кроме того, при сравнении BEN с гломерулонефритом повышенный уровень B2M был наиболее точным биомаркером для идентификации BEN в отличие от гломерулонефрита [80]. B2M в моче также был предложен в качестве меры скрининга лиц с увеитом для выявления синдрома ТИНУ [50].Одно исследование показало, что при использовании уровней креатинина сыворотки и B2M в моче у пациентов с увеитом прогностическая ценность положительного результата составляет 100%, а прогностическая ценность отрицательного результата — 97% при оценке ассоциированного TIN [82]. В настоящее время, по сравнению с другими биомаркерами мочи, B2M и A1M чаще всего используются для тестирования на повреждение канальцев. B2M разлагается в моче, когда pH падает ниже 6, в то время как A1M остается стабильным [81]. Финское исследование педиатрических пациентов с TIN показало, что пациенты с повышенной и длительной экскрецией LMW-белка с мочой (B2M и A1M) имели ассоциированное снижение измеренной СКФ по сравнению с пациентами с нормальной экскрецией LMW-белка с мочой [78].Другая группа, изучающая биомаркеры мочи, пришла к выводу, что уровни хемотаксического пептида-1 моноцитов в моче (MCP-1) показали тесную корреляцию с интерстициальным воспалением и отеком у пациентов с лекарственно-индуцированным ТИН [83]. В конце концов, MCP-1 может быть использован, чтобы помочь отличить TIN от ATN, но пока коммерчески недоступен. Взятые вместе, вышеупомянутые исследования демонстрируют, что измерение экскреции низкомолекулярного белка с мочой может быть подходящим инструментом для мониторинга прогрессирования тубулоинтерстициального заболевания у пациентов с ТИН.

Хронический TIN

В то время как некоторые эпизоды острого TIN обратимы (особенно, если прекращается прием вызывающих нарушение лекарств), другие могут переходить в хронический TIN. Вероятность повышается при системных воспалительных или ревматологических заболеваниях, а также при отсроченном отмене лекарственного средства при лекарственно-индуцированной ТИН [9], включая анальгетики и литиевую нефропатию [84]. В одном ретроспективном исследовании биопсий взрослых пациентов с ТИН средний процент интерстициального фиброза составил 30%, а средний гломерулосклероз — 8% [6], что указывает на хронические изменения.В итальянском регистре биопсий почек дети с ХБП чаще всего страдали хроническими интерстициальными заболеваниями, в том числе ювенильным нефронофтизом, хроническим ТИН или рефлюкс-нефропатией [7]. Более редкие причины хронического ТИН у детей включают воздействие тяжелых металлов [85] и неоплазию [86, 87]. Как упоминалось ранее, TIN-ag является неотъемлемым компонентом базальной мембраны почечных канальцев. Дефекты базальной мембраны канальцев, наблюдаемые при ювенильном нефронофтисе, были связаны с нарушениями синтеза TIN-ag, которые в конечном итоге могут привести к почечной недостаточности [39].Продолжающееся обнаружение белков LMW в моче может быть признаком продолжающегося почечного тубулоинтерстициального воспаления или фиброза, или того и другого, что снова поддерживает использование этих биомаркеров для последующего наблюдения за пациентами с ТИН [78]. Хронический ТИН редко возникает только в результате бактериальных инфекций [88].

Прогноз

Прогноз в первую очередь зависит от причины TIN, в сочетании с терапией системных заболеваний, времени терапии, предыдущей функции почек и удаления любых известных причиняющих вред агентов.Хроничность предвещает худший исход, а обнаружение фиброза при биопсии почек является маркером необратимых изменений. Раннее выявление ИНН часто может улучшить почечные исходы. Длительная протеинурия LMW является маркером худшего прогноза и снижения СКФ [78]. В обзоре взрослых с ТИН 64% полностью выздоровели, 23% — частично, а 13% остались на заместительной почечной терапии [3].

Тубулоинтерстициальные заболевания — AMBOSS

Последнее обновление: 30 мая 2021 г.

Резюме

Тубулоинтерстициальные заболевания характеризуются острым или хроническим воспалением почечных канальцев и интерстиция.Острый интерстициальный нефрит обычно вызывается реакциями гиперчувствительности к лекарствам, но инфекция или системное заболевание также могут спровоцировать заболевание. Общие причины хронического нефрита включают токсичность лекарств (особенно анальгетиков), нарушение обмена веществ (например, нефропатию мочевой кислоты) и другие основные состояния (например, множественную миелому). Типичными симптомами как при остром, так и при хроническом нефрите являются безболезненная гематурия (без цилиндров эритроцитов) и пиурия. В зависимости от основного заболевания нефрит может проявляться дополнительными симптомами, такими как сыпь, артралгии и лихорадка в случае аллергического интерстициального нефрита.Наиболее важными диагностическими методами являются лабораторные анализы (повышенный уровень азота мочевины в крови и креатинина) и общий анализ мочи, хотя в отдельных случаях может быть показана биопсия почки. Лечение обычно состоит из поддерживающих мер и устранения основной причины (например, прекращение приема лекарств). Все заболевания, поражающие почечные канальцы, в конечном итоге могут привести к хронической почечной недостаточности.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит

• Определение: острое воспаление почечного интерстиция и канальцев, которое вызывает снижение функции почек в течение периода от нескольких дней до нескольких недель ^[1]
• Этиология ^[2]
  • Лекарства
  • Инфекции: Mycoplasma, Streptococci, Brucella, Legionella, hantavirus, Leptospira, CMV, EBV, Mycobacterium tuberculosis.
  • Системные заболевания: синдром Шегрена, системная красная волчанка (СКВ), саркоидоз
  • Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: редкое генетическое заболевание, вызывающее прогрессирующую дисфункцию почек.

• Антибиотики (например,д., рифампицин, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды), НПВП, диуретики, аллопуринол, ингибиторы протонной помпы (ИПП), фенитоин, хинолоны ^[5]

Острый тубулоинтерстициальный нефрит
	Аллергический интерстициальный нефрит [3]	Кристалл-индуцированное острое повреждение почек 9201 900 9201 900 9201
950 950 950 950 950 950 950 950 осадок с низкой растворимостью в моче в почечных канальцах → обструкция канальцев и токсичность для канальцев
Клинические особенности		Пациенты обычно протекают бессимптомно. Почечная колика
Диагностика		Кристаллы на светлопольной микроскопии
Менеджмент	Прекратить прием лекарств и ввести жидкости внутривенно [5]
Прогноз

«Пожалуйста, ответьте:» Рифампицин, препараты сульфамида и V (5) Ps (ингибиторы протонной помпы, обезболивающие (НПВП), «пилюли от мочи» (диуретики), пенициллины и фенитоин) являются лекарствами, вызывающими интерстициальный нефрит.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит

Папиллярный некроз почек

ОТКРЫТКИ: пиелонефрит, непроходимость, серповидно-клеточная анемия, туберкулез, цирроз, анальгетики (НПВП), отторжение почечного трансплантата, сахарный диабет и системный васкулит являются причинами папиллярного некроза почек.

Диагностика

Лечение

• Лечение основного заболевания
• Контроль функции почек
• Рассмотрение глюкокортикоидов
• В отдельных случаях (временный) диализ

Ссылки

1. Коднер С.М., Кудримоти А.Диагностика и лечение острого интерстициального нефрита. Am Fam Physician . 2003; 67 (12): с.2527-34.
2. Муриити А.К., Леунг Н., Валери А.М. и др. Подтвержденный биопсией острый интерстициальный нефрит, 1993-2011: серия случаев. Американский журнал болезней почек . 2014; 64 (4): с.558-566. DOI: 10.1053 / j.ajkd.2014.04.027. | Открыть в режиме чтения QxMD
3. Перацелла М.А., Марковиц Г.С. Острый интерстициальный нефрит, вызванный лекарственными средствами. Обзоры природы Нефрология . 2010; 6 (8): с.461-470. DOI: 10.1038 / nrneph.2010.71. | Открыть в режиме чтения QxMD
4. Мулай С. Р., Андерс Х. Дж. Кристаллические нефропатии: механизмы повреждения почек, вызванного кристаллами. Обзоры природы Нефрология . 2017; 13 (4): с.226-240. DOI: 10.1038 / nrneph.2017.10. | Открыть в режиме чтения QxMD
5. Наст СС. Медикаментозный интерстициальный нефрит в 21 веке. Adv Chronic Kidney Dis . 2017; 24 (2): с.72-79. DOI: 10.1053 / j.ackd.2016.11.016. | Открыть в режиме чтения QxMD
6. Джойс Э., Гласнер П., Ранганатан С., Святецка-Урбан А. Тубулоинтерстициальный нефрит: диагностика, лечение и мониторинг .. Педиатр Нефрол . 2017; 32 (4): с.577-587. DOI: 10.1007 / s00467-016-3394-5. | Открыть в режиме чтения QxMD
7. Утрехт Дж. Побочные реакции на лекарства .Springer Science & Business Media ; 2009 г.
8. Файман Б.М., Манган П., Спонг Дж., Тариман Дж. Д.. Почечные осложнения при множественной миеломе и связанных с ней заболеваниях. Клин Дж. Онкол Нурс . 2011; 15 : с.66-76. DOI: 10.1188 / 11.cjon.s1.66-76. | Открыть в режиме чтения QxMD
9. Fored CM, Ejerblad E, Lindblad P и др. Ацетаминофен, аспирин и хроническая почечная недостаточность. N Engl J Med . 2001; 345 (25): с.1801–1808. DOI: 10,1056 / nejmoa010323. | Открыть в режиме чтения QxMD
10. Юнг Д.К., Ким Ш., Юнг С.И., Хван С.И., Ким Ш. Папиллярный некроз почек: обзор и сравнение результатов мультидетекторной КТ и внутривенной урографии. РадиоГрафика . 2006; 26 год (6): с.1827-1836. DOI: 10.1148 / rg.266065039. | Открыть в режиме чтения QxMD

Тубулоинтерстициальная нефропатия

Тубулоинтерстициальный нефрит — это форма воспаления почек, которая поражает микроскопические почечные канальцы и интерстициальную ткань между ними.Результат — почечная недостаточность.

Причины

Причинные факторы тубулоинтерстициального нефрита включают лекарственную токсичность, аллергические реакции, генетические условия или непроходимость.

Типы

Тубулоинтерстициальный нефрит может протекать в острой или хронической форме. В то время как острый тип возникает из-за лекарственного воздействия или первичных аллергических реакций, что составляет 95 процентов случаев, хроническое воздействие экологических или химических токсинов, природных или синтетических, таких как лекарства, травы или профессиональные химикаты, может вызвать накопление длительных токсинов. -временное поражение почечных канальцев.Нарушения обмена веществ также могут быть причиной хронического тубулоинтерстициального нефрита.

Патология

Острый тубулоинтерстициальный нефрит возникает из-за наличия острого воспалительного экссудата и набухания почечных канальцев и интерстициальной ткани. Это может привести к острому поражению почек в течение нескольких дней или месяцев. В то время как симптомы могут быть отсрочены на несколько недель в случае первого контакта с лекарством, повторное заражение может вызвать клинические проявления почечной недостаточности в течение 3-5 дней. Если незамедлительно не лечить, или если вызывающее нарушение вещество не удалено сразу, или если реакция очень интенсивная, результатом является хроническое поражение почек.Помимо лекарств, иммунологические нарушения, такие как нефропатия IgA, почечные паренхиматозные инфекции и метаболические состояния, такие как гипероксалатурия, которая наблюдается при отравлении этиленгликолем.

К лекарствам, вызывающим это состояние, относятся:

• Бета-лактамы, наиболее частые нарушители
• Ципрофлоксацин
• Изониазид
• Рифампицин
• Противосудорожные средства, такие как фенитоин
• Диуретики, такие как тиазиды или фуросемид
• НПВП

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН) возникает из-за постепенного рубцевания интерстиция почек после повторных инсультов.Повторная инфильтрация воспалительными клетками приводит к фиброзу, атрофии канальцев и потере функции почек.

Симметричный двусторонний CTIN может быть вызван воздействием лекарств или метаболитов, наследственными заболеваниями, такими как поликистоз почек, а также гипертонией. Одностороннее поражение чаще может быть связано с обструктивной уропатией, иммунными нарушениями или инфекциями.

Общие причины CTIN включают:

• Лекарственные средства, такие как анальгетики или литий
• Гематологическое заболевание, такое как множественная миелома
• Рефлюкс или обструктивная нефропатия
• Нарушения обмена веществ, как при состояниях, вызывающих гиперурикемию или цистиноз
• Сосудистые причины, такие как гипертония или эмболия
• Токсины, такие как тяжелые металлы
• Гранулематозная болезнь, такая как туберкулез и саркоидоз
• Иммунологическое заболевание, такое как амилоидоз, синдром Гудпасчера или IgA-нефропатия
• Инфекции паренхимы почек, такие как пиелонефрит или системная инфекция
• Лучевой нефрит

Признаки и симптомы

Многие пациенты впервые распознают болезнь только при появлении признаков почечной недостаточности.Другие могут жаловаться на полиурию и учащенное ночное мочеиспускание. Классические признаки — лихорадка, крапивница и эозинофилия. К сожалению, менее 10% всех пациентов с ОТИН, вызванным аллергией, демонстрируют эти особенности. Лихорадка и сыпь довольно распространены при АТИН, а другие могут проявляться увеличением почек, дискомфортом в животе и необъяснимой потерей веса.

CTIN еще менее симптоматичен, и единственным ранним признаком может быть небольшое повышение среднего артериального давления.

Диагностика

Диагностика TIN основана на наличии факторов риска, таких как лекарственные препараты, в течение клинически обоснованного периода, а также лабораторных данных, указывающих на тубулоинтерстициальное заболевание.Таким образом, при ATIN анализ мочи показывает стерильную пиурию, некоторую протеинурию или дефект концентрации почек, не связанный со степенью почечной недостаточности. Визуализирующие исследования могут показать увеличение почки из-за интерстициального отека при ATIN, но небольшое рубцевание почки при CTIN.

Лечение заключается в устранении воздействия лекарственного препарата, после чего некоторые пациенты продолжают страдать в течение 6-8 недель, и могут возникать хронические рубцы.

Кортикостероиды могут оказать большую помощь в предотвращении повреждений, вызванных лекарственными средствами, если их вводить в течение 2 недель после начала приема препарата.ХТИН лечится в виде поддерживающей анемии и гипертонии.

Список литературы

Острый тубулоинтерстициальный нефрит у детей — ретроспективная серия случаев в педиатрическом центре высшего образования Великобритании | BMC Nephrology

Мы обобщили результаты 10 последовательных пациентов с подтвержденным биопсией AIN, обращавшихся в один педиатрический центр третичного уровня в течение 8 лет. Насколько нам известно, это единственный современный сериал случаев AIN, затрагивающих британских детей.

Пациенты, как правило, поступали с неспецифическими симптомами и тяжелой почечной недостаточностью (расчетная СКФ около 30 мл / мин / л.73 м ² или ниже). Только 20% были гипертоническими при обращении. Клинические особенности сохраненного объема диуреза, электролитных нарушений в плазме (метаболический ацидоз с гипокалиемией и гипофосфатемией) и глюкозурии отражали нарушения функции почечных канальцев из-за тубулоинтерстициального воспаления. Альбуминурия была относительно умеренной в большинстве случаев, что согласуется с нарушением обратного захвата проксимальными канальцами, а не с более тяжелой альбуминурией, связанной с первичными гломерулярными нарушениями.

При отсутствии признаков хронической болезни почек это сочетание клинических и биохимических признаков может быть расценено как свидетельство ОИН, но для окончательного подтверждения требуется биопсия почек. Хотя ранее утверждалось, что присутствие эозинофилов в моче является полезным подспорьем в диагностике ОИН [3, 4], это не подтверждалось результатами нашей серии случаев. Низкий рост, установленная почечная остеодистрофия или аномально маленькие почки при ультразвуковом сканировании должны побудить к оценке причин хронического заболевания почек, которые могут проявляться схожим типом биохимических проявлений, таких как нефропатический цистиноз и ювенильный нефронофтиз [4].

В нашей серии случаев высока доля случаев TINU, аналогичных описанным Jahnukainen et al. в других регионах Северной Европы [6], но в отличие от других серий случаев, опубликованных на международном уровне [7, 8]. Высокая доля случаев TINU подчеркивает важность офтальмологической оценки во время первоначального обследования и последующего наблюдения за детьми с AIN. Вариабельность начала увеита согласуется с наблюдениями в проспективном исследовании, проведенном в Финляндии Saarela et al. [7].

Другие иммунологические причины AIN включают саркоидоз, системную красную волчанку, синдром Шегрена и воспалительные заболевания кишечника [3, 4, 12].Хотя острый интерстициальный нефрит при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК) может быть связан с использованием препаратов на основе салицилата, случаи также были выявлены у пациентов с ВЗК без такого лечения [12]. Многоорганное аутоиммунное заболевание, ассоциированное с иммуноглобулином G4 (IgG4), представляет собой редкое заболевание, которое характеризуется повышенными уровнями IgG4 в плазме и может быть связано с развитием AIN [12]. Наша серия случаев включала единственный случай саркоидоза (Таблица 2), но ни одно из этих заболеваний не было представлено.В совокупности эти условия, по-видимому, составляют ≤10% случаев ОИН среди детей в Великобритании.

Исторически стрептококковая инфекция группы А считалась ведущей причиной ОИН в серии аутопсий в Северной Америке [13]. Хотя это осложнение стрептококковой инфекции в настоящее время менее распространено в развитых странах, серии случаев из других частей мира по-прежнему включают высокую долю связанных с инфекцией случаев с географическими вариациями, зависящими от региональной распространенности соответствующих патогенов [4, 5] .Инфекция может быть осложнена ОИН через прямые или косвенные механизмы. Прямая инвазия в почки микроорганизмами может привести к местной инфекции и воспалению, тогда как косвенный механизм включает реактивное воспаление без признаков почечной инфекции [4].

Два идиопатических случая в этой серии не имели соответствующих известных лекарств и были классифицированы как идиопатические после исследовательского исследования, которое не было стандартизировано и зависело от клинического контекста и врача.

Принимая во внимание основные причины, выявленные в нашей серии случаев, и местные инфекции, мы рекомендуем провести исследовательское обследование для детей с подозрением на острый тубулоинтерстициальный нефрит без явной лекарственной этиологии (см. Таблицу 3). Если при биопсии почек имеются доказательства отложения иммуноглобулинов вдоль базальных мембран канальцев, следует рассмотреть возможность заболевания, опосредованного антителами к базальной мембране канальцев, с соответствующими дальнейшими исследованиями [12].

Таблица 3 Рекомендуемые исследования для детей с подозрением на острый интерстициальный нефрит без четкой лекарственной этиологии

В отдельных случаях, например, у пациентов с ослабленным иммунитетом или у пациентов с соответствующей историей путешествий, могут быть показаны дальнейшие исследования для выявления нефропатии, вызванной вирусом полиомы BK или инфекции, вызываемые вирусом иммунодефицита человека, микобактериями, легионеллами, лептоспирами, лейшманией, иерсинией, сальмонеллой тиф, бруцеллой, коринебактериями, хантавирусом, грибами и риккетсиями [3, 4].

Если биопсия почек выявляет неожиданные особенности более хронического болезненного процесса, оправдано рассмотрение расширенного диапазона дифференциальных диагнозов, включая группу генетически детерминированных состояний, подпадающих под категорию аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек [12] .

Рандомизированных контролируемых испытаний методов лечения ОИН у детей не проводилось, но лечение кортикостероидами считается полезным для ускорения восстановления функции почек [14] и было назначено 80% пациентов в нашей серии случаев. тяжелой почечной недостаточности без признаков спонтанного улучшения в этих случаях.Экскреторная функция почек улучшилась относительно быстро, при этом наибольшее улучшение рСКФ произошло в первые 4 недели после обращения. Большинству пациентов потребовалась добавка электролитов для коррекции дефицита калия, бикарбоната, фосфата и магния во время фазы восстановления. Систематическую количественную оценку функции почечных канальцев на основе ретроспективных клинических данных сложно, но длительная потребность в добавках электролитов предполагает, что восстановление функции почечных канальцев происходило медленнее.

В TINU увеит обычно требует дополнительного лечения с использованием препаратов местных кортикостероидов под наблюдением коллег-офтальмологов. В то время как компонент интерстициального нефрита в TINU обычно быстро реагирует на лечение системными кортикостероидами, увеит может быть более резистентным и требовать длительного лечения, возможно, с использованием дополнительных иммуносупрессивных препаратов [12].

Сообщается, что прогноз восстановления почек благоприятный [8]. Однако у 70% наших пациентов рСКФ <90 мл / мин / л.73m ² при последнем наблюдении, что, возможно, подвергнет этих детей риску гипертонии или прогрессирования хронического заболевания почек в более позднем возрасте. Мониторинг артериального давления и функции почек следует продолжать в течение длительного времени. Мы предлагаем наблюдение с интервалом в 6–12 месяцев в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента и местными условиями.

Наша серия корпусов неизбежно ограничена своей ретроспективностью.