Новые препараты для лечения туберкулеза легких: Новое лекарство от туберкулёза — ФИЦ ФТМ

Таблетки лекарства и препараты от туберкулеза легких

Мало кто знает, какие таблетки от туберкулеза наиболее эффективные. Туберкулез является заболеванием инфекционного характера, где в роли возбудителя действует палочка Коха, которая передается воздушно-капельным путем при контакте с больным.

Чаще всего болезнь поражает легкие, но встречаются случаи заболевания туберкулезом суставов, мочеполовой системы, костей и других органов тела. Симптомы распознаются не сразу, что усугубляет проблему с лечением до поздней стадии заболевания.

Активная форма способна не проявляться продолжительное время по причине сильного иммунитета, который может сдерживать болезнь достаточно долго без видимых признаков.

Симптомы туберкулезной инфекции

Так как заболевание тяжело проследить в начальной форме непосредственно сразу после заражения от носителя туберкулеза, болезнь долгое время может совершенно никак себя не проявлять. Настораживающим фактором могут служить следующие изменения в организме человека:

1. Без всякой на то причины не поддающееся контролю снижение веса.
2. Повышенная температура.
3. Частый кашель, выделение в мокроте фрагментов крови.
4. Беспричинные переутомления.
5. Повышенное выделение пота, особенно во время сна.
6. Головные боли, сонливость.

Попадая в организм, инфекция не всегда способна активировать свои разрушительные действия. Причиной тому является сильный иммунитет, который обезвреживает возбудителя, нейтрализуя его.

Имеются факторы опасностей, способствующих переходу заболевания в прогрессирующую фазу:

1. Нервные срывы, стрессовые ситуации, продолжительная депрессия.
2. Недостаточное для организма количество пищи белкового характера.
3. Систематическое недоедание, голодание.
4. Наличие вредных привычек: систематический прием алкоголя, курение.
5. Заболевания, снижающие иммунную систему человека.

Ранее перенесенные болезни в тяжелой форме способны серьезно нарушить иммунную систему человека, именно этот фактор является решающим, сможет ли организм в полной мере противостоять заболеванию, или инфицирование перейдет в активную фазу развития.

Методы выявления на ранней стадии

Рентген-обследование является наиболее эффективным способом для выявления туберкулеза на ранней стадии заболевания. Снимок отображает участки, пораженные болезнью, в виде потемнения на легких пациента. Еще одним из способов обнаружения инфекции является обследование на реакцию Манту, на протяжении трех суток проба позволяет сделать предположение о наличии заболевания.

Полимеразная цепная реакция относится к современным видам диагностики заболевания на ранней стадии. Исследуемый анализ мокроты с помощью ДНК-диагностики позволяет с высокой точностью выяснить наличие заболевания.

Общая информация о таблетированных препаратах для лечения

Инфекционному заболеванию, перешедшему в хроническую форму, в большей степени подвергаются мужчины в среднем и пожилом возрасте. Микобактерии в основном проявляют активность в поражении легочной ткани. Если вовремя не обнаружить и не применить лекарства от туберкулеза, болезнь может фатальным образом разрушить здоровье человека.

Препараты для лечения болезни разделяются на 3 категории. В группу 1 входят лекарства, обеспечивающие высокий эффект лечения и профилактику заболевания. Наиболее популярными являются таблетки от туберкулеза:

1. Рифампицин.
2. Изониазид.
3. Тубазид.

Группа 2 обеспечивает средней степени эффект:

1. Флоримицина сульфат.
2. Стрептомицина сульфат.
3. Циклосерин и другие.

Группа 3. Препараты направлены на излечение заболевания действием умеренного характера.

Отечественная фтизиатрия использует другую методику по классификации для лечения заболевания, в которой предусмотрено лекарство против туберкулеза, разделенное по двум направлениям. При терапии болезни первой группой используют следующие лекарства:

К резервной группе, второй, относят следующие препараты против туберкулеза:

1. Циклосерин.
2. Канамицин.
3. Этионамид и другие.

Лечение туберкулеза легких с помощью перечисленных препаратов с соблюдением основных мероприятий выполняется строго в медицинских учреждениях под присмотром специалистов.

Средства первой линии

Перечисленные выше препараты — это лекарства от туберкулеза легких. В составе таблеток имеются антибиотики и средства синтетического происхождения. Ниже представлены основные препараты, которые, как уже выявлено на практике, наиболее эффективно излечивают заболевание и при правильно принимаемых дозах нормально переносятся пациентами.

Рифампицин. Средство относится к противомикробным ансамицинам, которые обеспечивают широкий спектр применения, включая туберкулез.

Разрушающе действует на проявления в бактериях, обеспечивая связь с РНК-полимеразой, — клеткой, которая отсекает воссоединение с ДНК и подавляет транскрипцию.

В задачу Рифампицина входит блокировка образований поксвирусов на последней стадии формирования. Препарат хорошо всасывается ЖКТ, а после подвергается рециркуляции.

Продолжительный его прием снижает биодоступность лекарства. Во время применения медикамента не рекомендуется использовать в пище продукты с большим процентом жиров, так как они усложняют и замедляют процесс рассасывания.

Препарат принимается после назначения врачом суточной дозы на голодный желудок, запивая стаканом воды, при плохой переносимости дозировку разделяют на две части. Рифампицин принимается по двум схемам: или 3 раза в неделю, или каждый день.

Лекарство запрещено давать детям, возраст которых не достиг 1 года, и пациентам, систематически употребляющим алкоголь.

Изониазид представляет препарат, основанный на кислотах изоникотинового класса, применяемых в медицинской отрасли. Повышенная бактериологическая активность, которая свойственна изониазиду, помогает противостоять микобактериям. Химиотерапевтического воздействия на возбудителей других заболеваний инфекционного характера препарат не проявляет.

Через ЖКТ изониазид путем всасывания попадает в организм и действует на протяжении суток. Наиболее высокая концентрация препарата в крови наблюдается в первые 4 часа после приема требуемой дозы.

Концентрация, обеспечивающая прекращение действия туберкулезных бактерий, сохраняется в течение суток после приема.

Средство обеспечивает взлом барьера гематоэнцефалической границы, которая находится между тканью мозга и кровью.

Вывод лекарства происходит главным образом через почки во время мочеотделения. Препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении вновь выявленных очагов заболеваний, проявляющихся в острой форме.

Лекарство назначается по комбинированной схеме совместно с препаратами противотуберкулезного направления: фторхинолоны, сульфаниламиды, антибиотики широкого спектра действия.

Медикамент имеет различную форму выпуска: его можно вводить внутримышечно, с помощью ингаляции, внутривенно, путем приема таблеток и капсул.

Пиразинамид. Основная задача лекарства — проникновение и действие разрушительным путем на микобактерий туберкулеза. Беспрепятственно проникает в очаги, пораженные болезнью. Кислая среда способствует улучшению эффекта при лечении.

Возможна резистентность, которая снижается при совмещении с другими препаратами, применяемыми при лечении туберкулеза. Выпуск средства налажен только в форме таблеток, вещество содержит 250 и 500 мг лекарства.

Лечение таких серьезных инфекционных заболеваний, как туберкулез, самостоятельно исключено.

Только постоянное наблюдение специалистов, неоднократные обследования, сдача анализов и общий контроль смогут гарантировать полное излечение от недуга.

Все препараты относятся по свойствам к химиотерапевтическим веществам, которые требуется принимать на протяжении длительного времени без перерывов.

Применение лекарственных средств

Как всякие медицинские препараты, таблетки от туберкулеза имеют свои особенности и ограничения в приеме при лечении туберкулеза легких.

1. Пиразинамид. Препарат выпускается только в форме таблеток, принимают во время завтрака, запивая небольшим количеством жидкости. Временами наблюдается частичная непереносимость лекарства, в этом случае дозировку следует разделить на 2 или 3 раза. Во время приема пациенты могут ощущать неприятный металлический привкус во рту, расстройство желудка, тошноту. Этамбутол, Рифампицин совместимы с препаратом для продолжительного приема хронических форм заболевания. Увеличивается вероятность развития гепатотоксического воздействия во время совмещения с Рифампицином, тогда как Этамбутол смягчает побочные действия, но эффект от лечения ослабевает.
2. Изониазид. Различная форма выпуска дает возможность широкомасштабно использовать препарат для лечения хронического туберкулеза. Во избежание побочных действий используют Пиридоксин, который вводится внутримышечно одновременно или позднее, через 30 минут после приема. Курс лечения препаратом назначается врачом, требуемый период для выздоровления колеблется от 1 месяца до полугода.
3. Рифампицин. Препарат принимается больным до приема пищи и запивается жидкостью. Назначается как перорально, так и внутривенно с помощью капельницы. В случае плохой переносимости препарат разделяют для приема суточной дозы на части. При лечении легочного туберкулеза препарат используют поэтапно, разделив на три схемы приема, сочетая с другими препаратами.

Побочные действия

Вышеизложенные препараты способствуют излечению от серьезного инфекционного заболевания, но при этом не стоит умалчивать об их побочных действиях. Только непосредственный контроль медицинских работников способен предотвратить нежелательные воздействия лекарств на организм человека во время их приема и в дальнейшем.

1. Рифампицин. Запрещено принимать при перенесенном менее одного года назад инфекционном гепатите, желтухе, тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, ХПН, в период лактации, в младенческом возрасте.
2. Изониазид. Запрещено назначать больным, перенесшим ранее полиомиелит, с нарушениями работы печени и почек, при атеросклерозе, склонности к судорожным припадкам, эпилепсиям. Крайне осторожно нужно назначать прием при беременности, легочно-сердечной недостаточности. У пациентов, страдающих эпилепсией, могут участиться случаи приступов. При воспалении вен препарат строго запрещен. В редких случаях во время приема у мужчин может наблюдаться гинекомастия, у женщин меноррагия.
   При лечении пациенты могут испытывать в легкой форме эйфорию, ухудшение периода сна, иногда наблюдается развитие психоза.
3. Пиразинамид. Отмечены нарушения пищеварительной системы: диарея, плохое самочувствие, тошнота, рвота. Во время приема во рту чувствуется неприятный металлический привкус. Препарат нарушает функцию работы печени, ухудшается аппетит, обостряются гептические язвы. Наблюдаются нежелательные побочные действия со стороны ЦНС в виде головокружений, головных болей, нервозности, депрессивного состояния. Возможны аллергические проявления на коже рук: покраснения, сыпь.

Назначать препараты для лечения туберкулеза вправе только врач после тщательных комплексных обследований пациента в медицинских учреждениях, любое самолечение может привести не только к нежелательным результатам, но также к фатальному исходу.

Таблетки от туберкулеза

Туберкулезом обычно болеют мужчины после 40 лет. Существует несколько видов данного заболевания.

Самым распространенным считается туберкулез легких, но также встречается туберкулез суставов и костей, туберкулез мочеполовой системы.

Несмотря на всю ее серьезность, эту болезнь можно вылечить с помощью современных медицинских препаратов, в частности различных таблеток, которые продаются в аптеках. Чем же они отличаются?

Разные виды таблеток были предложены Международным союзом борьбы с туберкулезом. Их можно разделить на три отдельные категории:

1. Таблетки с фломирицина сульфатом.
2. Таблетки на основе стрептомицина сульфата.
3. Препараты с циклосерином.

Также используется еще одна классификация. Она разделяет все таблетки от туберкулеза на две большие группы:

1. Первый ряд: Стрептомицин, Изониазид и другие.
2. Второй ряд: Этионамид, Циклосерин, Канамицин.

Как видите, против туберкулеза в основном используют различные антибиотики и средства синтетического происхождения.

Давайте рассмотрим подробнее популярные таблетки от туберкулеза.

Изониазид

Бактерицидный препарат, который используется для лечения туберкулезных больных. Проявляет сильную активность к внутриклеточным и внеклеточным бактериям Mycobacterium tuberculosis. Используется также в качестве профилактики заболевания у тех людей и членов семьи, которые находится в постоянном контакте с инфицированными пациентами.

Доза устанавливается лечащим врачом-фтизитром. Она зависит от тяжести заболевания и его формы. Обычно таблетки Изониазид принимаются один раз в день (300 мг). Лечение может продолжаться несколько месяцев, исходя из тяжести формы. Ни в коем случае нельзя превышать максимальную дневную дозу – 300 мг.

Изониазид запрещено принимать пациентам, которые болеют на эпилепсию, полиомиелит, атеросклероз, а также страдают от судорожных припадков. Больные, принимающие этот препарат, должны быть готовыми к побочным действиям: головным болям, гинекомастии, аллергии, тошноте и даже рвоте.

Рифампицин

Популярный антибиотик, который часто применяется для терапии больных на туберкулез. Отличается хорошим бактерицидным эффектом, подавляет синтез РНК Mycobacterium tuberculosis.

Может проявлять дополнительную активность к Clostridium spp. , Streptococcus spp., Staphylococcus spp.

, Bacillus anthracis, Legionella pneumophila, Rickettsia prowazekii, Neisseria meningitidis, Chlamydia trachomatis.

Таблетки пить только натощак, запивая достаточно большим количеством воды. Дозировка является стандартной для детей и взрослых – один раз в день по 10 мг на один килограмм веса.

Пациентам, которые болеют на желтуху, пиелонефрит, гепатит, болезни почек, прием Рифампицина противопоказан. Также нельзя принимать таблетки, если у пациента может развиваться аллергия на рифампицин.

Беременным женщинам препарат можно назначать лишь тогда, когда болезнь может иметь негативные последствия для их здоровья и жизни.

В некоторых случаях после приема таблеток могут возникать неприятные симптомы: отек Квинке, диарея, рвота, гепатит, эозинофилия, головные боли, нарушение в менструальном цикле.

Рифабутин

Популярный антибиотик, который входит в группу рифамицинов. Используется для лечения туберкулеза легких, так как проявляет активность по отношению к М. avium intracellulare complex и М.tuberculosis. Действующим веществом, которое входит в состав препарата, является рифабутин.

Пить таблетки Рифабутин можно независимо от приема еды один раз в день. Можно использовать препарат в качестве профилактического средства. В таком случае пациент должен принять таблетку один раз в дозировке 300 мг. Если туберкулез был диагностирован не в первый раз, терапия с использованием Рифабутина продолжается не меньше полугода.

Если у пациента также диагностируют печеночную или почечную недостаточность или непереносимость рифабутина, принимать эти таблетки нельзя. Беременным женщинам и кормящим матерям прием препарата запрещен. Иногда пациенты отмечают, что прием Рифабутина приводит к рвоте, тошноте, диарее, головным болям, бронхоспазмам, анемии, артралгии.

Стрептомицин

Популярный антибиотик, который входит в группу препаратов с аминогликозидами. Проявляет активность к таким бактериям: Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp. , Escherichia coli, Yersinia spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Francisella tularensis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus spp., Enterobacter spp., Streptococcus spp..

Лечащий врач индивидуально устанавливает подходящую дозировку и продолжительность терапии для каждого пациента. Но при этом нельзя принимать больше установленной максимальной дневной дозы: 4 г препарата.

Пациентам с миастенией, облитерирующим эндартериитом, сердечно-сосудистой или почечной недостаточностью, нарушениями работы мозга прием препарата запрещен. Также нельзя использовать средство беременным женщинам и пациенткам во время лактации.

Стрептомицин может привести к развитию некоторых неприятных симптомов: диареи, альбуминории, потери слуха, тошноте и рвоте, головной боли, аллергии.

Канамицин

Популярный антибиотик, который входит в список аминогликозидов. Отличается достаточно высокой активностью против многих бактерий: Staphylococcus spp., Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Salmonella spp. , Shigella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae.

Для лечения взрослых пациентов, которые болеют на туберкулез, Канамицин используется по следующей схеме: шесть дней по 1 г один раз в 24 часа. Для лечения детей: 15 мг один раз в 24 часа. На седьмой день делают перерыв. Врач устанавливает длительность лечения в зависимости от тяжести заболевания.

Больные с проблемами со слухом, в работе печени, с заболеваниями ЖКТ не могут принимать Канамицин. Также препарат нельзя использовать беременным женщинам.

Средство запрещено к приему одновременно с теми антибиотиками, которые отличаются нефротоксическим и ототоксическим действием.

Иногда прием антибиотика Канамицин может сопровождаться такими неприятными симптомами: головные боли, повышенная утомляемость и сонливость, гранулоцитопения, анемия, постоянный звон в ушах, нарушения слуха, частое мочеиспускание, цилиндрурия, аллергия.

Метазид

Метазид является производным от гидразида изоникотиновой кислоты. Он повреждает мембрану бактерий Mycobacterium tuberculosis, что приводит к их гибели.

В сутки Метазид можно принимать взрослым не больше 2 г, детям – 1 г. Необходимо разделить эту дозу на несколько приемов (два-три). Препарат используется для лечения любых форм туберкулеза.

Пациентам со стенокардией, заболеваниями центральной нервной системы, пороками сердца и почечной недостаточностью прием таблеток Метазид полностью запрещен. Это же касается и беременных женщин. Во время терапии время от времени необходимо обследовать глазное дно.

При использовании средства от туберкулеза Метазид у некоторых пациентов могут проявляться побочные действия: периферический неврит, головокружение, которое сопровождается сильными головными болями, судороги, бессонница, эйфория, потеря памяти, рвота, тошнота, диарея, боли в области сердца (только при длительном приеме).

Виомицин

Таблетки от туберкулеза, в основе которых лежит активное вещество (антибиотик) виомицин. Оказывает бактериостатическое специфическое действие по отношению ко многим бактериям: Streptomyces floridae, Mycobacterium tuberculosis. Является противотуберкулезным препаратом второго ряда.

Лечащий врач назначает дозировку и длительность терапии индивидуально для каждого пациента. Они зависят от тяжести заболевания и его формы.

Пациенты с нарушенной работой почек, а также непереносимостью антибиотика не могут принимать данный препарат.

Для лечения детей использовать с особой осторожностью, так как таблетки могут повлиять на развитие слуха. Не назначать одновременно с другими туберкулезными таблетками (мономицином, неомицином или канамицином).

Очень часто во время приема Виомицина возможны нарушения слуха, головные боли, протеинурия и аллергия.

Циклосерин

Противотуберкулезное средство, в составе которого есть антибиотик циклосерин. Отличается широким спектром действия. Может действовать бактерицидно или бактериостатически по отношению к следующим бактериям: Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia spp..

Пить таблетки от туберкулеза Циклосерин нужно перед едой. Принимать лекарство лучше после еды. Первые 12 часов пить по 0,25 г. Потом дозу можно увеличивать на 250 мг каждые восемь часов. Не принимать больше максимальной суточной дозы (1 г).

Пациентам с гиперчувствительностью, эпилепсией, заболеваниями центральной нервной системы, нарушениями психики, почечной и сердечной недостаточностью, алкоголизмом прием препарата запрещен. При лечении детей принимать осторожно.

Таблетки Циклосерин могут приводить к проявлению следующих побочных действий: изжога, рвота, диарея, нарушения сна, головные боли, психоз, эмоциональная подавленность, ухудшение памяти, тремор, сильный кашель, лихорадка.

Этамбутол

Таблетки от туберкулеза, в состав которых входит этамбутола гидрохлорид. Отличаются бактериостатическим действием по отношению к атипичным и типичным микобактериям.

Лечение проводится поэтапно. Сначала назначается по 15 мг на один килограмм массы тела пациента один раз в день. Доза постепенно увеличивается до 30 мг на один килограмм массы. Курс терапии – девять месяцев. Если у пациента диагностировали почечную недостаточность, то дозировку назначают, исходя из показателя клиренса креатинина.

Пациенты с катарактой, различными воспалительными процессами в глазах, подагрой, диабетической ретинопатией, почечной недостаточностью принимать Этамбутол не могут, так как лекарство может вызвать сильные побочные действия. Также препарат запрещен беременным женщинам и маленьким детям.

Очень часто во время приема этих таблеток может возникать ретробульбарное воспаление зрительного нерва, что приводит к ухудшению остроты зрения. Также пациенты отмечают головные боли, тошноту, неприятный привкус во рту, галлюцинации, нарушения сна, судороги.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Протионамид

Протионамид, который используется для лечения туберкулеза, входит в список средств из второго ряда. Механизм действия заключается в блокировке синтеза миколевой кислоты, которая считается главным структурным элементом в мембранной стенке бактерий. Может применяться с другими противотуберкулезными средствами, для снижения возможности развития резистентности.

Пить таблетки необходимо строго после приема пищи. Принимается взрослыми по 0,25 г трижды в день, если пациент хорошо переносит препарат, то дозу можно увеличивать до 0,50 г.

Больные, у которых также диагностировали цирроз печени, острый гастрит, острый гепатит, колит, принимать Протионамид не могут. Также препарат запрещен для приема лицам, злоупотребляющих алкоголем и беременным женщинам.

Во время терапии Протионамидом у пациентов могут проявляться такие побочные действия: рвота, потеря аппетита, гиперсаливация, пеллагроподобная реакция, гипогликемия, гинекомастия, гипотиреоз, головная боль, психические расстройства.

Пиразинамид

Противотуберкулезный препарат синтетического происхождения, который относится ко второму ряду лекарственных средств от туберкулеза. Используется для лечения туберкулеза любой формы одновременно с другими средствами этой группы. Оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие на бактерии, в зависимости от их чувствительности.

Дозировка назначается лечащим врачом индивидуально. При этом максимальной суточной дозой таблеток Пиразинамид является 2 г препарата, если принимать его один раз в день, и 3 г препарата, если принимать его дважды в неделю.

Пациентам с непереносимостью пиразинамида или сильно выраженной печеночной недостаточностью принимать таблетки запрещено. В некоторых случаях прием Пиразинамида может привести к тошноте, рвоте, нарушениям в работе печени, артралгии, аллергии, подагре.

Фтивазид

Таблетки от туберкулеза на основе производного гидразида изоникотиновой кислоты. Отличаются избирательной активностью по отношению к бактериям Mycobacterium tuberculosis.

Таблетки необходимо пить два-три раза в день в дозировке по 500 мг за один раз (взрослые) или в расчете 30 мг на один килограмм веса (дети). Не преувеличивать максимальную суточную дозу – 3 г.

Больным со стенокардией, заболеваниями центральной нервной системы, пороками сердца, болезнями почек принимать таблетки Фтивазид противопоказано. В некоторых случаях у пациентов во время приема Фтивазида развиваются следующие симптомы: гинекомастия, меноррагия, боли в сердце, аллергии, рвота, психоз, ухудшение памяти, головные боли.

Тиоацетазон

Синтетическое антибактериальное средство против туберкулеза. Таблетки Тиоацетазон можно принимать только после еды. Дозировка обычно назначается лечащим врачом, но чаще всего является следующей: 0,1 или 0,15 г в день. Дозу можно разбить на несколько приемов. Обязательно запивать препарат достаточным количеством воды.

Средство нельзя использовать для лечения туберкулезного менингита. Во время терапии за пациентом необходимо тщательно наблюдать. Обязательно контролировать работу почек и печени. Необходимо отменить прием, если у больного наблюдается агранулоцитоз.

Пациентам с неправильной работой почек и печени, непереносимостью тиоацетазона или болезнями органов кроветворения запрещено принимать эти таблетки. В некоторых случаях были обнаружены следующие побочные действия: диарея, рвота, болезненные ощущения в области живота, гепатит, агранулоцитоз, анемия, лейкопения, дерматит, цилиндрурия, головные боли.

Таблетки ПАСК

Противотуберкулезный препарат, с действующим активным веществомв виде аминосалициловой кислоты.

Таблетки ПАСК необходимо принимать через полчаса-час после еды. Запивать достаточным количеством воды. Взрослым назначают по 12 г в день, которые разбиваются на три-четыре приема. Если пациент слишком истощен, доза уменьшается до 6 г. Для лечения детей используется по 0,2 г на один килограмм веса по три-четыре раза в день. Но дозировка не должка превышать 10 г в сутки.

Пациентам с гиперчувствительностью к салицилатам, болезнями печени и почек, язве ЖКТ, микседемой, эпилепсией принимать препарат запрещено. У некоторых больных прием таблеток ПАСК вызывал побочные действия: запор или диарея, рвота, спазмы в животе, желтуха, гепатит (иногда имеет летальный исход), крапивница, гипогликемия, васкулит, гипотериоз, протеинурия, дерматит, анемия.

Капреомицин

Антибиотик для лечения туберкулеза, производный аминосалициловой кислоты. Проявляет эффективность лишь по отношению к бактериям Mycobacterium tuberculosis.

Как правило, Капреомицин назначают в комбинации с другими средствами против туберкулеза. Дозировка всегда индивидуальна, так как зависит от формы туберкулеза и тяжести заболевания. Терапия может продолжаться от полугода до года.

Не рекомендовано использовать Капреомицин для лечения пациентов, которые не достигли 18 лет, так как его эффективность в таком случае установлена не была. Пациентам с печеночной и почечной недостаточностью использовать таблетки необходимо крайне осторожно. Запрещен беременным женщинам.

Возможна передозировка Капреомицином, которая вызывает нефротоксический эффект. Часто препарат вызывает нейротоксичность, лейкопению, цилиндрурию, гипокалиемию, лейкоцитоз, тромбоцитопению, гипомагниемию, частичную глухоту, асептические абсцессы, кровоточивость и аллергию.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]

Противотуберкулезные препараты: таблетки, лекарство, Изониазид, средства, ПАСК, классификация, для профилактики

Для эффективного лечения и профилактических мер используют противотуберкулезные препараты — специфические антибактериальные средства, предназначенные для проведения химиотерапии у больных чахоткой.

Классификация средств

При различных формах патологического процесса применяют лекарства от туберкулеза легких, обладающие высоким бактериостатическим действием в отношении возбудителя болезни.

Противотуберкулезные лекарства подразделяют на 3 группы: А, Б, С. Во многих случаях для терапии назначают вещества первого ряда (основные):

• Рифампицин;
• Пиразинамид;
• Изониазид;
• Этамбутол;
• Стрептомицин.

В случае появления устойчивых форм возбудителя туберкулеза и отсутствия эффекта от лечения больному назначают лекарственные средства второго ряда (резервные):

• Этионамид;
• Циклосерин;
• Амикацин;
• Капреомицин.

Во многих случаях для лечения больному рекомендуют лекарства из группы фторхинолонов:

• Офлоксацин;
• Левофлоксацин.

Если болезнь зашла слишком далеко, целесообразно включить в список необходимых средств бактериостатические средства:

5 группа препаратов включает лекарства с недоказанной активностью:

• Амоксиклав;
• Кларитромицин;
• Линезолид.

Необходимо соблюдать определенные правила при назначении противотуберкулезных средств — классификация препаратов облегчает выбор необходимых лекарств.

Виды противотуберкулезного лечения

После проведения диагностики, учитывая симптомы болезни, пациента ставят на диспансерный учет. В первой учетной группе наблюдаются и лечатся пациенты с активной формой туберкулеза.

Выделяют несколько подгрупп, в которых находятся пациенты, больные деструктивным туберкулезом легких, выделяющие бактерии в окружающую среду.

Хроническое течение заболевания любой локализации подлежит тщательному контролю и лечению, особенно в случае развития кавернозного и цирротического процессов.

После проведенной химиотерапии сохраняются остаточные изменения в легочной ткани. Больные находятся под наблюдением врача.

Довольно распространенное явление — контакт человека с источником туберкулезной инфекции. Пациенту необходимо регулярно посещать врача для выявления первичного заражения. Дети и подростки с виражом туберкулиновой пробы регулярно осматриваются фтизиатром.

Лечение заболевания легких проводят с соблюдением основных принципов:

• раннего применения эффективной химиотерапии;
• комплексного использования препаратов;
• назначения лекарств с учетом особенностей возбудителя;
• регулярного контроля над процессом терапии.

Больному назначают специфическое, патогенетическое и симптоматическое лечение.

Жизненно важные препараты

Таблетки от туберкулеза уничтожают чувствительные микобактерии, поэтому их применяют в фазе интенсивной терапии с целью прекращения выделения возбудителя в окружающую среду. Препараты I ряда назначают принимать в течение 2 месяцев (не менее 60 суточных доз) пациентам, у которых впервые обнаружен туберкулез.

Для лечения назначают 4 препарата:

• Изониазид;
• Рифампицин;
• Пиразинамид;
• Этамбутол.

У ВИЧ-инфицированного пациента проводят замену Рифампицина на Рифабутин. Для продолжения терапии в течение нескольких месяцев назначают основные препараты для лечения туберкулеза — Изониазид и Рифампицин. Нередко больному рекомендуют принимать 3 препарата 1 ряда против туберкулеза — Изониазид, Пиразинамид и Этамбутол. Курс терапии длится 5 месяцев.

Схема лечения туберкулеза рекомендована больным, которые прервали терапию или проходят повторный курс. Если диагностирована резистентность возбудителя туберкулеза, суточные дозы препаратов назначают в 1 прием для установления их высокой концентрации в сыворотке крови.

Противотуберкулезный препарат Пиразинамид назначают пациенту в том случае, если имеются противопоказания к применению Этамбутола. Дозу лекарства устанавливают с учетом возраста и веса больного; детям и подросткам назначают препарат по медицинским показаниям.

Комбинированные средства: достоинства и недостатки

Лечение туберкулеза легких у взрослых проводят с помощью лекарственных средств, предназначенных для осуществления контроля над их приемом и предотвращения передозировки. Комбинированные противотуберкулезные препараты включают в свой состав 3-5 компонентов.

В амбулаторной практике используют следующие лекарственные средства:

• Рифинаг;
• Фтизоэтам;
• Римкур;
• Протиокомб.

Основными компонентами комбинированных средств являются изониазид, этамбутол, витамин В6. Лекарство Ломекомб состоит из 5 ингредиентов, оказывающих влияние на течение острого процесса.

Комбинированные средства назначают пациентам с туберкулезом, выявленным впервые, а также при выраженной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

В туберкулезном диспансере проводят терапию с помощью лекарственных средств Ломекомб и Протиокомб, повышающих эффективность лечения в случае развития прогрессирующей формы болезни. Главный недостаток комбинированных веществ — наличие побочных эффектов.

Резервные лекарственные средства

Если не удалось достичь эффекта от лечения препаратами 1 ряда, пациенту назначают резервные средства:

• Циклосерин;
• Этионамид;
• Канамицин;
• ПАСК.

Их применение дает хороший результат в лечении заболевания.

Для терапии устойчивых лекарственных форм применяют Левофлоксацин из группы фторхинолонов. Суточную дозу устанавливают индивидуально для каждого больного, учитывая особенности фармакокинетики лекарственного средства. Если больной плохо переносит Левофлоксацин, назначают Авелокс — антибиотик, обладающий универсальным действием.

Лечение интенсивной фазы туберкулеза легких проводят с помощью комбинированных средств, вызывающих развитие побочных эффектов. Левофлоксацин назначают одновременно с лекарствами, устраняющими его побочное действие на нервную систему.

ПАСК оказывает отрицательное влияние на желудок и кишечник. Больному рекомендуют запивать лекарство водой, смешанной с соком клюквы. Прием ПАСК отменяют в том случае, если у пациента появляются боли в суставах.

Побочное действие

Врач проводит мониторинг сопутствующих реакций при проведении лечения химическими средствами. Больному назначают анализы крови и мочи, определяют АЛТ и АСТ в крови, наличие креатинина, рекомендуют осмотр врача при лечении аминогликозидами.

Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов проявляются неприятными симптомами. Изониазид вызывает головную боль, раздражительность, бессонницу. У больного поражается зрительный нерв, возникают сердцебиение, боль в сердце, симптомы стенокардии. Рифампицин (Реф) тяжело переносится пациентами, т.к. вызывает серьезные осложнения со стороны нервной системы:

• нарушение зрения;
• неустойчивую походку;
• отсутствие правильной ориентации в пространстве.

Нередко у пациента развивается аллергическая реакция, сопровождающаяся болью в мышцах, слабостью, герпетическими высыпаниями, лихорадкой.

Терапия противотуберкулезными препаратами оказывает отрицательное действие на пищеварительную систему. Пациент жалуется на тошноту, рвоту, боль в желудке и печени. Канамицина сульфат вызывает диспепсические расстройства, неврит и появление крови в моче.

Как принимать препараты

Для лечения туберкулеза легких назначают определенную схему терапии. Лекарство принимают в дозе, рекомендованной врачом с учетом стадии развития болезни.

В схему лечения входят вещества, усиливающие действие противотуберкулезных лекарств, например, глутамил-цистеинил-глицин динатрия. Больным ВИЧ-инфекцией терапию проводят в течение 9-12 месяцев.

Левофлоксацин назначают в случае устойчивости возбудителя болезни к лекарствам основной группы. Антибиотик принимают непрерывно в течение 24 месяцев. Он оказывает бактерицидное действие, однако не рекомендуется пациентам с больными почками. Лекарство нетоксично, поэтому пациенты хорошо его переносят.

Для лечения взрослых назначают аминогликозиды в комбинации с пенициллинами. Амикацин вводят внутримышечно, внутривенно капельно. Дозу препарата врач назначает индивидуально. Во время лечения больному дают пить много жидкости. Амикацин нельзя смешивать с другими препаратами.

Пациенты с сахарным диабетом при лечении Рифампицином и Изониазидом должны контролировать уровень глюкозы в крови.

Таблетки ПАСК принимают согласно инструкции, запивая молоком или щелочной минеральной водой. Фракция АСД 2 рекомендуется больным при тяжелой форме туберкулеза.

Терапия стимулятором Дорогова

Если развилась устойчивость к препаратам 1 и 2 ряда, некоторые пациенты используют нетрадиционные методы лечения. При туберкулезе легких отлично зарекомендовал себя препарат АСД — антисептик и стимулятор, восстанавливающий клетки больного органа и иммунную систему.

Лечение фракцией АСД улучшает работу легких, увеличивает количество ферментов и восстанавливает проницаемость клеточной мембраны. В результате действия препарата активизируется метаболизм в тканях больного органа. Лекарство имеет неприятный запах, поэтому перед приемом его смешивают с соком или кефиром.

Туберкулез легких у взрослых и детей лечат по определенной схеме. Дозу лекарственного средства назначает врач. Длительность терапии не превышает 3 месяцев. В некоторых случаях у больного развивается аллергическая реакция; у пациентов с неустойчивой психикой возникает неконтролируемое возбуждение. В этом случае препарат отменяют.

Противопоказан прием фракции беременным и кормящим матерям. Современная фармакология рассматривает АСД как естественный комплекс, сходный по структуре с веществами, входящими в состав организма человека.

Новые лекарства

Среди лучших препаратов отмечают эффективное лекарственное средство SQ109, применяемое для лечения больных легочным туберкулезом.

После его использования в течение 6 месяцев удается остановить выделение возбудителя в окружающую среду. Лекарство безопасно и хорошо переносится пациентами.

SQ 109 назначают при проведении комбинированной терапии в сочетании с Изониазидом, Бедаквилином и Ампициллином.

Новые противотуберкулезные средства относятся к лекарствам 2 ряда и обладают антибактериальным действием. Пациенту назначают препараты:

• Бедаквилин;
• Линезолид;
• Спарфлоксацин;
• Этионамид.

Новые противотуберкулезные препараты помогают успешно бороться с первичной или вторичной лекарственной устойчивостью микобактерии туберкулеза. Среди новых лекарств от туберкулеза эффективное действие оказывают препараты BPaMZ и BPaL, используемые для терапии туберкулеза различной локализации. Лекарство BPaL применяют для лечения болезни, вызванной устойчивыми формами возбудителя.

Новые препараты против туберкулеза проходят клинические испытания и значительно уменьшают продолжительность терапии. Лекарство Протиокомб в несколько раз уменьшает количество таблеток, необходимых для приема в течение суток, а его эффективность не уступает действию монопрепаратов.

Совместимость с алкоголем

Пациенты, злоупотребляющие спиртными напитками, нередко заболевают туберкулезом. Лечение пьющего человека длительное, сопровождается тяжелыми осложнениями. При алкогольной зависимости больному туберкулезом назначают такие препараты, как:

• Стрептомицин;
• ПАСК;
• Рифампицин.

Если во время лечения пациент позволит себе небольшую дозу спиртного, после приема лекарства нередко развивается гастрит, увеличивается нагрузка на печень.

Амикацин в сочетании с алкоголем вызывает появление тошноты и рвоты. Симптомы угнетения нервной системы возникают после одновременного приема антибактериального средства Амикацин и крепких спиртных напитков. Вредная привычка и самовольное прекращение лечения нередко приводят к снижению защитных сил организма, развитию кавернозной формы туберкулеза.

Чрезвычайно опасно сочетание следующих лекарств с алкоголем: Рифадина, Изониазида, Этионамида. После употребления небольших доз спиртного у больного появляются симптомы острого гепатита. Одновременный прием противотуберкулезных лекарств и алкоголя нарушает функцию поджелудочной железы, усиливает воспаление дыхательных путей.

Противопоказания к применению

Противотуберкулезные препараты не всегда приносят пользу больному. Изониазид не назначают пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией и реактивным психозом. ПАСК вызывает обострение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гломерулонефрит, нефроз, гипотиреоз.

В подавляющем большинстве случаев Амикацин не рекомендуют пациентам, страдающим патологией органов зрения и слуха, почечной недостаточностью.

Иногда больные жалуются на появление аллергической реакции в период лечения противотуберкулезными препаратами.

В этом случае пациенту рекомендуют антигистаминные лекарственные средства:

Ципрофлоксацин не назначают пожилым людям, беременным, при повышенной чувствительности к лекарственному средству. В тубдиспансерах инфузионную терапию начинают со струйного введения антибиотика.

Процедуру не рекомендуют пациентам, страдающим сопутствующими заболеваниями:

• тромбофлебитом;
• гипертонической болезнью II и III степени;
• сахарным диабетом;
• геморрагическим диатезом;
• недостаточностью кровообращения II и III степени.

В период кормления грудью противопоказан прием Рифампицина и лекарств из группы фторхинолонов.

Профилактическое действие

Пациент принимает таблетки для профилактики туберкулеза. Стрептомицин назначают беременным, больным, страдающим патологией головного мозга, почек, сердца. У детей и взрослых проводится профилактика туберкулеза с помощью лекарства Метазид. Препарат обладает бактерицидным действием, но иногда вызывает появление побочных эффектов:

• головокружение;
• тошноту;
• рвоту;
• понос;
• аллергическую реакцию.

Лекарство принимают одновременно с витаминами В1 и В6. Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями нервной системы.

Профилактика туберкулеза у взрослых проводится с помощью антибиотика широкого спектра действия. Циклосерин принимают по назначению врача. Лекарство противопоказано людям с психическими расстройствами, злоупотребляющим спиртными напитками.

У пьющего пациента возникает головная боль, тремор, нарушение ориентации, повышенная раздражительность. Во время приема антибиотика необходимо соблюдать осторожность, т.к. у больного могут появиться судороги. В этом случае пациенту назначают успокаивающие и противосудорожные лекарства.

Успех лечения туберкулеза легких зависит от точного выполнения рекомендаций врача и соблюдения схемы терапии.

Какие таблетки пьют при туберкулезе и их названия.

Эффективность лекарств от туберкулеза

Основным показанием к назначению антимикобактериальной терапии является наличие любой формы туберкулезной инфекции в активной стадии любой локализации, а также ее используют в качестве профилактики при контакте с больным туберкулезом.

Каждый случай заболевания по-своему индивидуален.

Это обусловлено тем, что у каждого помимо туберкулезной инфекции может быть целый ряд сопутствующих заболеваний и особенностей организма, которые необходимо учитывать при назначении лечения.

Вдобавок ко всему, противотуберкулезные таблетки имеют список противопоказаний, при которых их применение невозможно. У каждого препарата есть как общие, так и различные пункты этого раздела инструкции.

Ограничения

К основным общим противопоказаниям относят:

1. Повышенную чувствительность или непереносимость организмом препарата или его компонентов.
2. Острую печеночную или почечную недостаточность.

Острая почечная недостаточность

При этом у каждого определенного препарата может быть еще дополнительный перечень противопоказаний. Схему подбирают индивидуально, заменяя один препарат другим.

Одними из важнейших принципов лечения туберкулеза являются непрерывность, своевременность, комплексность и последовательность лечебных мероприятий.

Ответственный подход к лечению и соблюдение всех рекомендаций лечащего врача способствуют достижению максимально хорошего результата.

Принимать таблетки от туберкулеза нужно постоянно, согласно предписанной схеме, и что самое главное – комплексно. Самостоятельная замена либо отмена препарата грозит возникновением устойчивости микобактерий к антибиотикам, а также рецидивом заболевания.

Схемы лечения туберкулеза

Только при соблюдении всех правил и принципов лечения возможно полное выздоровление. Своевременное начало приема препаратов предотвращает развитие серьезных осложнений и ускоряет процесс выздоровления.

Таблетки, разрешенные детям и беременным женщинам

Так как от туберкулеза не застрахован никто, важно знать, какие таблетки пьют при туберкулезе беременные и кормящие женщины, а также какие препараты могут применяться в педиатрии. В индивидуальных случаях возможно назначение Изониазида с высокой осторожностью. Также иногда назначают таблетки Тиоацетазона (суточная доза — 0,05 г) и Циклосерина (не более 750 мг).

Однако все эти препараты токсичны, и терапия проводится с постоянным мониторингом состояния здоровья пациента.

Какие пить таблетки от кашля при туберкулезе

Туберкулез известен людям ещё с древнейших времён. Он встречался в народе под названиями «фтиза», «чахотка». Такой диагноз звучал своеобразным приговором заболевшему человеку, так как в те времена не существовало комплексного лечения этого недуга.

Основные клинические проявления – кашель при туберкулезе, мокрота, истощение, кровохарканье – были описаны ещё Гиппократом, Галеном, Авиценной. Задолго до открытия возбудителя, древние врачеватели знали об инфекционной природе заболевания. За 2000 лет до н.э.

в Индии, Португалии, Венеции даже были утверждены законы, требующие сообщать обо всех случаях этого недуга.

Что такое туберкулез

Туберкулез является опасным инфекционным заболеванием, вызываемым палочкой Коха – микобактерией туберкулеза. Передаётся от больного человека здоровому воздушно-капельным путём: при кашле, разговоре, реже – контактно: при рукопожатии или через предметы обихода.

Поражает практически все органы и ткани человека: кости и суставы, гортань, глаза, почки, половые органы, кожу, но наиболее часто – легкие. Основное проявление недуга – кашель при туберкулезе легких.

В зависимости от формы заболевания и тяжести течения, он может быть незначительным в виде покашливания или надрывным мучительным, порой с выделением кровянистой мокроты.

Другими симптомами, сигнализирующими о возможном туберкулезном процессе в легких, являются:

• Обильное потоотделение, особенно ночью;
• Общая слабость;
• Потеря в весе без особой на то причины;
• Повышение температуры тела до 37 градусов и выше более недели.

Видео: виды туберкулеза на ренгене

• Очаговый: при наличии нескольких очагов специфического воспаления диаметром менее 1 см. Обычно полости распада не образуются. На этом этапе ранней стадии туберкулеза кашель может быть незначительным со скудной слизистой мокротой, однако чаще всего этот симптом отсутствует.
• При инфильтративной форме туберкулеза легких: симптоматика зависит от размеров поражения легких (с одной стороны или с обеих, воспаление захватывает один — два сегмента или целую долю и т. д.) и тяжести состояния больного. Инфильтрация в одном или обоих легких более 1 см с полостями распада или без них. Кашель может быть сильным сухим вначале, но чаще – умеренным, преимущественно утром, с отхождением слизистой мокроты. В процессе лечения может исчезать.
• При более распространённом развитии заболевания и формировании диссеминированного процесса в легких интенсивность и характер кашля вариабельны: от незначительного покашливания до сильного грудного. Большое значение имеют тяжесть состояния больного, стадия заболевания и индивидуальные особенности больного. Характеризуется наличием множества мелких очагов в легких, иногда сливающихся между собой, по виду напоминающих «снежную бурю».
• Туберкулома: неактивный капсулированный фокус более 1 см, обычно не проявляющий себя. Бактериовыделение отсутствует. Выступает как один из вариантов исхода туберкулезной инфекции. Кашля при этой форме заболевания нет.
• Кавернозный и фиброзно-кавернозный туберкулез: при прогрессировании болезни может формироваться из туберкуломы, диссеминированного, инфильтративного и даже очагового вариантов заболевания. Характеризуется большими патологическими изменениями в легких с полостями различных размеров, почти всегда – с бактериовыделением. Сопровождается одышкой, приглушенным кашлем с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты.
• Казеозная пневмония: наиболее тяжёлая форма туберкулеза, в результате которой образуются очаги некроза легочной ткани. Ведущими признаками являются интоксикация и прогрессирующая одышка. Кашель сильный со слизистой, иногда зеленоватой мокротой. Прогноз болезни неблагоприятный.
• Туберкулез бронхов сопровождается сильным «лающим» кашлем с выделением слизистой или гнойной мокроты, практически всегда – с бактериовыделением.

В младенческом возрасте проявления кашля могут иметь выраженный характер: в виде приступов удушья и сильного кашля. Он может быть сухим или со скудным количеством мокроты. Эти явления перемежаются с вялостью, апатичностью ребёнка, потерей в весе, иногда – отказом от кормления.

Вследствие особенностей физиологии у детей младенческого и детского дошкольного возраста симптомы интоксикации более выражены и патологические изменения в их организме развиваются гораздо быстрее. Проявления кашля при туберкулезе у детей более старшего возраста в основном не отличаются от таковых у взрослых.

Методы диагностики

Основными методами диагностики заболевания остаются рентгенография легких и исследование мокроты на наличие микобактерий туберкулеза.

Лечение

При лечении больного бороться следует не столько с самим симптомом (кашлем), а с причиной болезни, т. е. нужна специфическая терапия, направленная на уничтожение возбудителя туберкулеза в организме.

Основными препаратами органов дыхательной системы являются Изониазид, Этамбутол, Рифампицин, Пиразинамид.

Ряд остальных средств назначается в зависимости от степени устойчивости туберкулезных палочек к тем или иным лекарствам.

Важно! Если больной чувствует ухудшение общего состояния, кашель в течение двух недель и более — ему следует немедленно обратиться к врачу по месту жительства и обследоваться.

Препараты от туберкулеза перестают действовать. Что делать с лекарственной устойчивостью?

© Руслан Шамуков/ТАСС

Накануне отмечали Всемирный день борьбы против туберкулеза. Кажется, что эта болезнь встречается в основном на страницах классических романов, но на самом деле туберкулез — по-прежнему в десятке основных причин смерти в мире, ни одна другая инфекция, кроме COVID-19, не отнимает столько жизней. Хуже того, бактерия, вызывающая туберкулез, все чаще приобретает устойчивость к лекарствам

Туберкулез известен с древности и веками был приговором. В XVIII веке от туберкулеза ежегодно умирал почти каждый тысячный житель Западной Европы, а в следующем столетии этой болезнью была обусловлена каждая четвертая смерть в Европе и Северной Америке. Туберкулез называли белой чумой, а одно время болеть даже стало модным: романтических натур очаровывали бледные, изможденные лица с ярким румянцем — лица обреченных.

Пока не появились лекарства, больных лечили покоем, свежим воздухом, солнечными ваннами и правильным питанием, но без особого успеха. В первой половине XX века пациентам стали давать изониазид, а в 1950–1960-х появились еще три лекарства: пиразинамид, этамбутол и рифампицин. Эти четыре препарата до сих пор составляют первую линию борьбы с туберкулезом. Но возбудитель болезни способен ее преодолеть.

Туберкулез вызывают похожие на палочки микобактерии (немец Роберт Кох открыл их 24 марта 1882 года). В организм человека они попадают через легкие, где их встречают клетки-пожиратели — макрофаги. Поглотив чужака, макрофаг пытается его «переварить», но ему это не под силу: стенка микобактерии выдерживает нападение. Тогда макрофаги и другие клетки срастаются в узелок — гранулему.

Гранулема до поры до времени задерживает распространение микобактерий по телу, но она же защищает их от иммунной системы и лекарств. Из-за этого лечение затягивается. Если с другими бактериальными инфекциями антибиотики обычно справляются за считаные дни, то для избавления от туберкулеза в активной форме требуется хотя бы полгода.

Описание

Возбудитель туберкулеза mycobacterium tuberculosis (красного цвета) под микроскопом

© Jarun Ontakrai/Shutterstock/FOTODOM

Чем длиннее срок лечения, тем у микобактерий больше шансов спастись. Когда они делятся, в них постоянно возникают случайные мутации. Одни несовместимы с жизнью, другие ослабляют патоген. Но иногда мутации дают преимущества, например устойчивость к лекарствам, и могут закрепиться в результате отбора.

«Представьте, что в легких живут 100 микобактерий, и у двух из них в геноме есть мутация, делающая их невосприимчивыми к изониазиду. Если человека начать лечить изониазидом, 98 бактерий от него погибнет, а эти две выживут и продолжат делиться. На следующий день это будет уже четыре устойчивых к изониазиду бактерии, еще через день — восемь и т.д. Лечение этим препаратом будет бессмысленным», — объясняет научный сотрудник отделения клинической инфектологии Исследовательского центра Борстеля и член руководящего комитета сообщества TBnet Ирина Концевая.

Почему формируется устойчивость к лекарствам

Чтобы устойчивость не выработалась, больным одновременно назначают все четыре лекарства первой линии. Когда микобактерии устойчивы к изониазиду, его можно заменить на левофлоксацин. Но бывает и так, что одновременно не действуют и изониазид, и рифампицин — два основных препарата. Это туберкулез со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), и его нужно лечить препаратами второй линии, которые стоят дороже, тяжелее переносятся и требуют более длительного курса — до двух лет.

Если же микобактерия устойчива еще и к лекарствам второй линии, то говорят о туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Такой туберкулез все лучше поддается лечению, тем не менее пока от него получается избавить только 41% пациентов. Некоторые просто не выдерживают из-за побочных эффектов.

На эту тему

Каждый второй случай МЛУ-ТБ приходится на три страны: Индию, Китай и Россию. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2019 году в России 35% впервые выявленных случаев туберкулеза были вызваны микобактериями, устойчивыми к изониазиду и рифампицину. У тех, кто не вылечился с первого раза, такие бактерии находят в двух случаях из трех.

По словам Ирины Концевой, высокая заболеваемость туберкулезом и высокий уровень лекарственной устойчивости в России связан с так называемой пекинской генетической группой микобактерий. «Штаммы этой группы впервые появились в Китае и оказались эволюционно очень успешными: часто они обладают мутациями, как связанными с МЛУ-ТБ, так и компенсирующими их «цену», а также характеризуются повышенной вирулентностью и способностью к передаче другим людям», — объясняет она.

Но мутации не гарантируют успех — еще должны сложиться подходящие условия для распространения микобактерий. «Это давняя проблема. В 1980-х годах мы не соответствовали всем рекомендациям ВОЗ. Раньше у нас не было контролируемого лечения. А в 1990-х наложилось отсутствие лекарств: сегодня привезли одно — начали давать, завтра привезли другое — начали давать другое. Так нельзя лечить. Сейчас ситуация принципиально изменилась», — рассказывает главный внештатный фтизиатр Северо-Западного федерального округа и Архангельской области Андрей Марьяндышев.

Как изменилось лечение туберкулеза в России

Приобретя устойчивость, микобактерии могут инфицировать другого человека. Бывает так, что пациент попадает в стационар с восприимчивым к лекарствам штаммом, а уже там заражается более опасным. По словам Андрея Марьяндышева, теперь больных стараются оставлять дома. Семью они уже заразили, а чтобы обезопасить посторонних людей, больных просят никуда не выходить, пока выделяются бактерии (обычно это четыре недели), и организуют для них социальную поддержку.

© ТАСС

Домочадцев и другие контакты больного стараются проверить на скрытую инфекцию. Ирина Концевая замечает, что в этих случаях вероятность передачи сравнительно невысокая и точно меньше 100%. Тем не менее, по некоторым оценкам, четверть людей на планете — носители микобактерий. С вероятностью 5–15% у них рано или поздно разовьется туберкулез. Людям, контактировавшим с больным, назначают один-два препарата сокращенным курсом, чтобы попытаться убить микобактерии до того, как они вызовут активную форму туберкулеза.

В последнее время также появились новые методы диагностики, которые позволяют обнаружить устойчивость к лекарствам до начала лечения. Но проверить удается только около половины случаев: часто туберкулез выявляют на ранней стадии, когда в мокроте нет микобактерий, а иногда медицинский персонал не контролирует сбор мокроты, и потом провести анализ не получается. Зато когда анализы на устойчивость сделаны, больным назначают не одни и те же препараты, а только те, что точно подействуют. Доступ к технологиям есть даже в исправительных учреждениях, где раньше возникали крупные вспышки туберкулеза. «Аппараты стали простыми, лаборатория не нужна. Пациент сдал мокроту, положили ее в картридж, через два часа получили ответ», — говорит Андрей Марьяндышев. По его словам, рост числа выявленных случаев МЛУ-ТБ обусловлен более совершенной диагностикой. Но Ирина Концевая пишет, что причина, прежде всего, не в этом, а в передаче устойчивых штаммов от человека человеку.

• Эксперт рассказала, в каких случаях больные туберкулезом могут привиться от коронавируса
• Эксперт назвал ситуацию с туберкулезом самой сложной на Дальнем Востоке, Урале и в Сибири

Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний ведет единый регистр больных туберкулезом. По данным из этого регистра рассчитывают, сколько и каких лекарств нужно в регионах России. «Все новые лекарства, кроме одного, у нас зарегистрированы. Не хватает только клофазимина. МЛУ-ТБ полностью покрывается федеральным бюджетом. ШЛУ-ТБ — не полностью: лекарства находит местный бюджет. Есть территории, которые не могут найти средства. Финансы все равно поступают, но тебя не сразу могут взять на лечение», — говорит Андрей Марьяндышев.

Однако не все больные обращаются за помощью. Туберкулез развивается, когда организм не в силах удерживать микобактерии под контролем. Это может быть связано с ВИЧ, алкоголизмом, плохим питанием, сильным стрессом, диабетом или другими хроническими болезнями — часто больны уязвимые люди: бездомные и те, у кого есть зависимости. Им тоже пытаются помочь. Андрей Марьяндышев приводит пример из Санкт-Петербурга, где машина с аппаратом для флюорографического обследования приезжает в места раздачи еды для бездомных. Так они могут проверить легкие.

Кто выигрывает гонку: человек или микобактерии

Благодаря всем этим мерам в целом заболеваемость и смертность снижаются в России с опережением целевых показателей ВОЗ. Вчера министр здравоохранения РФ Михаил Мурашко напомнил, что ВОЗ считает Россию первым кандидатом на выход из списка стран с высоким бременем туберкулеза.

Правда, данные о лекарственной устойчивости настораживают. ШЛУ-ТБ — самую опасную разновидность болезни — выявляют все чаще: с 2016 по 2019 год число случаев увеличилось на две трети — до 5,7 тыс. в год. По словам Андрея Марьяндышева, дело в том, что теперь почти всех больных с МЛУ-ТБ проверяют на восприимчивость к препарату офлоксацину, то есть причина в усовершенствованной диагностике. Как бы то ни было, в некоторых регионах больным приходится ждать необходимые препараты, и даже когда они есть, ШЛУ-ТБ тяжело вылечить.

Тем не менее Андрей Марьяндышев смотрит в будущее с оптимизмом. «В нашей стране — самые быстрые темпы улучшения эпидемиологической ситуации в мире. Перед ВОЗ и нами стоит цель ликвидировать туберкулез к 2035 году. Для Европы, мы надеемся, это будет 2030 год», — объясняет он (точнее говоря, цели стратегии ВОЗ — с 2015 по 2035 год снизить смертность на 95%, а заболеваемость — на 90% и сделать так, чтобы ни у одной семьи не было непосильных расходов на лечение — прим. ТАСС).

Ирина Концевая думает иначе: «Борьбу с лекарственной устойчивостью можно представить как гонку: человек разрабатывает лекарственный препарат, бактерия вырабатывает механизм устойчивости к нему, препарат перестает действовать, человек разрабатывает новый препарат — и история повторяется. Если это и правда гонка, то человечество в ней пока, к сожалению, проигрывает».

Марат Кузаев

Хирург, студентка, хозяйка салона красоты и туберкулез

Бедаквилин – новый противотуберкулезный препарат, который впервые появился в Казахстане благодаря работе «Партнеров во имя здоровья» (PIH) в рамках проекта endTB. Фото Yekaterina Sahabutdinova / Partners In Health

Хирург Кайрат Бирбеков* из Астаны, Казахстан, болел туберкулезом семь раз. Когда Кайрату было 24 года, он простудился, но простуда оказалась туберкулезом. Затем, в течение двадцати лет, болезнь то исчезала, то возвращалась. Теперь ему 43 года, и туберкулез полностью разрушил его левое легкое. Кайрат проходит лечение в Национальном туберкулезном центре страны – больнице, рассчитанной на 400 пациентов и расположенной в городе Алматы у подножия гор. Из горла Кайрата торчит вентиляционная трубка – это подготовка к хирургической операции по удалению легкого, которая запланирована на следующую неделю.

В этом же центре лежит 24-летняя Айгерим Екеубаева. Ей часто снятся кошмары, будто друзья заболели туберкулезом и попали в больницу. В 2011 году у Айгерим повторно диагностировали туберкулез, и ей пришлось отложить поступление в университет. Бесконечные, ничем не заполненные часы в санатории заменили ей группы по изучению японского языка, которые она раньше вела.

Когда Жанне Ушбаевой было 26 лет, она владела салоном красоты, где предлагались косметические и парикмахерские услуги и продавались косметические товары. Бизнес пришел в упадок в 2007 году, когда у Жанны диагностировали туберкулез. Она испробовала все методы лечения и даже ездила в Китай за нетрадиционной медициной. В конце концов, она оказалась в этом центре. «Мне страшно думать о будущем», – говорит она.

В мире туберкулеза подобные истории совсем не редкость. У всех троих пациентов – Кайрата, Айгерим и Жанны – многие годы болезнь то исчезала, то возвращалась. Неизвестно, как именно они заразились туберкулезом, однако в странах Центральной Азии это распространенное заболевание, потому что государственные программы здравоохранения после распада Советского Союза резко пришли в упадок. Таким пациентам, как они, лечение не помогает: у них развилась устойчивость практически ко всем противотуберкулезным препаратам, и шансы на излечение крайне малы.

Но в этом году, возможно, у каждого из них начнется новая жизнь. Все трое пациентов участвуют в проекте endTB «Партнеров во имя здоровья» (PIH). В рамках этого проекта в 15 стран с самым высоким бременем туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) привезут новые противотуберкулезные препараты. В 2017 году 2600 пациентов получат лечение по новым режимам благодаря масштабной работе «Партнеров во имя здоровья», «Врачей без границ» (MSF), глобальной медицинской организации «Интерактивные исследования и разработки» (IRD) и их финансового партнера ЮНИТЭЙД.

Ключевые составляющие проекта – это деламанид и бедаквилин, новые препараты, разработанные компаниями «Otsuka Novel Products GmbH» и «Janssen Pharmaceutica» соответственно. В 2014 году Европейское агентство по оценке лекарственных средств одобрило их для назначения пациентам, которые не поддаются другому лечению.

Координатор проекта Наталья Морозова (слева) и Айгерим Екеунбаева обсуждают многолетний туберкулез Айгерим и динамику при новом режиме лечения деламанидом, Алматы, Казахстан. Фото Askar Yedilbayev / Partners In Health.

Совсем как Кайрат, Айгерим и Жанна, другие люди тоже зачастую заражаются обычным туберкулезом, а затем их болезнь прогрессирует, преодолевает лекарственные препараты один за другим и приобретает к ним устойчивость. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью длится не менее двух лет, в течение которых пациент до трех раз в сутки принимает целую горсть токсичных препаратов. Эти препараты часто ухудшают самочувствие пациентов, а гарантии их эффективности нет. Нередко к началу лечения пациенты уже несколько лет больны туберкулезом. Они сильно худеют, а их легкие инфицированы бактериями.

Придерживаться лечения сложно. Очень сложно. Побочные эффекты могут быть ужаснее, чем симптомы болезни. Лекарства могут вызывать тошноту, диарею и потерю слуха. Зачастую, когда улучшения нет или оно почти не заметно, пациенты перестают принимать препараты, предпочитая вместо лечения лихорадку и усталость, хотя почти наверняка им станет хуже.

Аскар Едильбаев, директор программы PIH по России и Казахстану, не раз наблюдал, как тяжело пациентам дается лечение. «Иногда у пациента уже начинается рвота, едва медсестра вошла в палату с лекарствами», – говорит он. По подсчетам Аскара Едильбаева, побочные эффекты от приема лекарств испытывает не менее 70% пациентов: «Препараты могут поражать печень, почки и нервную систему. Это очень серьезно»

Директор программы доктор Аскар Едильбаев изучает рентген легких пациента, участвующего в программе endTB, Астана, Казахстан. Фото Yerkebulan Algozhin / Partners In Health

Завершить лечение непросто, и это одна из причин, по которой МЛУ ТБ набирает обороты и распространяется по миру до невиданного ранее масштаба. В 2014 году все формы туберкулеза унесли жизни 1,5 млн людей, и туберкулез стал самым смертоносным инфекционным заболеванием, впервые опередив в этом ВИЧ. Согласно прогнозам, вылечиться смогут только 50% всех больных МЛУ ТБ, а это всего лишь четверть миллиона человек.

Единственный выход – найти более эффективные лекарства. Однако больные туберкулезом не представляют особого интереса для крупных фармацевтических компаний. Зачастую это очень бедные люди, у них нет средств на лечение, и живут они в нищете. И очень часто, еще до туберкулеза, их иммунная система уже страдает от другой инфекции, например, ВИЧ. По лечению туберкулеза в течение последних 50 лет не проводилось ни исследований, ни разработок. 

Вот почему endTB может стать поистине революционным проектом. В большинстве стран деламанид и бедаквилин еще не получили широкое распространение, и деятельность PIH, MSF и IRD направлена на то, чтобы это исправить. Предполагается, что, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, деламанид и бедаквилин будут менее токсичны, чем используемые в настоящее время лекарственные средства. И для фтизиатров, и для пациентов они могут стать настоящим даром небес.

И хотя еще рано официально говорить о победе, в Казахстане уже видна работа препаратов. Кайрат Бирбеков был включен в проект endTB в феврале этого года, и у него уже наблюдаются улучшения. У Кайрата исчезло бактериовыделение, а это значит, что его туберкулез больше не заразен. Единственный побочный эффект – это сухость кожи. «Как у старика», – смеется он. Кайрату все еще предстоит операция, но отсутствие бактериовыделения – это первая хорошая новость за долгое время.

Айгерим Екеубаева верит в позитивный настрой. С учетом того, что у Айгерим развилась устойчивость почти ко всем антибиотикам, ей не остается ничего другого. Но при лечении бедаквилином у нее почти нет побочных эффектов, кроме повышенного давления. 

«У нас наблюдается отличная динамика», – говорит доктор Едильбаев, имея в виду лечение Айгерим. Аскар Едильбаев считает, что это последний шанс для Айгерим, – «В противном случае она бы умерла».

Стремясь наверстать упущенное за те шесть лет, которые прошли с момента постановки диагноза, Айгерим хочет записаться на онлайн курсы и получить образование. Ее брат работает в индустрии развлечений. Сама Айгерим не собирается больше лежать в больнице: она хочет стать организатором мероприятий. Жанна Ушбаева тяжело переносит лечение. Таблетки плохо усваиваются и мешают пищеварению. Она не столь активна, как раньше, и только иногда выходит на прогулку. Жанна ждет результаты посева мокроты без особой надежды. Посев – это тест на наличие в мокроте бактерий, и однажды его результат наконец-то станет отрицательным. Сейчас Жанна находится дома и каждый день принимает препараты. 

Аскар Едильбаев верит, что проект не только дарит надежду пациентам, но и может в корне изменить лечение МЛУ ТБ в Казахстане. «Своими результатами мы докажем властям необходимость открытия рынков для этих препаратов и включения их в национальный протокол, чтобы люди могли получить лечение», – говорит он.

Кроме Кайрата Бирбекова, Айгерим Екеубаевой и Жанны Ушбаевой, в проекте endTB участвует более 120 пациентов. В целом в нем планируется участие около 600 человек.

Аскар Едильбаев уверен, что новые истории успешного излечения не за горами: «Я так горжусь, что Казастан участвует в проекте endTB», – говорит он.  

* Все имена пациентов были изменены

Оригинал статьи на английском языке опубликован на сайте PIH.

Безбредное лекарство: туберкулез будут лечить без побочных нейроэффектов | Статьи

В Курчатовском институте разработали новую лекарственную форму эффективного противотуберкулезного антибиотика циклосерина — он находится в Перечне основных лекарственных средств ВОЗ. Положительное свойство препарата — устойчивость к нему развивается редко и крайне медленно. Но есть и обратная сторона — негативное побочное действие на нервную систему человека. Российские ученые предложили доставлять циклосерин в организм больного с помощью полимерных частиц, за счет этого удалось снизить риск возникновения побочных проявлений и повысить эффективность лечения. Лекарство уже прошло доклинические испытания.

Нервное лечение

Ученые Центра НБИКС-технологий НИЦ «Курчатовский институт» совместно с ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» разработали на основе известного противотуберкулезного антибиотика D-циклосерина новую лекарственную форму — препарат «Циклосерин-ПФ», обладающий улучшенным профилем эффективности и безопасности. Как сообщила «Известиям» старший научный сотрудник лаборатории нанокапсул и адресной доставки лекарственных средств Курчатовского НБИКС-комплекса природоподобных технологий Надежда Гукасова, этот антибиотик применяется как резервный противотуберкулезный препарат и назначается пациентам с хроническими формами заболевания, у которых выработалась устойчивость к препаратам первого ряда.

— Туберкулез — проблема общемировая, и Россия тут не исключение. Однако в последнее десятилетие отмечается возросшая устойчивость возбудителя инфекции к традиционным препаратам, и наша страна по этому показателю находится в лидерах, — отметила она. — Лечение резистентных форм туберкулеза проводится комбинированием четырех-пяти препаратов так называемого второго или резервного ряда. Такие лекарства более токсичны, чем препараты первого ряда. Циклосерин — один из основных в списке этих лекарств, но его применение ограничено большим количеством побочных действий.

Препарат обладает нейротоксичностью, то есть поражает главным образом нервную систему. У больных наблюдаются головная боль, головокружение, бессонница, беспокойство, повышенная раздражительность, ухудшение памяти, чувство онемения в конечностях. Иногда возможны и более тяжелые симптомы: чувство страха, депрессия, бред и видения, потеря сознания, стремление к самоубийству и даже кома. Поэтому специалисты Курчатовского института и занялись разработкой такой формы лекарства, которая сможет эффективно убить резистентные микобактерии, но при этом не будет поражать нервную систему пациента.

Вещество в капсуле

Решение проблемы токсичности ученые нашли в создании полимеросодержащей лекарственной формы циклосерина. Они включили вещество в состав частиц из биополимера. Как рассказал «Известиям» ведущий технолог лаборатории нанокапсул и адресной доставки лекарственных средств Курчатовского НБИКС-комплекса природоподобных технологий Юрий Полтавец, взаимосвязь между размером частиц лекарства и его эффективностью была известна давно: чем лучше измельчен препарат, тем сильнее его действие за счет увеличения скорости всасывания. В сочетании с биополимерным материалом действие становится еще и более длительным. Размер самих частиц таков, что они могут накапливаться в очаге инфекционного процесса.

Первые опыты по получению нано- и микрокапсулированных лекарств начались еще в 70-е годы прошлого века, а микрокапсулирование с использованием биополимеров впервые было осуществлено в 1980-е годы.

— Накопление знаний и опыта в работе с частицами из биополимеров увенчалось успехом, и с начала XXI века препараты на их основе используются в клинике. Одними из наиболее широко применяемых полимеров для микрокапсулирования являются сополимеры молочной и гликолевой кислоты, — сообщил Юрий Полтавец. — Это синтетические вещества, которые не встречаются в природе, однако они «дружественны» для организма и полностью разлагаются в нем, включаясь в обмен веществ. Для нашего препарата «Циклосерин-ПФ» мы также использовали их.

Сам препарат представляет собой частицы полимера в субмикронном диапазоне размером 300–400 нанометров, в объеме которых находится действующее вещество циклосерин. Принцип действия такой лекарственной формы рассчитан на несколько моментов. Во-первых, за счет более эффективного всасывания действующего вещества повышается биодоступность антибиотика, что приводит к увеличению его концентрации как в крови, так и органах-очагах туберкулезного процесса. Во-вторых, полимерные частицы обеспечивают пролонгированное действие, то есть циклосерин дольше остается в крови и в органах и высвобождается в течение некоторого времени, по мере биодеградации самих полимерных частиц.

— В основе механизма селективного накопления полимерных частиц в органах-мишенях туберкулезного процесса лежит два фактора: повышенный захват частиц клетками-макрофагами, которых много в легких, почках, селезенке, а также повышенная для частиц субмикронного размера проницаемость капилляров в очаге воспалительного процесса, в том числе и туберкулезного (принцип «пассивной» доставки), — пояснила Надежда Гукасова.

Ослабить побочное действие

Разработанный препарат уже прошел доклинические испытания. Результаты превзошли ожидания ученых. На мышах, инфицированных туберкулезом, было показано, что достигнутый за счет применения полимерных частиц противотуберкулезный эффект, оцениваемый по числу колоний микобактерий в легких и селезенке, в два–четыре раза выше, чем у стандартного циклосерина. Также была показана эффективность нового препарата в отношении резистентных штаммов микобактерий. Но главное, чего удалось достичь ученым, — это снизить нейротоксичность.

— В серии поведенческих тестов было показано, что показатели мышей, на которых испытан наш препарат, в два-три раза лучше, чем у тех животных, которые принимали традиционное лекарство, что свидетельствует о снижении уровня тревожно-фобических расстройств в поведении, — сообщила Надежда Гукасова. — Это очень хороший результат, который говорит о том, что нам удалось снизить побочное действие.

Российскими учеными сделан серьезный шаг в лечении туберкулеза, уверена заведующая кафедрой фтизиатрии и пульмонологии СибГМУ Ольга Филинюк.

— Несомненно, меньшая токсичность препарата поможет пациентам. Хорошая переносимость лекарства будет способствовать завершению эффективного курса химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза, — считает фтизиатр. — Надеемся, что инновационный препарат на основе циклосерина будет доступен всем нуждающимся в нем.

Проект по разработке и доклиническим исследованиям лекарственного средства на основе D-циклосерина уже завершен, препарат «Циклосерин-ПФ» готов для клинических испытаний. Сейчас ученые Курчатовского института ищут индустриальных партнеров для перехода в финальную стадию испытаний инновационного противотуберкулезного лекарственного средства.

Справка «Известий»

Циклосерин был открыт в 1954 году как продукт, производимый некоторыми штаммами стрептомицетов (род бактерий семейства Streptomycetaceae порядка актиномицетов (Actinomycetales). Эти микробы нередко встречаются в почве и морской воде.

Интересно, что это вещество было почти одновременно открыто учеными из двух крупнейших фармацевтических компаний — Эли Лилли и Мерк. За рубежом в основном продается под названием Серомицин (Seromycin). В настоящее время циклосерин находится в Перечне Всемирной организации здравоохранения как одно из наиболее эффективных лекарств, в которых нуждается здравоохранение. В развивающихся странах стоимость месячного курса чистого препарата составляет около $50 в месяц.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Токсичность схем терапии лекарственно устойчивого туберкулёза | Можокина

1. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. — Geneva, World Health Organization, 2019. [Электронный ресурс] URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelinesdrug-resistant-TB-treatment/en/. [World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. – Geneva, World Health Organization, 2019. [Elektronnyj resurs] URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/]

2. Иванова Д. А., Борисов С. Е., Родина О. В., Филиппов А. В., Иванушкина Т. Н., Литвинова Н. В. Безопасность режимов лечения больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. Туберкулёз и болезни лёгких. 2020; 98 (1): 5–15. doi: 10.21292/2075-1230-2020-98-1-5-15.

3. Iannini P. Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. BMJ 2001; 322: 46–7. doi: 10.1136/bmj.322.7277.46.

4. Kang J.,Wang L., Chen X.L., Triggle D.J., Rampe D. Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac K+ channel HERG. Mol Pharmacol. 2001; 59 (1): 122–126. doi: 10.1124/mol. 59.1.122.

5. Tsikouris J.P., Peeters M.J., Cox C.D., Meyerrose G.E., Seifert C.F. Effects of three fluoroquinolones on QT analysis after standard treatment courses. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2006 Jan; 11 (1): 52–56. doi: 10.1111/j.1542-474X.2006.00082.x.

6. Briasoulis A., Agarwal V., Pierce W. J. QT prolongation and torsade de pointes induced by fluoroquinolones: infrequent side effects from commonly used medications. Cardiology. 2011; 120 (2): 103–110. doi: 10.1159/000334441.

7. Модел С.В., Кузьмина А.В., Галстян Г.М., Соколов А.Н., Троицкая В.В. Лечение пароксизмов желудочковой тахикардии «torsades-depointes» у больной с синдромом удлиненной электрической систолы, развившимся в результате антибактериальной терапии. Гематология и трансфузиология. 2015; 60 (2): 44–51.

8. Nykamp D. L., Blackmon C. L., Schmidt P. E., Roberson A. G. QTc prolongation associated with combination therapy of levofloxacin, imipramine and fluoxetine. Ann. Pharmacother. 2005; 39: 3: 543–546. doi: 10.1345/aph.1E513.

9. Simkó J., Csilek A., Karászi J., Lorincz I. Proarrhythmic potential of antimicrobial agents. Infection. 2008 Jun; 36 (3): 194–206. doi: 10.1007/s15010-007-7211-8.

10. Provisional CDC guidelines for the use and safety monitoring of bedaquiline fumarate (Sirturo) for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep. 2013 Oct 25; 62 (RR-09): 1–12.

11. FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection URL: http://wayback.archive- it.org/7993/20161022101530 /http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm365050.htm Accessed 12 Jul 2018.

12. Skelly M.K., Wattengel B. ., Starr K.E., Sellick J.A., Mergenhagen K.A.Jr. Psychiatric Adverse Effects of Antibiotics. https://www.psychiatrictimes.com/special-report/ November 29, 2019.

13. Grill M F, Maganti R K. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep; 72 (3): 381–393. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.03991.x.

14. Иванова Д.А., Заруди Ж.Х., Иванова Т.И. Периферическая полиневропатия на фоне противотуберкулёзной химиотерапии. Туберкулёз и социально значимые заболевания. 2014; 3: 58–64.

15. Arnold A., Cooke G.S., Kon O.M., Dedicoat M. , Lipman M., Loyse A., Chis Ster I., Harrison T.S. Adverse effects and choice between the injectable agents amikacin and capreomycin in multidrug-resistant tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61: e02586–16. doi: 10.1128/AAC .02586-16.

16. Shibeshi W., Sheth, A.N., Admasu, A., Berha A. B., Negash Z., Yimer G. Nephrotoxicity and ototoxic symptoms of injectable second-line antitubercular drugs among patients treated for MDR-TB in Ethiopia: a retrospective cohort study. BMC Pharmacol Toxicol. 2019; 20: 31. doi: 10.1186/s40360-019-0313-y.

17. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 53434-2009) «Принципы надлежащей лабораторной практики». М.: Стандартинформ, 2010

18. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств /под общей ред. А.Н.Миронова. М.: Гриф и К, 2012.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998.

20. Самойлова А. Г. Эффективность комплексного лечения больных туберкулёзом легких с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя и причины ее формирования. Дисс. … д. м. н. М.: 2017.

21. Muraoka Y., Hayashi Y., Minesita T. Studies of capreomycin nephrotoxicit. Toxicology and Applied Pharmacology. 1968; 12 (3): 350–359. doi:10.1016/0041-008X(68)90144-0.

22. Kass J.S., Shandera W.X. Nervous system effects of antituberculosis therapy. CNS Drugs. 2010; 24 (8): 655–667. doi: 10.2165/11534340-000000000-00000.

23. Jain M., Lewis C., Moriarty M., Hussain S. Neuropsychiatric toxicity of cycloserine in multidrugresistant tuberculosis patient with reversible MRI changes. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193: A3792.

24. Mордык А.В. Патогенез и обоснование способов коррекции кардиотоксического действия противотуберкулёзных препаратов (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. Дисс. … д. м. н. Омск: 2008.

Таблетки и лекарства для профилактики туберкулеза

Современная фармакология предоставляет множество медикаментов для борьбы с заболеваниями легких, в частности — для устранения симптомов туберкулеза. В этом довольно обширном перечне одно из ведущих мест занимают таблетки от туберкулеза Изониазид — современный мощный лекарственный препарат бактериостатического действия.

Описание препарата

Изониазид (тубазид) — лекарство, разработанное против возбудителей туберкулеза. Основной компонент препарата Изониазид — Гидразид изоникотиновой кислоты — горький белый кристаллический порошок, не имеющий запаха.

Средство хорошо растворяется в воде, таблетки чувствительны к действию света и воздуха. 1 таблетка содержит 0,3 г Изониазида и вспомогательные вещества (картофельный крахмал, стеарат кальция, стеариновую кислоту).

Изониазид выпускается в форме таблеток белого цвета, имеющих плоскую поверхность и риску. В блистере содержится 10 таблеток, в 1 картонной пачке — 10 блистеров.

Фармакологическая группа

Изониазид считается противотуберкулезным средством 1 ряда. Лечение туберкулеза происходит путем губительного действия медикамента на палочки Коха — микроорганизмов, провоцирующих заболевание.

Одинаково эффективно действует на возбудителей болезни, расположенных вне-и внутриклеточно. Наивысшей степени эффективности достигает при остро протекающих процессах. Оказывает дополнительное антибактериальное и бактерицидное действие.

Не эффективен против других возбудителей инфекционных заболеваний.

Препарат хорошо абсорбируется из ЖКТ (прием Изониазида совместно с едой снижает всасывание). Наивысшая концентрация средства в крови обнаруживается через 1-4 часа после перорального введения.

Губительный для бактерий туберкулеза эффект сохраняется от 6 до 24 часов. Медикамент легко преодолевает гематоэнцефалический барьер между тканями мозга и кровью, поступает и жидкости организма.

Выводится с помощью почек.

Показания и противопоказания к применению

Изониазид показан к применению при любых формах активного туберкулеза и туберкулезного менингита. Эффективен он и в целях профилактики данного заболевания:

• Лицам, имеющим непосредственные контакты с больными бациллярным туберкулезом.
• Подросткам и детям, контактирующим с больными туберкулезом в условиях учебных учреждений или совместного проживания.
• Детям и подросткам в случае первичного инфицирования туберкулезом.
• Взрослым, у которых наблюдаются остаточные туберкулезные проявления.
• ВИЧ-инфицированным лицам в случае наблюдающегося снижения иммунитета.
• Животноводам, имеющим в хозяйстве скот, пораженный туберкулезом.

Лекарство от туберкулеза Изониазид имеет ряд противопоказаний к применению:

• непереносимость компонентов препарата,
• имеющийся в анамнезе полиомиелит,
• эпилепсия, частые судороги,
• псориаз,
• психические расстройства,
• патологии периферической нервной системы,
• почечная, печеночная недостаточность,
• бронхиальная астма,
• цирроз печени,
• патологии зрительного нерва,
• гипертония 2-3 ст.
• ишемия, атеросклероз,
• экзема,
• легочно-сердечная недостаточность 3 ст.

Особенности применения препарата, дозировка

Препарат Изониазид вводится внутрь перорально. Таблетки пьют после еды, принятое вместе с пищей лекарство становится малоэффективным. Как принимать Изониазид при туберкулезе конкретному больному, определяет специалист.Совет.

В период терапии туберкулеза Изониазидом больному стоит придерживаться определенной диеты. В частности, следует исключить из рациона сыр и некоторые рыбные сорта (тунец, сардинеллу). Эти продукты повышает риск возникновения побочных эффектов по причине подавления ферментов.

Средняя суточная доза препарата составляет 300-900 мг. Дозировка Изониазида напрямую зависит от следующих факторов:

• формы и степени тяжести патологии,
• скорости метаболизма Изониазида в организме конкретного пациента,
• индивидуальной переносимости компонентов лекарства,
• наличие или отсутствия дополнительных заболеваний.

В целях предотвращения устойчивости возбудителя туберкулеза Иониазиду, последний может быть назначен к применению параллельно с аналогичными медикаментами противотуберкулезного действия.

Кстати, Иониазид допустим к приему детьми, однако, некоторые родители, ознакомившись с инструкцией, отказываются применять средство к ребенку в целях профилактики туберкулеза.

Чаще всего отказ объясняется отсутствием у детей основных проявлений болезни. Тем не менее, не все родители осведомлены, что в первые месяцы туберкулез может никак не проявляться (т. е. протекать в скрытой форме).

В этот период Изониазид окажет помощь иммунной системе ребенка в борьбе с возбудителями болезни.

Как принимать Изониазид при туберкулезе

Взрослым и детям от 14 лет: 300 мг 1 раз в сутки или по схеме: 15 мг на килограмм веса в сутки (принимать 2-3 раза в неделю). Максимальная суточная дозировка Изониазида при туберкулезе — 900 мг, разовая — 600 мг.

Детям до 14 лет: 10-20 мг на килограмм веса в сутки (до 300 мг) или по 20-40 мг на килограмм веса 2-3 раза в неделю. Максимальная суточная доза — 500 мг.

В целях профилактики: 5-10 мг на килограмм веса в сутки. Разделить на 2 приема, курса лечения составляет 2 месяца.

Применение препарата в период беременности и лактации

В период вынашивания ребенка препарат можно применять строго по указанию специалиста, когда были сопоставлены риски для плода и польза для матери. В таких случаях суточная дозировка не должна превышать 10 мг на килограмм веса. Лекарство не подходит для приема кормящими матерями (но допускается сворачивание грудного вскармливания на время курса терапии Изониазидом при туберкулезе).

Таблетки от туберкулеза Изониазид — возможные побочные эффекты

Действиепрепарата Изониазид может спровоцировать побочные эффектыи осложнения в работе систем организма:

• повышение давления,
• учащение сердцебиения,
• стенокардия.

• онемение конечностей,
• головные боли, головокружение,
• слабость, быстрая утомляемость,
• раздражительность,
• нарушения сна,
• депрессия,
• судороги,
• нарушения памяти.

• тошнота, рвота,
• желтуха,
• токсический гепатит (редко).

Также прием препарат может спровоцировать аллергические реакции организма в виде зуда, лихорадки, васкулита. Гораздо реже на фоне приема Изониазида появляется склонность к кровоизлияниям и кровотечениям.

В случае передозировки препарат в период от 30 мин до 3 ч. могут проявиться следующие симптомы:

• тошнота, рвота,
• смазанная речь,
• головокружение,
• расстройства зрения, зрительные галлюцинации,
• угнетение ЦНС,
• судороги.

С применением средства Изониазид лечение туберкулеза осуществляется быстро и эффективно. Тем не менее, учитывая возможность проявления побочных эффектов, перед применением препарата рекомендуется получить консультацию специалиста. Самолечение в вопросах терапии легочных заболеваний недопустимо, поскольку может спровоцировать необратимые для здоровья последствия.

Противотуберкулезные препараты: таблетки, лекарство, Изониазид, средства, ПАСК, классификация, для профилактики

Для эффективного лечения и профилактических мер используют противотуберкулезные препараты — специфические антибактериальные средства, предназначенные для проведения химиотерапии у больных чахоткой.

Классификация средств

При различных формах патологического процесса применяют лекарства от туберкулеза легких, обладающие высоким бактериостатическим действием в отношении возбудителя болезни.

Противотуберкулезные лекарства подразделяют на 3 группы: А, Б, С. Во многих случаях для терапии назначают вещества первого ряда (основные):

• Рифампицин;
• Пиразинамид;
• Изониазид;
• Этамбутол;
• Стрептомицин.

В случае появления устойчивых форм возбудителя туберкулеза и отсутствия эффекта от лечения больному назначают лекарственные средства второго ряда (резервные):

• Этионамид;
• Циклосерин;
• Амикацин;
• Капреомицин.

Во многих случаях для лечения больному рекомендуют лекарства из группы фторхинолонов:

• Офлоксацин;
• Левофлоксацин.

Если болезнь зашла слишком далеко, целесообразно включить в список необходимых средств бактериостатические средства:

5 группа препаратов включает лекарства с недоказанной активностью:

• Амоксиклав;
• Кларитромицин;
• Линезолид.

Необходимо соблюдать определенные правила при назначении противотуберкулезных средств — классификация препаратов облегчает выбор необходимых лекарств.

Виды противотуберкулезного лечения

После проведения диагностики, учитывая симптомы болезни, пациента ставят на диспансерный учет. В первой учетной группе наблюдаются и лечатся пациенты с активной формой туберкулеза.

Выделяют несколько подгрупп, в которых находятся пациенты, больные деструктивным туберкулезом легких, выделяющие бактерии в окружающую среду.

Хроническое течение заболевания любой локализации подлежит тщательному контролю и лечению, особенно в случае развития кавернозного и цирротического процессов.

После проведенной химиотерапии сохраняются остаточные изменения в легочной ткани. Больные находятся под наблюдением врача.

Довольно распространенное явление — контакт человека с источником туберкулезной инфекции. Пациенту необходимо регулярно посещать врача для выявления первичного заражения. Дети и подростки с виражом туберкулиновой пробы регулярно осматриваются фтизиатром.

Лечение заболевания легких проводят с соблюдением основных принципов:

• раннего применения эффективной химиотерапии;
• комплексного использования препаратов;
• назначения лекарств с учетом особенностей возбудителя;
• регулярного контроля над процессом терапии.

Больному назначают специфическое, патогенетическое и симптоматическое лечение.

Жизненно важные препараты

Таблетки от туберкулеза уничтожают чувствительные микобактерии, поэтому их применяют в фазе интенсивной терапии с целью прекращения выделения возбудителя в окружающую среду. Препараты I ряда назначают принимать в течение 2 месяцев (не менее 60 суточных доз) пациентам, у которых впервые обнаружен туберкулез.

Для лечения назначают 4 препарата:

• Изониазид;
• Рифампицин;
• Пиразинамид;
• Этамбутол.

У ВИЧ-инфицированного пациента проводят замену Рифампицина на Рифабутин. Для продолжения терапии в течение нескольких месяцев назначают основные препараты для лечения туберкулеза — Изониазид и Рифампицин. Нередко больному рекомендуют принимать 3 препарата 1 ряда против туберкулеза — Изониазид, Пиразинамид и Этамбутол. Курс терапии длится 5 месяцев.

Схема лечения туберкулеза рекомендована больным, которые прервали терапию или проходят повторный курс. Если диагностирована резистентность возбудителя туберкулеза, суточные дозы препаратов назначают в 1 прием для установления их высокой концентрации в сыворотке крови.

Противотуберкулезный препарат Пиразинамид назначают пациенту в том случае, если имеются противопоказания к применению Этамбутола. Дозу лекарства устанавливают с учетом возраста и веса больного; детям и подросткам назначают препарат по медицинским показаниям.

Комбинированные средства: достоинства и недостатки

Лечение туберкулеза легких у взрослых проводят с помощью лекарственных средств, предназначенных для осуществления контроля над их приемом и предотвращения передозировки. Комбинированные противотуберкулезные препараты включают в свой состав 3-5 компонентов.

В амбулаторной практике используют следующие лекарственные средства:

• Рифинаг;
• Фтизоэтам;
• Римкур;
• Протиокомб.

Основными компонентами комбинированных средств являются изониазид, этамбутол, витамин В6. Лекарство Ломекомб состоит из 5 ингредиентов, оказывающих влияние на течение острого процесса.

Комбинированные средства назначают пациентам с туберкулезом, выявленным впервые, а также при выраженной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

В туберкулезном диспансере проводят терапию с помощью лекарственных средств Ломекомб и Протиокомб, повышающих эффективность лечения в случае развития прогрессирующей формы болезни. Главный недостаток комбинированных веществ — наличие побочных эффектов.

Резервные лекарственные средства

Если не удалось достичь эффекта от лечения препаратами 1 ряда, пациенту назначают резервные средства:

• Циклосерин;
• Этионамид;
• Канамицин;
• ПАСК.

Их применение дает хороший результат в лечении заболевания.

Для терапии устойчивых лекарственных форм применяют Левофлоксацин из группы фторхинолонов. Суточную дозу устанавливают индивидуально для каждого больного, учитывая особенности фармакокинетики лекарственного средства. Если больной плохо переносит Левофлоксацин, назначают Авелокс — антибиотик, обладающий универсальным действием.

Лечение интенсивной фазы туберкулеза легких проводят с помощью комбинированных средств, вызывающих развитие побочных эффектов. Левофлоксацин назначают одновременно с лекарствами, устраняющими его побочное действие на нервную систему.

ПАСК оказывает отрицательное влияние на желудок и кишечник. Больному рекомендуют запивать лекарство водой, смешанной с соком клюквы. Прием ПАСК отменяют в том случае, если у пациента появляются боли в суставах.

Побочное действие

Врач проводит мониторинг сопутствующих реакций при проведении лечения химическими средствами. Больному назначают анализы крови и мочи, определяют АЛТ и АСТ в крови, наличие креатинина, рекомендуют осмотр врача при лечении аминогликозидами.

Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов проявляются неприятными симптомами. Изониазид вызывает головную боль, раздражительность, бессонницу. У больного поражается зрительный нерв, возникают сердцебиение, боль в сердце, симптомы стенокардии. Рифампицин (Реф) тяжело переносится пациентами, т.к. вызывает серьезные осложнения со стороны нервной системы:

• нарушение зрения;
• неустойчивую походку;
• отсутствие правильной ориентации в пространстве.

Нередко у пациента развивается аллергическая реакция, сопровождающаяся болью в мышцах, слабостью, герпетическими высыпаниями, лихорадкой.

Терапия противотуберкулезными препаратами оказывает отрицательное действие на пищеварительную систему. Пациент жалуется на тошноту, рвоту, боль в желудке и печени. Канамицина сульфат вызывает диспепсические расстройства, неврит и появление крови в моче.

Как принимать препараты

Для лечения туберкулеза легких назначают определенную схему терапии. Лекарство принимают в дозе, рекомендованной врачом с учетом стадии развития болезни.

В схему лечения входят вещества, усиливающие действие противотуберкулезных лекарств, например, глутамил-цистеинил-глицин динатрия. Больным ВИЧ-инфекцией терапию проводят в течение 9-12 месяцев.

Левофлоксацин назначают в случае устойчивости возбудителя болезни к лекарствам основной группы. Антибиотик принимают непрерывно в течение 24 месяцев. Он оказывает бактерицидное действие, однако не рекомендуется пациентам с больными почками. Лекарство нетоксично, поэтому пациенты хорошо его переносят.

Для лечения взрослых назначают аминогликозиды в комбинации с пенициллинами. Амикацин вводят внутримышечно, внутривенно капельно. Дозу препарата врач назначает индивидуально. Во время лечения больному дают пить много жидкости. Амикацин нельзя смешивать с другими препаратами.

Пациенты с сахарным диабетом при лечении Рифампицином и Изониазидом должны контролировать уровень глюкозы в крови.

Таблетки ПАСК принимают согласно инструкции, запивая молоком или щелочной минеральной водой. Фракция АСД 2 рекомендуется больным при тяжелой форме туберкулеза.

Терапия стимулятором Дорогова

Если развилась устойчивость к препаратам 1 и 2 ряда, некоторые пациенты используют нетрадиционные методы лечения. При туберкулезе легких отлично зарекомендовал себя препарат АСД — антисептик и стимулятор, восстанавливающий клетки больного органа и иммунную систему.

Лечение фракцией АСД улучшает работу легких, увеличивает количество ферментов и восстанавливает проницаемость клеточной мембраны. В результате действия препарата активизируется метаболизм в тканях больного органа. Лекарство имеет неприятный запах, поэтому перед приемом его смешивают с соком или кефиром.

Туберкулез легких у взрослых и детей лечат по определенной схеме. Дозу лекарственного средства назначает врач. Длительность терапии не превышает 3 месяцев. В некоторых случаях у больного развивается аллергическая реакция; у пациентов с неустойчивой психикой возникает неконтролируемое возбуждение. В этом случае препарат отменяют.

Противопоказан прием фракции беременным и кормящим матерям. Современная фармакология рассматривает АСД как естественный комплекс, сходный по структуре с веществами, входящими в состав организма человека.

Новые лекарства

Среди лучших препаратов отмечают эффективное лекарственное средство SQ109, применяемое для лечения больных легочным туберкулезом.

После его использования в течение 6 месяцев удается остановить выделение возбудителя в окружающую среду. Лекарство безопасно и хорошо переносится пациентами.

SQ 109 назначают при проведении комбинированной терапии в сочетании с Изониазидом, Бедаквилином и Ампициллином.

Новые противотуберкулезные средства относятся к лекарствам 2 ряда и обладают антибактериальным действием. Пациенту назначают препараты:

• Бедаквилин;
• Линезолид;
• Спарфлоксацин;
• Этионамид.

Новые противотуберкулезные препараты помогают успешно бороться с первичной или вторичной лекарственной устойчивостью микобактерии туберкулеза. Среди новых лекарств от туберкулеза эффективное действие оказывают препараты BPaMZ и BPaL, используемые для терапии туберкулеза различной локализации. Лекарство BPaL применяют для лечения болезни, вызванной устойчивыми формами возбудителя.

Новые препараты против туберкулеза проходят клинические испытания и значительно уменьшают продолжительность терапии. Лекарство Протиокомб в несколько раз уменьшает количество таблеток, необходимых для приема в течение суток, а его эффективность не уступает действию монопрепаратов.

Совместимость с алкоголем

Пациенты, злоупотребляющие спиртными напитками, нередко заболевают туберкулезом. Лечение пьющего человека длительное, сопровождается тяжелыми осложнениями. При алкогольной зависимости больному туберкулезом назначают такие препараты, как:

• Стрептомицин;
• ПАСК;
• Рифампицин.

Если во время лечения пациент позволит себе небольшую дозу спиртного, после приема лекарства нередко развивается гастрит, увеличивается нагрузка на печень.

Амикацин в сочетании с алкоголем вызывает появление тошноты и рвоты. Симптомы угнетения нервной системы возникают после одновременного приема антибактериального средства Амикацин и крепких спиртных напитков. Вредная привычка и самовольное прекращение лечения нередко приводят к снижению защитных сил организма, развитию кавернозной формы туберкулеза.

Чрезвычайно опасно сочетание следующих лекарств с алкоголем: Рифадина, Изониазида, Этионамида. После употребления небольших доз спиртного у больного появляются симптомы острого гепатита. Одновременный прием противотуберкулезных лекарств и алкоголя нарушает функцию поджелудочной железы, усиливает воспаление дыхательных путей.

Противопоказания к применению

Противотуберкулезные препараты не всегда приносят пользу больному. Изониазид не назначают пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией и реактивным психозом. ПАСК вызывает обострение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гломерулонефрит, нефроз, гипотиреоз.

В подавляющем большинстве случаев Амикацин не рекомендуют пациентам, страдающим патологией органов зрения и слуха, почечной недостаточностью.

Иногда больные жалуются на появление аллергической реакции в период лечения противотуберкулезными препаратами.

В этом случае пациенту рекомендуют антигистаминные лекарственные средства:

• Тавегил;
• Диазолин;
• Задитен.

Ципрофлоксацин не назначают пожилым людям, беременным, при повышенной чувствительности к лекарственному средству. В тубдиспансерах инфузионную терапию начинают со струйного введения антибиотика.

Процедуру не рекомендуют пациентам, страдающим сопутствующими заболеваниями:

• тромбофлебитом;
• гипертонической болезнью II и III степени;
• сахарным диабетом;
• геморрагическим диатезом;
• недостаточностью кровообращения II и III степени.

В период кормления грудью противопоказан прием Рифампицина и лекарств из группы фторхинолонов.

Профилактическое действие

Пациент принимает таблетки для профилактики туберкулеза. Стрептомицин назначают беременным, больным, страдающим патологией головного мозга, почек, сердца. У детей и взрослых проводится профилактика туберкулеза с помощью лекарства Метазид. Препарат обладает бактерицидным действием, но иногда вызывает появление побочных эффектов:

• головокружение;
• тошноту;
• рвоту;
• понос;
• аллергическую реакцию.

Лекарство принимают одновременно с витаминами В1 и В6. Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями нервной системы.

Профилактика туберкулеза у взрослых проводится с помощью антибиотика широкого спектра действия. Циклосерин принимают по назначению врача. Лекарство противопоказано людям с психическими расстройствами, злоупотребляющим спиртными напитками.

У пьющего пациента возникает головная боль, тремор, нарушение ориентации, повышенная раздражительность. Во время приема антибиотика необходимо соблюдать осторожность, т.к. у больного могут появиться судороги. В этом случае пациенту назначают успокаивающие и противосудорожные лекарства.

Успех лечения туберкулеза легких зависит от точного выполнения рекомендаций врача и соблюдения схемы терапии.

О таблетках от туберкулеза противотуберкулёзных препаратах, лекарствах для профилактики

Таблетки от туберкулеза — это лекарственные средства на основе химических соединений, оказывающих активное бактериостатическое или бактерицидное действие на палочку Коха и некоторые атипичные возбудители туберкулеза легких у взрослых. Отдельные препараты могут применяться при лечении инфекций другой локализации у людей и животных.

Основная сложность лечения заключается в том, что монотерапия быстро приводит к развитию резистентности у микобактерий, а при комбинировании средств от туберкулеза усиливается их гепатотоксичность (вред для печени) и нейротоксичность (вред для нервной системы). Из-за этих особенностей в каждом случае разрабатывается индивидуальная схема лечения заболевания.

Классификация противотуберкулезных препаратов

Противотуберкулезные средства при классификации делятся, в первую очередь, по признаку активности на три группы:

1. Высокоэффективные — изониазид и рифампицин.
2. Умеренно эффективные — практически все остальные лекарства от туберкулеза, используются в составе комбинированной терапии, имеют разную токсичность.
3. Низкоэффективные — вспомогательные и резервные препараты, используемые, если заболевание устойчиво к более эффективным лекарствам (ПАСК, тиоацетазон).

Все препараты объединяет их механизм действия — они имеют преимущественно бактериостатический эффект, ингибируют различные соединения в клеточной мембране возбудителей инфекции.

Они полезны для профилактики и от туберкулеза на начальных стадиях, если болезнь развилась до кавернозной формы, препараты не оказывают действия, так как не могут проникнуть в казеозные массы и через фиброзную ткань из-за отсутствия в таких очагах кровотока.

По соотношению эффективность/токсичность все препараты от туберкулеза легких разделены на ряды. Всемирная организация здравоохранения обновила в 2017 году рекомендации по использованию антибиотиков, ввела новые понятия ДОСТУП, НАБЛЮДЕНИЕ и РЕЗЕРВ.

Препараты первого ряда

Важно! Средства из первого ряда ПТП назначаются в первую очередь — они более эффективны и оказывают слабое токсическое действие на организм пациента.

К ним относятся:

• изониазид — таблетки от туберкулеза из группы гидразидов, ингибирующие синтез миколевой кислоты,
• рифампицин — оказывает не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие, за счет чего позволяет быстрее вылечить туберкулез,
• этамбутол и пиразинамид — синтетические средства,
• стрептомицин — первый обнаруженный ПТП, аминогликозид.

Главные преимущества препаратов первого ряда — быстрое всасывание желудочно-кишечным трактом, достижение терапевтической дозы в течение нескольких часов и полное выведение почками без образования токсичных метаболитов. Из-за этого они могут свободно использоваться для профилактики туберкулеза у людей, входящих в группу риска. Профилактика с их применением проводится и у взрослых, и у детей.

Высокая эффективность позволяет применять препараты не только для профилактики и от туберкулеза, но и для лечения других тяжелых инфекционных болезней — чумы, проказы, туляремии и др. Недостаток — быстрое развитие резистентности, если заболевание устойчиво к лечению, средства комбинируют, дополняют парааминосалициловой кислотой (ПАСК) для снижения устойчивости микроорганизмов.

Препараты второго ряда

Назначение лекарств второго ряда — профилактика рецидива туберкулеза, лечение вторичной инфекции, если заболевание устойчиво к средствам первого ряда, терапия первичного заболевания при заражении резистентными микроорганизмами. Использование этих лекарств при туберкулезе легких приводит к общей интоксикации организма, печеночной недостаточности и другим побочным эффектам, поэтому прибегать к ним следует в крайнем случае.

К препаратам второго ряда относятся:

• циклосерин — выделен из тех же культур, что и стрептомицин, но менее эффективен, быстро разрушается под действием секрета ЖКТ, поэтому пероральный прием ограничен,
• офлоксацин и ципрофлоксацин — противотуберкулёзные фторхинолоны, известные тем, что приводят к развитию психических расстройств,
• амикацин и канамицин — аминогликозиды широкого спектра действия,
• капреомицин — гликопептид, комбинированный с ПАСК на молекулярном уровне, что снижает риск развития резистентности микобактерий при приеме лекарства для профилактики или от туберкулеза,
• этионамид и протионамид — синтетические антибиотики, производные изоникотиновой кислоты,
• ПАСК — синтетический антибиотик.

В большинстве случаев эти препараты для профилактики и от туберкулеза можно комбинировать между собой, но не с лекарствами первого ряда — это либо усилит побочные эффекты, либо просто не приведет к улучшению эффективности лечения.

Альтернативные препараты

В редких случаях, когда профилактика и лечение первыми двумя группами средств невозможно из-за индивидуальной непереносимости или из-за того, что заболевание устойчиво сразу ко всему, могут использоваться препараты широкого спектра действия, производные от ПТП и других антибиотиков. Профилактика с их использованием не имеет смысла, так как принесет больше вреда, чем пользы. К ним относятся:

• рифабутин — аналог рифампицина,
• фтивазид — производное изониазида,
• кларитромицин — производное эритромицина,
• амоксициллин — антибиотик из группы пенициллинов,
• флуренизид, тиоацетазон — высокотоксичные синтетические средства.

В 2017 году разработано новое лекарство от туберкулеза — SQ109. Подробностей о нем пока мало, но препарат успешно проходит клинические исследования.

Также создана новая комбинированная схема лечения BPaMZ, использующая сразу несколько экспериментальных соединений вместе с пиразинамидом.

Широкое применение разработок последнего поколения против туберкулеза начнется в ближайшее время.

Схемы лечения туберкулеза

Для профилактики и от туберкулеза может использоваться стандартная или альтернативные схемы лечения. Делятся они на два этапа:

1. Бактерицидный. Устраняются симптомы заболевания, уничтожается большая часть возбудителей инфекции.
2. Стерилизующий. Уничтожаются пассивные микроорганизмы для исключения рецидива.

Независимо от формы заболевания и возраста пациента стандартная схема начинается с приема изониазида, рифампицина и пиразинамида в течение 2 месяцев, на втором этапе пиразинамид отменяется, дозы остальных препаратов снижаются, и лечение продолжается еще 4 месяца. До определения устойчивости палочки Коха на первом этапе могут добавляться другие средства, например ПАСК.

Дозировки могут быть разными, но на первом этапе лекарства принимаются ежедневно, а на втором — 2–3 раза в неделю. При риске развития дефицита витамина B6 лечение дополняется курсом пиридоксина. До завершения первого этапа, исчезновения кашля при туберкулезе, пока больной заразен, лечение проводится в стационаре.

Альтернативные схемы разрабатываются индивидуально при непереносимости основных препаратов или ярком проявлении их побочных эффектов. Индивидуально же выбирается способ приема — пероральный, внутривенный или ингаляционный. Ингаляции при туберкулезе легких назначаются, когда необходимо прямое проникновение препарата в каверны при тяжелой инфильтративной инфекции.

Дополняться лечение и профилактика туберкулеза могут народными средствами, помогающими ослабить клинические проявления болезни и облегчить самочувствие пациента.

Проблема лекарственной устойчивости

Важно! Несмотря на то, что существует широкий список эффективных лекарств против туберкулеза, искоренить палочку Коха, как оспу, не получается, и постоянно ведутся разработки новых препаратов. Причина этого — быстрое развитие резистентности бактерий к лекарствам.

На данный момент в большинстве случаев проблема решается приемом сразу нескольких антибиотиков, но встречаются и возбудители с множественной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Лечение болезни в таком случае может занять несколько лет вместо полугода и потребовать использования дорогих и высокотоксичных средств.

В XXI веке проблема вышла на новый уровень — в 45 странах мира зафиксированы случаи заражения супербактерией, устойчивой ко всем известным противотуберкулезным препаратам. Единственная надежда для таких больных — экспериментальные средства. Однако если болезнь полностью не искоренить, рано или поздно неэффективными станут и они.

Препараты для профилактики туберкулеза — классификация, состав и побочные эффекты

Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями. Болезнь является трудноизлечимой и иногда приводит к летальному исходу.Заболевание известно с древних времен. Лечить это заболевание пытались врачи во все времена, но только в прошлом столетии стало возможно излечивать пациентов полностью.

История создания противотуберкулезных лекарств

Туберкулез пытались лечить различными средствами. Многие способы лечения туберкулеза покажутся современному фтизиатру просто безумием. История создания противотуберкулезных препаратов — это череда чудовищных ошибок и гениальных открытий.

Клиническую картину туберкулеза описывали еще в древности, но лечить заболевание не умели. Древние врачи знали об инфекционной природе заболевания, поэтому заболевшие люди попросту изолировались или изгонялись из поселения.

Средние века характеризуются упадком медицины и расцветом церкви. В это время туберкулез пытались лечить ртутью, мышьяком и другими опасными веществами.

Алхимики изобретали различные смеси, которые не приносили никакого облегчения больным людям.

В более поздние годы туберкулез стали лечить с помощью опиумных препаратов, которые считались панацеей от всех болезней. Конечно, это не приносило никакого результата.

Начиная с XIX века, было отмечено, что при качественном питании признаки туберкулеза затихают и болезнь развивается намного медленнее. В итоге человек все равно умирал, но благодаря полноценному рациону, жил на несколько лет дольше.

Многие врачи того времени полагали, что перемена климата благотворно скажется на организме и болезнь отступит. Организовывались лечебницы у целебных высокогорных источников, которые пользовались огромной популярностью у обеспеченных людей.

Доктора писали научные труды о целебном горном воздухе и лечебной воде. Но пациенты все равно умирали.

В 1882 году Роберт Кох открыл микобактерию туберкулеза, на основе которой сделал препарат Туберкулин. Выступая с докладом на конференции, Кох имел неосторожность обронить фразу, что туберкулином можно лечить туберкулез. Это привело к катастрофическим последствиям. Врачи лечили пациентов туберкулином, от которого они быстро умирали.Эта история серьезно подорвала авторитет Роберта Коха.

Большое развитие получила процедура искусственного пневмоторакса. В плевральную полость вводился воздух, сдавливающий ткани легкого. В некоторых случаях это действительно помогало, и туберкулез излечивался.

Люди продолжали умирать от туберкулеза, пока в 1943 году Зельман Ваксман не изобрел стрептомицин. На протяжении долгих лет этот антибиотик оставался единственным эффективным средством для лечения туберкулеза.

Затем были открыты другие антибиотики, менее токсичные и лучше выполняющие свои функции.

В современной фтизиатрии существует большое количество эффективных противотуберкулезных препаратов, которые борются с различными видами микобактерий. Полное излечение туберкулеза наконец-то стало реальностью.

Современные противотуберкулёзные препараты

• Для подбора персонального противотуберкулезного лечения необходимо провести исследование, определяющее тип микобактерии и ее устойчивость к лекарственным препаратам.
• Также необходимо учитывать взаимодействие лекарственных препаратов между собой и индивидуальную переносимость лекарства пациентом.
• Все противотуберкулезные лекарства делятся на две большие группы:

• В первую категорию входят такие препараты от туберкулеза: Изониазид, Рифампицин, Этамбутол, Пиразинамид, Стрептомицин. Это препараты первой линии лечения, используются в основном для борьбы с впервые выявленным туберкулезом. Но эти препараты используются в том случае, если микобактерии, обнаруженные у пациента, поддаются уничтожению этой группой лекарств.
• К препаратам второй линии лечения относят следующие лекарства: Протионамид, Этионамид, Рифабутин, Аминосалициловую кислоту, Циклосерин. Эти препараты против туберкулеза вступают в борьбу с заболеванием, когда препараты первого ряда становятся не эффективны, или у пациента возникает рецидив болезни. Таблетки против туберкулеза из второй линии называют еще резервными препаратами.
• Существуют также препараты третьего ряда (Кларитромицин, Амоксиклав, Линезолид). Но их лечебные свойства в отношении лечения туберкулеза не доказаны.

Но в последнее время из-за ухудшения эпидемиологической обстановки, две первые группы препаратов можно считать основными.

Есть также отдельная группа противотуберкулезных лекарств, относящаяся к резервным препаратам. Это фторхинолоны. К ним относятся: Офлоксацин,Ломефлоксацин, Левофлоксацин, Канамицин, Капреомицин. Эта группа препаратов широкого бактерицидного действия. Эффективно борется с микобактериями, в том числе с теми, которые устойчивы к первой группе противотуберкулезных лекарств.

Выше были представлены препараты, содержащие в своем составе одно активное вещество. Но не всегда терапия такими препаратами бывает эффективна. Тогда врач назначает лекарства, содержащие в своем составе несколько активных веществ.

Комбинированные противотуберкулезные препараты

Эти лекарства состоят из нескольких компонентов (в некоторых составах до пяти наименований). Каждый компонент в комбинированном препарате нисколько не уступает аналогичному действующему веществу в чистом виде.

Но уникальность комбинированных медикаментов заключается в том, что несколько активных веществ вступают в борьбу с микобактериями одновременно. При создании таких препаратов, фармацевты делают расчет на то, что если один компонент окажется не эффективным в отношении определённого вида микобактерии, то другие компоненты состава обязательно смогут начать борьбу с туберкулезом.

Преимущества комбинированных препаратов:

• Эта группа лекарств обеспечивает более надежную борьбу с различными типами микобактерий.
• Снижается риск передозировки каким-то одним компонентом.
• Эти лекарства удобны при использовании в амбулаторных условиях.
• Недостатком терапии комбинированными препаратами можно назвать невозможность персонифицированной терапии в каждом конкретном случае.

Перечень самых популярных комбинированных противотуберкулезных препаратов представлен в таблице:

НазваниеСостав, доза в мг.

Тибинекс	Рифампицин(150) Изониазид(100)
Фтизоэтам	Изониазид(150) Этамбутол(150) Витамин В6(30)
Рифинаг	Рифампицин(100) Изониазид(150)
Римактазид	Рифампицин(150) Изониазид(75)
Римкур	Рифампицин(150) Изониазид(150)Пиразинамид(400)
Изокомб	Рифампицин(120) Изониазид(60) Пиразинамид(300)Этамбутол(225)Витамин В6(10)
Протиокомб	Ломефлоксацин (200) Протионамид (188)Пиразинамид (370)Этамбутол (325)Витамин В6(10)

В основном, эту категорию препаратов применяют в стадии острого туберкулезного процесса и на заключительных стадиях лечения.

Лечение противотуберкулезными препаратами проводится по специальным схемам, разработанным при учете многих факторов:

• Форма заболевания. От этого фактора в большей степени зависит схема выбранной химиотерапии.
• Скорость развития заболевания.
• Устойчивость определенного типа микобактерий к некоторым препаратам.
• Возраст пациента.
• Наличие сопутствующих заболеваний и осложнений.
• Наличие/отсутствие непереносимости отдельных препаратов.
• Характер заболевания (выявлен впервые, рецидив, хроническое течение).

Только опираясь на все вышеперечисленные факторы, можно выбрать адекватный режим химиотерапии. При неправильном выборе схемы лечения возможен рецидив заболевания, или туберкулез может перейти в хроническую форму.

Противотуберкулезные препараты для детей

Противотуберкулезные препараты — это сильнодействующие лекарства с возможными побочными эффектами. Какие таблетки от туберкулеза используют для лечения детей?Лекарства от туберкулеза легких и внутригрудных лимфоузлов у детей такие же, как у взрослых, только отличаются дозировкой и схемой лечения.

Лечение препаратами может проводиться в стационаре и амбулаторно, в зависимости от стадии заболевания.

Классическая схема лечения туберкулеза легких у детей включает в себя шестимесячный курс Изониазида и Рифампицина. Обычно эта схема лечения дает высокий положительный эффект и дальнейшее лечение не требуется. Эта схема может быть дополнена Пиразинамидом и Этамбутолом в первые два месяца лечения.

Также является эффективной девятимесячная схема лечения только Изониазидом и Рифампицином.

Для лечения туберкулеза костей у детей применяют эти же препараты, только длительность лечения будет больше.

Препараты при лекарственной устойчивости микобактерий

Лекарственная устойчивость микобактерий может проявляться в двух вариантах:

1. Первичное заражение человека лекарственно-устойчивым видом микобактерий.
2. Появление устойчивых микобактерий в результате неадекватно назначенного лечения или при несоблюдении пациентом режима приема лекарств.

Для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза применяются лекарства из резервного ряда и фторхинолоны (Этионамид, Рифабутин и другие ). Эти лекарства применяются в максимальных дозах длительными курсами лечения (более года).

При лечении этой формы туберкулеза следует неукоснительно соблюдать режим химиотерапии. В противном случае, лечение не принесет результата, и тогда последствия для пациента могут быть самые негативные.

Побочные эффекты при лечении туберкулеза

Почти у всех противотуберкулезных лекарств присутствуют побочные действия. Степень их проявления зависит от дозы препарата и индивидуальной непереносимости лекарства.

Побочные эффекты могут быть связаны с различными органами и системами человека:

• Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, дисбактериоз, токсический гепатит.
• Со стороны ЦНС: головокружение, головные боли, бессонница.
• Со стороны сердечнососудистой системы: боли в сердце, повышение давления, учащенное сердцебиение.
• Аллергические реакции.

Но стоит понимать, что не у всех препаратов имеется весь набор побочных эффектов. И не у всех пациентов они проявляются. Если у больного наблюдаются выраженные побочные эффекты на определённый препарат, врач просто заменит его другим лекарством.

Если побочные эффекты слабо выражены, а препарат хорошо справляется с лечением туберкулеза, то отменять препарат не нужно. Надо постараться избавиться от побочных эффектов или привыкнуть к ним на время лечения.

В современной фтизиатрии все чаще применяются низкотоксичные лекарства, которые имеют минимальное число побочных действий.

FDA одобряет новый препарат для лечения устойчивых к лечению форм туберкулеза, поражающих легкие для борьбы с инфекциями, устойчивыми к противомикробным препаратам

Для немедленного выпуска:

14 августа 2019 г.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сегодня одобрило таблетки Претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом для лечения определенного типа высокорезистентного туберкулеза легких (ТБ).

«Угроза инфекций, устойчивых к противомикробным препаратам, является ключевой проблемой, с которой мы сталкиваемся как агентство общественного здравоохранения», — сказала первый заместитель комиссара FDA Эми Абернети, доктор медицинских наук. «Бактерия, вызывающая туберкулез, может развить устойчивость к антибиотикам, используемым для его лечения. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью представляют угрозу для общественного здравоохранения из-за ограниченности вариантов лечения. Новые методы лечения важны для удовлетворения национальных и глобальных потребностей пациентов в области здравоохранения. Вот почему, помимо других наших усилий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, мы сосредоточены на содействии разработке новых безопасных и эффективных методов лечения, чтобы предоставить пациентам больше возможностей для борьбы с опасными для жизни инфекциями. Это одобрение также знаменует собой второй раз, когда лекарство утверждается в рамках Пути ограниченного населения для антибактериальных и противогрибковых препаратов, пути, продвигаемого Конгрессом, для стимулирования разработки лекарств, нацеленных на инфекции, для которых не хватает эффективных методов лечения. Мы надеемся, что мы продолжим наблюдать дальнейшую разработку антибактериальных препаратов для лечения серьезных или опасных для жизни инфекций у ограниченных групп пациентов с неудовлетворенными медицинскими потребностями».

Претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом одобрен для лечения ограниченной и специфической популяции взрослых пациентов с широкой лекарственной устойчивостью, непереносимостью лечения или резистентным легочным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью трудно поддаются лечению из-за устойчивости к имеющимся методам лечения. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. во всем мире было зарегистрировано около 490 000 новых случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, при этом меньшая часть случаев туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью.

Безопасность и эффективность претоманида, принимаемого перорально в сочетании с бедаквилином и линезолидом, была в первую очередь продемонстрирована в исследовании 109 пациентов с широкой лекарственной устойчивостью, непереносимостью лечения или резистентным легочным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (легких). Из 107 пациентов, которые были обследованы через шесть месяцев после окончания терапии, у 95 (89%) был достигнут успех, что значительно превышает исторические показатели успеха при лечении туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью.

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом, включали поражение нервов (периферическая невропатия), акне, анемию, тошноту, рвоту, головную боль, повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз и гамма-глутамилтрансферазы), расстройство желудка. (диспепсия), сыпь, повышение уровня ферментов поджелудочной железы (гиперамилаземия), нарушение зрения, низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) и диарея.

Претоманид, используемый в комбинации с бедаквилином и линезолидом, не следует применять у пациентов с повышенной чувствительностью к бедаквилину или линезолиду.

Претоманид является вторым препаратом, одобренным в рамках Пути для ограниченного населения для антибактериальных и противогрибковых препаратов, или пути LPAD, установленного Конгрессом в соответствии с Законом о лекарствах 21-го века для ускорения разработки и утверждения антибактериальных и противогрибковых препаратов для лечения серьезных или жизненных заболеваний. угрожающие инфекции у ограниченной популяции пациентов с неудовлетворенной потребностью. Утверждение в рамках пути LPAD может быть поддержано оптимизированной программой клинических исследований. Эти программы могут включать меньшие, более короткие или меньшие клинические испытания. Как и в случае с препаратами, одобренными в рамках программы LPAD, маркировка претоманида включает определенные утверждения, свидетельствующие о том, что препарат продемонстрировал безопасность и эффективность только для использования в ограниченной популяции.

Претоманид также получил обозначение FDA как квалифицированный продукт для лечения инфекционных заболеваний (QIDP). Обозначение QIDP дается антибактериальным и противогрибковым лекарственным препаратам, предназначенным для лечения серьезных или опасных для жизни инфекций в соответствии с заголовком «Создание стимулов к антибиотикам сейчас» (GAIN) Закона FDA о безопасности и инновациях.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило претоманидным таблеткам приоритетное рассмотрение, в соответствии с которым целью FDA является принятие мер по заявке в ускоренные сроки, и статус орфанного препарата, который обеспечивает стимулы для оказания помощи и поощрения разработки лекарств от редких заболеваний.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило Таблетки Претоманид для Глобального альянса по разработке противотуберкулезных препаратов (ТБ Альянс). С этим одобрением Глобальный альянс по разработке противотуберкулезных препаратов получает ваучер на приоритетную оценку тропических болезней в соответствии с положением, включенным в Закон о внесении поправок в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов от 2007 года, целью которого является поощрение разработки новых лекарств и биологических продуктов для профилактики и лечение некоторых тропических болезней.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, агентство в рамках Министерства здравоохранения и социальных служб США, защищает здоровье населения, гарантируя безопасность, эффективность и безопасность лекарственных препаратов для людей и животных, вакцин и других биологических продуктов для человека, а также медицинских устройств. Агентство также отвечает за безопасность продуктов питания, косметики, пищевых добавок, продуктов, испускающих электронное излучение, и за регулирование табачных изделий.

Дополнительная информация

###

---

Запросы

СМИ:

Элисон Хант

240-402-0764

Потребитель:

888-INFO-FDA

Другие сообщения для прессы

Последние достижения в области туберкулеза: новые лекарства и схемы лечения

[1] Koch R. Weitere mitteilungen uber ein heilmittel gegen tuberculose. Deutsche Medizinsche Wochenschrift. 1891; 171: 101–2. [Google Scholar]

[2] Бодингтон Г. Очерк о лечении и лечении туберкулеза легких. Синопкин, Маршалл, Гамильтон и Кент; Лондон: 1840 г. [Google Scholar]

[3] Темпл Л. В кн.: Хирургия туберкулеза легких: исторический подход, Клинический туберкулез. Дэвис П., редактор. Чепмен и Холл; Лондон: 1998. С. 21–33. [Google Scholar]

[4] Schatz A, Bugie E, Waksman S. Стрептомицин, вещество, проявляющее антибиотическое действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Труды Общества экспериментальной и биологической медицины. 1944; 55: 66–9. [PubMed] [Google Scholar]

[5] Леманн Дж. Парааминосалициловая кислота в лечении туберкулеза. Ланцет. 1946;I:15–6. [PubMed] [Google Scholar]

[6] Bernstein J, Lott WA, Steinberg BA, Yale HL. Химиотерапия экспериментального туберкулеза V. Гидразид изоникотиновой кислоты (нидразид) и родственные соединения. Ам преподобный Туберк. 1952; 65: 357–64. [PubMed] [Google Scholar]

[7] MRC Стрептомицин для лечения туберкулезного менингита. Ланцет. 1948; 1: 582–96. [PubMed] [Google Scholar]

[8] MRC Стрептомицин для лечения туберкулеза легких. Br Med J. 1948; 2: 769–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[9] MRC Профилактика резистентности к стрептомицину с помощью комбинированной химиотерапии. Br Med J. 1952; 1:1157–62. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [Google Scholar]

[10] MRC Лечение туберкулеза легких изониазидом. Br Med J. 1952; 2: 735–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[11] MRC Изониазид в лечении туберкулеза легких. Второй отчет. Br Med J. 1953; 1: 521–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[12] Митчисон Д.А. Развитие стрептомицинрезистентных штаммов туберкулезной палочки при туберкулезе легких. Результаты одновременных тестов на чувствительность в жидких и твердых средах. грудная клетка. 1950;5:144–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[13] Selkon JB, Devadatta S, Kulkarni KG, et al. Появление резистентных к изониазиду культур у больных туберкулезом легких во время лечения изониазидом отдельно или изониазисом в сочетании с ПАСК. Всемирный орган здравоохранения Быка. 1964; 31: 273–94. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[14] MRC Длительная химиотерапия в лечении хронического туберкулеза легких с кавитацией. бугорок. 1962; 43: 201–67. [Академия Google]

[15] MRC Совместное контролируемое исследование стандартной схемы стрептомицина, ПАСК и изониазида и трех альтернативных схем химиотерапии в Великобритании. бугорок. 1973; 54: 99–129. [PubMed] [Google Scholar]

[16] Fox W, Ellard GA, Mitchison DA. Исследования по лечению туберкулеза, проведенные Британским медицинским исследовательским советом по борьбе с туберкулезом, 1946-1986 гг., с соответствующими последующими публикациями. Int J Tuberc Lung Dis. 1999; 3 (10 Приложение 2): S231–79. [PubMed] [Академия Google]

[17] Советы по медицинским исследованиям Восточной Африки/Британии Контролируемые клинические испытания пяти краткосрочных (4-месячных) режимов химиотерапии при туберкулезе легких. Второй отчет 4-го исследования. Ам преподобный Респир Дис. 1981;123(2):165–70. [PubMed] [Google Scholar]

[18] Советы по медицинским исследованиям Восточной Африки и Великобритании Контролируемое клиническое исследование пяти краткосрочных (4-месячных) схем химиотерапии при туберкулезе легких. Первый отчет 4-го исследования. Ланцет. 1978; 2 (8085): 334–38. [PubMed] [Академия Google]

[19] Salomon JA, Lloyd-Smith JO, Getz WM, et al. Перспективы продвижения усилий по борьбе с туберкулезом с помощью новых методов лечения. ПЛОС Мед. 2006;3(8):e273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[20] Van Deun A, Maug AK, Salim MA, et al. Короткое, высокоэффективное и недорогое стандартизированное лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(5):684–92. [PubMed] [Google Scholar]

[21] Gandhi NR, Nunn P, Dheda K, et al. Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью: угроза глобальной борьбе с туберкулезом. Ланцет. 2010;375(9728): 1830–43. [PubMed] [Google Scholar]

[22] Всемирная организация здравоохранения . Global Tuberculosis Report 2012. Geneva: 2012. [Google Scholar]

[23] Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Сроки начала антиретровирусных препаратов при лечении туберкулеза. N Engl J Med. 2010;362(8):697–706. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[24] Blanc FX, Sok T, Laureillard D, et al. Раннее и более позднее начало антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных взрослых с туберкулезом. N Engl J Med. 2011;365(16):1471–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[25] Абдул Карим С.С., Найду К., Гроблер А. и др. Интеграция антиретровирусной терапии с лечением туберкулеза. N Engl J Med. 2011;365(16):1492–501. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[26] Piscitelli SC, Gallicano KD. Взаимодействия между препаратами для лечения ВИЧ и оппортунистических инфекций. N Engl J Med. 2001;344(13):984–96. [PubMed] [Google Scholar]

[27] Burman WJ. Вопросы лечения туберкулеза, связанного с ВИЧ. Клин Грудь Med. 2005;26(2):283–94. ви – вии. [PubMed] [Академия Google]

[28] Ma Z, Lienhardt C, McIlleron H, Nunn AJ, Wang X. Глобальный процесс разработки противотуберкулезных препаратов: необходимость и реальность. Ланцет. 2010;375(9731):2100–9. [PubMed] [Google Scholar]

[29] Митчисон Д.А. Основные механизмы химиотерапии. Грудь. 1979; 76 (6 Дополнение): 771–81. [PubMed] [Google Scholar]

[30] Джиндани А., Абер В.Р., Эдвардс Э.А., Митчисон Д.А. Ранняя бактерицидная активность препаратов у больных туберкулезом легких. Ам преподобный Респир Дис. 1980; 121(6):939–49.. [PubMed] [Google Scholar]

[31] Sirgel FA, Donald PR, Odhiambo J, et al. Многоцентровое исследование ранней бактерицидной активности противотуберкулезных препаратов. J Антимикробная химиотерапия. 2000;45(6):859–70. [PubMed] [Google Scholar]

[32] Davies GR, Brindle R, Khoo SH, Aarons LJ. Использование нелинейного анализа смешанных эффектов для повышения точности ранних фармакодинамических мер при лечении туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother. 2006;50(9):3154–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[33] Rustomjee R, Lienhardt C, Kanyok T, et al. Исследование фазы II стерилизующей активности офлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина при туберкулезе легких. Int J Tuberc Lung Dis. 2008;12(2):128–38. [PubMed] [Google Scholar]

[34] Sloan DJ, Corbett EL, Butterworth AE, et al. Оптимизация амбулаторного серийного подсчета колоний мокроты для исследований лечения туберкулеза в условиях ограниченных ресурсов. Дж. Клин Микробиол. 2012;50(7):2315–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[35] Пиккаро Г., Джаннони Ф., Филиппини П., Мустаццолу А., Фатторини Л. Активность комбинаций препаратов против Mycobacterium tuberculosis , выращенных в аэробных и гипоксически-кислых условиях. Противомикробные агенты Chemother. 2013;57(3):1428–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[36] Lienhardt C, Raviglione M, Spigelman M, et al. Новые препараты для лечения туберкулеза: потребности, проблемы, перспективы и перспективы на будущее. J заразить Dis. 2012; 205 (Приложение 2): S241–9. [PubMed] [Google Scholar]

[37] Burman WJ. Рип Ван Винкль просыпается: развитие лечения туберкулеза в 21 веке. Клин Инфекция Дис. 2010; 50 (Приложение 3): S165–72. [PubMed] [Google Scholar]

[38] van Niekerk C, Ginsberg A. Оценка глобального потенциала для проведения испытаний противотуберкулезных препаратов: есть ли у нас все необходимое? Int J Tuberc Lung Dis. 2009;13(11):1367–72. [PubMed] [Google Scholar]

[39] Davies GR. Ранняя клиническая разработка противотуберкулезных препаратов: наука, статистика и стерилизующая деятельность. Туберкулез (Эдинб) 2010;90 (3): 171–6. [PubMed] [Google Scholar]

[40] Nuermberger EL, Spigelman MK, Yew WW. Современное развитие и перспективы химиотерапии туберкулеза. Респирология. 2010;15(5):764–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[41] Форрест Г. Н., Тамура К. Комбинированная терапия рифампином при немикобактериальных инфекциях. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):14–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[42] Jayaram R, Gaonkar S, Kaur P, et al. Фармакокинетика-фармакодинамика рифампина в модели аэрозольной инфекции туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother. 2003;47(7):2118–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[43] Steingart KR, Jotblad S, Robsky K, et al. Рифампицин в более высоких дозах для лечения туберкулеза легких: систематический обзор. Int J Tuberc Lung Dis. 2011;15(3):305–16. [PubMed] [Google Scholar]

[44] Rosenthal IM, Williams K, Tyagi S, et al. Мощные схемы, содержащие рифапентин два раза в неделю, при туберкулезе мышей. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(1):94–101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[45] Rosenthal IM, Zhang M, Williams KN, et al. Ежедневная доза рифапентина излечивает туберкулез за три месяца или меньше в мышиной модели. ПЛОС Мед. 2007;4(12):e344. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[46] Dorman SE, Goldberg S, Stout JE, et al. Замена рифапентина на рифампин во время интенсивной фазы лечения туберкулеза легких: исследование 29 консорциума по изучению туберкулеза. J заразить Dis. 2012;206(7):1030–40. [PubMed] [Google Scholar]

[47] Jindani A, Hatherill M, Charalambous S, et al. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование по оценке высоких доз рифапентина с хинолоном для лечения легочного ТБ: исследование RIFAQUIN. 20-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям; Атланта, США. 2013. [Google Академия]

[48] Davies G, Cerri S, Richeldi L. Рифабутин для лечения туберкулеза легких. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD005159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[49] Burman W, Benator D, Vernon A, et al. Приобретенная устойчивость к рифамицину при лечении туберкулеза, связанного с ВИЧ, два раза в неделю. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(3):350–6. [PubMed] [Google Scholar]

[50] Singh R, Marshall N, Smith CJ, et al. Отсутствие влияния выбора рифамицина на исход лечения туберкулеза у пациентов с коинфекцией ВИЧ. СПИД. 2013;27(3):481–4. [PubMed] [Академия Google]

[51] Митчер Л.А. Ингибиторы бактериальной топоизомеразы: антибактериальные средства хинолонового и пиридонового ряда. Chem Rev. 2005;105(2):559–92. [PubMed] [Google Scholar]

[52] Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, et al. Схемы, содержащие моксифлоксацин, сокращенной продолжительности, обеспечивают стабильное излечение туберкулеза мышей. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(10):1131–4. [PubMed] [Google Scholar]

[53] Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, et al. Режим, содержащий моксифлоксацин, значительно сокращает время до конверсии посева при туберкулезе мышей. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 169(3): 421–6. [PubMed] [Google Scholar]

[54] Burman WJ, Goldberg S, Johnson JL, et al. Моксифлоксацин по сравнению с этамбутолом в первые 2 месяца лечения туберкулеза легких. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(3):331–38. [PubMed] [Google Scholar]

[55] Dorman SE, Johnson JL, Goldberg S, et al. Замена моксифлоксацина на изониазид при интенсивной фазе лечения туберкулеза легких. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(3):273–80. [PubMed] [Академия Google]

[56] Conde MB, Efron A, Loredo C, et al. Моксифлоксацин по сравнению с этамбутолом при начальном лечении туберкулеза: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование II фазы. Ланцет. 2009;373(9670):1183–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[57] Weiner M, Burman W, Luo CC, et al. Влияние полиморфизма гена рифампина и множественной лекарственной устойчивости на концентрацию моксифлоксацина. Противомикробные агенты Chemother. 2007;51(8):2861–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[58] Dooley K, Flexner C, Hackman J, et al. Многократное прерывистое введение высоких доз рифапентина снижает концентрацию рифапентина и моксифлоксацина в плазме крови. Противомикробные агенты Chemother. 2008;52(11):4037–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[59] Ginsburg AS, Hooper N, Parrish N, et al. Резистентность к фторхинолонам у больных впервые выявленным туберкулезом. Клин Инфекция Дис. 2003;37(11):1448–52. [PubMed] [Google Scholar]

[60] Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. Диарилхинолиновый препарат, активный в отношении АТФ-синтазы 9.0133 Микобактерии туберкулеза . Наука. 2005;307(5707):223–7. [PubMed] [Google Scholar]

[61] Koul A, Vranckx L, Dendouga N, et al. Диарилхинолины оказывают бактерицидное действие на спящие микобактерии в результате нарушения гомеостаза АТФ. Дж. Биол. Хим. 2008;283(37):25273–80. [PubMed] [Google Scholar]

[62] Rao SP, Alonso S, Rand L, Dick T, Pethe K, et al. Протондвижущая сила необходима для поддержания гомеостаза АТФ и жизнеспособности гипоксических нереплицирующихся Mycobacterium tuberculosis . Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(33):11945–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[63] Коэн Дж. Инфекционное заболевание. Утверждение нового противотуберкулезного препарата отмечается сдержанно. Наука. 2013;339(6116):130. [PubMed] [Google Scholar]

[64] Ibrahim M, Andries K, Lounis N, et al. Синергическая активность R207910 в сочетании с пиразинамидом против туберкулеза мышей. Противомикробные агенты Chemother. 2007;51(3):1011–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[65] Rustomjee R, Diacon AH, Allen J, et al. Ранняя бактерицидная активность и фармакокинетика диарилхинолина ТМС207 при лечении туберкулеза легких. Противомикробные агенты Chemother. 2008;52(8):2831–5. [Статья PMC бесплатно] [PubMed] [Google Scholar]

[66] Брифинг заседания Консультативного комитета по противоинфекционным препаратам FDA: TMC-207 (бедаквилин) Лечение пациентов с ДНК МЛУ-ТБ 204-384. 2012.

[67] Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. Диарилхинолин TMC207 для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. N Engl J Med. 2009 г.;360(23):2397–405. [PubMed] [Google Scholar]

[68] Diacon AH, Donald PR, Pym A, et al. Рандомизированное пилотное исследование восьминедельного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью бедаквилином (TMC207): долгосрочные результаты, переносимость и влияние на возникновение лекарственной устойчивости. Противомикробные агенты Chemother. 2012;56(6):3271–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[69] Эйворн Дж. Одобрение противотуберкулезного препарата на основе парадоксальной суррогатной меры. ДЖАМА. 2013;309(13):1349–50. [PubMed] [Google Scholar]

[70] Dooley KE, Park JG, Swindells S, et al. Безопасность, переносимость и фармакокинетические взаимодействия противотуберкулезного препарата TMC207 (бедаквилин) с эфавиренцем у здоровых добровольцев: групповое исследование клинических испытаний СПИДа A5267. J Приобретение иммунодефицитного синдрома. 2012;59(5):455–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[71] Huitric E, Verhasselt P, Koul A, Andries K, Hoffner S, Andersson DI. Темпы и механизмы развития резистентности у Mycobacterium tuberculosis к новому ингибитору диарилхинолиновой АТФ-синтазы. Противомикробные агенты Chemother. 2010;54(3):1022–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[72] Ashtekar DR, Costa-Perira R, Nagrajan K, Vishvanathan N, Bhatt AD, Rittel W. In vitro и in vivo активности нитроимидазола CGI 17341 против Mycobacterium tuberculosis . Противомикробные агенты Chemother. 1993;37(2):183–186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[73] Stover CK, Warrener P, VanDevanter DR, et al. Кандидат низкомолекулярных нитроимидазопиранов для лечения туберкулеза. Природа. 2000;405(6789):962–6. [PubMed] [Google Scholar]

[74] Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, et al. OPC-67683, производное нитро-дигидро-имидазооксазола с многообещающим действием против туберкулеза in vitro и у мышей. ПЛОС Мед. 2006;3(11):e466. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[75] Мукерджи Т. , Бошофф Х. Нитроимидазолы для лечения туберкулеза: прошлое, настоящее и будущее. Future Med Chem. 2011;3(11):1427–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[76] Tasneen R, Tyagi S, Williams K, Grosset J. Nuermberger E. Повышенная бактерицидная активность рифампина и/или пиразинамида в сочетании с PA-824 в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother. 2008;52(10):3664–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[77] Diacon AH, Dawson R, Hanekom M, et al. Ранняя бактерицидная активность и фармакокинетика PA-824 у больных туберкулезом с положительным мазком. Противомикробные агенты Chemother. 2010;54(8):3402–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[78] Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Деламанид при мультирезистентном туберкулезе легких. N Engl J Med. 2012;366(23):2151–60. [PubMed] [Google Scholar]

[79] Tasneen R, Li SY, Peloquin CA, et al. Стерилизующая активность новых схем, содержащих TMC207 и PA-824, в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother. 2011;55(12):5485–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[80] Williams K, Minkowski A, Amoabeng O, et al. Стерилизующая активность новых комбинаций с отсутствием препаратов первого и второго ряда в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother. 2012;56(6):3114–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[81] Diacon AH, Dawson R, von Groote-Bidlingmaier F, et al. 14-дневная бактерицидная активность комбинаций PA-824, бедаквилина, пиразинамида и моксифлоксацина: рандомизированное исследование. Ланцет. 2012;380(9846):986–93. [PubMed] [Google Scholar]

[82] Dietze R, Hadad DJ, McGee B, et al. Раннее и пролонгированное раннее бактерицидное действие линезолида при туберкулезе легких. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(11):1180–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[83] Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Линезолид для лечения хронического туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью. N Engl J Med. 2012;367(16):1508–18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[84] Shaw KJ, Barbachyn MR. Оксазолидиноны: прошлое, настоящее и будущее. Энн Н.Ю. Академия наук. 2011;1241:48–70. [PubMed] [Google Scholar]

[85] Protopopova M, Hanrahan C, Nikonenko B, et al. Идентификация кандидата на новый противотуберкулезный препарат SQ109 из комбинаторной библиотеки 1,2-этилендиаминов. J Антимикробная химиотерапия. 2005;56(5):968–74. [PubMed] [Google Scholar]

[86] Никоненко Б.В., Протопопова М., Самала Р., Эйнк Л., Нэйси К.А. Лекарственная терапия экспериментального туберкулеза (ТБ): улучшение результатов за счет комбинации SQ109, новый диаминовый антибиотик, с существующими противотуберкулезными препаратами. Противомикробные агенты Chemother. 2007;51(4):1563–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[87] Reddy VM, Einck L, Andries K, Nacy CA. In vitro взаимодействия между новыми кандидатами в противотуберкулезные препараты SQ109 и TMC207. Противомикробные агенты Chemother. 2010;54(7):2840–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[88] Chambers HF, Kocagöz T, Sipit T, Turner J, Hopewell PC. Активность амоксициллина/клавуланата у больных туберкулезом. Клин Инфекция Дис. 1998;26(4):874–7. [PubMed] [Google Scholar]

[89] Дональд П.Р., Сиргель Ф.А., Вентер А. и соавт. Ранняя бактерицидная активность амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой у больных туберкулезом легких с положительным мазком мокроты. Scand J Infect Dis. 2001;33(6):466–9. [PubMed] [Google Scholar]

[90] Payen MC, De Wit S, Martin C, et al. Клиническое применение комбинации меропенем-клавуланат при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью. Int J Tuberc Lung Dis. 2012;16(4):558–60. [PubMed] [Академия Google]

[91] Grosset JH, Singer TG, Bishai WR. Новые препараты для лечения туберкулеза: надежда и реальность. Int J Tuberc Lung Dis. 2012;16(8):1005–14. [PubMed] [Google Scholar]

[92] Martineau AR, Honecker FU, Wilkinson RJ, Griffiths CJ. Витамин D в лечении туберкулеза легких. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103 (3-5): 793–8. [PubMed] [Google Scholar]

[93] Martineau AR, Timms PM, Bothamley GH, et al. Высокие дозы витамина D(3) во время интенсивной фазы антимикробного лечения туберкулеза легких: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2011;377(9761): 242–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[94] Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, et al. Усиленный режим лечения туберкулезного менингита, содержащий рифампицин и моксифлоксацин: открытое рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы. Ланцет Infect Dis. 2013;13(1):27–35. [PubMed] [Google Scholar]

[95] Sloan DJ, Davies GR. Противотуберкулезная химиотерапия: серийный подсчет колоний мокроты в разработке, в прогрессе респираторных исследований. Каргер; Базель: 2011. [Google Scholar] 9.0003

Новые препараты для лечения туберкулеза

1. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Глобальный отчет по туберкулезу, 2018 г. ВОЗ; 2018. Женева (Швейцария). [Google Scholar]

2. Kendall EA, Shrestha S, Cohen T, et al. Установление приоритетов для новых схем лечения туберкулеза: эпидемиологическая модель. ПЛОС Мед 2017; 14(1):e1002202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

3. Imperial MZ, Nahid P, Phillips PPJ, et al. Объединенный анализ на уровне пациентов схем сокращения лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза легких. Нат Мед 2018;24(11):1708–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

4. Slomski A. Южная Африка предупреждает о появлении «полностью» лекарственно-устойчивого туберкулеза. ДЖАМА 2013; 309 (11): 1097–1098. [PubMed] [Google Scholar]

5. Dheda K, Limberis JD, Pietersen E, et al. Исходы, заразность и динамика передачи больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью и выписанных на дому больных программно неизлечимым туберкулезом: проспективное когортное исследование. Ланцет Респир Мед 2017; 5(4):269–81. [PubMed] [Google Scholar]

6. Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, et al. Лечение коррелирует с успешными исходами при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью: метаанализ данных отдельных пациентов. Ланцет 2018; 392 (10150): 821–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

7. Van Deun A, Maug AKJ, Salim MAH, et al. Короткое, высокоэффективное и недорогое стандартизированное лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(5):684–92. [PubMed] [Google Scholar]

8. Trébucq A, Schwoebel V, Kashongwe Z, et al. Результаты лечения коротким курсом лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в девяти африканских странах. Int J Tuberc Lung Dis 2018;22(1):17–25. [PubMed] [Академия Google]

9. Sotgiu G, Tiberi S, D’Ambrosio L, et al. Быстрее за меньшие деньги: новый «укороченный» режим лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Евр Респир J 2016;48(5): 1503–1507. [PubMed] [Google Scholar]

10. Всемирная организация здравоохранения. Быстрая коммуникация: ключевые изменения в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и устойчивостью к рифампицину (МЛУ/РУ-ТБ). Женева (Швейцария): ВОЗ; 2018. [Google Scholar]

11. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Использование бедаквилина при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: временное руководство. Женева (Швейцария): Всемирная организация здравоохранения; 2013. [PubMed] [Google Scholar]

12. Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. Диарилхинолиновый препарат, активный в отношении АТФ-синтазы Mycobacterium tuberculosis. Наука 2005 г.; 307 (5707): 223–7. [PubMed] [Google Scholar]

13. Lounis N, Gevers T, Van Den Berg J, et al. Ингибирование АТФ-синтазы Mycobacterium avium не оказывает бактерицидного действия. Противомикробные агенты Chemother 2009 г.; 53 (11): 4927–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

14. Zhang T, Li SY, Williams KN, et al. Краткосрочный курс химиотерапии TMC207 и рифапентином на мышиной модели латентной туберкулезной инфекции. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(6):732–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

15. Shang S, Shanley CA, Caraway ML, et al. Активность TMC207, рифампина и пиразинамида против инфекции Mycobacterium tuberculosis у морских свинок. Противомикробные агенты Chemother 2011;55(1): 124–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

16. Tasneen R, Li SY, Peloquin CA, et al. Стерилизующая активность новых схем, содержащих TMC207 и PA-824, в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2011;55(12):5485–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

17. Ibrahim M, Andries K, Lounis N, et al. Синергическая активность R207910 в сочетании с пиразинамидом против туберкулеза мышей. Противомикробные агенты Chemother 2007;51(3):1011–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

18. Андриес К., Геверс Т. , Лунис Н. Бактерицидные свойства новых схем лечения не позволяют предсказать их стерилизующую активность в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2010;54(11): 4540–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

19. Li S-Y, Tasneen R, Tyagi S, et al. Бактерицидная и стерилизующая активность нового режима с бедаквилином, претоманидом, моксифлоксацином и пиразинамидом в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2017;61(9):1–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

20. FDA. Таблетки SIRTURO® (бедаквилин) для перорального применения: основные моменты информации о назначении, 2012 г. Доступно по адресу: https://www.sirturo.com/sites/default/files/pdf/sirturo-pi.pdf. По состоянию на 13 января 2019 г..

21. ван Хесвейк РПГ, Даннеманн Б., Хотельманс Р.М.В. Бедаквилин: обзор фармакокинетики человека и межлекарственных взаимодействий. J Антимикробный химиопрепарат 2014;69(9):2310–8. [PubMed] [Google Scholar]

22. Diacon AH, Donald PR, Pym A, et al. Рандомизированное пилотное исследование восьминедельного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью бедаквилином (TMC207): долгосрочные результаты, переносимость и влияние на возникновение лекарственной устойчивости. Противомикробные агенты Chemother 2012;56(6):3271–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

23. Rouan MC, Lounis N, Gevers T, et al. Фармакокинетика и фармакодинамика TMC207 и его N-десметилового метаболита в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2012 г.; 56 (3): 1444–1451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

24. McLeay SC, Vis P, Van Heeswijk RPG, et al. Популяционная фармакокинетика бедаквилина (TMC207), нового противотуберкулезного препарата. Противомикробные агенты Chemother 2014;58(9):5315–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

25. Свенссон Э.М., Досне А.Г., Карлссон М.О. Популяционная фармакокинетика бедаквилина и метаболита М2 у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом: влияние изменяющегося во времени веса и альбумина. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2016; 5(12):682–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

26. Svensson EM, Murray S, Karlsson MO, et al. Рифампицин и рифапентин значительно снижают концентрацию бедаквилина, нового противотуберкулезного препарата. J Антимикробный химиопрепарат 2014;70(4): 1106–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

27. Svensson EM, Aweeka F, Park JG, et al. Основанные на моделях оценки влияния эфавиренца на фармакокинетику бедаквилина и предлагаемые корректировки доз для пациентов с коинфекцией ВИЧ и туберкулезом. Противомикробные агенты Chemother 2013; 57 (6): 2780–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

28. Brill MJE, Svensson EM, Pandie M, et al. Подтверждение предсказанных моделью фармакокинетических взаимодействий между бедаквилином и лопинавиром/ритонавиром или невирапином у пациентов с ВИЧ и лекарственно-устойчивым туберкулезом. Антимикробные агенты Int J 2017;49(2): 212–7. [PubMed] [Google Scholar]

29. Huitric E, Verhasselt P, Koul A, et al. Скорость и механизмы развития резистентности Mycobacterium tuberculosis к новому ингибитору диарилхинолиновой АТФ-синтазы. Противомикробные агенты Chemother 2010;54(3):1022–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

30. Hartkoorn RC, Uplekar S, Cole ST. Перекрестная резистентность между клофазимином и бедаквилином за счет повышения экспрессии mmpl5 в микобактериях туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2014; 58(5):2979–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

31. Almeida D, Ioerger T, Tyagi S, et al. Мутации в pepQ придают низкий уровень устойчивости к бедаквилину и клофазимину у Mycobacterium tuberculosis . Противомикробные агенты Chemother 2016;60(8):4590–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

32. Villellas C, Coeck N, Meehan CJ, et al. Неожиданно высокая распространенность вариантов Rv0678, связанных с резистентностью, у пациентов с МЛУ-ТБ без документально подтвержденного предшествующего применения клофазимина или бедаквилина. J Антимикробный химиопрепарат 2017;72(3):684–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

33. Bloemberg GV, Keller PM, Stucki D, et al. Приобретенная устойчивость к бедаквилину и деламаниду в терапии туберкулеза. N Engl J Med 2015; 373(20): 1986–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

34. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Технический отчет ВОЗ о критических концентрациях для определения чувствительности к противотуберкулезным препаратам лекарственных средств, используемых для лечения лекарственно-устойчивого ТБ. Женева (Швейцария): ВОЗ; 2018. . Доступно по адресу: http://www.who.int/tb/publications/2018/WHO_technical_report_concentrations_TB_drug_susceptibility/en/. [Академия Google]

35. Diacon AH, Dawson R, Von Groote-Bidlingmaier F, et al. 14-дневная бактерицидная активность комбинаций PA-824, бедаквилина, пиразинамида и моксифлоксацина: рандомизированное исследование. Ланцет 2012; 380(9846): 986–93. [PubMed] [Google Scholar]

36. Diacon AH, Dawson R, Von Groote-Bidlingmaier F, et al. Рандомизированное исследование 14-дневной ранней бактерицидной активности бедаквилина (TMC207) в зависимости от дозы у пациентов с туберкулезом легких с положительным мазком при микроскопии мокроты. Противомикробные агенты Chemother 2013;57(5):2199–203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

37. Koul A, Vranckx L, Dhar N, et al. Отсроченный бактерицидный ответ Mycobacterium tuberculosis на бедаквилин включает ремоделирование бактериального метаболизма. Нац Коммуна 2014;5:3369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

38. Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, et al. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и конверсия посева бедаквилином. N Engl J Med 2014;371(8):723–32. [PubMed] [Академия Google]

39. Pym AS, Diacon AH, Tang SJ, et al. Бедаквилин в лечении туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Евр Респир J 2016;47(2): 564–74. [PubMed] [Google Scholar]

40. Schnippel K, Ndjeka N, Maartens G, et al. Влияние бедаквилина на смертность у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом в Южной Африке: ретроспективное когортное исследование. Ланцет Респир Мед 2018;6(9): 699–706. [PubMed] [Google Scholar]

41. Ndjeka N, Schnippel K, Master I, et al. Высокий показатель успешности лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью с использованием схемы лечения, содержащей бедаквилин. Евр Респир J 2018;52(6):1801528. [PubMed] [Академия Google]

42. Guglielmetti L, Jaspard M, Le Dû D, et al. Долгосрочные результаты и безопасность длительного лечения бедаквилином при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Евр Респир J 2017;49(3). 10.1183/139

.01799-2016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Борисов С.Е., Дхеда К., Энверем М. и соавт. Эффективность и безопасность схем, содержащих бедаквилин, при лечении МЛУ- и ШЛУ-ТБ: многоцентровое исследование. Евр Респир J 2017;49(5). 10.1183/139

. 00387-2017. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

44. Чжао Ю., Фокс Т., Мэннинг К. и др. Улучшение результатов лечения бедаквилином при замене инъекционных препаратов второй линии при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью: ретроспективное когортное исследование. Клин заразить Dis 2019;68(9):1522–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

45. Stover CK, Warrener P, VanDevanter DR, et al. Кандидат низкомолекулярных нитроимидазопиранов для лечения туберкулеза. Природа 2000;405(6789):962–6. [PubMed] [Академия Google]

46. Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, et al. OPC-67683, производное нитро-дигидро-имидазооксазола с многообещающим действием против туберкулеза in vitro и у мышей. ПЛОС Мед 2006;3(11):2131–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

47. Chen X, Hashizume H, Tomishige T, et al. Деламанид убивает спящие микобактерии in vitro и в модели туберкулеза на морской свинке. Противомикробные агенты Chemother 2017;61(6):1–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

48. Mallikaarjun S, Wells C, Petersen C, et al. Деламанид при одновременном применении с антиретровирусными или противотуберкулезными препаратами не проявляет клинически значимых лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев. Противомикробные агенты Chemother 2016;60(10):5976–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

49. Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Деламанид при мультирезистентном туберкулезе легких. N Engl J Med 2012;366(23):2151–60. [PubMed] [Google Scholar]

50. Sasahara K, Shimokawa Y, Hirao Y, et al. Фармакокинетика и метаболизм деламанида, нового противотуберкулезного препарата, у животных и человека: значение метаболизма альбумина in vivo. Препарат Метаб Распоряжение 2015;43(8):1267–76. [PubMed] [Академия Google]

51. Диакон А.Х., Доусон Р., Ханеком М. и соавт. Ранняя бактерицидная активность деламанида (OPC-67683) у больных туберкулезом легких с положительным мазком. Int J Tuberc Lung Dis 2011;15(7):949–54. [PubMed] [Google Scholar]

52. Haver HL, Chua A, Ghode P, et al. Мутации в генах пути биосинтеза F420 и фермента нитроредуктазы являются первичными детерминантами резистентности у спонтанно отобранных in vitro устойчивых к PA-824 мутантов Mycobacterium tuberculosis . Противомикробные агенты Chemother 2015;59(9): 5316–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

53. Pang Y, Zong Z, Huo F, et al. Лекарственная чувствительность in vitro к бедаквилину, деламаниду, линезолиду, клофазимину, моксифлоксацину и гатифлоксацину при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью в Пекине, Китай. Противомикробные агенты Chemother 2017; 61(10):1–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

54. Скрипконока В., Даниловиц М., Пехме Л. и соавт. Деламанид улучшает исходы и снижает смертность при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Евр Респир J 2013;41(6):1393–400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

55. von Groote-Bidlingmaier F, Patientia R, Sanchez E, et al. Эффективность и безопасность деламанида в сочетании с оптимизированным фоновым режимом лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 с параллельными группами. Ланцет Респир Мед 2019;2600(18):1–12. [PubMed] [Google Scholar]

56. Kuksa L, Barkane L, Hittel N, et al. Окончательные результаты лечения больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью в Латвии, получающих схемы, содержащие деламанид. Евр Респир J 2017;50(5):1701105. [PubMed] [Академия Google]

57. Chang K-C, Leung EC-C, Law W-S, et al. Ранний опыт применения схем, содержащих деламанид, при лечении осложненного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Гонконге. Евр Респир J 2018;51(6):2–5. [PubMed] [Google Scholar]

58. Догра М., Палмер Б.Д., Башири Г. и соавт. Сравнительная биоактивация нового противотуберкулезного препарата РА-824 в микобактериях и субклеточной фракции печени человека. Бр Дж Фармакол 2011;162(1): 226–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

59. Baptista R, Fazakerley DM, Beckmann M, et al. Нецелевая метаболомика раскрывает новый механизм действия претоманида (PA-824). научный представитель 2018;8(1): 5084. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

60. Lenaerts AJ, Gruppo V, Marietta KS, et al. Доклинические испытания нитроимидазопирана ПА-824 на активность против Mycobacterium tuberculosis в серии моделей in vitro и in vivo. Противомикробные агенты Chemother 2005;49(6): 2294–301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

61. Tyagi S, Nuermberger E, Yoshimatsu T, et al. Бактерицидная активность нитроимидазопирана PA-824 в мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2005;49(6):2289–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

62. Lakshminarayana SB, Boshoff HIM, Cherian J, et al. Фармакокинетика-фармакодинамический анализ бициклических аналогов 4-нитроимидазола на мышиной модели туберкулеза. PLoS Один 2014;9(8). 10.1371/журнал.поне.0105222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Nuermberger E, Tyagi S, Tasneen R, et al. Мощная бактерицидная и стерилизующая активность схемы, содержащей PA-824, моксифлоксацин и пиразинамид, на мышиной модели туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2008;52(4):1522–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

64. Hu Y, Coates ARM, Mitchison DA. Сравнение стерилизующей активности нитроимидазопирана PA-824 и моксифлоксацина в отношении персистирующих Mycobacterium tuberculosis . Int J Tuberc Lung Dis 2008 г.; 12(1):69–73. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18173880. [PubMed] [Google Scholar]

65. Ginsberg AM, Laurenzi MW, Rouse DJ, et al. Безопасность, переносимость и фармакокинетика PA-824 у здоровых людей. Противомикробные агенты Chemother 2009;53(9):3720–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

66. Dooley KE, Luetkemeyer AF, Park JG, et al. Фаза I исследования безопасности, фармакокинетики и фармакогенетики противотуберкулезного препарата PA-824 с сопутствующим лопинавиром-ритонавиром, эфавиренцем или рифампином. Противомикробные агенты Chemother 2014; 58(9): 5245–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

67. Rifat D, Li S-Y, Ioerger T, et al. Мутации в Rv2983 как новая детерминанта устойчивости к нитроимидазольным препаратам у Mycobacterium tuberculosis . биоРксиворг 2018;457754. Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2018/10/31/457754.full.pdf. [Google Scholar]

68. Diacon AH, Dawson R, Hanekom M, et al. Ранняя бактерицидная активность и фармакокинетика PA-824 у больных туберкулезом с положительным мазком. Противомикробные агенты Chemother 2010;54(8):3402–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

69. Diacon AH, Dawson R, Du Bois J, et al. Фаза II исследования ранней бактерицидной активности PA-824 с определением дозы. Противомикробные агенты Chemother 2012 г. ; 56 (6): 3027–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

70. Diacon AH, Dawson R, Von Groote-Bidlingmaier F, et al. Бактерицидная активность пиразинамида и клофазимина в отдельности и в комбинации с претоманидом и бедаквилином. Am J Respir Crit Care Med 2015;191(8):943–53. [PubMed] [Google Scholar]

71. Dawson R, Diacon AH, Everitt D, et al. Эффективность и безопасность комбинации моксифлоксацина, претоманида (PA-824) и пиразинамида в течение первых 8 недель противотуберкулезного лечения: открытое, частично рандомизированное исследование фазы 2b у пациентов с лекарственно-чувствительным или лекарственно-резистентным пулом. Ланцет 2015;385(9979): 1738–47. [PubMed] [Google Scholar]

72. Клинические испытания режима BPaMZ заменят испытание STAND фазы 3. ТБ Альянс. 2016. Доступно по ссылке: https://www.tballiance.org/news/clinical-trial-bpamz-regimen-will-replace-phase-3-stand-trial. По состоянию на 13 января 2019 г. [Google Scholar]

73. Conradie F, Diacon A, Howell P, et al. Устойчиво высокий уровень успешных результатов лечения: промежуточные результаты 75 пациентов в клиническом исследовании Nix-TB претоманида, бедаквилина и линезолида. В: Союз 2018. Гаага. Октябрь 25, 2018. [Google Scholar]

74. Ferlazzo G, Mohr E, Laxmeshwar C, et al. Ранняя безопасность и эффективность комбинации бедаквилина и деламанида для лечения пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом в Армении, Индии и Южной Африке: ретроспективное когортное исследование. Ланцет Infect Dis 2018;18(5):536–44. [PubMed] [Google Scholar]

75. Марьяндышев А., Понтали Э., Тибери С. и соавт. Комбинированное лечение бедаквилином и деламанидом 5 больных туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью. Возникновение инфекции Dis 2017;23(10): 1718–1721. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

76. Guglielmetti L, Barkane L, Le Du D, et al. Безопасность и эффективность воздействия бедаквилина-деламанида при МЛУ-ТБ: серия случаев из Франции и Латвии. Евр Респир J 2018;51(3):1702550. [PubMed] [Google Scholar]

77. Tae Kim C, Kim T-O, Shin HJ и др. Бедаквилин и деламанид для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: многоцентровое когортное исследование в Корее. Евр Респир J 2018;51(3):1702467. [PubMed] [Google Scholar]

78. Dawson R, Harris K, Conradie A, et al. Эффективность бедаквилина, претоманида, моксифлоксацина и PZA (BPaMZ) против лекарственно-устойчивого и МЛУ-ТБ. In: Конференция КРОИ. Сиэтл, Вашингтон, февраль 13-16, 2017. [Google Scholar]

79. Аккерман О.В., Одиш О.Ф., Болхуис М.С. и др. Фармакокинетика бедаквилина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови при туберкулезном менингите с множественной лекарственной устойчивостью. Клин заразить Dis 2015;62(4):523–4. [PubMed] [Google Scholar]

80. Verhaeghe T, Diels L, Dillen L. Количественное определение бедаквилина: точки внимания. Клин заразить Dis 2016; 63 (1): 145–146. [PubMed] [Google Scholar]

81. Shibata M, Shimokawa Y, Sasahara K, et al. Всасывание, распределение и выведение противотуберкулезного препарата деламанида у крыс: широкое распределение в тканях предполагает потенциальное терапевтическое значение при внелегочном туберкулезе. Утилизация биофармпрепаратов 2017;38(4):301–12. [PubMed] [Академия Google]

82. Tucker EW, Pieterse L, Zimmerman MD, et al. Фармакокинетика деламанида в центральной нервной системе при туберкулезном менингите у кроликов и человека. Противомикробные агенты Chemother 2019;63(10). pii: e00913–19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

83. Shobo A, Bratkowska D, Baijnath S, et al. Распределение претоманида в тканях мозга крыс с помощью масс-спектрометрии. ксенобиотика 2016;46(3): 247–52. [PubMed] [Google Scholar]

84. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Руководство ВОЗ по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и устойчивостью к рифампину: обновление 2018 г. ВОЗ; 2018. Женева (Швейцария). [Академия Google]

85. Svensson EM, du Bois J, Kitshoff R, et al. Относительная биодоступность таблеток бедаквилина, взвешенных в воде: последствия для дозирования у детей. Бр Дж Клин Фармакол 2018;84(10):2384–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

86. Achar J, Hewison C, Cavalheiro AP, et al. Использование бедаквилина вне зарегистрированных показаний у детей и подростков с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Возникновение инфекции Dis 2017;23(10):1711–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

87. Schaaf HS, Thee S, van der Laan L, et al. Побочные эффекты пероральных противотуберкулезных препаратов второго ряда у детей. Экспертное мнение о лекарственной безопасности 2016;15(10): 1369–81. [PubMed] [Google Scholar]

88. Esposito S, Bosis S, Tadolini M, et al. Эффективность, безопасность и переносимость 24-месячного режима лечения, включающего деламанид, у ребенка с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью. Медицина (Балтимор) 2016;95(46):e5347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

89. Jaspard M, Elefant-Amoura E, Melonio I, et al. Бедаквилин и линезолид при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью у беременных. Возникновение инфекции Dis 2017;23(10):153–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

90. Клинический трубопровод. Рабочая группа по новым противотуберкулезным препаратам. Доступно по адресу: https://www.newtbdrugs.org/pipeline/clinical. По состоянию на 15 января 2019 г.

91. Takahashi Y, Igarashi M, Miyake T, et al. Новые полусинтетические антибиотики из капразамицинов AG: производные капразена и их антибактериальная активность. Джей Антибиот (Токио) 2013;66(3):171–8. [PubMed] [Google Scholar]

92. Kling A, Lukat P, Almeida DV, et al. Антибиотики. Ориентация ДНК для лечения туберкулеза с использованием новых гризелимицинов. Наука 2015;348(6239): 1106–12. [PubMed] [Google Scholar]

93. Ahmad Z, Minkowski A, Peloquin CA, et al. Активность фторхинолона DC-159a в начальной и продолженной фазах лечения туберкулеза мышей. Противомикробные агенты Chemother 2011 г.; 55 (4): 1781–1783. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

94. Zhang T, Lu X, Tu Z, et al. Соединение ТВ47 обладает сильной активностью против Mycobacterium tuberculosis как in vitro, так и in vivo. В: АСМ Микроб. Новый Орлеан, июнь. 4, 2017. [Google Scholar]

95. Shoen C, Pucci M, DeStefano MC M. Эффективность ингибиторов гиразы SPR720 и SPR750 в модели инфекции мыши Mycobacterium tuberculosis . В: АСМ Микроб. Новый Орлеан, июнь. 2, 2017. [Google Scholar]

96. Shionogi & Co. Ltd. Исследования и разработки в Shionogi. Доступно по адресу: http://www.shionogi.co.jp/en/ir/pdf/e_p180315.pdf.

97. ГСК-286. Рабочая группа по новым противотуберкулезным препаратам. Доступно по адресу: https://www.newtbdrugs.org/pipeline/compound/gsk-286. По состоянию на 10 января 2019 г..

98. Sutherland HS, Tong AST, Choi PJ, et al. Взаимосвязь структура-активность аналогов противотуберкулезного препарата бедаквилина с заменой нафталинового звена бициклическими гетероциклами. Биоорг Мед Хим 2018;26(8):1797–809. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

99. Наш поток: TBAJ-876. Альянс ТБ. Доступно по адресу: https://www.tballiance.org/portfolio/compound/tbaj-876. По состоянию на 10 января 2019 г.

100. Эль-Гамаль М.И., Брахим I, Хишам Н. и др. Последние обновления карбапенемных антибиотиков. Eur J Med Chem 2017; 131: 185–95. [PubMed] [Google Scholar]

101. Mdluli K, Cooper C, Yang T, et al. TBI-223: более безопасный оксазолидинон в доклинической разработке для лечения туберкулеза. В: АСМ Микроб. Новый Орлеан, июнь. 4, 2017. Доступно по адресу: http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4358/presentation/6174. [Google Scholar]

102. Robertson GT, Scherman MS, Bruhn DF, et al. Спектинамиды являются эффективными агентами-партнерами для лечения туберкулеза на моделях множественной инфекции у мышей. J Антимикробный химиопрепарат 2017;72(3):770–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

103. Lechartier B, Hartkoorn RC, Cole ST. In vitro комбинированные исследования бензотиазинона ведущего соединения BTZ043 против Mycobacterium tuberculosis . Противомикробные агенты Chemother 2012;56(11):5790–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

104. Palencia A, Li X, Bu W, et al. Открытие новых пероральных ингибиторов синтеза белка микобактерий туберкулеза, нацеленных на лейцил-тРНК-синтетазу. Противомикробные агенты Chemother 2016;60(10): 6271–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

105. Shoen C, DeStefano M, Hafkin B, et al. Активность контрезолида (MRX-I) in vitro и in vivo в отношении Mycobacterium tuberculosis . Противомикробные агенты Chemother 2018;62(8):1–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

106. Lupien A, Vocat A, Foo CS-Y, et al. Оптимизированный фоновый режим лечения активного туберкулеза бензотиазинон-макозинон нового поколения (PBTZ169). Противомикробные агенты Chemother 2018;62(11):1–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

107. Zhang D, Liu Y, Zhang C, et al. Синтез и биологическая оценка новых 2-метоксипиридиламинозамещенных производных риминофеназина в качестве противотуберкулезных средств. Молекулы 2014;19(4):4380–94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

108. Chatterji M, Shandil R, Manjunatha MR, et al. 1,4-азаиндол, потенциальный кандидат для лечения туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2014;58(9):5325–31 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

109. Кан С, Ким РИ, Со МДж и др. Оптимизация нового ряда имидазо[1,2-a]пиридинамидов привела к клиническому кандидату (Q203) в качестве противотуберкулезного средства с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. J Med Chem 2014;57(12):5293–305. [PubMed] [Google Scholar]

110. Williams KN, Brickner SJ, Stover CK, et al. Добавление PNU-100480 к препаратам первого ряда сокращает время, необходимое для лечения туберкулеза мышей. Am J Respir Crit Care Med 2009;180(4):371–6. [PubMed] [Академия Google]

111. Уоллис Р.С., Якубец В., Кумар В. и соавт. Выбор дозы с помощью биомаркеров для обеспечения безопасности и эффективности при ранней разработке PNU-100480 для лечения туберкулеза. Противомикробные агенты Chemother 2011;55(2): 567–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

112. Wallis RS, Dawson R, Friedrich SO, et al. Микобактерицидная активность сутезолида (ПНУ-100480) в мокроте (ЭБК) и крови (КВБ) больных туберкулезом легких. PLoS Один 2014;9(4). 10.1371/journal.pone.00. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

113. Jeong JW, Jung SJ, Lee HH, et al. In vitro и in vivo активность нового оксазолидинона LCB01-0371. Противомикробные агенты Chemother 2010;54(12): 5359–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

114. Choi Y, Lee SW, Kim A, et al. Безопасность, переносимость и фармакокинетика 21-дневного многократного перорального введения нового оксазолидинонового антибиотика LCB01-0371 здоровым мужчинам. J Антимикробный химиопрепарат 2018;73(1):183–90. [PubMed] [Google Scholar]

115. Tahlan K, Wilson R, Kastrinsky DB, et al. SQ109нацеливается на MmpL3, мембранный переносчик мономиколата трегалозы, участвующий в передаче миколовой кислоты ядру клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis . Противомикробные агенты Chemother 2012;56(4): 1797–809. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

116. Heinrich N, Dawson R, Bois J, et al. Ранняя фаза оценки SQ109 отдельно и в комбинации с рифампицином у больных легочным туберкулезом. J Антимикробный химиопрепарат 2014;70(5):1558–66. [PubMed] [Google Scholar]

117. Boeree MJ, Heinrich N, Aarnoutse R, et al. Высокие дозы рифампицина, моксифлоксацина и SQ109для лечения туберкулеза: многогрупповое, многоэтапное рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Infect Dis 2017; 17(1):39–49. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

FDA одобряет новый препарат для лечения форм туберкулеза с высокой лекарственной устойчивостью

НЬЮ-ЙОРК (14 августа 2019 г. ) — претоманид, новое соединение, разработанное некоммерческой организацией по борьбе с туберкулезом Альянс был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) сегодня для лечения некоторых из наиболее устойчивых к лекарствам форм туберкулеза (ТБ). ¹  Новое лекарство было одобрено в рамках ограниченной популяционной схемы применения антибактериальных и противогрибковых препаратов (LPAD) как часть шестимесячной трехкомпонентной полностью пероральной схемы лечения людей с широкой лекарственной устойчивостью ТБ ( ШЛУ-ТБ) или ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), которые не переносят лечение или не реагируют на него (совместно именуемые «ТБ с высокой лекарственной устойчивостью»). ^1,2

Путь LPAD был разработан FDA как инструмент для поощрения дальнейшей разработки антибактериальных и противогрибковых препаратов для лечения серьезных, опасных для жизни инфекций, поражающих ограниченную популяцию пациентов с неудовлетворенными потребностями.

«Одобрение FDA этого лечения представляет собой победу людей, страдающих от этих форм самой смертельной инфекционной болезни в мире с высокой лекарственной устойчивостью», — сказал Мел Спигельман, доктор медицинских наук, президент и генеральный директор TB Alliance. «Мы надеемся, что связанный с этим новый режим обеспечит более короткое, легко управляемое и высокоэффективное лечение для тех, кто в нем нуждается».

Схема лечения тремя препаратами, состоящая из бедаквилина, претоманида и линезолида, вместе называемая схемой BPaL, изучалась в опорном исследовании Nix-TB в трех центрах в Южной Африке. В испытании приняли участие 109люди с ШЛУ-ТБ, а также с непереносимостью лечения или невосприимчивостью к МЛУ-ТБ. ²

Данные Nix-TB продемонстрировали успешный результат у 95 из первых 107 пациентов после шести месяцев лечения BPaL и шести месяцев последующего наблюдения после лечения. ²  Для двух пациентов лечение было продлено до девяти месяцев. Заявка на новый препарат содержит данные о 1168 человек, получавших претоманид в ходе 19 клинических испытаний, в которых оценивалась безопасность и эффективность препарата. ² Претоманид прошел клинические исследования в 14 странах.

Туберкулез во всех формах необходимо лечить комбинированными препаратами; наиболее лекарственно-чувствительные формы туберкулеза требуют шестимесячного лечения четырьмя противотуберкулезными препаратами. ³  Лечение ШЛУ-ТБ или МЛУ-ТБ с непереносимостью/резистентностью к лечению исторически было длительным и сложным; большинство пациентов с ШЛУ-ТБ в настоящее время принимают комбинацию из восьми антибиотиков, некоторые из которых включают ежедневные инъекции, в течение 18 месяцев или дольше. ^3,4  До недавнего внедрения новых препаратов для лечения лекарственно-устойчивого ТБ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщала об оценках успешности лечения при лечении ШЛУ-ТБ приблизительно в 34 процента и около 55 процентов при лечении МЛУ-ТБ. . ⁴

«До недавнего времени у людей, инфицированных туберкулезом с высокой лекарственной устойчивостью, были плохие варианты лечения и плохой прогноз», — сказала д-р Франческа Конради, главный исследователь исследования Nix-TB. «Этот новый режим дает надежду с 9из 10 пациентов, достигших отрицательного результата посева через 6 месяцев после лечения с помощью этой короткой, полностью пероральной схемы». к этому соединению в 2002 г. Он был разработан в виде таблеток для перорального применения для лечения ТБ в сочетании с бедаквилином и линезолидом, двумя другими противотуберкулезными препаратами, и в настоящее время показан для использования у ограниченной и специфической популяции пациентов9.0535 1  Побочные реакции, о которых сообщалось во время испытания схемы BPaL Nix-TB, включают гепатотоксичность, миелосупрессию, а также периферическую и оптическую невропатию. ¹  Дополнительную информацию о безопасности см. в разделе «Важная информация о безопасности» ниже и в сопроводительной полной информации по применению претоманида.

Претоманид является лишь третьим новым противотуберкулезным препаратом, одобренным для использования FDA за более чем 40 лет, а также первым, который был разработан и зарегистрирован некоммерческой организацией. ^5,6  Претоманид получил статус приоритетного рассмотрения, квалифицированного продукта для лечения инфекционных заболеваний и статуса лекарственного средства для лечения редких заболеваний. В качестве партнерства по разработке продуктов TB Alliance сотрудничал и получил значительную поддержку от многочисленных правительств, научных кругов, благотворительных организаций, частного сектора, организаций гражданского общества и других партнеров в ходе разработки претоманида.

Ожидается, что претоманид поступит в продажу в США к концу этого года. В дополнение к FDA США, TB Alliance представил претоманид как часть схемы BPaL для рассмотрения Европейским агентством по лекарственным средствам и предоставил данные Всемирной организации здравоохранения для рассмотрения включения в руководства по лечению ТБ с высокой лекарственной устойчивостью.

 

ПОКАЗАНИЯ

Ограниченная популяция: Претоманид в таблетках представляет собой антимикобактериальный препарат, показанный как часть комбинированной схемы с бедаквилином и линезолидом для лечения взрослых с легочной хронической резистентностью (ШЛУ), непереносимостью лечения или непереносимостью восприимчивый туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Утверждение этого показания основано на ограниченных клинических данных по безопасности и эффективности. Этот препарат показан для использования у ограниченной и специфической популяции пациентов.

Ограничения по применению:

• Таблетки Претоманид не показаны пациентам с:
  • Лекарственно-чувствительным (ЛЧ) туберкулезом
  • Латентной инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis
  • МЛУ-ТБ, который не является непереносимым или не отвечает на стандартную терапию
• Безопасность и эффективность таблеток Претоманид не были установлены для его использования в сочетании с другими препаратами, кроме бедаквилина и линезолида, в рамках рекомендуемой терапии. режим дозирования.

 

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О БЕЗОПАСНОСТИ

Противопоказания
Претоманид Таблетки, используемые в комбинации с бедаквилином и линезолидом, противопоказаны пациентам, которым противопоказаны бедаквилин и/или линезолид.

Предупреждения и меры предосторожности

• Сообщалось о нежелательных реакциях со стороны печени при использовании комбинированного режима претоманида в таблетках, бедаквилина и линезолида. Следите за симптомами и признаками и лабораторными тестами, связанными с печенью. Прервите лечение всей схемой, если появляются признаки повреждения печени.
• Сообщалось о миелосупрессии при использовании комбинированного режима таблеток Претоманид, бедаквилина и линезолида. Контролируйте общий анализ крови. Уменьшите или прервите дозировку линезолида, если развивается или ухудшается значительная миелосупрессия.
• Сообщалось о периферической и оптической нейропатии при использовании комбинированного режима претоманида в таблетках, бедаквилина и линезолида. Следите за зрительной функцией. Пройдите офтальмологическое обследование, если есть симптомы нарушения зрения. Уменьшите или прервите дозировку линезолида, если нейропатия развивается или ухудшается.
• Сообщалось об удлинении интервала QT при использовании комбинированного режима претоманида в таблетках, бедаквилина и линезолида. Применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может вызвать аддитивное удлинение интервала QT. Следите за ЭКГ. Прекратите комбинированный режим таблеток Pretomanid, бедаквилина и линезолида, если развивается значительная желудочковая аритмия или удлинение интервала QTcF более чем на 500 мс.
• Репродуктивные эффекты: Претоманид вызывал атрофию яичек и нарушение фертильности у самцов крыс. Консультировать пациентов репродуктивной токсичности в исследованиях на животных и что потенциальные последствия для мужской фертильности человека не были адекватно оценены.
• Сообщалось о молочнокислом ацидозе при использовании комбинированного режима претоманида в таблетках, бедаквилина и линезолида. Рассмотрите возможность прерывания приема линезолида или всего комбинированного режима приема претоманида в таблетках, бедаквилина и линезолида в случае развития значительного лактоацидоза.

Побочные реакции
Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) являются периферическая невропатия, акне, анемия, тошнота, рвота, головная боль, повышение уровня трансаминаз, диспепсия, снижение аппетита, сыпь, зуд, боль в животе, плевритная боль, повышение гамма-глутамилтрансфераза, инфекция нижних дыхательных путей, гиперамилаземия, кровохарканье, боль в спине, кашель, нарушение зрения, гипогликемия, аномальная потеря веса и диарея.

 

См. полную информацию о назначении на сайте www.tballiance.org/pretomanid
 

Художественное представление соединения претоманид.

 

О туберкулезе
Туберкулез — это глобальное заболевание, встречающееся во всех странах мира. Это ведущая инфекционная причина смерти во всем мире. В 2017 году 10 миллионов человек заболели активной формой туберкулеза и 1,6 миллиона человек умерли. Это воздушно-капельное заболевание, которое может распространяться при кашле или чихании. Ежегодно регистрируется более полумиллиона случаев МЛУ-ТБ, при этом около 6% этих случаев приходится на ШЛУ-ТБ. Текущие данные ВОЗ сообщают, что 127 стран сообщили о случаях ШЛУ-ТБ. Лекарственно-устойчивые формы туберкулеза в настоящее время являются причиной примерно 1 из 3 случаев смерти из-за устойчивости к противомикробным препаратам.

О ТБ Альянсе
ТБ Альянс (Глобальный Альянс по разработке противотуберкулезных препаратов, Inc.) — некоммерческая организация, занимающаяся поиском быстродействующих и доступных схем лечения туберкулеза. С помощью инновационной науки и партнеров по всему миру мы стремимся обеспечить равноправный доступ к более быстрым и лучшим методам лечения туберкулеза, которые будут способствовать укреплению здоровья и процветанию во всем мире. Альянс по борьбе с туберкулезом работает при поддержке Министерства иностранных дел и торговли Австралии, Фонда Билла и Мелинды Гейтс, Фонда муковисцидоза, Партнерства по клиническим испытаниям Европы и развивающихся стран, Федерального министерства образования и исследований Германии через KfW, Глобального фонда инновационных технологий здравоохранения, Индонезийского здравоохранения. Fund, Irish Aid, Совет по медицинским исследованиям (Соединенное Королевство), Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Министерство иностранных дел Нидерландов, Министерство международного развития Соединенного Королевства и Агентство США по международному развитию. 9(пресс-релиз) Часть двух схем лечения туберкулеза (пресс-релиз)

Консультативный комитет FDA положительно оценивает эффективность и безопасность претоманида в комбинации с бедаквилином и линезолидом для лечения форм туберкулеза с высокой лекарственной устойчивостью (пресс-релиз)

 

 

---

1. Претоманид и БПаЛ. Полная информация о назначении. Август 2019 г.

2. ТБ Альянс. Режим претоманида и BPaL для лечения высокорезистентного туберкулеза. Устная презентация на Консультативном комитете по противомикробным препаратам; 6 июня 2019 г.; Сильвер Спринг, Мэриленд.

3. Обзор устойчивости к противомикробным препаратам. Борьба с лекарственно-устойчивыми инфекциями во всем мире. Май 2016 г.

4. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Глобальный отчет по туберкулезу, 2018 г.

5. Fox W. Исследования по лечению туберкулеза, проведенные Британским медицинским исследовательским советом по борьбе с туберкулезом. Int J Tuberc Lung Dis . 1999;3(10):S231-S279.

6. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Разрешения на лекарства и базы данных. Доступно по адресу: https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-approvals-and-databases

Новые препараты для лечения туберкулеза: потребности, проблемы, перспективы и перспективы Будущее | Журнал инфекционных болезней

Журнальная статья

Кристиан Линхардт,

Кристиан Линхардт

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

Марио Равильоне,

Марио Равильоне

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

Мел Спигельман,

Мел Спигельман

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

Ричард Хафнер,

Ричард Хафнер

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

Эрнесто Харамильо,

Эрнесто Харамильо

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

Михаэль Хёльшер,

Майкл Хельшер

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

Алимуддин Зумла,

Алимуддин Зумла

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

Ян Геуэнс

Ян Геуэнс

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google ученый

The Journal of Infectious Diseases , Volume 205, Issue suppl_2, May 2012, Pages S241–S249, https://doi. org/10.1093/infdis/jis034

Опубликовано:

15 мая 2032

2 Опубликовано исправление: Журнал инфекционных заболеваний , том 206, выпуск 7, 1 октября 2012 г., стр. 1152, https://doi.org/10.1093/infdis/jis456

Фильтр поиска панели навигации The Journal of Infectious DiseasesЭтот выпускIDSA JournalsInfectious DiseasesBooksJournalsOxford Academic Термин поиска мобильного микросайта

Закрыть

Фильтр поиска панели навигации The Journal of Infectious DiseasesЭтот выпускIDSA JournalsInfectious DiseasesBooksJournalsOxford Academic Термин поиска на микросайте

Расширенный поиск

Реферат

Впервые за 40 лет на горизонте появился портфель перспективных новых соединений для лечения туберкулеза. Внедрение новых препаратов в комбинированное лечение всех форм туберкулеза поднимает несколько вопросов, связанных с доступом пациентов к новым методам лечения, программной осуществимостью, экономической эффективностью и последствиями для мониторинга и эпиднадзора, особенно в отношении развития лекарственной устойчивости. Особое внимание следует уделить определению оптимальной(ых) комбинации(й) лекарственных средств для лечения всех форм туберкулеза, особенно в группах высокого риска и уязвимых группах, таких как люди с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека и дети, а также рациональному использованию новые препараты. Адекватное решение этих вопросов требует разработки четких руководящих принципов для оказания помощи странам в разработке политики надлежащего использования противотуберкулезных препаратов таким образом, чтобы гарантировать доступ к лучшим методам лечения для всех нуждающихся и избегать ненадлежащего использования новых лекарств. После описания этих различных проблем мы представляем мероприятия, которые будут осуществляться Всемирной организацией здравоохранения в сотрудничестве с ключевыми заинтересованными сторонами для разработки руководящих принципов политики для оптимального лечения туберкулеза.

6-месячный режим химиотерапии с использованием комбинации 4 препаратов (рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид в течение 2 месяцев, затем рифампицин и изониазид в течение 4 месяцев) с уровнем излечения примерно 90% при вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) –отрицательные пациенты – общепринятый стандарт лечения лекарственно-чувствительного активного туберкулеза [1]. Однако несоблюдение пациентом режима лечения, некачественные препараты и нерациональная практика назначения увеличивают риск селекции лекарственно-устойчивых (ЛУ) штаммов вируса 9.0133 Mycobacterium tuberculosis , которые сложнее и дороже лечить. Рекомендуемые схемы лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) требуют не менее 20 месяцев лечения токсичными, плохо переносимыми и ограниченно эффективными препаратами с показателями излечения в диапазоне 60–75% [2]. Коинфекция туберкулеза/ВИЧ еще больше усложняет ситуацию. Туберкулез является основной причиной смерти среди ВИЧ-инфицированных в развивающихся странах, а лечение является сложным из-за взаимодействия между антиретровирусными (АРВ) и противотуберкулезными препаратами и повышенного риска побочных эффектов. Срочно необходимы более короткие и простые схемы лечения, безопасные, хорошо переносимые, эффективные против лекарственно-чувствительного (ЛЧ) и ЛУ-ТБ, подходящие для совместного лечения туберкулеза/ВИЧ и поддающиеся рутинным программным условиям. В этой статье рассматриваются потребности, проблемы, последние достижения и приоритетные операционные вопросы в разработке новых противотуберкулезных препаратов и более коротких схем лечения туберкулеза с ДС и ЛУ, особенно для широкого применения в странах с высоким бременем туберкулеза.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВА, НАХОДЯЩИЕСЯ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ НА ЭТАПАХ КЛИНИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ

Впервые за 40 лет на горизонте появился портфель перспективных новых соединений (рис. 1). Некоторые из них могут стать краеугольными препаратами для лечения туберкулеза в будущем [3, 4]. Одиннадцать новых или перепрофилированных противотуберкулезных препаратов находятся в стадии клинических исследований, 1 — в фазе 1 (безопасность и диапазон доз), 7 — в фазе 2 (ранняя бактерицидная активность и конверсия посева мокроты) и 3 — в фазе 3 (безопасность и эффективность).

Рисунок 1.

Открыть в новой вкладкеСкачать слайд

Глобальная линейка лекарств от туберкулеза. Химические классы показаны разными цветами: фторхинолон ( красный ), рифамицин ( зеленый ), оксазолидинон ( синий ), нитроимидазол ( желтый ), диарилхинолин ( фиолетовый ), энзотиазинон13 4 3 3 3 3 3 34 3 34 3 34 3 34 3 танзазин33. * Текущие проекты без серии соединений-лидеров можно посмотреть на http://www.newtbdrugs.org/pipeline-discovery.php. † Комбинированные схемы: в ноябре 2010 г. было начато первое клиническое испытание (NC001) новой противотуберкулезной схемы, в которой тестируется комбинация из 3 препаратов PA-824, моксифлоксацина и пиразинамида. Аббревиатура: GLP Tox, токсикологическое исследование надлежащей лабораторной практики.

Источник: Рабочая группа по новым лекарствам, Партнерство «Остановить ТБ».

Два исследования фазы 3 оценивают возможность сокращения лечения туберкулеза СД до 4 месяцев за счет включения фторхинолонов третьего поколения, гатифлоксацина или моксифлоксацина, вместо этамбутола или изониазида [5, 6]. Рифапентин (полусинтетический рифамицин с более длительным периодом полувыведения, чем у рифампицина) в настоящее время проходит различные клинические испытания для оценки его безопасности и способности сокращать продолжительность терапии туберкулеза с СД. Исследуемые схемы включают рифапентин, назначаемый в высоких дозах один или два раза в неделю в течение фазы продолжения лечения вместе с моксифлоксацином, заменяющим изониазид, как в фазе интенсивного, так и в фазе продолжения, или ежедневно в комбинации с другими препаратами первой линии. Следует отметить, что рифапентин недавно был испытан в комбинации с изониазидом для более короткого лечения латентного туберкулеза [7].

Два новых препарата в настоящее время входят в фазу 3 испытаний для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: TMC-207 (бедаквилин), новый ингибитор аденозинтрифосфатсинтазы [8], и OPC-67683 (деламанид), член семейства нитроимидазолов (подкласс нитроимидооксазолов) [9]. Оба препарата были успешно оценены в плацебо-контролируемых, двойных слепых, рандомизированных исследованиях фазы 2b у пациентов с недавно диагностированным МЛУ-ТБ, в которых либо исследуемый препарат, либо плацебо добавляли к оптимизированному фоновому режиму рекомендуемых в настоящее время препаратов [10].

Другие соединения недавно перешли из фазы 1 в фазу 2 испытаний. К ним относятся PA-824, другой нитроимидазол (подкласс нитроимидазооксазина) [11]; линезолид, единственный одобренный препарат класса оксазолидинонов [12], который в настоящее время проходит испытания в дозе 600 мг в день для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в Республике Корея; PNU-100480 (сутезолид), близкий аналог линезолида [13]; и SQ-109, сильно модифицированное производное этамбутола [14]. Наконец, AZD5847, представитель класса оксазолидинонов, в настоящее время находится на фазе 1 испытаний, но вскоре начнет фазу 2 испытаний в Южной Африке.

ПРОБЛЕМЫ НА ПУТИ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВ: ПОИСК ОПТИМАЛЬНЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ СХЕМ

Открытие в 1943 году стрептомицина, первого эффективного противотуберкулезного препарата, принесло миру много волнения и надежды [15]. Однако вскоре было замечено, что M.tuberculosis быстро развили устойчивость к этому препарату, и стабильное излечение было недостижимо при монотерапии. Для предотвращения развития резистентности и достижения стабильного излечения требовалась комбинированная терапия [16, 17]. С тех пор поиск более эффективных методов лечения туберкулеза был обусловлен двумя взаимосвязанными направлениями: поиском новых лекарств и разработкой эффективных комбинированных схем лечения [18].

В настоящее время стандартный путь клинической разработки противотуберкулезного препарата включает 1-ю фазу исследований безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и диапазона доз, а также исследования лекарственного взаимодействия для оценки взаимодействия нового соединения с применяемыми в настоящее время противотуберкулезными препаратами. [4]. Эти исследования чаще всего проводят на здоровых добровольцах. Затем следуют исследования на больных туберкулезом, оценивающие бактерицидную активность нового соединения, обычно в различных дозах, по сравнению с изониазидом или рифампицином или со стандартным режимом изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола (HRZE) в течение 7–14 дней. расширенные ранние исследования бактерицидной активности [EBA]) [19] с последующим 8-недельным проверочным исследованием комбинации препаратов (2-месячные исследования конверсии культур или серийные исследования подсчета колоний мокроты) [20, 21]. Наконец, проводятся базовые испытания фазы 3 с длительным периодом наблюдения для оценки клинического и микробиологического нерецидивного излечения. Этот процесс является чрезвычайно длительным и дорогостоящим, и если бы для подбора правильной комбинации к существующей схеме по одному добавляли или заменяли новые препараты, то на разработку новой схемы из 3-х препаратов ушло бы 20–30 лет. –4 новых препарата [22]. Поэтому необходимы альтернативные варианты, чтобы сократить путь к определению оптимальных комбинаций лекарств.

Исторически выявление оптимальных схем лечения туберкулеза осуществлялось учреждениями, финансируемыми государством, с использованием препаратов, разработанных и переданных в дар различными компаниями [18]. Сегодня ситуация значительно изменилась. Несмотря на то, что разрабатываются новые препараты, до сих пор были предприняты лишь ограниченные усилия для определения наилучшей(ых) комбинации(ий) препаратов (включая новые препараты) для лечения СД и ЛУ туберкулеза. Из-за относительно непривлекательного рынка противотуберкулезных препаратов спонсоры, участвующие в разработке новых противотуберкулезных препаратов, вряд ли захотят поддержать проведение крупных и продолжительных испытаний для определения оптимальной комбинации препаратов, что может оставить этот аспект разработки противотуберкулезной терапии нерешенным. [22]. Как будут проводиться исследования по выявлению наилучших новых комбинаций лекарств для лечения туберкулеза с СД и ЛУ, с помощью какого(их) механизма(ов) и как они должны финансироваться – вопросы чрезвычайной важности.

Поскольку существующая 6-месячная стандартная схема имеет эффективность 95% в условиях испытаний [23], наиболее подходящим дизайном для проверки эффективности новой схемы лечения туберкулеза, вызванного DS, является не меньшая эффективность. Это требует набора большого количества пациентов, за которыми необходимо внимательно наблюдать в течение длительного периода времени (обычно 12–24 месяца после лечения) для надежного выявления микробиологического и клинического излечения [6]. Такие испытания также дороги, обычно они стоят десятки миллионов долларов [24]. Это побудило разработчиков лекарств выбрать использование рандомизированных планов превосходства в испытаниях лечения туберкулеза с МЛУ, что влечет за собой тестирование нового лекарства по сравнению с плацебо в дополнение к оптимизированной фоновой терапии, определяемой опытом лечения каждого пациента и результатами тестирования на чувствительность к лекарству [25]. Преимущество этой схемы состоит в том, что она позволяет обеспечить равное распределение ключевых потенциальных искажающих факторов между группами исследования и требует гораздо меньших размеров выборки, чем испытания не меньшей эффективности [26]. Таким образом, фармацевтические компании, разрабатывающие новые лекарства от туберкулеза, предпочитают этот путь для получения одобрения на продажу, поскольку он требует меньших инвестиций, чем поиск оптимальной комбинации лечения, включающей их новое соединение. Однако это имеет 2 негативных последствия: (1) лечение пациентов с МЛУ-ТБ новым препаратом в дополнение к существующим подразумевает, что пациенты, вероятно, будут получать 6 или 7 препаратов в течение продолжительности, которая обычно оценивается примерно в 20 месяцев. и (2) этот подход оставляет без внимания идентификацию оптимального комбинированного режима для лечения DS и DR туберкулеза.

В новой модели разработки противотуберкулезных препаратов предлагается, чтобы перспективные новые препараты тестировались вместе, а не последовательно, как указано ниже : Доклинические и полные испытания безопасности, переносимости и фармакокинетики фазы 1 каждого отдельного препарата проводятся параллельно с испытаниями in vitro и доклиническая оценка потенциальных комбинаций лекарственных средств in vivo для определения оптимальных схем-кандидатов (см. рис. 2). На основе модельных исследований на мышах и тестирования фазы 1 и ранней фазы 2 (14-дневный EBA) с одним препаратом разрабатывается комбинированная схема-кандидат, которая продвигается к тестированию EBA фазы 2 (так называемая комбинированная EBA). Если новая комбинированная схема оказывается многообещающей по сравнению с контрольной схемой HRZE с точки зрения ранней бактерицидной активности, ее затем переводят в 2-месячные испытания фазы 2b для подтверждения концепции как у пациентов с DS, так и с DR туберкулезом. Если данные подтверждаются, новый комбинированный режим подвергается полному тестированию безопасности и эффективности фазы 3. Этот подход в настоящее время используется ТБ Альянсом для разработки нового комбинированного режима, состоящего из PA824, моксифлоксацина и пиразинамида, который потенциально подходит для лечения МЛУ-ТБ (но чувствительного к пиразинамиду) туберкулеза, а также туберкулеза с ДС и недавно прошел испытания в 14-дневное комбинированное исследование EBA против HRZE в качестве контроля [27].

Рисунок 2.

Открыть в новой вкладкеСкачать слайд

Новая модель разработки комбинированной лекарственной терапии. Сокращения: ADME, абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция; DDI, межлекарственное взаимодействие; DS, лекарственно-чувствительный; EBA, ранняя бактерицидная активность; HRZE, изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; MAD, множественная возрастающая доза; МЛУ с множественной лекарственной устойчивостью; SAD, однократная возрастающая доза; SSCC, серийный подсчет колоний мокроты.

Комбинация с антиретровирусными препаратами

Туберкулез является ведущей причиной смерти от ВИЧ-инфекции во всем мире, на его долю приходится почти четверть всех предполагаемых смертей, связанных с ВИЧ, в 2009 г. [28], поэтому противотуберкулезные препараты должны быть совместимы с антиретровирусной терапией (АРТ). Согласно последним рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), АРТ следует начинать как можно раньше в течение первых 2–8 недель лечения туберкулеза у всех пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, независимо от числа клеток CD4 ⁺ [29].]. Недавние исследования поддерживают начало АРТ у пациентов с очень низким уровнем CD4 вскоре после начала противотуберкулезной терапии (в течение 2 недель у пациентов с количеством клеток CD4 ⁺ <50) [30–32]. По этим причинам исследования лекарственного взаимодействия новых противотуберкулезных агентов и препаратов против ВИЧ следует проводить как можно раньше в процессе разработки лекарств [33]. Следует отметить, что это потребует дальнейшего развития арсенала АРТ с ранними исследованиями хорошо переносимых, сильнодействующих агентов АРТ, таких как ингибиторы интегразы.

После того, как будут получены данные о лекарственном взаимодействии для определения надлежащей дозировки как ВИЧ, так и противотуберкулезных агентов, участие людей, живущих с ВИЧ, не следует откладывать до фазы 3 исследований, так как это задержит определение схем, которые неэффективны при ВИЧ-инфекции. Поэтому ВИЧ-инфицированных следует систематически включать в исследования фазы 2, чтобы гарантировать, что новые противотуберкулезные препараты можно безопасно и эффективно использовать среди ВИЧ-инфицированных [33]. Возможный подход заключается в проведении ранних комбинированных исследований ЭВА нескольких противотуберкулезных препаратов у пациентов с коинфекцией ВИЧ/туберкулеза с CD4 ⁺ число клеток >200, которые могут безопасно отсрочить начало АРТ во время интенсивной фазы противотуберкулезной терапии [32, 34]. Последующие исследования фазы 2 многообещающих комбинаций затем будут включать пациентов, получающих совместимую АРТ, чтобы убедиться, что часто используемые лекарства от ВИЧ можно безопасно назначать одновременно, и что эти схемы хорошо работают как у ВИЧ-инфицированных, так и у ВИЧ-неинфицированных участников. Этот подход обеспечит наличие данных для руководства по применению при сочетанной инфекции ВИЧ/туберкулез, когда появятся новые противотуберкулезные препараты.

Проблемы в детском возрасте Туберкулез

Оценка противотуберкулезного лечения у детей затруднена [35]. Доказательств в поддержку рекомендаций по дозированию недостаточно, и рекомендуемые на международном уровне дозы препаратов первого ряда, вероятно, приводят к субоптимальному воздействию препарата [36]. Еще меньше информации существует для руководства по использованию агентов второго ряда. Педиатрические лекарственные формы, подходящие для условий с высоким бременем, должны быть разработаны для существующих и новых лекарств, и необходимо как можно раньше провести исследования для определения правильных дозировок этих лекарственных форм для детей, включая ВИЧ-инфицированных детей. По этим причинам следует как можно скорее начать исследования фармакокинетики, переносимости и безопасности для определения оптимальной дозы у детей. Проведение отдельных испытаний эффективности у детей, по-видимому, не является необходимым, но из вышеупомянутых исследований можно получить достаточные данные об эффективности. Разработку противотуберкулезных препаратов у детей, включая исследования фармакокинетики и безопасности во всех возрастных группах, а также разработку препаратов, удобных для детей, следует проводить, как только будут установлены безопасность и первоначальная эффективность у взрослых.

Путь вперед

Описанные выше проблемы были признаны Фондом Билла и Мелинды Гейтс и Альянсом по борьбе с туберкулезом, которые в сотрудничестве с Институтом критического пути учредили инициативу «Критический путь к схемам лечения туберкулеза» (CPTR) в 2009 г. [ 37]. Целью CPTR является ускорение разработки новых противотуберкулезных схем путем ускорения процесса тестирования новых противотуберкулезных препаратов в комбинациях до того, как они будут одобрены по отдельности. Эта широкая коалиция объединяет почти все фармацевтические компании, препараты которых в настоящее время проходят клинические испытания для лечения туберкулеза, а также ряд других организаций и отдельных лиц, приверженных делу. Разработка действительно новой схемы без прохождения всех промежуточных шагов для получения разрешений на отдельные препараты по отдельности и только после этого приступить к тестированию новых комбинаций и схем должна существенно сократить общие расходы, необходимые для достижения значительного прогресса в этой области. Эта инициатива должна сыграть важную роль в ускорении разработки оптимизированных схем лечения.

Чтобы обеспечить эффективную идентификацию подходящих комбинаций лекарств, разработчики лекарств должны исследовать потенциал своего нового соединения как части комбинированного режима путем проведения исследований лекарственного взаимодействия (включая стандартные противотуберкулезные препараты, АРВ-препараты и другие новые противотуберкулезные препараты). ) на ранней стадии развития. Кроме того, предоставление доказательств/поддержки использования новых соединений (включая фармакокинетические исследования и исследования безопасности) у особых групп населения, таких как младенцы и дети, люди, живущие с ВИЧ, и другие (пожилые люди, диабетики, потребители инъекционных наркотиков, беременные женщины). ), так и при разных формах туберкулеза (отрицательный мазок, внелегочный туберкулез) должна быть неотъемлемой частью плана развития.

Чтобы способствовать более быстрому использованию новых лекарств и комбинаций в этих особых группах населения, финансируемые государством спонсоры, такие как Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, возьмут на себя ведущую роль в исследованиях фармакокинетики/безопасности и лекарственного взаимодействия по мере необходимости. Из-за ограниченности ресурсов необходимо планировать испытания среди спонсоров, чтобы избежать избыточности, добиться синергии и максимально использовать ресурсы. Для достижения этого необходима координация комбинированных исследований фазы 2 между различными исследовательскими группами. Должны быть проведены обсуждения, чтобы решить, какие комбинации будут изучаться и кем, как лучше всего перевести комбинации в фазу 3, и обменяться соответствующими результатами доклинических, фаз 1 и 2 испытаний. В настоящее время предпринимаются усилия по созданию Координационного форума для этих дискуссий между крупными непромышленными спонсорами клинических исследований, который предоставит средства для координации коммуникации и усилий с фармацевтической промышленностью и рассмотрит потенциальную стандартизацию методологий и данных, чтобы позволить сравнивать и/или объединять результаты исследований. [38]. Деятельность этого форума будет координироваться с деятельностью CPTR, но с упором на координацию планирования испытаний фазы 2.

АСПЕКТЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ

В связи с недавней активностью в области разработки противотуберкулезных препаратов регулирующие органы обновили свои рекомендации по одобрению противотуберкулезных препаратов в отношении дизайна испытаний, определения конечных точек и оптимального периода наблюдения после лечения. Неотложность улучшения лечения туберкулеза с МЛУ привела к тому, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) сообщило, что ускоренное предварительное лицензирование таких препаратов по этому показанию может быть получено при определенных условиях [25, 26]. В большинстве текущих испытаний, изучающих более короткие схемы с перепрофилированными препаратами для лечения туберкулеза с СД, используется дизайн не меньшей эффективности (например, испытания OFLOTUB, REMox и Rifaquin) [22], тогда как оценка новых соединений для лечения туберкулеза с МЛУ основана на исследованиях превосходства [25]. Последнее имеет последствия для маркировки: если препарат получает предварительную лицензию для использования в дополнение к индивидуальному лечению туберкулеза с МЛУ, вопрос о количестве и типе сопутствующих препаратов не будет решаться, что вызывает обеспокоенность по поводу возможного использования не по прямому назначению в ДС туберкулёз. Это подчеркивает сложность перевода первоначального одобрения нового препарата в последующую рекомендацию по использованию в рамках конкретной схемы комбинированного лечения, которая была бы эффективной и предотвращала появление резистентности к новым препаратам. Эти вопросы необходимо рассматривать и решать серьезно, предпочтительно на ранних стадиях разработки лекарств [3]. Некоторые регулирующие органы, такие как FDA, признают необходимость «обеспечить гибкость, необходимую для быстрой оценки комбинированных схем, включающих новые таргетные агенты, в рамках единой программы разработки» [39].].

Использование нескольких возможных дизайнов в исследованиях фазы 2 и фазы 3 ставит вопрос о выборе и достоверности конечных точек испытаний и их согласованном использовании для сопоставимости испытаний. Одним из критериев успешного исхода лечения при испытаниях новых схем является демонстрация стабильного излечения как клинически, так и микробиологически. Клиническое излечение определяется как полное исчезновение клинических признаков и симптомов туберкулеза, которые присутствовали в начале исследования, и отсутствие каких-либо новых клинических признаков и симптомов [40]. Клиническое излечение, однако, сложно объективно измерить, а актуальность и надежность клинических показателей, основанных на многомерных клинических измерениях, еще не продемонстрированы. Предпочтительно использовать микробиологическую конечную точку как объективную меру ответа, не зависящую от клинических исходов. Однако микробиологические конечные точки не совпадают при использовании в исследованиях фазы 2 или фазы 3 [25].

Использование ранних микробиологических конечных точек в исследованиях фазы 2 основано на их суррогатности в отношении результатов лечения. Суррогатные конечные точки должны удовлетворять следующим трем критериям: (1) корреляция с окончательной клинической конечной точкой, (2) воспроизводимость и (3) клиническая/биологическая достоверность [41]. Идеальный суррогат полностью отражает эффект лечения на окончательную конечную точку, но на практике большинство из них не соответствуют этим критериям, сохраняя при этом полезность. При СД туберкулезе раннее клиническое развитие в значительной степени зависит от конверсии посева через 2 месяца, как это было предложено Митчисоном на основе наблюдаемой на уровне испытаний корреляции с рецидивом в серии испытаний Британского совета медицинских исследований [42]. Недавний повторный анализ этих данных показывает, что конверсия культуры на 3-м месяце может превосходить конверсию на 2-м месяце в качестве суррогатного маркера излечения, и есть некоторые доказательства географической изменчивости [43]. Несмотря на то, что в настоящее время он считается широко приемлемым, неясно, насколько эта конечная точка может быть распространена на исследования МЛУ-ТБ, особенно потому, что определение конверсии посева является более проблематичным для МЛУ-ТБ, а медианный интервал до конверсии культуры может быть увеличен по сравнению с СД-ТБ. , часто превышающий 2 месяца [25, 26].

Чтобы обойти проблему произвольного использования одного момента времени для оценки конверсии посевов, при анализе исследований туберкулеза все чаще используются методы выживания. Недавние исследования хинолонсодержащих схем при СД туберкулеза включали этот подход [5, 20, 44, 45]. Медиана времени до конверсии культуры считается полезной для предположения о превосходстве тестируемого режима с точки зрения стерилизующей активности. Кроме того, методы выживания могут более точно фиксировать базовую скорость стерилизации мокроты независимо от выбранных моментов времени, что облегчает сравнение между различными исследованиями и даже схемами лечения с разной продолжительностью. Ожидается, что применительно к конверсии культур методы выживания будут достаточно мощными, чтобы позволить исследованиям фазы 2 дать полезную информацию о выборе комбинаций для изучения в испытаниях фазы 3 [25]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить роль и оптимальный момент времени для использования конверсии посева в качестве суррогатной конечной точки в испытаниях фазы 2b DS и DR туберкулеза, а также подтвердить использование времени до конверсии посева мокроты в качестве индикатора безрецидивного излечения.

Таким образом, ключевыми вопросами становятся: «Какие требования необходимы регулирующим органам для выдачи первоначального разрешения на использование наркотиков?» и «Какие рекомендации они могут дать для безопасного и эффективного употребления наркотиков?» Если выдается условное одобрение (как в случае ускоренного одобрения FDA для использования лекарств от МЛУ-ТБ), какая дополнительная информация должна быть запрошена для окончательного одобрения? Кроме того, поскольку регулирующие органы различаются в зависимости от страны, каковы должны быть общие требования со стороны различных регулирующих органов? Будут ли регулирующие органы требовать проведения испытаний в стране до выдачи разрешения? Фактически, во многих странах, эндемичных по туберкулезу, отсутствуют надлежащие регулирующие возможности для рассмотрения и утверждения клинических испытаний новых лекарств или для рассмотрения и утверждения новых лекарств или схем лечения. Это создает препятствия для проведения основных лицензионных испытаний и одобрения новых противотуберкулезных препаратов в странах с высоким бременем, которые, в принципе, получат наибольшую пользу от инноваций. Страны с высоким бременем и ограниченными возможностями регулирования могут использовать одобрение стран с хорошо налаженным процессом регулирования (например, FDA, Европейское агентство по лекарственным средствам) в качестве стандарта для местного одобрения.

Совершенно очевидно, что необходимы новые стратегии для создания эффективных регулирующих процессов для рассмотрения и утверждения новых противотуберкулезных схем путем предоставления надлежащих рекомендаций и технической помощи национальным регулирующим органам. Необходимы расширенные обсуждения между регулирующими органами, разработчиками лекарств, исследователями, методистами, клиницистами, руководителями программ, менеджерами общественного здравоохранения и спонсорами, чтобы согласовать доказательства, необходимые для утверждения и регистрации противотуберкулезных препаратов, а также для содействия гармонизации требований, включая конечные точки и суррогатные результаты для использоваться в рандомизированных контролируемых исследованиях и обсервационных исследованиях. Необходимо представить четкое обоснование использования сопутствующих препаратов в исследованиях, представляемых на одобрение регулирующих органов. Наращивание потенциала для укрепления регулирующих органов в странах с высоким бременем туберкулеза и для обеспечения надлежащей регистрации вновь разработанных лекарств является еще одной неотложной необходимостью.

ВНЕДРЕНИЕ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ В СТРАНАХ: ПОСТМАРКЕТИНГОВЫЕ И ПРОГРАММНЫЕ АСПЕКТЫ

После утверждения регулирующими органами новые противотуберкулезные препараты будут готовы к продаже и применению в странах, эндемичных по туберкулезу. Основная проблема заключается в том, чтобы обеспечить ответственное использование новых препаратов в рамках четко установленных комбинированных схем, чтобы обеспечить пользу пациентам и предотвратить развитие резистентности.

Существует несколько соображений по поводу вывода на рынок новых или перепрофилированных препаратов для лечения как лекарственного, так и лекарственного туберкулеза, особенно в отношении доступа пациентов к новому лечению и права на его получение, программной осуществимости и экономической эффективности нового препарата. разработанные методы лечения, использование новых препаратов в составе комбинированных препаратов с фиксированными дозами, а также последствия для мониторинга и надзора за расширенным использованием, особенно за развитием лекарственной устойчивости и появлением необычных серьезных нежелательных явлений.

Адекватное решение этих вопросов требует разработки четких руководств, чтобы помочь странам разработать надлежащую политику использования новых препаратов/схем и обеспечить надлежащий надзор за использованием наркотиков и основными результатами. Для стран с большой долей поставщиков из частного сектора, которые выявляют и лечат случаи туберкулеза, решающее значение будет иметь определение того, как будут внедряться новые лекарства и как можно собирать информацию об их использовании. Для обеспечения надлежащего использования новых схем лечения туберкулеза с МЛУ было предложено, чтобы новые препараты были доступны для пациентов только в должным образом сертифицированных и аккредитованных центрах передового опыта, имеющих соответствующий опыт лечения туберкулеза с МЛУ, подтвержденный лабораторный потенциал (тестирование на лекарственную чувствительность, включая новые агенты), а также возможности управления наркотиками и мониторинга. Необходимо определить четкие критерии и требования для выбора таких центров, а также разработать руководящие принципы для повышения стандартизации в центрах и странах для когортного мониторинга и анализа данных о резистентности, эффективности и безопасности с использованием новых комбинаций/агентов. В качестве альтернативы, чтобы обеспечить более широкий охват, использование лекарств можно направить в рамках программ борьбы с туберкулезом. Однако, поскольку в некоторых странах только небольшая часть пациентов с МЛУ-ТБ лечится в рамках программ борьбы с туберкулезом, ограничение новых препаратов этими программами, вероятно, не сделает лекарства доступными для большинства тех, кто в них нуждается, хотя это может быть хорошим стимулом. привлечь больше пациентов в сектор общественного здравоохранения. Этот важный вопрос, который также имеет этические последствия, требует безотлагательного решения.

Независимо от того, каким образом проводится лечение, организация надлежащего постмаркетингового наблюдения для сбора информации о безопасности, использовании лекарств в особых группах населения (детях, беременных женщинах, ВИЧ-инфицированных), одновременном применении с другими лекарствами и возникновении резистентности, как а также разработка мероприятий по управлению рисками. Должна быть достигнута договоренность о предпочтительных методах постмаркетингового наблюдения, включая разработку стандартных форм отчетов о случаях заболевания и механизмов пассивной и активной регистрации. Национальные программы борьбы с туберкулезом, а также частный сектор в соответствующих странах должны быть включены в эти усилия для обеспечения оптимального качества и охвата сбора данных.

РОЛЬ ВОЗ В РАЗРАБОТКЕ РУКОВОДСТВ ПО ОПТИМАЛЬНОМУ ЛЕЧЕНИЮ ТБ И МЛУ ТБ

В сентябре 2010 г. Стратегическая и техническая консультативная группа ВОЗ по туберкулезу рекомендовала ВОЗ изучить потенциальные последствия и последствия введения новых или перепрофилировать препараты для лечения СД и МЛУ-туберкулеза на рынок и разработать подходящие рекомендации по их оптимальному внедрению в странах. На совещании, состоявшемся в июне 2011 года, эксперты признали важность обеспечения равного доступа к новым лекарствам для всех нуждающихся пациентов во всем мире, избегая при этом появления новых форм устойчивости к лекарствам. Они подчеркнули важность как можно более раннего определения подходящей комбинации (комбинаций) лекарственных средств для лечения СД и ЛУ-туберкулеза, а также необходимость согласования стандартизированных методов, которые будут использоваться на различных этапах клинической разработки лекарственных средств. Они поощряли сотрудничество между разработчиками лекарств, регулирующими органами и руководителями программ для определения подходящего баланса между широким и справедливым доступом к новым методам лечения и обеспечением эффективного и безопасного использования новых лекарств в соответствующих комбинациях. Они перечислили мероприятия, которые должны проводиться в 4 отдельных областях: (1) разработка комбинации лекарств/лечения, (2) вопросы регулирования, (3) разработка руководств и (4) использование из соображений сострадания (см. Таблицу 1).

Table 1.

Key Issues and Next Steps

. лекарства за счет усиления потенциала диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности и национальных систем фармаконадзора и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых препаратов с использованием согласованных методов и надзора

Drug development
Continue dialogue with the various drug/combination developers to
• Agree on the evidence and data required by WHO рекомендовать введение и использование новых препаратов/схем лечения туберкулеза
• Уточнить, какие методы и аспекты дизайна следует использовать в фазе 2/3 лицензионных испытаний для DS и DR туберкулеза (например, выбор препарата сравнения, конечные точки)
• Определите дополнительные исследования, которые необходимо провести параллельно с испытаниями фазы 2/3 для получения доказательств эффективности комбинированных схем лечения туберкулеза с лекарственной и резистентной лекарственной формой
• Изучить варианты маркетинга для определения наилучших стратегий внедрения препаратов после утверждения
• Сделать лекарственные препараты доступными для доклинических испытаний и клинических испытаний чувствительности новых препаратов и схем0990
Проблемы с регулированием
Продолжить Диалог с регуляторами для
• Соглашайте доказательства, требуемые для одобрения и регистрации препарата Tuberculosis	. и обсервационные исследования для облегчения сравнения между испытаниями/исследованиями
• Продвижение пассивных и активных постмаркетинговых мероприятий
• Содействие лучшему сотрудничеству между регуляторами лекарств и наращиванием поддержки для укрепления регулирующих органов в странах с высоким туберкулезом-бурденом
Руководство по развитию
• Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым препаратам
• Разработка рекомендаций ВОЗ по лечению новых препаратов/регламентов для внедрения новых препаратов в различных настройках. Это будет включать безопасное использование нового препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т. д.
Использование из соображений сострадания
• Предоставление странам рекомендаций по использованию из соображений сострадания (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программам, критерии приемлемости для пациентов, необходимость в сопутствующих препаратах, необходимость соответствующих вопросы доступа и защиты пациентов)
• Консультирование разработчиков лекарств по вопросам создания программ расширенного доступа в странах с высоким бременем МЛУ-ТБ

. лекарства за счет усиления потенциала диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности и национальных систем фармаконадзора и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых препаратов с использованием согласованных методов и надзора

Drug development
Continue dialogue with the various drug/combination developers to
• Agree on the evidence and data required by WHO to recommend introduction and use of new drugs /схемы лечения туберкулеза
• Уточнить, какие методы и аспекты дизайна следует использовать в лицензионных исследованиях фазы 2/3 для лечения DS и DR туберкулеза (например, выбор препарата сравнения, конечные точки)
• Определите дополнительные исследования, которые необходимо провести параллельно с испытаниями фазы 2/3 для получения доказательств эффективности комбинированных схем лечения туберкулеза с лекарственной и резистентной лекарственной формой
• Изучить варианты маркетинга для определения наилучших стратегий внедрения препаратов после утверждения
• Сделать лекарственные препараты доступными для доклинических испытаний и клинических испытаний чувствительности новых препаратов и схем0990
Проблемы с регулированием
Продолжить Диалог с регуляторами для
• Соглашайте доказательства, требуемые для одобрения и регистрации препарата Tuberculosis	. и обсервационные исследования для облегчения сравнения между испытаниями/исследованиями
• Продвижение пассивных и активных постмаркетинговых мероприятий
• Содействие лучшему сотрудничеству между регуляторами лекарств и наращиванием поддержки для укрепления регулирующих органов в странах с высоким туберкулезом-бурденом
Руководство по развитию
• Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым препаратам
• Разработка рекомендаций ВОЗ по лечению новых препаратов/регламентов для внедрения новых препаратов в различных настройках. Это будет включать безопасное использование нового препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т. д.
Использование из соображений сострадания
• Предоставление странам рекомендаций по использованию из соображений сострадания (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программам, критерии приемлемости для пациентов, необходимость в сопутствующих препаратах, необходимость соответствующих вопросы доступа и защиты пациентов)
• Консультирование разработчиков лекарств по вопросам создания программ расширенного доступа в странах с высоким бременем МЛУ-ТБ

Сокращения: ЛУ, лекарственная устойчивость; DS, лекарственно-чувствительный; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; МЛУ, множественная лекарственная устойчивость.

Открыть в новой вкладке

Table 1.

Key Issues and Next Steps

Drug development

Continue dialogue with the various drug/combination developers to

• Agree on the evidence and data required by WHO рекомендовать внедрение и использование новых препаратов/схем лечения туберкулеза

• Уточните, какие методы и аспекты проектирования должны использоваться в исследованиях лицензирования фазы 2/3 для DS и DR Tuberculosis (например, выбор сравнения, конечные точки)

• Выявление дополнительных исследований, которые можно провести параллельно к параллелию, к параллельном, к параллельном, к параллельном, к параллельном, к параллелим. испытания фазы 2/3 для получения данных о комбинированных схемах лечения DS и DR туберкулеза

• Обсудите необходимые доказательства от особых групп населения (люди, живущие с ВИЧ, дети)

• Explore options for marketing to identify best strategies for introduction of drugs postapproval

• Make drugs available for preclinical and clinical testing in new combination regimens and development of drug sensitivity assays

Regulatory issues

Продолжить диалог с регулирующими органами по номеру

• Согласовать доказательства, необходимые для утверждения и регистрации противотуберкулезных препаратов

• Облегчение гармонизации конечных точек и суррогатных исходов, используемых в рандомизированных контролируемых исследованиях и обсервационных исследованиях, чтобы облегчить сравнение между исследованиями/исследованиями. поддерживать наращивание потенциала для усиления регулирующих органов в странах с высоким бременем туберкулеза

Разработка руководства

• Проведение подготовительной работы со странами для обеспечения доступа к одобренным новым препаратам за счет усиления потенциала диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности, национальных систем фармаконадзора и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых лекарств с использованием согласованных методов и эпиднадзора

• Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым лекарствам

• Разработать основу рекомендаций ВОЗ по внедрению новых препаратов с описанием наилучшего использования новых препаратов/схем лечения туберкулеза в различных условиях. Это будет включать безопасное использование нового(ых) препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т.  д.

использовать

• Предоставление рекомендаций странам по сострадательному использованию (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программе, критериев приемлемости для пациентов, потребности в сопутствующих препаратах, необходимости надлежащего мониторинга и отчетности, механизмов доступа и вопросов защиты пациентов)

• Консультировать разработчиков лекарств по вопросам создания программ расширенного доступа в странах с высоким бременем МЛУ-ТБ

. лекарства за счет усиления потенциала диагностики, эпиднадзора за лекарственной устойчивостью, мониторинга безопасности и национальных систем фармаконадзора и т. д.; это может включать разработку демонстрационных площадок для первоначального внедрения новых препаратов с использованием согласованных методов и надзора

Разработка лекарств
Продолжить диалог с различными разработчиками лекарств/комбинации с
• Согласитесь по доказательствам и данным, которые требуются, чтобы порекомендовать введение и использование новых лекарств/Регистрации.
• Уточнить, какие методы и аспекты дизайна следует использовать в лицензионных исследованиях фазы 2/3 для DS и DR туберкулеза (например, выбор препарата сравнения, конечные точки)
• Определите дополнительные исследования, которые необходимо провести параллельно с испытаниями фазы 2/3 для получения доказательств эффективности комбинированных схем лечения туберкулеза с лекарственной и резистентной лекарственной формой
• Изучить варианты маркетинга для определения наилучших стратегий внедрения препаратов после утверждения
• Сделать лекарственные препараты доступными для доклинических испытаний и клинических испытаний чувствительности новых препаратов и схем0990
Проблемы с регулированием
Продолжить Диалог с регуляторами для
• Соглашайте доказательства, требуемые для одобрения и регистрации препарата Tuberculosis	. и обсервационные исследования для облегчения сравнения между испытаниями/исследованиями
• Продвижение пассивных и активных постмаркетинговых мероприятий
• Содействие лучшему сотрудничеству между регуляторами лекарств и наращиванием поддержки для укрепления регулирующих органов в странах с высоким туберкулезом-бурденом
Руководство по развитию
• Работа над потенциальными механизмами «аккредитации» для контролируемого доступа к новым препаратам
• Разработка рекомендаций ВОЗ по лечению новых препаратов/регламентов для внедрения новых препаратов в различных настройках. Это будет включать безопасное использование нового препарата(ов) (показания, дозы), оптимальную(ые) комбинацию(и), критерии отбора пациентов, мониторинг лечения, управление побочными эффектами, фармаконадзор, использование для особых групп и т. д.
Использование из соображений сострадания
• Предоставление странам рекомендаций по использованию из соображений сострадания (разъяснение различных механизмов и требований для доступа к программам, критерии приемлемости для пациентов, необходимость в сопутствующих препаратах, необходимость соответствующих вопросы доступа и защиты пациентов)
• Консультирование разработчиков лекарств по вопросам создания программ расширенного доступа в странах с высоким бременем МЛУ-ТБ

Сокращения: ЛУ, лекарственная устойчивость; DS, лекарственно-чувствительный; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; МЛУ, множественная лекарственная устойчивость.

Открыть в новой вкладке

Все вопросы, изложенные выше, должны быть тщательно рассмотрены всеми заинтересованными сторонами (включая разработчиков лекарств, агентства по финансированию исследований, регулирующие органы и руководителей программ борьбы с туберкулезом), чтобы ВОЗ могла пересмотреть рекомендации по лечению как СД, так и ЛУ туберкулеза и разработать подходящие политические рекомендации по использованию новых или перепрофилированных лекарств в странах. Это означает, что помимо регистрации новых препаратов регулирующими органами (открытие рынка для внедрения нового препарата) определяются оптимизированные комбинации препаратов для безопасного, эффективного и рационального лечения. Кроме того, необходимо тщательно изучить критерии приемлемости и доступности новых препаратов.

На основании вышеупомянутых вопросов и тщательного изучения всех имеющихся фактических данных ВОЗ выпустит обновленные рекомендации по политике лечения DS и/или DR туберкулеза в странах с высоким бременем туберкулеза, включая наилучшее использование новых и/или перепрофилированных наркотики. ВОЗ будет работать со странами, чтобы обеспечить создание национальных руководств для облегчения внедрения и использования новых лекарств/комбинаций и предотвращения безответственного использования.

ВЫВОДЫ

Началась новая многообещающая эра в разработке противотуберкулезных препаратов. В настоящее время крайне важно закрепить недавний прогресс и обеспечить, чтобы новые препараты/схемы лечения всех форм туберкулеза надлежащим образом внедрялись в странах таким образом, чтобы гарантировать доступ к лучшим методам лечения для всех нуждающихся и избегать ненадлежащего использования новых препаратов. ВОЗ необходимо будет разработать основанные на фактических данных стратегии внедрения лекарств после их утверждения, чтобы обеспечить доступность и доступность при сохранении эффективности лекарств. Реализация программы должна быть увязана с текущими усилиями, направленными на максимальное повышение эффективности и действенности лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью и лекарственной устойчивостью путем оптимизации схем приема лекарств, продвижения по месту оказания медицинской помощи и других упрощенных платформ для диагностики и мониторинга, снижения затрат, адаптации систем доставки и мобилизация сообществ.

Стремясь содействовать рациональному внедрению новых противотуберкулезных препаратов в эндемичные по туберкулезу страны и обеспечить широкий доступ к оптимальному лечению, ВОЗ инициировала процесс, который включает обсуждения и действия основных заинтересованных сторон, включая разработчиков лекарств, регулирующие органы, руководители национальных программ по борьбе с туберкулезом, ученые, должностные лица общественного здравоохранения, неправительственные организации, исследовательские агентства, доноры и представители сообщества. Разработчики лекарств должны обеспечить проведение соответствующих исследований на раннем этапе разработки лекарств для определения подходящих комбинаций лечения. Сюда входят исследования лекарственного взаимодействия новых соединений с одобренными противотуберкулезными агентами, а также взаимодействия с АРВ-препаратами и ранние исследования комбинаций EBA. Разработчики противотуберкулезных препаратов также должны предоставлять доступ к новым противотуберкулезным агентам до утверждения доклинических и клинических исследований для оценки многообещающих новых комбинаций лекарств и разработки соответствующих тестов на лекарственную устойчивость. Необходима работа с регулирующими органами, чтобы обеспечить ускоренную оценку перспективных новых лекарств и комбинаций и согласовать доказательства, необходимые для предварительного и полного одобрения противотуберкулезных препаратов. Необходима дальнейшая работа с широким кругом заинтересованных сторон для разработки руководств и требований по обеспечению доступности новых лекарств, обеспечению широкого доступа и надлежащего использования для эффективного лечения и профилактики лекарственной устойчивости. Для этого потребуется надлежащий постмаркетинговый надзор за использованием и результатами лечения с адекватной поддержкой информационных технологий и лабораторными мощностями, позволяющими быстро выявлять заболевание туберкулезом и лекарственную устойчивость. Принятие этих упреждающих мер сейчас поможет обеспечить своевременный и ответственный доступ к долгожданным новым противотуберкулезным схемам, которые уже не за горами.

Примечания

Благодарности.

Авторы хотели бы поблагодарить всех экспертов, которые внесли свой вклад в разработку идей, изложенных в этой статье.

Возможные конфликты интересов.

Все авторы: Нет сообщений о конфликтах.

Все авторы представили форму ICMJE для раскрытия потенциальных конфликтов интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.

Ссылки

1.

Всемирная организация здравоохранения

,

Обработка туберкулеза: Руководство

4th ED

2.

Всемирная организация здравоохранения

,

Руководство для программируемого лечения лекарственного средства.

,

2011

Женева, Швейцария

ВОЗ

3.

Lienhardt

C

,

Vernon

А

,

Равильоне

MC

.

Новые лекарственные препараты и новые схемы лечения туберкулеза: обзор хода разработки лекарственных средств и значение для национальных программ

16

 (стр. 

186

—

93

)

4.

906hardt 3 , 

0003

C

,

McIlleron

H

,

,

.

Глобальная программа разработки противотуберкулезных препаратов: необходимость и реальность

375

 (pg. 

2100

—

9

)

5.

Rustomjee

R

, 

Lienhardt

C

,

Каньок

T

, и др.

Исследование II фазы стерилизующей активности офлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина при туберкулезе легких

12

(стр.

128

—

38

)

6.

Nunn

AJ

,

0002 PP

, 

Гиллеспи

SH

.

Вопросы дизайна в основных испытаниях лекарственных средств для лекарственно-чувствительного туберкулеза (ТБ)

, 

Туберкулез (Эдинб)

, 

2008

, vol.

88

 

Suppl 1

(pg. 

S85

—

92

)

7.

Sterling

TR

, 

Villarino

МЭ

,

Борисов

АС

, и др.

Три месяца рифапентина и изониазида при латентной туберкулезной инфекции

365

(стр.

2155

—

66

)

8.

Andries

K

,

Verhaslel0003

Guillemont

J

и др.

Диарилхинолиновый препарат, активный в отношении АТФ-синтазы Mycobacterium tuberculosis

,

Science

,

2005

, vol.

307

 (pg. 

223

—

7

)

9.

Matsumoto

M

, 

Hashizume

H

, 

Tomishige

T

и др.

OPC-67683, производное нитро-дигидро-имидазооксазола с многообещающим действием против туберкулеза in vitro и у мышей

3

стр.

E466

10.

Diacon

AH

,

,

Grobusch

M

, et al.

Диарилхинолин ТМС207 для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

N Engl J Med

,

2009

, том.

360

 (pg. 

2397

—

405

)

11.

Ginsberg

AM

, 

Laurenzi

MW

, 

Rouse

DJ

,

Уитни

КД

,

Шпигельман

МК

.

Безопасность, переносимость и фармакокинетика PA-824 у здоровых добровольцев

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2009

, vol.

53

(стр.

3720

—

5

)

12.

Diekema

DJ

,

Jones

RN

.

Оксазолидиноновые антибиотики

,

Ланцет

,

2001

, том.

358

 (стр. 

1975

—

82

)

13.

Williams

KN

,

Stover

CK

,

, et al.

Перспективная противотуберкулезная активность оксазолидинона PNU-100480 по сравнению с линезолидом в мышиной модели

53

 (стр. 

1314

—

19

)

14.

Nikonenko

BV

, 

Protopopova

M

, 

Samala

R

, 

Einck

L

, 

Нэйси

CA

.

Медикаментозная терапия экспериментального туберкулеза (ТБ): улучшение результатов за счет комбинирования SQ109, нового диаминового антибиотика, с существующими противотуберкулезными препаратами

, 

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, том.

51

 (pg. 

1563

—

5

)

15.

Jones

D

, 

Metzger

HJ

, 

Schatz

A

, 

Waksman

SA

.

Борьба с грамотрицательными бактериями у экспериментальных животных с помощью стрептомицина

, 

Наука

,

1944

, том.

100

(стр.

103

—

5

)

16.

Crofton

J

.

Химиотерапия туберкулеза легких

,

Br Med J

,

1959

, том.

1

 (стр. 

1610

—

64

)

17.

.

Краткосрочный курс химиотерапии?

,

Br J Dis Chest

,

1981

, том.

75

 (pg. 

331

—

57

)

18.

, 

Ellard

GA

, 

Mitchison

DA

.

Исследования по лечению туберкулеза, проведенные Британским советом медицинских исследований по борьбе с туберкулезом, 1946–1986, с соответствующими последующими публикациями

,

Int J Tuberc Lung Dis

,

1999

, vol.

3

 (pg. 

S231

—

79

)

19.

Jindani

A

, 

Aber

VR

, 

Edwards

EA

, 

Митчисон

DA

.

Ранняя бактерицидная активность препаратов у больных туберкулезом легких

,

Am Rev Respir Dis

,

1980

, vol.

121

 (pg. 

939

—

49

)

20.

Burman

WJ

, 

Goldberg

S

, 

Johnson

JL

, и другие.

Моксифлоксацин по сравнению с этамбутолом в первые 2 месяца лечения туберкулеза легких

,

Am J Respir Crit Care Med

,

2006

, vol.

174

(стр.

331

—

8

)

21.

7777777777777777777. .

Серийные подсчеты Mycobacterium tuberculosis в мокроте в качестве суррогатных маркеров стерилизующей активности рифампина и пиразинамида при лечении туберкулеза легких

,

BMC Pulm Med

,

2001

, том.

1

стр.

2

 

22.

Гинзберг

AM

, 

Spigelman

M

---

5 .

Проблемы исследования и разработки лекарств от туберкулеза

13

 (стр. 

290

—

4

)

23.

Jindani

A

,

Nunn

AJ

,

Enarson

DA

,

.

Две 8-месячные схемы химиотерапии для лечения вновь диагностированного туберкулеза легких: международное многоцентровое рандомизированное исследование

364

 (стр. 

1244

—

51

)

24.

Phillips

PJ

,

Gillespie

SH

,

.

Инновационные дизайны испытаний – практические решения для улучшения лечения туберкулеза

205

 

Приложение 2

(стр.

S250

—

7

)

25.

Lienhardt

C

,

Davies

G

.

Методологические вопросы дизайна клинических исследований по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: проблемы и возможности

14

 (стр. 

528

—

37

)

26.

Мешки

LV

, 

Behrman

RE

Разработка новых препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза: регуляторная перспектива

88

 

Дополнение 1

(стр. 

S93

—

100

)

27.

Diacon

A

, 

Dawson

R

, 

Van Niekerk

C

, 

Erondu

N

, 

Ginsberg

A

.

Испытание фазы 2 новой схемы из трех препаратов для лечения МЛУ- и лекарственно-чувствительного туберкулеза [постер № P-931b]

, 

Программа и тезисы 51-й конференции ICAAC, Чикаго, Иллинойс, 17–21 сентября 2011 г.

, 

2011

Chicago, IL: ICAAC

28.

World Health Organization

, 

Global tuberculosis control: WHO report 2010

 

29.

World Health Organization

, 

Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков: рекомендации общественного здравоохранения, редакция 2010 г.

,

2010

Женева, Швейцария

ВОЗ

 

30.

Блан

FX

,

,

Laureillard

D

и др.

Более раннее или более позднее начало антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных взрослых с туберкулезом

365

 (стр.  

1471

—

81

)

31.

Абдул Карим0003

S

,

Naidoo

NP

,

Grobler

A

, et al.

Интеграция антиретровирусной терапии с лечением туберкулеза

365

(стр.

1492

—

501

)

32.

havlir

DV

,

Kendall

DV

,

DV

,

DV

,

.0003

МА

,

и др.

Сроки антиретровирусной терапии при ВИЧ-1-инфекции и туберкулезе

365

 (pg. 

1482

—

91

)

33.

Luetkemeyer

AF

, 

Getahun

H

, 

Chamie

G

,

Линхардт

C

,

Хавлир

DV

.

Разработка противотуберкулезных препаратов: обеспечение того, чтобы люди, живущие с ВИЧ, не остались без внимания

184

(стр.

1107

—

13

)

34.

Abdool KARIM

SS

,

9000

Naidoo

K

,

Grobler

A

, et al.

Время начала приема антиретровирусных препаратов во время терапии туберкулеза

362

(стр.

697

—

706

)

35.

Burman

WJ

,

MF

,

MF

,

MF

,

MF

,

.0675,

GIBB

DM

,

Walker

AS

,

Vernon

AA

,

Donald

PR

.

Обеспечение участия детей в оценке новых схем лечения туберкулеза

5

стр.

e176

 

36. 9

M

Концентрации изониазида в плазме у детей с туберкулезом в Южной Африке: значение для международных рекомендаций по дозированию для детей

48

 (стр. 

1547

—

53

)

38.

,

Makhene

M

,

Sizemore

C

,

HAFNER

95.

Точка зрения: проблемы и возможности в исследовании туберкулеза

205

 

Приложение 2

(стр. 

S347

—

52

)

39.

Woodcock

J

,

Griffin

JP

,

Behrman

Re

.

Разработка новых комбинированных методов лечения

364

 (стр. 

985

—

7

)

41.

RL

03

.

Суррогатные конечные точки в клинических исследованиях: определение и рабочие критерии

8

(стр.

431

—

40

)

42.

Mitchison

DA

.

Оценка новых стерилизующих препаратов для лечения туберкулеза легких путем посева через 2 месяца

,

Am Rev Respir Dis

,

1993

, том.

147

(стр.

1062

—

3

)

43.

Phillips

PJ

,

Fielding

K

,

.

Суррогатные маркеры неблагоприятных исходов лечения туберкулеза: результаты обширного анализа множественных исследований [резюме]0002 Эфрон

A

, 

Лоредо

C

, и др.

Сравнение моксифлоксацина с этамбутолом в начальной терапии туберкулеза: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование II фазы

373

(стр.

1183

—

9

)

45.

Dorman

SE

,

SE

, 95.0003

Johnson

JL

,

Goldberg

S

, et al.

Замена изониазида на моксифлоксацин во время интенсивной фазы лечения туберкулеза легких

180

 (стр. 

273

—

80

)

© The Author 2012. Опубликовано Oxford University Press от имени Инфекционного общества. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

© Автор, 2012 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Американского общества инфекционистов. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

Раздел выпуска:

ОСНОВНЫЕ СТАТЬИ

Скачать все слайды

Реклама

Цитаты

Альтметрика

Дополнительная информация о метриках

Оповещения по электронной почте

Оповещение об активности статьи

Предварительные уведомления о статьях

Оповещение о новой проблеме

Получайте эксклюзивные предложения и обновления от Oxford Academic

Ссылки на статьи по телефону

• Последний

• Самые читаемые

• Самые цитируемые

Активация ламинина γ2 Helicobacter pylori способствует инвазии и выживанию клеток рака желудка с дефектами Е-кадгерина

Специфические для пола ассоциации между восприимчивостью к Mycobacterium avium комплексу и заболеванию легких и полиморфизмами гена PDCD-1

Характеристика выделения варианта SARS-CoV-2 Omicron и предикторы положительности вирусной культуры у вакцинированных медицинских работников с легкой формой COVID-19

Нейтрализующий иммунитет, индуцированный против вариантов Omicron BA. 1 и BA.2, при инфекциях, вызванных прорывом вакцины

Назофарингеальное носительство пневмококка у детей в Англии до 10 лет после введения 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины Введение: персистенция серотипов 3 и 19A и появление 7C

Специалист по множественной миеломе

Фэрфакс, Вирджиния

Научный сотрудник, профессор эпидемиологии

Новый Орлеан, Луизиана

Постоянный помощник/доцент эпидемиологии (2 должности)

Колумбия, Южная Каролина

Университет Рочестера Отделение инфекционных заболеваний Должность преподавателя: клинические испытания вакцины против ВИЧ

Рочестер, Нью-Йорк

Просмотреть все вакансии

Реклама

Стратегии противотуберкулезного лечения и разработка лекарств: проблемы и приоритеты

Abstract

Несмотря на два десятилетия интенсивных исследований, направленных на изучение и лечение туберкулеза, биологические неопределенности остаются и препятствуют прогрессу. Тем не менее, благодаря совместным инициативам, включающим академические круги, фармацевтическую промышленность и некоммерческие организации, работа над лекарствами-кандидатами выглядит многообещающе. Этот исключительный успех связан с неотъемлемым вызовом приоритизации схем с несколькими лекарствами для клинических испытаний и изменения дизайна испытаний для ускорения разработки схем и извлечения выгоды из прорывов в области открытия лекарств. Наиболее востребованными являются маркеры прогрессирования от латентной инфекции к активному легочному заболеванию, маркеры ответа на лекарственные препараты и предикторы рецидива, инструменты in vitro для выявления синергизма, которые проявляются клинически, и модели на животных для надежной оценки потенциала сокращения лечения новыми схемами. В этом обзоре мы подчеркиваем преимущества и проблемы универсальных схем и продолжительности лечения по сравнению с индивидуальной терапией, основанной на тяжести заболевания, характеристиках хозяина и возбудителя, с учетом научных и практических перспектив.

Введение

Открытие стрептомицина, удостоенное Нобелевской премии, позволило лечить несколько инфекционных заболеваний, включая туберкулез (ТБ). С тех пор многие новые антибиотики были объединены в противотуберкулезные схемы лечения, которые спасли миллионы жизней. Однако, несмотря на достижения в прошлом, до появления SARS-CoV-2 туберкулез был основной причиной смертности от инфекционных заболеваний во всем мире, ежегодно унося более 1 миллиона жизней.

Несмотря на то, что текущий стандарт лечения туберкулеза эффективен, он также громоздок. Пациенты с неосложненным лекарственно-чувствительным туберкулезом должны принимать несколько антибиотиков в течение 6 месяцев. Поскольку соблюдение требований непоследовательно, ВОЗ рекомендует осуществлять непосредственный контроль за этим, добавляя огромный уровень инфраструктуры к исключительно длительной программе лечения. С ростом устойчивости к лекарственным препаратам увеличились показатели неудач лечения, а также более токсичные методы лечения, которые являются гораздо более дорогостоящими. Усовершенствованные вмешательства могут оказать существенное влияние на нашу способность снижать заболеваемость и смертность, связанные с этим заболеванием, и ограничивать дальнейшее распространение, поскольку лечение активного ТБ является основным методом предотвращения передачи инфекции в большинстве стран мира.

Мы находимся на важном этапе разработки противотуберкулезной терапии. Впервые за четыре десятилетия 4-месячная схема, содержащая рифапентин и моксифлоксацин, не уступает стандартной 6-месячной схеме лечения лекарственно-чувствительного ТБ при 12-месячном наблюдении ¹ . В 2019 г. была одобрена первая 6-месячная схема лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), включающая всего три препарата с двумя новыми механизмами действия: бедаквилин, претоманид и линезолид ² . Тем не менее, для всех групп пациентов необходимы более короткие, лучше переносимые и более успешные методы лечения. Для этого потребуются как новые антибиотики, так и новые комбинации одобренных препаратов и клинических кандидатов. По сравнению с тем, что было десять лет назад, портфель противотуберкулезных препаратов находится в здоровой форме благодаря как перепрофилированным, так и перепозиционированным классам антибиотиков, а также препаратам-кандидатам, которые действуют посредством новых механизмов действия (Рабочая группа по новым противотуберкулезным препаратам). Благодаря этому успеху наиболее важным направлением исследований стало определение приоритетности перспективных схем лечения. Несмотря на то, что в этой области ведется значительное количество активных исследований и разработок, одним из основных ограничений является отсутствие проверенных моделей in vitro и животных, которые предсказывают успех лекарств и комбинаций лекарств.

Здесь мы обсуждаем неравномерное распределение бремени ТБ и спектра заболеваний в мире и его влияние на стратегии лечения и проблемы. Мы рассматриваем новые технологические достижения в области микобактериологии, их влияние на открытие и разработку противотуберкулезных препаратов, а также остающиеся пробелы в знаниях. Предлагаются приоритеты фундаментальных и доклинических исследований для ускорения разработки лечебных схем лечения. Сюда не включены обзор подходов к терапии, ориентированной на хозяина, исчерпывающий обзор клинических кандидатов и их мишеней, а также список клинических испытаний отдельных препаратов и схем приема лекарств, все недавно и всесторонне проанализированные в других источниках ^3,4,5 .

Бремя ТБ и спектр заболеваний

Распределение бремени и неравенства

Заболевание ТБ распространяется асинхронно по всему миру. В 2019 г. на 30 стран с высоким бременем ТБ приходилось 87% новых случаев ТБ, а на 8 стран приходилось две трети от общего числа случаев (туберкулез ВОЗ) ⁶ . Поскольку бремя болезни тесно связано с социально-экономическими условиями ⁷ , показатели заболеваемости имеют разные траектории в разных частях мира. В США заболеваемость туберкулезом аналогична заболеваемости боковым амиотрофическим склерозом; другими словами, это очень редкое заболевание. Китай и Российская Федерация ранее страдали от высоких показателей заболеваемости туберкулезом, но, хотя они все еще несут значительное бремя, они находятся на более благоприятном пути, чем большинство стран с высоким бременем (рис. 1). В других частях мира, таких как Южная Америка, Северная Африка и части Азии, где заболеваемость была умеренной несколько десятилетий назад, синдром ТБ-диабет изменил тенденцию; сахарный диабет является важным фактором риска развития ТБ и представляет собой более осложненное заболевание, более высокую частоту рецидивов и смертность ^8,9 . Хотя некоторые сопутствующие заболевания могут повышать восприимчивость к ТБ, ВИЧ-1 является ведущим фактором, определяющим риск реактивации, и, таким образом, способствует увеличению бремени ТБ в странах Африки к югу от Сахары. Долгосрочные последствия пандемии COVID-19 ^10,11 в сочетании с имущественным неравенством еще больше увеличат разрыв ¹² . В значительной степени отдельные регионы и субконтиненты сталкиваются с уникальными проблемами, которые требуют индивидуальных улучшений в стратегиях диагностики и лечения. Тем не менее, рекомендации по лечению, диагностика и потребности в исследованиях, как правило, определяются на глобальном уровне на основе интеграции мировой статистики.

Рис. 1: Глобальное бремя ТБ.

и | Заболеваемость туберкулезом (ТБ) на 100 000 населения в 2020 г. Неприменимо: критерии ВОЗ для национального обследования распространенности не соблюдены. б | На верхних графиках представлена ​​заболеваемость ТБ в Южной Африке, Российской Федерации и Китае с 1990 по 2020 гг. В странах Африки к югу от Сахары до 2010 г. наблюдалась общая траектория роста заболеваемости, главным образом за счет эпидемии ТБ–ВИЧ-1 и 20-кратный повышенный риск реактивации у людей с положительным результатом на ВИЧ-1. Первоначальный рост заболеваемости и смертности в Российской Федерации совпадает с распадом Советского Союза и системы здравоохранения, которая была взята под контроль после 2000 года.90. На нижних графиках показано предполагаемое влияние пандемии COVID-19 на смертность от ТБ в Южной Африке, Российской Федерации и Китае до 2025 г. Графики были построены с использованием общедоступных данных о бремени ТБ из отчетов ВОЗ, ^5,6 и базе данных Всемирного банка. Part b , верхние графики, основанные на данных глобальных отчетов ВОЗ по туберкулезу с 1990 по 2021 год и адаптированных из базы данных Всемирного банка, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Деталь и и часть b , внизу, адаптировано с разрешения исх. ⁶ , ВОЗ.

Изображение в полный размер

Спектр заболевания

ВОЗ определяет латентную туберкулезную инфекцию (ЛТБИ) как состояние стойкого иммунного ответа на стимуляцию антигенами Mycobacterium tuberculosis без признаков клинически проявляющегося активного туберкулеза и с отсутствием репликации бациллярных бактерий или ниже ее неопределенный порог в результате иммунологического контроля. В 2014 г. от ЛТБИ пострадало примерно 1,7 миллиарда человек (ссылка 9).0535 13 ), немногим менее четверти населения мира. Частота и риск реактивации ЛТИ максимальны в течение 2 лет после заражения, затем снижаются от 2 до 5 лет и далее ¹⁴ . Количественная оценка показателей поздней реактивации по сравнению с ранним прогрессированием осложняется реинфекцией в районах с высокой заболеваемостью ¹⁵ и трудностями проверки исходных предположений ¹⁶ , таких как предположение о том, что бессимптомная инфекция сохраняется на протяжении всей жизни ¹⁷ . Существенные пробелы, которые остаются в нашем понимании реактивации, препятствуют нашим усилиям по искоренению ТБ, поскольку бремя ЛТБИ представляет собой огромный резервуар, из которого могут возникнуть активные случаи ТБ. Выявление и сортировка этой группы повысит наши шансы на достижение глобальных целей 90% снижение заболеваемости ТБ к 2035 г. и ликвидация ТБ (менее 1 случая на 1 000 000 населения в год) к 2050 г. (ref. ¹⁸ ).

Активный туберкулез легких появляется либо в течение 1–2 лет после инфицирования, либо после реактивации латентной инфекции примерно у 5–15% инфицированных лиц на протяжении всей их жизни ¹⁹ . Заболевание ТБ характеризуется прогрессирующей бактериальной репликацией и легочным некрозом и часто, но не всегда, включает полостные поражения, способствующие передаче бактерий ²⁰ . Хотя исход инфекции M.tuberculosis обычно представлялся как бимодальное распределение между активным и латентным ТБ в зависимости от наличия или отсутствия клинических симптомов, в настоящее время его все чаще рассматривают как непрерывный спектр, генерируемый разнообразной иммунопатологией, которая поддерживает бактериальная репликация, персистенция или гибель ^21,22,23,24 , распространяющаяся на гетерогенность внутри хозяина ²⁵ .

Существующая схема лечения неосложненного лекарственно-чувствительного ТБ является результатом нескольких десятилетий клинических испытаний ²⁶ . Эта краткосрочная терапия изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 2 месяцев с последующим 4-месячным курсом изониазида и рифампицина была реализована четыре десятилетия назад и с тех пор не изменилась. В отличие от этого, многочисленные клинические испытания лекарственно-устойчивого ТБ были недавно завершены или продолжаются, что обеспечивает динамическую картину и возможности для повышения показателей излечения и сокращения продолжительности терапии с 24 до 6 месяцев ^2,27 . Мандат крупных инициатив по поиску лекарств заключается в разработке лекарств, которые в сочетании создают более короткие, безопасные и простые схемы лечения для всех пациентов с туберкулезом ²⁸ .

Возможность использования изониазида для предотвращения реактивации ЛТБИ рассматривалась вскоре после того, как он был представлен в 1952 г. Последующие клинические испытания в 50-х и 60-х годах продемонстрировали заметное снижение заболеваемости активным туберкулезом у пациентов, получавших изониазид, и длительную защиту ^29,30 . Основываясь на этих результатах, профилактическое лечение туберкулезной инфекции изониазидом в течение 6 или 9 месяцев стало широко распространенным подходом к борьбе с туберкулезом и используется до сих пор. Совсем недавно рифамицин был добавлен к изониазиду или заменен им, что успешно сократило продолжительность лечения ^31,32 . Пять схем различной продолжительности, которые включают изониазид и/или рифамицин, рекомендуются во всем мире и считаются эквивалентными по показателям эффективности и гепатотоксичности, хотя их прямое сравнение в клинических испытаниях не проводилось ^32,33,34 . Помимо исторических исследований пиразинамида ³⁵ , левофлоксацина у детей ³⁶ и взрослых ^37,38 и деламанида (PHOENIx MDR-TB) (ClinicalTrials.gov, NCT03568383) в настоящее время проходят испытания в качестве профилактической терапии при бытовых контактах пациентов с МЛУ-ТБ.

Инфекция и заболевание ТБ представляют собой многогранный спектр, который можно представить в трех измерениях (рис. 2). Это множество проявлений и микробиологического разнообразия создает огромные проблемы для лечения (см. ниже). В настоящее время ЛТБИ рассматривается как динамичный континуум ответных мер на инфекцию ^21,23 . На «активном» конце латентного спектра находятся лица с высоким риском развития активного заболевания («прогрессирующие»), которым будет полезна оценка риска реактивации и лечение. Выявление и лечение этой группы населения имеет решающее значение для достижения глобальных целей по борьбе с ТБ и его ликвидации к 2050 г. (ссылка 9).0535 18 ). Спектр ЛТБИ, от истинной латентности до начала заболевания, был всесторонне рассмотрен в другом месте ^20,23 . Из-за отсутствия проверенных иммунных и бактериологических маркеров ЛТБИ определяется только как состояние стойкого иммунного ответа на стимуляцию антигенами M.tuberculosis без признаков клинически манифестного активного ТБ, что затрудняет сортировку лиц с наибольшим риском прогрессирования к заболеванию туберкулезом ³⁹ . В целом, пробелы в базовых знаниях о ЛТБИ более глубокие, чем об активном заболевании.

Рис. 2: Инфекция ТБ, спектр заболеваний и связанные с ними проблемы.

Туберкулез (ТБ) представляет собой спектр по трем осям: патология и тяжесть заболевания, бактериальная персистенция и лекарственная устойчивость, а также генетическая устойчивость. Патология туберкулеза представляет собой динамический континуум от полностью латентной бессимптомной инфекции до активного заболевания с высокой бактериальной обсемененностью в открытых полостях, что приводит к трансмиссии и более частым неудачам в лечении. Лица с латентной ТБ инфекцией, у которых прогрессирует начальный ТБ, подвержены высокому риску развития активного заболевания, и им будет полезна оценка риска реактивации и лечение. Спектр иммунопатологии создает разнообразие микроокружения, на которое возбудитель отвечает метаболическими и физиологическими адаптациями, приводящими к лекарственной толерантности или фенотипической лекарственной устойчивости и стойкому заболеванию. Лекарственная толерантность, а также другие факторы пациента и патогена приводят к спектру генетической устойчивости как с точки зрения количества лекарств, к которым бактерия устойчива, так и с точки зрения уровня устойчивости к каждому лекарству. Такая изменчивость по трем осям создает градиент снижения эффективности лекарств и стерилизации поражений внутри и между пациентами, представляет собой многоплановую проблему для программ здравоохранения и усложняет клинические испытания.

Изображение в натуральную величину

Активный симптоматический туберкулез проявляется различной степенью тяжести, в основном классифицируемой как полостная болезнь или умеренная внеполостная болезнь. Десятилетия клинических испытаний постоянно указывают на худшие прогнозы и результаты лечения полостной болезни ^40,41,42 . Недавние ретроспективные анализы показали, что пациентам с кавернами и высокой бактериальной нагрузкой в ​​мокроте может потребоваться продолжительность лечения более 6 месяцев, тогда как 4-месячная терапия не уступала 6-месячной терапии у пациентов с некавернозным минимальным заболеванием ⁴³ . Таким образом, для выявления пациентов, которым может помочь более короткая продолжительность лечения, могут потребоваться только широко доступные методы рентгенографии грудной клетки и исследования мазка мокроты.

Для лечения штаммов M.tuberculosis , чувствительных и устойчивых к лекарственным препаратам, требуется сочетание как минимум трех-четырех антибиотиков, что приводит к сложным моделям чувствительности и резистентности к лекарственным средствам. Инфицирующий штамм M. tuberculosis классифицируется как полностью чувствительный к лекарственным средствам, монорезистентный, МЛУ или ШЛУ. В последних двух категориях индивидуальные профили лекарственной чувствительности определяют разработку индивидуальных схем приема лекарств, которые регулируются национальными рекомендациями и институциональной политикой 9.0535 44,45 .

Как при ЛТБИ, так и при активном заболевании иммунитет хозяина создает разнообразные ниши микроокружения, которые поддерживают субоптимальный рост или полную остановку роста M. tuberculosis . У одного инфицированного человека одновременно существует множество различных поражений с различными иммунными эффектами. Физиологическое состояние нерепликации у бактерий связано с лекарственной толерантностью или фенотипической лекарственной устойчивостью. Действительно, ответ на медикаментозное лечение является двухфазным, с начальной фазой быстрого, хотя и неполного уничтожения основной массы инфицирующих бацилл, за которой следует более длительная фаза, необходимая для полной стерилизации персистирующих популяций.0535 46 . В определенной бактериальной популяции толерантность к лекарствам либо индуцируется различными стрессами, либо обеспечивается предсуществующей физиологической гетерогенностью ^47,48,49 , причем в обоих случаях образуется персистирующая субпопуляция. Межклеточная изменчивость создает почти бесконечный спектр фенотипически гетерогенных субпопуляций даже в одинаковых условиях ^{50,51,52,53,54,55} , что, как считается, обеспечивает выживание, поскольку по крайней мере небольшая часть клеток предрасположена чтобы реагировать на потенциальные угрозы, такие как антибиотики, стратегия, придуманная как «хеджирование пари» ⁵⁶ . Межклеточная гетерогенность рассматривается как следствие как стохастического шума, так и специфических регуляторных систем, которые связывают прогрессирование клеточного цикла и адаптивный бактериальный метаболизм с изменением стресса окружающей среды, связанного с хозяином. Включение адаптивных регуляторных элементов в механизм стохастического шума для генерации фенотипически разнообразных бактерий в популяции привело к концепции, называемой «феномным потенциалом» ⁵⁷ . Феномен лекарственной толерантности особенно остро проявляется в очагах туберкулеза и является отличительной чертой заболевания, а также основным фактором, способствующим увеличению продолжительности терапии из-за давней коэволюции хозяина и патогена ⁵⁸ и результирующие адаптации M. tuberculosis в ответ на иммунитет хозяина. Существует широкий консенсус в отношении того, что фенотипическая лекарственная устойчивость способствует индивидуальной изменчивости персистенции ⁵⁹ , рецидивов и реактиваций ТБ. Тем не менее, остаются большие пробелы в знаниях, чтобы определить, как наблюдения этих явлений in vitro могут быть применены для прогнозирования клинического исхода. В следующем разделе мы рассмотрим проблемы лечения, связанные со сложностью заболевания.

Проблемы лечения

Лечение всех форм активного туберкулеза требует многократного приема антибиотиков в течение нескольких месяцев ⁶⁰ . Утвержденные препараты первого, второго и третьего ряда, рекомендуемые для лечения лекарственно-чувствительного, МЛУ- и ШЛУ-ТБ, соответственно, перечислены в дополнительной таблице 1. Изменчивость прогрессирования заболевания, реакции организма-хозяина и фенотипов лекарственной устойчивости усложняет лечение и поиск лекарств. но также создает возможности для стратификации популяций пациентов и оптимизации профилактических и терапевтических стратегий. Поскольку ТБ в основном встречается в странах с ограниченными ресурсами, существующая инфраструктура позволяет проводить лишь умеренно сложные вмешательства. Это добавляет существенные операционные и практические проблемы к и без того сложному исследовательскому мандату.

Выявление лиц с ЛТИ с высоким риском реактивации

В настоящее время ВОЗ рекомендует профилактическое лечение для лиц с ЛТИ, которые подвержены высокому риску реактивации ТБ; то есть люди, живущие с ВИЧ-1, младенцы и дети до 5 лет, находящиеся в бытовом контакте с больными туберкулезом легких, и больные, получающие иммуносупрессивную терапию ^32,33,34,39 . Научные прорывы в последнее время позволили выявлять пациентов с риском реактивации ЛТБИ на основе иммунобиологических, а не основных операционных критериев, описанных выше ⁶¹ . К ним относятся неинвазивная позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография (ПЭТ-КТ) и ПЭТ-магнитно-резонансная томография (ПЭТ-МРТ), маркеры иммунного ответа, идентифицированные с помощью транскриптомики ⁶² и другие омические подходы, полногеномные ассоциативные исследования хозяина и патоген, эпигенетика и идентификация генов с дифференциальной экспрессией у людей, которые контролируют ЛТБИ и прогрессоры как у пациентов, так и у животных моделей (дополнительная таблица 2). Тем не менее, необходимы валидационные исследования, чтобы определить полезность биомаркеров для оценки размера микобактериальной нагрузки и маркеров защитного иммунитета в качестве суррогатов начального ТБ ⁶³ . Хотя некоторые из этих подходов несовместимы с возможностями стран с ограниченными ресурсами, они вносят решающий вклад в наши знания о реактивации и могут стать основой для разработки суррогатных маркеров, адаптированных к реалиям глобального здравоохранения, где бремя ТБ является самым высоким. Как только прогностические маркеры будут проверены в проспективных клинических исследованиях, останутся препятствия для внедрения, чтобы перевести определение «высокого риска» в соответствующее лечение потенциальных прогрессоров ⁶⁴ . Это еще больше усугубляется предостережениями современной профилактической терапии: отсутствием универсальной схемы, активной против лекарственно-устойчивых M. tuberculosis ³² , гепатотоксичностью ⁶⁵ и ограниченной стерилизующей активностью изониазида ⁶⁶ , лекарство-лекарство. взаимодействия между рифамицинами и антиретровирусной терапией ⁶⁷ , а также плохие показатели принятия и завершения исследования во всем мире ⁶⁸ . Кроме того, добавление терапии ЛТБИ к текущим программам лечения туберкулеза будет сложной логистической задачей. Тем не менее, CDC в настоящее время рекомендует лечение для каждого инфицированного человека, независимо от риска реактивации. Предпочтительные схемы идентичны схемам, рекомендованным ВОЗ: три схемы на основе рифамицина и две альтернативные схемы монотерапии с ежедневным изониазидом, за исключением случаев инфицирования Штамм M. tuberculosis предположительно устойчив как к изониазиду, так и к рифампину ³³ . Этот подход к лечению применим в США и, возможно, в других странах с низкой или умеренной распространенностью ЛТБИ.

Оценка тяжести заболевания у пациентов с активным ТБ

Кавитационный статус и бактериальная нагрузка в мокроте постоянно появляются как корреляты исхода заболевания ^42,43 . В соответствии с текущими рекомендациями по клинической практике Американского торакального общества/CDC/Общества инфекционных заболеваний ⁶⁹ , терапия в течение 9 месяцев рекомендуется для лечения распространенного полостного туберкулеза, а также для пациентов с положительными посевами мокроты, сохраняющимися в течение 2 месяцев. Увеличенная продолжительность лечения также рассматривается для пациентов с низким индексом массы тела, курильщиков, лиц с диабетом и лиц с ВИЧ-1. В последнее время углубленный анализ данных клинических испытаний показал, что больные внеполостным туберкулезом, инфицированные лекарственно-чувствительными М. tuberculosis и с низким мокротным бременем, могли успешно завершить терапию в течение 4, а не 6 месяцев. Это открывает возможность для стратифицированного подхода, который будет адаптировать продолжительность лечения в зависимости от исходной тяжести заболевания (высокая бактериальная нагрузка в мокроте и полостное заболевание) в качестве альтернативы стандартной 6-месячной продолжительности лечения ⁴³ . Сокращение лечения, когда это уместно, улучшит показатели завершения лечения и принесет долгожданное облегчение системам здравоохранения. Такие маркеры, как наличие полостей и бактериальная нагрузка в мокроте, могут быть оценены в условиях ограниченных ресурсов и могут быть быстро проверены, если их корреляция с продолжительностью лечения систематически интегрировалась в клинические испытания ⁷⁰ . В ожидании официального одобрения остающейся проблемой является внедрение новых гибких руководств по лечению в глобальном масштабе с учетом неравенства нагрузки и уникальных проблем лечения в отдельных регионах и субконтинентах.

Понимание устойчивости к лекарствам

Нацеливание на устойчивые к лекарствам бактериальные популяции и персистентные бактерии является ключом к более быстрому и стойкому излечению ⁷¹ . Эти популяции обуславливают невосприимчивость к лекарственным средствам как активного заболевания, так и ЛТБИ. Как исследовательское сообщество, мы хорошо понимаем микроокружение и стрессовые состояния, существующие в очаге заболевания, но остаются неопределенности в отношении клинической значимости каждого из них и того, как они влияют на исход лечения. Мы разработали тесты, которые воспроизводят условия иммунного давления и окружающей среды, а также стресс, вызванный лекарствами, in vitro и ex vivo, и мы понимаем, как M. tuberculosis адаптируется к этим условиям и как это приводит к снижению чувствительности к лекарственным препаратам в этих моделях (таблица 1). Модели ex vivo, такие как модели, основанные на эксплантации казеума полостей кроликов ⁷² и дифференциально культивируемых M. tuberculosis , извлеченных из мокроты пациента ^53,73 , наиболее точно воспроизводят условия in vivo, но по своей природе являются ресурсоемкими и в основном подходят для профиль одобренных препаратов и соединений для клинической разработки. Лекарственная переносимость внутриклеточного M. tuberculosis остается существенным пробелом в знаниях по двум причинам. Во-первых, для анализа инфекции M.tuberculosis используется широкий спектр иммортализованных клеточных линий и, иногда, макрофагов, полученных из первичных моноцитов крови или костного мозга, что приводит к несоответствующим значениям эффективности. Например, M.tuberculosis примерно в 100 раз менее чувствителен к рифампицину в макрофагах, нагруженных гипоксическим липидом, чем в нормоксических макрофагах, происходящих из THP-1 ^74,75 , однако макрофагоподобные иммортализованные клеточные линии широко используются из-за их низкой стоимости и простоты обслуживания. Сравнительный обзор активности противотуберкулезных препаратов в инфицированных первичных макрофагах и обычных клеточных линиях отсутствует. Во-вторых, полиморфноядерные лейкоциты все чаще признаются в качестве решающей и пермиссивной ниши для выживания и репликации бактерий ^76,77,78,79 . Вместо того, чтобы уничтожать микобактерии, нейтрофилы, по-видимому, обеспечивают безопасное убежище и транспортируют микобактерии к макрофагам, в то время как они сохраняют способность повреждать ткани хозяина ⁸⁰ . На сегодняшний день не разработан анализ in vivo или ex vivo для оценки лекарственной переносимости M.tuberculosis , находящихся внутри и вокруг нейтрофилов и других гранулоцитов. Хотя короткая продолжительность жизни нейтрофилов может представлять собой проблему, недавнее исследование показало, что гранулоциты сохраняются в легких мышей, инфицированных M.tuberculosis , по крайней мере, столько же, сколько моноциты и макрофаги, что согласуется с моделью, в которой M.tuberculosis использует гранулоциты как репликативная ниша для внутриклеточного роста ⁸¹ .

Таблица 1 Избранные тесты ^a для воспроизведения микроокружения легочного туберкулеза ^b

Таблица в натуральную величину его полезность (дополнительная таблица 3). Было предложено рассматривать ТБ как полимикробную инфекцию ⁸² . Инфекция человека может состоять из размножающихся, спящих (медленно растущих или нерастущих) и реактивированных бактерий на всех клинических стадиях ⁸² . Относительные пропорции этих клеток могут изменяться в ответ на иммунный ответ хозяина и антибактериальную терапию ⁸³ . Другими словами, диапазон фенотипической чувствительности к антибиотикам в популяции является экстремальным, возможно, превышающим диапазон, наблюдаемый для генетических вариантов. Таким образом, восполнение пробелов в знаниях для сокращения сроков лечения можно рассматривать как двухэтапный процесс: во-первых, перечень доступных анализов и моделей, которые в совокупности воспроизводят условия микроокружения, встречающиеся in vivo, и производят все потенциально значимые патофизиологические состояния бактерий, валидация панелей анализов in vitro, которые предсказывают сокращение клинического лечения, и определение того, какие модели животных необходимы для соединения анализов in vitro и клинической эффективности новых лекарственных препаратов-кандидатов; во-вторых, идентификация отсутствующих анализов, моделей и бактериальных профилей для уточнения прогностической способности подхода и определения того, как они интегрируются в организме пациента для достижения результата лечения (то есть ответ на лечение может быть более сложным, чем сумма его части, даже если в совокупности анализы и модели точно отражают все соответствующие условия in vivo). Многие считают, что лучший способ определить успешную терапию — найти агенты, активные во всех условиях анализа; однако это вполне может быть неправдой. Приоритизация условий анализа in vitro, которые были подтверждены как прогностические факторы in vivo и клинического лечения, скорее всего, даст лучшие кандидаты в лекарства и поможет сосредоточить ресурсы. Несмотря на сложность, все это кажется достижимым благодаря все более быстрому развитию новых технологий и здоровому потоку лекарств.

Определение высокого риска рецидива после завершения терапии

Вместо полной эрадикации бактерий у всех пролеченных лиц в настоящее время считается, что кажущаяся бактериальная стерилизация во время и после химиотерапии туберкулеза включает персистирующее состояние, вызванное антибиотиками, которое формирует рецидивирующий резервуар в подмножестве лечились пациенты. Соответственно, определение «с высоким разрешением» минимальной ингибирующей концентрации (МИК) изониазида и рифампицина в диапазоне чувствительности к лекарственным средствам (то есть ниже стандартных пограничных значений резистентности) показало, что более высокие значения МИК были связаны с большим риском рецидива, чем более низкие. Значения МИК ⁸⁴ . Нам не хватает проверенных маркеров, чтобы отслеживать ответ на лечение и отличать в режиме реального времени пациентов, которым необходимо продолжать лечение, от гиперответчиков, которые могут закончить лечение раньше. Выявление пациентов, которым может потребоваться более длительная, чем стандартная, продолжительность лечения, сведет к минимуму дорогостоящие рецидивы. Пятигенная сигнатура, которая коррелирует с воспалительным состоянием легких, измеренным с помощью ПЭТ-КТ, позволяет выявить пациентов с риском неэффективности лечения через 1–4 недели после начала терапии ⁸⁵ . Совсем недавно транскриптомная модель с 22 генами, которая предсказывает завершение терапии, связанное с излечением, была определена для пациентов, инфицированных лекарственно-чувствительными и МЛУ- штаммами M. tuberculosis ⁸⁶ . Основными неудовлетворенными потребностями являются разработка быстрых и доступных по месту оказания помощи тестов, которые количественно определяют эти биомаркеры, а также развертывание анализов и адаптированных руководств по лечению.

Упрощение и совершенствование лечения лекарственно-устойчивых заболеваний

Процесс разработки клинических кандидатов на лекарственные средства здоров, что позволяет перейти к разработке пантуберкулезных или универсальных схем лечения для лечения всех форм лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого ТБ. Успех исследования NIX-TB (NCT02333799), 6-месячная схема из трех препаратов, которая обеспечила высокие показатели излечения в отдельных группах пациентов, инфицированных штаммами MDR и XDR ² , представляет собой многообещающий шаг к этой амбициозной цели. Новые диагностические инструменты, которые либо упрощают, либо повышают точность определения профиля лекарственной устойчивости, постоянно совершенствуются, чтобы помочь врачам и службам здравоохранения интерпретировать результаты и обеспечить более быстрое и целенаправленное лечение пациентов ^87,88 . Недавно ВОЗ опубликовала каталог из 17 000 Мутации M.tuberculosis и их связь с лекарственной устойчивостью ⁸⁹ . В отчете представлен справочный стандарт для интерпретации мутаций, придающих устойчивость ко всем препаратам первого ряда и различным препаратам второго ряда. Он дополняет элегантный инструмент под названием SplitStrains , который использует данные секвенирования всего генома для выявления и разделения смешанных инфекций M. tuberculosis с генетически различными штаммами ⁹⁰ , явление, которое может привести к гетерорезистентности и последующим осложнениям лечения. ^91,92 . Новый инструментарий обеспечивает более точное обнаружение, идентификацию и количественную оценку множественных инфекционных штаммов в образце. Помимо внедрения новых усовершенствованных средств диагностики, основной задачей ликвидации лекарственно-устойчивого ТБ является открытие и разработка универсальных схем, включающих только препараты с новым механизмом действия и минимальными побочными эффектами, которые не только использовались бы для лечения устойчивого ТБ, но и могли также заменить схему первого ряда. Для достижения этой цели в 2011 году был запущен Ускоритель противотуберкулезных препаратов в качестве эксперимента, направленного на содействие сотрудничеству в разработке противотуберкулезных препаратов путем преодоления барьеров между конкурирующими лабораториями и учреждениями. Ускоритель противотуберкулезных препаратов — это уникальное сотрудничество академических, фармацевтических, глобальных неправительственных организаций и правительственных организаций, которые обязуются сделать лекарства доступными для тех, кто в них нуждается, накапливать знания и стремиться разрабатывать укороченные, менее токсичные, универсальные схемы лечения, которые могут обеспечить быстрое , стойкое излечение независимо от резистентности к существующим препаратам ²⁸ .

Приоритеты разработки лекарственных средств

Недостатки лечения ТБ можно отнести к четырем основным проблемам: излечение ТБ занимает значительно больше времени, чем любая другая бактериальная инфекция легких, из-за сочетания факторов препарата, возбудителя и хозяина; толерантность к лекарственным средствам подпитывает устойчивость к лекарственным средствам и синергизирует их; разработка отдельных препаратов и схем, протестированных последовательно, по своей природе медленна, в то время как появляются инструменты для рационального определения приоритетов схем на ранних этапах каскада; и на удивление небольшое количество препаратов было испытано в качестве профилактической терапии ЛТБИ. Хотя деление на такие широкие области может показаться чрезмерно схематичным, оно дает полезную отправную точку для выделения того, на чем можно сосредоточить будущие исследования, и определения приоритетов разработки лекарств.

Устранение пробелов в биологических знаниях для оптимизации лечения

Персистентное заболевание ТБ является следствием уклонения от иммунитета или способности M.tuberculosis сохраняться и размножаться в самих клетках-хозяевах, предназначенных для элиминации бактериальных патогенов ^93,94 , субоптимально проникновение лекарств в очаги болезни и крайняя лекарственная толерантность отдельных субпопуляций, некоторые локализуются в некротических гранулемах и полостных казеумах ^95,96 . Такая специфичная для ниши фармакокинетика и фармакодинамика представляют собой проблему для обеспечения оптимальной доставки лекарств к бациллам в динамических физических локусах и метаболических состояниях ^49,97 .

Ориентированные на хозяина подходы, дополняющие антибактериальную терапию для ускорения излечения, обычно основаны на четырех основных концепциях: модулирование провоспалительных медиаторов для ослабления воспаления, сдерживания иммунопатологии и улучшения функции и целостности легких; повышение эффективности иммунного ответа и памяти; усиление бактерицидных механизмов макрофагов и нейтрофилов для противодействия механизмам уклонения от иммунитета M. tuberculosis ; и разрушение структуры гранулемы для улучшения проникновения лекарства и воздействия на бациллы действием лекарства. Эти подходы и соответствующие методы лечения в клинической разработке выходят за рамки данного обзора и были всесторонне рассмотрены в последние годы ^3,98 .

Многосторонняя стратегия, сосредоточенная на патогене, его метаболических и физиологических адаптациях, его точном расположении по отношению к иммунным клеткам и структурам поражения, а также его чувствительности к лекарствам и комбинациям лекарств в этих нишах, безусловно, расширит наше понимание и может внести вклад в знания, необходимые для разработать более короткие режимы. Недавние усилия были сосредоточены на идентификации микобактериальных мишеней, которые необходимы и уязвимы в нишах персистенции: мокрота ^99,100 , инфицированные легкие мыши, макрофаги ex vivo и in vitro и другие соответствующие среды (рассмотрено в ссылке ⁹⁷ ). Хотя анализ транскриптома хозяина широко распространен и дает все более надежные данные, очень низкая распространенность транскриптов патогена по сравнению с транскриптами хозяина в биологических образцах представляет собой серьезную проблему и ограничение доступных в настоящее время технологий. Однако это препятствие, вероятно, скоро будет преодолено, учитывая постоянно улучшающуюся производительность платформ секвенирования и анализа больших данных. Мультиомиксное профилирование M.tuberculosis в казеуме, пенистые гипоксические макрофаги, нейтрофилы и другие персистирующие популяции в специфических компартментах поражения будут определять пути и функции, которые имеют решающее значение для выживания микобактерий, и могут представлять собой новые мишени для антибиотиков, что, возможно, позволит сократить продолжительность лечения. Аналогичным образом проверенный функциональный геномный скрининг на основе интерференции CRISPR ¹⁰¹ можно применять к средам персистентности, таким как ex vivo caseum, макрофаги и мышиные инфекции, для выявления уязвимых мишеней, а также мишеней, которые синергизируют или противодействуют медикаментозному лечению ¹⁰² .

Использование потенциала синергетического взаимодействия лекарственных средств в схемах лечения несколькими препаратами для ускорения устойчивого излечения является растущей областью, которая успешно сочетает экспериментальные, системные биологические и вычислительные инструменты на мощных платформах, таких как INDIGO и DiaMOND ^{103,104,105,106} . В совокупности они представляют собой живой репозиторий лекарственных взаимодействий, на основе которого исследователи могут уточнить их прогностическую ценность. Однако, хотя скрининг положительных и отрицательных лекарственных взаимодействий in vitro является простым, понимание того, какие модельные системы и анализы in vitro предсказывают синергию, которая может быть воплощена в клинической практике, является сложной задачей, поскольку ТБ является полимикробным заболеванием, распространяющимся на несколько очагов инфекции, тогда как синергия in vitro измеряют в гомогенной среде с использованием постоянных концентраций лекарственного средства. Стохастическое и адаптивное хеджирование между клетками, приводящее к селективному преимуществу для всей бактериальной популяции, вероятно, будет способствовать синергизму и антагонизму способами, которые трудно воспроизвести in vitro ¹⁰⁷ . В качестве многообещающего примера можно привести лечение бедаквилином in vitro, которое активирует регуляторную сеть, координирующую несколько механизмов, переводя M. tuberculosis в толерантное состояние, которое можно нарушить, отключив предсказанные факторы транскрипции Rv0324 и Rv0880, что приведет к усилению гибели бедаквилина ^108. . Это открытие позволило сделать прогноз о том, что претоманид может действовать синергически с бедаквилином посредством ингибирования регулона, отвечающего на Rv0880, и потенцировать уничтожение бедаквилином на популяционном уровне. Хотя авторы экспериментально подтвердили прогнозы in vitro, идентификация бактериальных популяций, к которым это применимо, в моделях на животных и у пациентов с ТБ, является важным следующим шагом для бедаквилина-претоманида в качестве основы очень успешной схемы лечения NIX-ТБ ² и для всех прогнозируемых синергий между лекарствами в целом. Модели in vitro, такие как INDIGO, основаны на путях, что позволяет формулировать гипотезы для проверки основных биологических механизмов и корректировки условий роста in vitro для улучшения прогнозов. Недавно прогностическая способность платформы DiaMOND была оценена с использованием дозозависимой реакции комбинации лекарственных средств, измеренной в восьми условиях, воспроизводящих микросреду поражения. Машинное обучение было применено ко всем комбинациям из двух и трех препаратов десяти антибиотиков для разработки классификаторов, предсказывающих исход лечения несколькими препаратами в мышиной модели рецидива заболевания ¹⁰⁰ . Выявление положительных фармакодинамических взаимодействий in vitro, которые проявляются в клинических условиях, еще более осложняется флуктуациями концентраций лекарств, наблюдаемых бациллами в очагах инфекции, поскольку эффективность взаимодействия по своей природе зависит от относительной концентрации каждого лекарственного средства в комбинации. Чтобы лучше реализовать потенциал комбинированной терапии, на полной матрице доза-реакция рисуется ландшафт взаимодействия, чтобы очертить синергетические и антагонистические области доз и количественно оценить взаимодействия. Затем их можно сопоставить с корреляцией in vitro-in vivo для уточнения прогнозов in vivo.

Существуют элегантные инструменты, и многие другие разрабатываются для исследования гетерогенности поведения бактерий внутри ниши хозяина, изучения их метаболического состояния и отслеживания их во время терапии на животных моделях ^49,109,110 и биоаэрозолях в стационарных условиях ¹¹¹ . Одним из ключевых прагматических результатов этой деятельности является обнаружение и картирование персистентных штаммов M. tuberculosis , которые выживают при лечении лекарственными препаратами, что будет определять приоритетность будущих исследований. Подтверждение результатов, полученных на образцах легких человека, является сложной задачей, хотя резецированные ткани легких пациентов, перенесших плановую операцию по поводу резистентного к лекарствам заболевания, могут быть недоиспользованным ресурсом. Как упоминалось ранее, вклад M.tuberculosis бациллы, которые выживают и размножаются в нейтрофилах и вокруг них, вызывая персистирующее заболевание ^76,77,81 , в значительной степени недооценивается, затмевается ролью макрофагов, которые гораздо лучше поддаются исследованиям in vitro и ex vivo. Однако в мокроте и полостной казеуме бациллы M. tuberculosis в основном находятся внеклеточно или внутри нейтрофилов, а меньшая часть реплицируется в макрофагах ⁷⁹ . В соответствии с этими наблюдениями, в сигнатуре активного туберкулеза преобладает управляемый нейтрофилами генный профиль, индуцируемый интерфероном ¹¹² и казеум полости часто инфильтрирован инфицированными нейтрофилами как в моделях животных, так и у пациентов.

Кавернозная болезнь давно признана предиктором неблагоприятного исхода лечения и фактором, формально связанным с необходимостью более продолжительного лечения, особенно при положительном результате посева через 2 месяца ^43,69 (см. выше). Ряд новых разработок, ПЭТ-КТ и микроКТ легких, показали распространение полостей M.tuberculosis в другие части легких через бронхи ^113,114,115 , выявляя широкую сеть связанных поражений со сложной морфологией, что резко контрастирует с упрощенным представлением о том, что туберкулезные гранулемы и полости представляют собой изолированные сферические структуры. Степень бронхогенного распространения, его вклад в распространение заболевания и его влияние на результаты лечения в моделях на животных еще предстоит определить, чтобы направлять манипуляции с моделями, которые лучше отражают этот аспект ТБ ¹¹⁶ . Таким образом, целенаправленное лечение не только полостей, но и сети дыхательных путей и бронхиального дерева может быть более важным, чем предполагалось ранее, для ускорения излечения.

Приоритизация перспективных комбинаций препаратов

В связи с растущим числом противотуберкулезных препаратов-кандидатов (рис. 3a) за последние 5–10 лет набрала силу новая парадигма разработки противотуберкулезных схем. Новые схемы лечения лекарственно-чувствительных, МЛУ- и ШЛУ- M. tuberculosis инфекций стали возможными из-за значительной доли кандидатов в лекарства и недавно одобренных лекарств с новыми механизмами действия (рис. 3b). Универсальные схемы существенно ускорят глобальные усилия по борьбе с ТБ. Учитывая огромное количество потенциальных комбинаций из трех, четырех и пяти препаратов, выбранных из десяти основных классов, одобренных или находящихся в клинической разработке, приоритетом номер один является разработка обоснования для прогнозирования наиболее эффективных схем. До сих пор ранжирование схем для клинических испытаний основывалось на ограниченных доклинических данных и, таким образом, могло быть оптимизировано ¹¹⁷ .

Рис. 3: Кандидаты в противотуберкулезные препараты и механизм действия препаратов.

и | Показаны перспективные препараты-кандидаты, которые в настоящее время находятся в доклинической и клинической разработке, включая разработку схем, сочетающих перепрофилированные, перепозиционированные и новые классы препаратов. Одобренные препараты отмечены звездочкой (деламанид был одобрен только EMA, а претоманид был одобрен FDA для использования в режиме бедаквилин-претоманид-линезолид). Лекарства имеют цветовую маркировку по химическому классу и целевому пути. Полный список опубликованных препаратов-кандидатов, находящихся в стадии разработки, от ранней доклинической разработки до одобрения регулирующими органами, а также обзор механизма их действия см. в Рабочей группе по новым противотуберкулезным препаратам и исх. ¹⁸³ . б | Упрощенная версия клеточной оболочки и цитоплазматической мембраны Mycobacterium tuberculosis показана со схематизированными версиями мишеней недавно одобренных лекарств и клинических кандидатов с новыми механизмами действия, перечисленными в части a . Большинство новых мишеней связаны с мембраной. Диарилхинолины бедаквилин, TBAJ-876 и TBAJ-587 нацелены на АТФ-синтазу. Нитроимидазолы претоманид и деламанид проявляют двойной механизм действия при низком и нормальном напряжении кислорода, отравляют несколько основных путей и обладают бактерицидным действием против реплицирующихся и нереплицирующихся микобактерий ¹⁸⁴ . SQ109 и серия MPL являются наиболее передовыми среди широкой группы агентов, нацеленных на MmpL3, участвующих в экспорте мономиколата трегалозы, компонента миколовой кислоты. Все три химически различные серии нацелены на DprE1: OPC167832, TBA7371 и BTZ043 (ref. ¹⁸⁵ ). И MmpL3, и DprE1 уникальны для микобактерий. GSK656 — это первый оксаборол, находящийся в клинической разработке, нацеленный на микобактериальную тРНК-синтетазу ¹⁸⁶ , а GSK286 — это новое химическое соединение с новым механизмом действия, связанным с катаболизмом холестерина. Часть b адаптировано из арт. ¹⁸⁷ , Springer Nature Limited.

Изображение в натуральную величину

Обоснование приоритетности схем, сочетающих препараты, которые оптимально достигают и уничтожают все M. tuberculosis бациллы, может быть выполнено в несколько шагов, что максимально увеличивает потенциал сокращения продолжительности лечения. Мы можем измерить, насколько эффективно каждое лекарство воздействует на различные участки инфекции, сколько требуется для ингибирования или уничтожения каждой субпопуляции микобактерий и поддерживаются ли адекватные концентрации в течение типичного интервала дозирования. Алгоритмы, которые объединяют проникновение лекарственного средства в основные очаги поражения, эффективность лекарственного средства против внутриклеточных и внеклеточных персистеров в очагах заболевания, иммунитет хозяина и эффективность в доклинических моделях, могут имитировать покрытие поражения ¹¹⁸ и определить приоритеты комбинаций, которые, по прогнозам, ускорят стерилизацию и снизят частоту рецидивов ^{119,120,121,122} . Этот подход в сочетании с прогнозированием синергетических комбинаций лекарств может предоставить доступное количество многообещающих комбинаций лекарств для тестирования на ресурсоемких моделях животных, которые воспроизводят черты патологии человека, не наблюдаемые у мышей ^{123,124,125,126} . Используя итеративную стратегию, исследователи могут определить конкретные характеристики, показания и результаты, которые предсказывают сокращение времени лечения, и дополнительно усовершенствовать вычислительный инструмент (рис. 4). Сопутствующее тестирование приоритетных схем в ранних клинических испытаниях с использованием биомаркеров, предсказывающих долгосрочный исход 9Таким образом, номер 0535 127 позволит проверить модели животных и уточнить трансляционную платформу. Этот трансляционный подход находится в зачаточном состоянии, но он обещает сэкономить годы клинических разработок новых схем противотуберкулезных препаратов.

Рис. 4: Приоритет режима.

Схематическое изображение большого количества возможных комбинаций, если кандидаты в препараты, выбранные из 10 классов препаратов, показанных на рис. 3, комбинируются в 3, 4 или 5 схемах приема лекарств (минимум 482 комбинации предполагает только 1 препарат в каждом классе). Кроме того, из-за различных доз препаратов, различной продолжительности лечения и различной частоты дозирования количество групп клинических испытаний исчисляется тысячами. Соображения, связанные с ресурсами, подчеркивают необходимость расстановки приоритетов с использованием проверенных анализов in vitro, платформ взаимодействия лекарственных средств, таких как INDIGO или DiaMOND, фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) исследований на доклинических видах и инструментов трансляционного моделирования для выбора комбинаций лекарственных средств с наивысшим потенциально может сократить продолжительность лечения и улучшить излечение больных туберкулезом, тем самым сократив количество групп клинических испытаний до практических размеров. Новые стратегии, такие как адаптивный дизайн испытаний, дозы и продолжительность лечения, адаптированные к характеристикам пациентов, и продольные биомаркеры эффективности необходимы для ускорения цикла обучения, проверки инструментов определения приоритетов in vitro и in vivo и уточнения вычислительных подходов. Средняя панель, вверху справа, адаптировано из исх. ¹⁸⁸ , Springer Nature Limited. Средняя панель, внизу слева, адаптирована из исх. ¹⁸⁹ , Springer Nature Limited. Средняя панель, вверху слева, перепечатано с исх. ¹⁹⁰ , Springer Nature Limited.

Изображение в натуральную величину

Традиционная оценка стойкого излечения активного ТБ в клинических испытаниях по своей природе медленна и включает очень большие когорты пациентов с длительными периодами наблюдения. Адаптивные дизайны испытаний, которые упрощают и ускоряют как этап II, так и этап III ¹²⁸ были предложены для оценки растущего списка кандидатов на лекарства и использования масштабных усилий, направленных на определение приоритетов режимов, с использованием трансляционных платформ, которые связывают данные in silico, in vitro и in vivo (дополнительная вставка 1). Для максимизации воздействия адаптивных дизайнов и быстрого определения комбинаций препаратов для перехода от фазы II к фазе III крайне необходимы биомаркеры, предсказывающие долгосрочный исход, однако десятилетия исследований не дали «волшебного средства». Были предложены улучшенные бактериологические показания (количественные, продольные и непрерывные измерения, которые более чувствительны к различиям, чем традиционная конверсия мокроты за 8 недель) и все чаще используются в клинических испытаниях ¹²⁹ . Недавние усилия были сосредоточены на ПЭТ-КТ для различения поражений, которые быстро, медленно или вообще не регрессируют в ответ на обычные и новые схемы лечения ¹²⁷ . Ключом к успеху приоритизации режимов являются испытания, включающие измерения концентраций лекарств для проверки подхода к охвату поражения для прогнозирования сокращения времени лечения, а также алгоритмы стратификации риска для подбора доз и продолжительности лечения в зависимости от степени заболевания, иммунного статуса и других подтвержденных коррелятов. плохой прогноз ¹³⁰ . В целом, многие инновационные и исследовательские стратегии развития еще предстоит согласовать и официально утвердить, чтобы ускорить и повысить нашу способность к обучению.

Разрыв связи между толерантностью и устойчивостью

Бактерии могут производить популяции спящих клеток, устойчивых к уничтожению антибиотиками. Толерантность к лекарственным средствам, обусловленная медленным ростом, может быть генетически закодирована или нет, и ставит бактерии на путь к высокой устойчивости, в первую очередь опосредованной «целевыми» мутациями. Открытие эволюционного пути от толерантности к резистентности подчеркивает возможность того, что стратегии лечения, которые могут устранить толерантные клетки, чтобы предотвратить развитие генетической резистентности из фенотипически резистентных бактериальных субпопуляций, могут сократить терапию ^{131 132} . Бактерии также могут приобретать неканонические мутации, которые дают преимущества в выживании в присутствии данного антибиотика, то есть повышенный уровень толерантности к препарату, что, вероятно, действует как ступеньки для приобретения канонической устойчивости ¹³³ . В M. tuberculosis было предложено несколько механизмов толерантности, способствующих возникновению лекарственной устойчивости: неправильный перевод ¹³⁴ , изменение метаболизма пропионата ¹³³ , фазовые вариации в glpK ^135,136 и отведение потока углерода, вызванное гипоксией ^137,138,139 . РНКаза J непропорционально мутирована в лекарственно-устойчивых клинических изолятах M.tuberculosis ¹³³ , и предварительные результаты показывают, что делеция соответствующего гена придает повышенную толерантность к смертельным концентрациям некоторых лекарств за счет снижения степени их гибели ¹⁴⁰ . Отключение регулона покоя DosRS посредством химического ингибирования артемизинином подавляло толерантность к изониазиду ¹⁴¹ ; нацеливание на асимметричное клеточное деление приводит к потере одноклеточной гетерогенности и более быстрому уничтожению ванкомицином и рифампицином ⁵⁴ ; и уменьшение неправильной трансляции с помощью аминогликозида казугамицина усиливает активность рифампицина in vitro и у мышей ¹⁴² . Иммунный ответ хозяина может способствовать толерантности к лекарствам посредством нескольких механизмов: они оказывают давление на рост бактерий, тем самым изменяя восприимчивость к лекарствам ¹⁴³ ; они формируют микросреду, которой подвергаются наркотики в тех местах, где M.tuberculosis постоянно присутствует и может приводить к изменению pH и концентрации кислорода ^144,145 , что может снижать (или иногда повышать) активность лекарственного средства; и они изменяют гистопатологию гранулемы таким образом, что это влияет на доступ к лекарствам ^95,146 . Направленная на хозяина терапия, направленная на каждый из этих механизмов, может снизить толерантность к лекарствам и резистентность ³ . Дополнительные механизмы лекарственной толерантности рассмотрены в другом месте ¹⁴⁷ , такие как непропорциональное количество систем токсин-антитоксин, присутствующих в M.tuberculosis , которые опосредуют вызванную стрессом адаптацию, замедление роста и толерантность к лекарствам. Это предварительные и предварительные наблюдения, но они поддерживают концепцию преодоления толерантности для предотвращения резистентности.

Хотя они и не подпадают под категорию толерантности как таковой, другие косвенные механизмы способствуют возникновению резистентности и могут быть нацелены на ее предотвращение или ограничение. Например, предварительное исследование предполагает, что нарушение ImuB – DnaN (β-clamp) взаимодействие с гризелимицином предотвращает DnaE2-опосредованный индуцированный мутагенез, предполагая, что микобактериальная мутасома может быть хорошей мишенью для новых «антиэволюционных» препаратов, направленных на защиту от возникающей резистентности ¹⁴⁸ ; ингибирование бактериальных факторов, способствующих мутагенезу, как антиэволюционная стратегия ¹⁴⁹ ; ингибирование внутрибактериального метаболизма неразборчивыми цитохромами и другими ферментами ^150,151 , которые могут представлять собой источник индуцированной резистентности; и ингибирование насосов неспецифического оттока лекарств, которые, как было показано, выдавливают противотуберкулезные препараты ^{152 153 154} .

Предотвращение реактивации ЛТБИ

После того, как будут установлены подтвержденные биомаркеры начального и прогрессирующего ТБ для сортировки пациентов с ЛТБИ, которые получат пользу от профилактической терапии, программам борьбы с ТБ потребуются отдельные препараты или схемы, которые можно безопасно назначать лицам с ЛТИ, которые не только подвержены риску реактивации, но и находятся в контакте с лицами, инфицированными МЛУ- M.tuberculosis . Все пять рекомендуемых схем лечения содержат изониазид и/или рифамицин и поэтому не подходят для этих важных групп населения. Кроме того, лица с ВИЧ-1 и ЛТИ не должны получать рифампицин, если они получают антиретровирусные препараты, являющиеся субстратами CYP3A4. В большей степени, чем в случае активного ТБ, универсальное лекарство или комбинация лекарств имеют решающее значение, поскольку статус МЛУ или ШЛУ нельзя оценить при ЛТБИ, а можно сделать только вывод из профиля восприимчивости при бытовом контакте. Новые схемы пантуберкулеза, которые успешно сокращают время лечения активного ТБ, могут дать бесценные уроки для борьбы с персистирующими латентными туберкулезными гранулемами и предотвращения реактивации ЛТБИ. Обоснование «стерилизации» поможет разработать клинические испытания с лучшим потенциалом для лечения субклинического, начального и прогрессирующего ТБ (вставка 1).

Вставка 1 Модели и испытания для тестирования новых лекарств против реактивации ЛТБИ

Несмотря на значительную глобальную популяцию людей с субклиническим туберкулезом (ТБ) и огромные медицинские потребности, пробелы в знаниях огромны и, возможно, их труднее заполнить, чем в случае активного Туберкулез в связи с латентным характером инфекции. Не хватает экспериментальных модельных систем, которые полностью воспроизводят иммунный статус инфицированного человека или Mycobacterium tuberculosis в физиологии хозяина ¹⁹¹ , поэтому прогресс был медленнее, чем при активном ТБ. Рекомендуемые схемы лечения на основе изониазида и рифамицина были выбраны эмпирически для клинической оценки и не сравнивались друг с другом в калибровочных модельных системах. Были проведены только обсервационные исследования с участием лиц, которые были в контакте с другими людьми, инфицированными M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) , что позволило предположить, что профилактическая терапия, основанная на препаратах второго ряда, может снизить риск прогрессирования ТБ. болезнь, и три плацебо-контролируемых исследования продолжаются (см. таблицу).

Учитывая ограниченный объем данных о клинической эффективности, доступных для сравнительного анализа латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) на животных моделях для тестирования новых профилактических методов лечения, можно рассмотреть параллельную стратегию, при которой новые препараты или схемы (одобренные FDA или EMA, такие как левофлоксацин и деламанид) оцениваются в клинических испытаниях без предварительного тестирования на доклинической модели. В случае успеха эти терапевтические вмешательства могут быть быстро переведены в клинику и интегрированы в глобальную политику в области здравоохранения. Между тем, экспериментальные модели, которые точно воспроизводят клиническую эффективность и объединяют новые технологии, которые предоставляют количественную и физиологическую информацию о бактериях в поражениях, могут быть проверены на основе существующих и новых клинических данных. Оптимизация животной модели, которая разумно воспроизводит субклинический ТБ, сопряжена со многими ловушками ¹⁹² . Модели макак контролируют инфекцию у подмножества животных, как это наблюдается при туберкулезе человека, и, вероятно, могут быть подходящей отправной точкой для доклинической модели для оценки профилактической терапии ^25,193 . Это может идти рука об руку с разработкой инструментов для картирования, отслеживания во время лечения и количественного определения жизнеспособных бацилл и определения их метаболического статуса в латентных туберкулезных гранулемах, лимфатических узлах и других очагах инфекции.

Таблица 2

Полноразмерная таблица

Вывод

Последствия вспышки COVID-19 уже ясно показали, что мы вряд ли достигнем целей «Стратегии ликвидации туберкулеза» ВОЗ, которая предусматривает снижение заболеваемости туберкулезом на 80% и снижение смертности от туберкулеза на 90% к 2030 г. ( номер ¹⁵⁵ ). Даже при более благоприятных обстоятельствах эти цели часто считаются оптимистичным сценарием, учитывая логистические сложности 6-месячного мультилекарственного режима и худшие результаты лечения в условиях антибиотикорезистентного заболевания. Более короткие и эффективные методы лечения могли бы помочь нам пройти долгий путь к этим целям тысячелетия, но на это уйдут десятилетия, если мы будем полагаться на традиционный подход повторяющихся крупных клинических испытаний с небольшими постепенными изменениями в схемах лечения. Прорывы будут происходить благодаря трансформирующим планам испытаний и рационально разработанным схемам лечения с новыми механизмами действия. Успех бедаквилина-претоманида-линезолида при МЛУ и ШЛУ M. tuberculosis является одним из многообещающих шагов в этом направлении и обеспечивает основу для безграничных вариаций, которые можно исследовать. Мы надеемся, что доклинические и клинические подходы, которые мы описали в этом обзоре, могут привести к выбору и оценке комбинаций препаратов на более ранних этапах каскада разработки и значительно ускорить утверждение более коротких схем лечения.

Социологические изменения, такие как разрушение барьеров между академическими кругами, неправительственными организациями, спонсорами и спонсорами лекарств, благоприятствуют совместным действиям, которые активизируют открытие перспективных лекарств-кандидатов ²⁸ . Однако для реального ускорения разработки лекарств потребуются изменения на всех уровнях, от устойчивого финансирования фундаментальных и прикладных исследований до модернизированных клинических испытаний. Кроме того, в конечном итоге мы можем получить более персонализированную терапию, что повлечет за собой серьезные изменения в том, как мы оказываем помощь в большинстве стран мира. На данный момент остаются большие проблемы, но изменения уже произошли, и есть повод для оптимизма со здоровой дозой реализма.

Каталожные номера

1. Дорман, С. Э. и др. Четырехмесячные схемы рифапентина с моксифлоксацином или без него при туберкулезе. Н. англ. Дж. Мед. 384 , 1705–1718 (2021).

   КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

2. Conradie, F. et al. Лечение высокорезистентного туберкулеза легких. Н. англ. Дж. Мед. 382 , 893–902 (2020).

   КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

3. Янг, К., Уолзль, Г. и Дю Плесси, Н. Терапевтические стратегии, ориентированные на хозяина, для улучшения результатов лечения туберкулеза. Иммунол слизистых оболочек. 13 , 190–204 (2020).

   КАС пабмед Статья Google ученый

4. Первин, С., Кумари, Д., Сингх, К. и Шарма, Р. Открытие противотуберкулезного препарата: развитие и будущие вмешательства в связи с появлением резистентности. евро. Дж. Мед. хим. 229 , 114066 (2022).

   КАС пабмед Статья Google ученый

5. Всемирная организация здравоохранения. Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом, 2020 г. (ВОЗ, 2020 г.).

6. Всемирная организация здравоохранения. Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом, 2021 г. (ВОЗ, 2021 г.).

7. Марэ, Б. Дж., Хесселинг, А. С. и Коттон, М. Ф. Бедность и туберкулез: действительно ли это простая обратная линейная корреляция? евро. Дыхание J. 33 , 943–944 (2009).

   КАС пабмед Статья Google ученый

8. Антонио-Аркес, В., Франч-Надаль, Дж. и Кайла, Дж. А. Диабет и туберкулез: синдром, осложненный COVID-19. Мед. клин. 157 , 288–293 (2021).

   КАС Статья Google ученый

9. «>

   Уилкинсон Р. Дж. Туберкулез и сахарный диабет 2 типа: сигнал опасности воспаления во время коронавирусной болезни 2019 г.. клин. Заразить. Дис. 72 , 79–81 (2021).

   КАС пабмед Google ученый

10. Пай, М., Касаева, Т. и Сваминатан, С. Разрушительное влияние Covid-19 на лечение туберкулеза — путь к выздоровлению. Н. англ. Дж. Мед. https://doi.org/10.1056/NEJMp2118145 (2022 г.).

    Артикул пабмед Google ученый

11. Glaziou, P. Прогноз воздействия COVID-19пандемия на глобальную смертность от туберкулеза в 2020 г. Препринт в medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.28.20079582 (2021).

12. McQuaid, C. F. et al. Потенциальное влияние сбоев, связанных с COVID-19, на бремя туберкулеза. евро. Дыхание J. 56 , 2001718 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

13. «>

    Houben, R. M. & Dodd, P. J. Глобальное бремя латентной туберкулезной инфекции: переоценка с использованием математического моделирования. PLoS Мед. 13 , e1002152 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

14. Zenner, D., Loutet, M.G., Harris, R., Wilson, S. & Ormerod, L.P. Оценка 17-летнего скрининга латентной туберкулезной инфекции в северо-западной Англии: ретроспективное когортное исследование реактивации. евро. Дыхание J. 50 , 1602505 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

15. Dale, K.D. et al. Количественная оценка показателей поздней реактивации туберкулеза: систематический обзор. Ланцет Заражение. Дис. 21 , e303–e317 (2021 г.).

    ПабМед Статья Google ученый

16. «>

    Menzies, N. A. et al. Прогрессирование от латентной инфекции к активной болезни в моделях динамической передачи туберкулеза: систематический обзор обоснованности допущений при моделировании. Ланцет Заражение. Дис. 18 , e228–e238 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

17. Бер, М. А., Эдельштейн, П. Х. и Рамакришнан, Л. Является ли инфекция Mycobacterium tuberculosis продолжительностью жизни? БМЖ 367 , л5770 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

18. Уплекар, М. и др. Новая стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза. Ланцет 385 , 1799–1801 (2015).

    ПабМед Статья Google ученый

19. Киазык С. и Болл Т. Б. Латентная туберкулезная инфекция: обзор. Кан. коммун. Дис. 43 , 62–66 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

20. Пай, М. и др. Туберкулез. Нац. Преподобный Дис. Грунтовки 2 , 16076 (2016).

    ПабМед Статья Google ученый

21. Барри, К.Э. 3-й и др. Спектр латентного туберкулеза: переосмысление биологии и стратегии вмешательства. Нац. Преподобный Микробиолог. 7 , 845–855 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

22. Бум, У. Х., Шайбл, У. Э. и Ачкар, Дж. М. Известные и неизвестные латентного Mycobacterium tuberculosis инфекция. Дж. Клин. Инвестировать. 131 , e136222 (2021).

    КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

23. «>

    Дрейн, П. К. и др. Начальный и субклинический туберкулез: клинический обзор ранних стадий и прогрессирования инфекции. клин. микробиол. Ред. 31 , e00021-18 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

24. Лин, П. Л. и Флинн, Дж. Л. Конец бинарной эры: пересмотр спектра туберкулеза. Дж. Иммунол. 201 , 2541–2548 (2018).

    КАС пабмед Статья Google ученый

25. Кадена А.М., Форчун С.М. и Флинн Дж.Л. Гетерогенность туберкулеза. Нац. Преподобный Иммунол. 17 , 691–702 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

26. Фокс В., Эллард Г. А. и Митчисон Д. А. Исследования по лечению туберкулеза, проведенные Британским советом медицинских исследований по туберкулезу, 1946–1986 гг. , с соответствующими последующими публикациями. Междунар. Дж. Туберк. легкие дис. 3 (Приложение 2), S231–S279 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

27. Lee, M. et al. Линезолид для лечения хронического туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью. Н. англ. Дж. Мед. 367 , 1508–1518 (2012).

    КАС пабмед Статья Google ученый

28. Aldridge, B.B. et al. Акселератор противотуберкулезных препаратов на 10-м году обучения: чему мы научились? Нац. Мед. 27 , 1333–1337 (2021).

    КАС пабмед Статья Google ученый

29. Глассрот Дж., Робинс А. Г. и Снайдер Д. Э. мл. Туберкулез в 1980-е годы. Н. англ. Дж. Мед. 302 , 1441–1450 (1980).

    КАС пабмед Статья Google ученый

30. «>

    Debre, R., Perdrizet, S., Lotte, A., Naveau, M. & Lert, F. Химиопрофилактика изониазидом латентного первичного туберкулеза: в пяти исследовательских центрах во Франции с 1959 по 1969 год. Int. Дж. Эпидемиол. 2 , 153–160 (1973).

    КАС пабмед Статья Google ученый

31. Menzies, D. et al. Четыре месяца рифампина или девять месяцев изониазида при латентном туберкулезе у взрослых. Н. англ. Дж. Мед. 379 , 440–453 (2018).

    КАС пабмед Статья Google ученый

32. Всемирная организация здравоохранения. Латентная туберкулезная инфекция: обновленные и сводные рекомендации по программному ведению (ВОЗ, 2018 г.).

33. Sterling, T. R. et al. Руководство по лечению латентной туберкулезной инфекции: рекомендации Национальной ассоциации по борьбе с туберкулезом и CDC, 2020 г. MMWR Рекоменд. 69 , 1–11 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

34. Ай, Дж. В., Руан, К. Л., Лю, К. Х. и Чжан, У. Х. Обновления о факторах риска реактивации латентного туберкулеза и их управлении. Аварийный. микробы заражают. 5 , e10 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

35. Lobue, P. & Menzies, D. Лечение латентной туберкулезной инфекции: обновленная информация. Респирология 15 , 603–622 (2010).

    ПабМед Статья Google ученый

36. Seddon, J.A. et al. Левофлоксацин по сравнению с плацебо для профилактики туберкулеза у детей, контактировавших с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью: протокол исследования кластерного рандомизированного контролируемого исследования III фазы (TB-CHAMP). Испытания 19 , 693 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

37. Torre-Cisneros, J. et al. Профилактика туберкулеза левофлоксацином у пациентов с трансплантацией печени связана с высокой частотой теносиновита: анализ безопасности многоцентрового рандомизированного исследования. клин. Заразить. Дис. 60 , 1642–1649 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

38. Fox, G.J. et al. Левофлоксацин в сравнении с плацебо для лечения латентного туберкулеза среди лиц, контактировавших с больными с множественной лекарственной устойчивостью туберкулеза (исследование VQUIN MDR): протокол рандомизированного контролируемого исследования. BMJ Открытый. 10 , e033945 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

39. «>

    Шах М. и Дорман С. Э. Латентная туберкулезная инфекция. Н. англ. Дж. Мед. 385 , 2271–2280 (2021).

    ПабМед Статья Google ученый

40. Абер, В. Р. и Нанн, А. Дж. [Краткосрочная химиотерапия туберкулеза. Факторы, влияющие на рецидив после краткосрочной химиотерапии. Бык. Междунар. Юнион Туберк. 53 , 276–280 (1978).

    КАС пабмед Google ученый

41. Savic, R.M. et al. Определение оптимальной дозы рифапентина при туберкулезе легких: взаимосвязь экспозиция-реакция на основе двух клинических испытаний фазы II. клин. Фармакол. тер. 102 , 321–331 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

42. Franke, M. F. et al. Конверсия посева у пациентов, получавших бедаквилин и/или деламанид. Проспективное многострановое исследование. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 203 , 111–119 (2021).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

43. Империал, М. З. и др. Объединенный анализ на уровне пациентов схем сокращения лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза легких. Нац. Мед. 24 , 1708–1715 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

44. Lange, C. et al. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза. Ланцет 394 , 953–966 (2019).

    КАС пабмед Статья Google ученый

45. Всемирная организация здравоохранения. Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза (ВОЗ, 2019 г.).

46. «>

    Horsburgh, C.R. Jr, Barry, CE 3rd и Lange, C. Лечение туберкулеза. Н. англ. Дж. Мед. 373, (2149–2160 (2015).

47. Balaban, N. Q. et al. Определения и рекомендации по исследованиям устойчивости к антибиотикам. Nat. Rev. Microbiol. 17 , 441–448 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

48. Gold, B. & Nathan, C. Ориентация на фенотипически толерантные Mycobacterium tuberculosis . Микробиолог. Спектр. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.TBTB2-0031-2016 (2017).

    Артикул пабмед Google ученый

49. Дхар, Н., МакКинни, Дж. и Манина, Г. Фенотипическая гетерогенность у Mycobacterium tuberculosis . Микробиолог. Спектр. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.TBTB2-0021-2016 (2016).

    Артикул пабмед Google ученый

50. «>

    Aldridge, B.B. et al. Асимметрия и старение микобактериальных клеток приводят к вариабельному росту и чувствительности к антибиотикам. Наука 335 , 100–104 (2012).

    КАС пабмед Статья Google ученый

51. Wakamoto, Y. et al. Динамическая персистенция микобактерий, подвергшихся стрессу антибиотиков. Наука 339 , 91–95 (2013).

    КАС пабмед Статья Google ученый

52. Manina, G., Griego, A., Singh, L.K., McKinney, J.D. & Dhar, N. Ранее существовавшие изменения в реакции на повреждение ДНК предсказывают судьбу отдельных микобактерий в условиях стресса. EMBO J. 38 , e101876 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

53. Chengalroyen, M.D. et al. Выявление и количественное определение дифференциально культивируемых туберкулезных бактерий в мокроте больных туберкулезом. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 194 , 1532–1540 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

54. Rego, E.H., Audette, R.E. & Rubin, E.J. Делеция микобактериального дивисомного фактора разрушает одноклеточную фенотипическую гетерогенность. Природа 546 , 153–157 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

55. Кизер, К. Дж. и Рубин, Э. Дж. Как сестры расходятся: рост и деление микобактерий. Нац. Преподобный Микробиолог. 12 , 550–562 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

56. Harms, A., Maisonneuve, E. & Gerdes, K. Механизмы персистенции бактерий при стрессе и воздействии антибиотиков. Наука 354 , aaf4268 (2016).

    ПабМед Статья КАС Google ученый

57. Slayden, R.A., Dawson, C.C. & Cummings, J.E. Токсин-антитоксиновые системы и регуляторные механизмы в Mycobacterium tuberculosis . Патог. Дис. 76 , fty039 (2018).

    Артикул КАС Google ученый

58. Gagneux, S. Экология и эволюция Mycobacterium tuberculosis . Нац. Преподобный Микробиолог. 16 , 202–213 (2018).

    КАС пабмед Статья Google ученый

59. Malherbe, S. T. et al. Сохраняющаяся позитронно-эмиссионная томографическая активность поражения и мРНК Mycobacterium tuberculosis после лечения туберкулеза. Нац. Мед. 22 , 1094–1100 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

60. «>

    Sotgiu, G., Centis, R., D’Ambrosio, L. & Migliori, G. B. Лечение туберкулеза и лекарственные схемы. Гавань Колд Спринг. Перспектива. Мед. 5 , a017822 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

61. Barry, C.E. & Mayer-Barber, K.D. Требуется подпись: транскрипционный ответ на туберкулез. Дж. Экспл. Мед. 218 , e20211665 (2021).

    КАС пабмед Статья Google ученый

62. Сингхания, А., Уилкинсон, Р. Дж., Родриг, М., Халдар, П. и О’Гарра, А. Ценность транскриптомики в расширении знаний об иммунном ответе и диагностике туберкулеза. Нац. Иммунол. 19 , 1159–1168 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

63. Scriba, T.J. et al. Профилактическая терапия туберкулеза на основе биомаркеров (CORTIS): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Заражение. Дис. 21 , 354–365 (2021).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

64. Эсмаил, Х., Кобеленс, Ф. и Голетти, Д. Транскрипционные биомаркеры для прогнозирования развития туберкулеза: прогресс и клинические соображения. евро. Дыхание J. 55 , 1

    7 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

65. Comstock, G.W. & Edwards, P.Q. Конкурирующие риски туберкулеза и гепатита для взрослых туберкулиновых реакторов. Ам. Преподобный Респир. Дис. 111 , 573–577 (1975).

    КАС пабмед Google ученый

66. Митчисон Д.А. Действие противотуберкулезных препаратов при краткосрочной химиотерапии. Туберкул 66 , 219–225 (1985).

    КАС пабмед Статья Google ученый

67. Игнатиус Э. Х. и Суинделлс С. Мы уже на месте? Краткосрочные схемы лечения ТБ и ВИЧ: от профилактики до лечения латентного и ШЛУ ТБ. Курс. HIV/AIDS Rep. 17 , 589–600 (2020).

    ПабМед Статья Google ученый

68. Алсдурф, Х., Хилл, П. К., Маттелли, А., Гетаун, Х. и Мензис, Д. Каскад медицинской помощи при диагностике и лечении латентной туберкулезной инфекции: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Заражение. Дис. 16 , 1269–1278 (2016).

    ПабМед Статья Google ученый

69. Нахид, П. и др. Краткое содержание: официальные рекомендации по клинической практике Американского торакального общества/Центров по контролю и профилактике заболеваний/Американского общества инфекционных заболеваний: лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза. клин. Заразить. Дис. 63 , 853–867 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

70. Романовски, К. и др. Прогнозирование рецидива туберкулеза у пациентов, получавших стандартную 6-месячную схему лечения: метаанализ данных отдельных пациентов. Грудная клетка 74 , 291–297 (2019).

    ПабМед Статья Google ученый

71. Коннолли, Л. Э., Эдельштейн, П. Х. и Рамакришнан, Л. Почему для лечения туберкулеза требуется длительная терапия? PLoS Мед. 4 , e120 (2007 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

72. Sarathy, J.P. et al. Чрезвычайная лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis в казеуме. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62 , e02266-17 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

73. Турапов О. и др. Фенотипически адаптированные популяции микобактерий туберкулеза из мокроты толерантны к препаратам первого ряда. Антимикроб. Агенты Чемотер. 60 , 2476–2483 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

74. Daniel, J., Maamar, H., Deb, C., Sirakova, T.D. & Kolattukudy, P.E. Mycobacterium tuberculosis использует триацилглицерин хозяина для накопления капель липидов и приобретает фенотип, подобный покою, в загруженных липидами макрофагах. PLoS Pathog. 7 , e1002093 (2011 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

75. Лакшминараяна, С. Б. и др. Всесторонний физико-химический, фармакокинетический и профиль активности противотуберкулезных препаратов. Дж. Антимикроб. Чемотер. 70 , 857–867 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

76. Kimmey, J.M. et al. Уникальная роль ATG5 в иммунопатологии, опосредованной нейтрофилами, при инфицировании M.tuberculosis. Природа 528 , 565–569 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

77. Мишра, Б.Б. и др. Оксид азота предотвращает патогенпермиссивное гранулоцитарное воспаление при туберкулезе. Нац. микробиол. 2 , 17072 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

78. Dallenga, T. & Schaible, U. E. Нейтрофилы при туберкулезе — первая линия защиты или бустер заболевания и мишени для направленной терапии? Патог. Дис. 74 , ftw012 (2016).

    ПабМед Статья КАС Google ученый

79. Eum, S.Y. et al. Нейтрофилы являются преобладающими инфицированными фагоцитарными клетками в дыхательных путях больных активным туберкулезом легких. Сундук 137 , 122–128 (2010).

    ПабМед Статья Google ученый

80. Паркер Х.А., Форрестер Л., Калдор С.Д., Дикерхоф Н. и Хэмптон М.Б. Противомикробная активность нейтрофилов против микобактерий. Фронт. Иммунол. 12 , 782495 (2021).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

81. Lovewell, R.R., Baer, ​​C.E., Mishra, B.B., Smith, C.M. & Sassetti, C.M. Гранулоциты действуют как ниша для роста Mycobacterium tuberculosis . Иммунол слизистых оболочек. 14 , 229–241 (2021).

    КАС пабмед Статья Google ученый

82. «>

    Evangelopoulos, D. & McHugh, T.D. Улучшение разработки противотуберкулезных препаратов. Хим. биол. Препарат Дес. 86 , 951–960 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

83. Чао, М. К. и Рубин, Э. Дж. Не позволять сну лгать: играет ли роль сонливость при туберкулезе? год. Преподобный Микробиолог. 64 , 293–311 (2010).

    КАС пабмед Статья Google ученый

84. Colangeli, R. et al. Бактериальные факторы, предсказывающие рецидив после лечения туберкулеза. Н. англ. Дж. Мед. 379 , 823–833 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

85. Thompson, E.G. et al. Сигнатуры РНК крови хозяина предсказывают исход лечения туберкулеза. Туберкулез 107 , 48–58 (2017).

    КАС пабмед Статья Google ученый

86. Heyckendorf, J. et al. Прогноз продолжительности противотуберкулезного лечения на основе транскриптомной модели с 22 генами. евро. Дыхание J. 58 , 2003492 (2021).

    КАС пабмед Статья Google ученый

87. Zong, K., Luo, C., Zhou, H., Jiang, Y. & Li, S. Анализ Xpert MTB/RIF для диагностики устойчивости к рифампицину в различных регионах: метаанализ. ВМС микробиол. 19 , 177 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

88. Nathavitharana, R. R. et al. Точность линейных зондовых анализов для диагностики туберкулеза легких и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ. евро. Дыхание J. 49 , 1601075 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

89. Всемирная организация здравоохранения. Каталог мутаций комплекса Mycobacterium tuberculosis и их связи с лекарственной устойчивостью (ВОЗ, 2021).

90. Габбасов Э., Морено-Молина М., Комас И., Либбрехт М. и Чинделевич Л. Разделенные штаммы, инструмент для выявления и разделения смешанных инфекций Mycobacterium tuberculosis по данным WGS. Микроб. Геном. 7 , 000607 (2021).

    КАС ПабМед Центральный Google ученый

91. Cohen, T. et al. Инфекции смешанного штамма Mycobacterium tuberculosis и последствия для лечения и контроля туберкулеза. клин. микробиол. 25 , 708–719 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

92. «>

    Band, V. I. & Weiss, D. S. Гетерорезистентность: причина необъяснимой неэффективности лечения антибиотиками? PLoS Pathog. 15 , e1007726 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

93. Эрнст, Дж. Д. Механизмы уклонения от иммунного ответа M.tuberculosis как проблемы разработки противотуберкулезной вакцины. Клеточный микроб-хозяин 24 , 34–42 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

94. Чай, К., Ван, Л., Лю, С. Х. и Ге, Б. Новый взгляд на уклонение от врожденного иммунитета хозяина Микобактерии туберкулеза . Клеточная мол. Иммунол. 17 , 901–913 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

95. «>

    Prideaux, B. et al. Связь между стерилизующей активностью и распределением лекарств в очагах туберкулеза. Нац. Мед. 21 , 1223–1227 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

96. Sarathy, J. P. & Dartois, V. Caseum: ниша для Mycobacterium tuberculosis , устойчивых к лекарственным препаратам. клин. микробиол. Ред. 33 , e00159-19 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

97. Машабела, Г. Т., де Вет, Т. Дж. и Уорнер, Д. Ф. Mycobacterium tuberculosis метаболизм. Микробиолог. Спектр. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.GPP3-0067-2019(2019).

    Артикул пабмед Google ученый

98. Хоун, Т. Р., Шах, Дж. А. и Калман, Д. Новые приемы для старых собак: противодействие устойчивости туберкулеза к антибиотикам с помощью терапии, направленной на хозяина. Иммунол. 264 , 344–362 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

99. Lai, R. P. et al. Транскриптомная характеристика туберкулезной мокроты выявляет эффект Варбурга хозяина и микробный катаболизм холестерина. mBio 12 , e0176621 (2021).

    ПабМед Статья Google ученый

100. Ларкинс-Форд, Дж. и др. Систематическое измерение ландшафтов комбинированных препаратов для прогнозирования результатов лечения туберкулеза in vivo. Клеточная система. 12 , 1046–1063.e7 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

101. Bosch, B. et al. Полногеномная настройка экспрессии генов выявляет разнообразные уязвимости M. tuberculosis . Cell 184 , 4579–4592. e24 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

102. Рок, Дж. М. и др. Программируемая репрессия транскрипции у микобактерий с использованием ортогональной интерференционной платформы CRISPR. Нац. микробиол. 2 , 16274 (2017).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

103. Кокол, М., Куру, Н., Бикак, Э., Ларкинс-Форд, Дж. и Олдридж, Б. Б. Эффективное измерение и факторизация взаимодействий лекарственных средств высокого порядка в Mycobacterium tuberculosis . науч. Доп. 3 , e1701881 (2017).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

104. млн лет, С. и др. Транскриптомные сигнатуры предсказывают регуляторы синергизма лекарственных средств и эффективность клинического режима лечения туберкулеза. mBio 10 , e02627-19 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

105. Clemens, D.L. et al. Поверхностная платформа параболического реагирования с поддержкой искусственного интеллекта определяет сверхбыстрые, почти универсальные схемы противотуберкулезного лечения, включающие одобренные препараты. PLoS ONE 14 , e0215607 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

106. Lee, B.Y. et al. Сверхбыстрая, почти универсальная схема противотуберкулезного лечения, идентифицированная с помощью поверхностной платформы с параболическим ответом, излечивает мышей как с обычной, так и с высокой восприимчивостью. PLoS ONE 13 , e0207469 (2018).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

107. «>

     Бэнд, В.И. и др. Комбинации антибиотиков, использующие гетерорезистентность к нескольким препаратам, эффективно контролируют инфекцию. Нац. микробиол. 4 , 1627–1635 (2019).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

108. Петерсон, Э. Дж. Р., Ма, С., Шерман, Д. Р. и Балига, Н. С. Сетевой анализ идентифицирует Rv0324 и Rv0880 как регуляторы толерантности к бедаквилину в Микобактерии туберкулеза . Нац. микробиол. 1 , 16078 (2016).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

109. Walter, N.D. et al. РРНК-предшественник Mycobacterium tuberculosis как мера сокращающей лечение активности лекарств и схем. Нац. коммун. 12 , 2899 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

110. «>

     Гидеон, Х. П. и др. Мультимодальное профилирование гранулем легких выявляет клеточные корреляты контроля над туберкулезом. bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.10.24.352492 (2021). Препринт в.

     Артикул Google ученый

111. Dinkele, R. et al. Захват и визуализация живых бацилл Mycobacterium tuberculosis из биоаэрозолей больных туберкулезом. PLoS Pathog. 17 , e1009262 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

112. Берри М.П. и др. Интерферон-индуцируемая транскрипционная сигнатура нейтрофилов крови при туберкулезе человека. Природа 466 , 973–977 (2010).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

113. Wells, G. et al. КТ-анализ пораженного туберкулезом легкого человека выявляет замечательную гетерогенность морфологии трехмерной гранулемы. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 204 , 583–595 (2021).

     ПабМед Статья Google ученый

114. Chen, R.Y. et al. Рентгенологические и функциональные признаки бронхиального распространения туберкулеза: наблюдательный анализ. Lancet Microbe 2 , e518–e526 (2021 г.).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

115. Dartois, V. & Dick, T. Модель корня имбиря или сливы для «гранулемы» туберкулеза? Являюсь. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 204 , 505–507 (2021).

     Артикул Google ученый

116. Хантер, Р. Л. Патогенез туберкулеза — восстановление феномена Коха. Патогены 9 , 813 (2020).

     КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

117. «>

     Либардо Дж., Бошофф Х.И. и Барри С.Е. 3-е Текущее состояние разработки противотуберкулезных препаратов. Курс. мнение Фармакол. 42 , 81–94 (2018).

     Центральный пабмед Статья КАС Google ученый

118. Bartelink, I.H. et al. Новая парадигма трансляционного моделирования для прогнозирования долгосрочного ответа на лечение туберкулеза. клин. Перевод науч. 10 , 366–379 (2017).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

119. Pienaar, E. et al. Вычислительный инструмент, объединяющий иммунитет хозяина с динамикой антибиотиков для изучения лечения туберкулеза. Дж. Теор. биол. 367 , 166–179 (2015).

     КАС пабмед Статья Google ученый

120. Ernest, J. et al. Разработка новых противотуберкулезных препаратов: перевод на схему лечения лекарственно-чувствительного и мультирезистентного туберкулеза. год. Преподобный Фармакол. Токсикол. 61 , 495–516 (2020).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

121. Mudde, S.E. et al. Прогностическое моделирование для изучения потенциала сокращения сроков лечения новыми схемами противотуберкулезных препаратов с целью объединения доклинических данных. Дж. Заражение. Дис. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab101 (2021).

     Артикул пабмед Google ученый

122. Дули, К. Э., Ханна, Д., Мейв, В., Эйзенах, К. и Савич, Р. М. Содействие разработке новых схем лечения туберкулеза: важная роль трансляционной и клинической фармакологии и микробиологии. PLoS Мед. 16 , e1002842 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

123. «>

     Ленартс, А., Барри, С.Э. 3-й и Дартуа, В. Неоднородность туберкулезной патологии, микроокружение и терапевтические реакции. Иммунол. 264 , 288–307 (2015).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

124. Нюрмбергер, Э. Л. Доклинические испытания эффективности новых лекарственных препаратов-кандидатов. Микробиолог. Спектр. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.TBTB2-0034-2017 (2017).

     Артикул пабмед Google ученый

125. Виа, Л. Э. и др. Стерилизующая схема лечения туберкулеза связана с более быстрой элиминацией бактерий в полостных поражениях игрунок. Антимикроб. Агенты Чемотер. 59 , 4181–4189 (2015).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

126. Уайт, А. Г. и др. Анализ 18FDG ПЭТ / КТ-визуализации в качестве инструмента для изучения инфекции Mycobacterium tuberculosis и лечения у приматов, отличных от человека. Дж. Вис. Эксп. 127 , 56375 (2017).

     Google ученый

127. Xie, Y.L. et al. ПЭТ/КТ в течение четырнадцати дней для мониторинга активности комбинированных препаратов у больных туберкулезом, получавших лечение. науч. Перевод мед. 13 , eabd7618 (2021).

     КАС пабмед Статья Google ученый

128. Линхардт, К. и др. Достижения в дизайне клинических испытаний: создание завтрашнего лечения туберкулеза. PLoS Мед. 17 , e1003059 (2020).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

129. Davies, G., Boeree, M., Hermann, D. & Hoelscher, M. Ускорение перехода новых комбинаций противотуберкулезных препаратов из фазы II в фазу III испытаний: новые технологии и инновационные разработки. PLoS Мед. 16 , e1002851 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

130. Strydom, N. et al. Распределение противотуберкулезных препаратов и возникновение резистентности при поражениях легких у пациентов: механистическая модель и инструмент для оптимизации режима и дозы. PLoS Мед. 16 , e1002773 (2019).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

131. Льюис К. и Шан Ю. Почему терпимость вызывает сопротивление. Наука 355 , 796 (2017).

     КАС пабмед Статья Google ученый

132. Шрадер С. М., Вобурже Дж. и Натан К. Биология устойчивости к противомикробным препаратам и подходы к борьбе с ней. науч. Перевод мед. 12 , eaaz6992 (2020).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

133. Hicks, N.D. et al. Клинически распространенные мутации в Mycobacterium tuberculosis изменяют метаболизм пропионата и опосредуют мультилекарственную толерантность. Нац. микробиол. 3 , 1032–1042 (2018).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

134. Zhu, J.H. et al. Рифампицин может индуцировать толерантность к антибиотикам у микобактерий за счет парадоксальных изменений в транскрипции rpoB. Нац. коммун. 9 , 4218 (2018).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

135. «>

     Bellerose, M.M. et al. Распространенные варианты в гене глицеролкиназы снижают эффективность противотуберкулезных препаратов. mBio 10 , e00663-19 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

136. Сафи, Х. и др. Фазовые вариации у Mycobacterium tuberculosis glpK вызывает временно наследуемую толерантность к лекарственным средствам. Проц. Натл акад. науч. США 116 , 19665–19674 (2019).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

137. Lee, J.J. et al. Временная лекарственная толерантность и постоянная лекарственная устойчивость зависят от каталитического сдвига трегалозы в Mycobacterium tuberculosis . Нац. коммун. 10 , 2928 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

138. «>

     Лим, Дж. и др. Истощение фосфоенолпирувата опосредует как остановку роста, так и лекарственную устойчивость Mycobacterium tuberculosis в условиях гипоксии. Проц. Натл акад. науч. США 118 , e2105800118 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

139. Бэк, С. Х., Ли, А. Х. и Сассетти, К. М. Метаболическая регуляция роста микобактерий и чувствительности к антибиотикам. PLoS Биол. 9 , e1001065 (2011 г.).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

140. Martini, M.C. et al. Потеря РНКазы J приводит к толерантности к множеству лекарств и накоплению высокоструктурированных фрагментов мРНК у Mycobacterium tuberculosis . Препринт в bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.13.480260 (2022).

     Артикул Google ученый

141. «>

     Zheng, H. et al. Ингибиторы Mycobacterium tuberculosis DosRST передачи сигналов и персистенции. Нац. хим. биол. 13 , 218–225 (2017).

     КАС пабмед Статья Google ученый

142. Чаудхури, С. и др. Касугамицин потенцирует действие рифампицина и ограничивает возникновение резистентности у Mycobacterium tuberculosis за счет специфического уменьшения неправильной трансляции микобактерий. eLife 7 , e36782 (2018).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

143. Лю, Ю. и др. Иммунная активация клетки-хозяина индуцирует лекарственную толерантность у Mycobacterium tuberculosis как in vitro, так и in vivo. Дж. Экспл. Мед. 213 , 809–825 (2016).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

144. «>

     Prosser, G. et al. Бациллярный и макрофагальный ответ на гипоксию при туберкулезе и последствия для распознавания антигена Т-клетками. Заражение микробами. 19 , 177–192 (2017).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

145. Тан С., Сукумар Н., Абрамович Р. Б., Пэриш Т. и Рассел Д. Г. Mycobacterium tuberculosis реагирует на хлориды и pH как синергетические сигналы иммунного статуса своей клетки-хозяина. PLoS Pathog. 9 , e1003282 (2013 г.).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

146. Датта, М. и др. Лечение антиваскулярным эндотелиальным фактором роста нормализует сосудистую систему туберкулезной гранулемы и улучшает доставку малых молекул. Проц. Натл акад. науч. США 112 , 1827–1832 (2015).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

147. «>

     Болдрин Ф., Провведи Р., Чиоетто Маццабо Л., Сегафреддо Г. и Манганелли Р. Толерантность и устойчивость к лекарствам: главная проблема в борьбе с Mycobacterium tuberculosis . Фронт. микробиол. 11 , 1924 (2020).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

148. Гесснер, С. и др. Микобактериальные мутасомы: состав и рекрутирование в живых клетках. bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.11.16.468908 (2021). Препринт в.

     Артикул Google ученый

149. Ragheb, M. N. et al. Ингибирование эволюции устойчивости к антибиотикам. Мол. Cell 73 , 157–165.e5 (2019).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

150. Авастхи, Д. и Фрейндлих, Дж. С. Метаболизм против микобактерий: освещение Mycobacterium tuberculosis биология и открытие лекарств. Тенденции микробиол. 25 , 756–767 (2017).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

151. Варакса Т. и др. Метаболическая судьба иммуноактивных стеролов человека в Mycobacterium tuberculosis . Дж. Мол. биол. 433 , 166763 (2021).

     КАС пабмед Статья Google ученый

152. Ремм, С., Эрп, Дж. К., Дик, Т., Дартуа, В. и Сигер, М. А. Критическое обсуждение оттока лекарств в Mycobacterium tuberculosis . FEMS Microbiol. Рев. 46 , fuab050 (2022).

     ПабМед Статья Google ученый

153. Lee, R. E. et al. Спектинамиды: новый класс полусинтетических противотуберкулезных препаратов, препятствующих оттоку нативных лекарств. Нац. Мед. 20 , 152–158 (2014).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

154. Laws, M., Jin, P. & Rahman, K.M. Эффлюксные насосы в Mycobacterium tuberculosis и их ингибирование для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам. Тенденции микробиол. 30 , 57–68 (2022).

     КАС пабмед Статья Google ученый

155. Всемирная организация здравоохранения. Стратегия ликвидации туберкулеза (ВОЗ, 2015 г.).

156. Franzblau, S.G. et al. Всесторонний анализ методов, используемых для оценки соединений против Mycobacterium tuberculosis . Туберкулез 92 , 453–488 (2012).

     КАС пабмед Статья Google ученый

157. Чжан, М. и др. Стрептомицин голодает Mycobacterium tuberculosis 18b, инструмент для разработки лекарств от латентного туберкулеза. Антимикроб. Агенты Чемотер. 56 , 5782–5789 (2012).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

158. Митчисон, Д. А. и Коутс, А. Р. Прогностические модели стерилизующей активности противотуберкулезных препаратов in vitro. Курс. фарм. Дес. 10 , 3285–3295 (2004).

     КАС пабмед Статья Google ученый

159. Bassett, I.M. et al. Выявление ингибиторов фенотипически устойчивых к лекарствам Mycobacterium tuberculosis с помощью бактерицидного скрининга in vitro. J. Microbiol. 51 , 651–658 (2013).

     КАС пабмед Статья Google ученый

160. Darby, C.M. et al. Цельноклеточный скрининг на ингибиторы гомеостаза pH в Микобактерии туберкулеза . PLoS ONE 8 , e68942 (2013 г. ).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

161. Early, J. et al. Идентификация соединений с рН-зависимой бактерицидной активностью в отношении Mycobacterium tuberculosis . Заражение АКС. Дис. 5 , 272–280 (2019).

     КАС пабмед Статья Google ученый

162. Gouzy, A., Healy, C., Black, K.A., Rhee, K.Y. & Ehrt, S. Рост Mycobacterium tuberculosis при кислом pH зависит от ассимиляции липидов и сопровождается снижением активности GAPDH. Проц. Натл акад. науч. США 118 , e2024571118 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

163. Грант, С. С. и др. Идентификация новых ингибиторов нереплицирующихся Mycobacterium tuberculosis с использованием модели углеродного голодания. ACS Хим. биол. 8 , 2224–2234 (2013).

     КАС пабмед Статья Google ученый

164. Dahl, J.L. et al. Роль RelMtb-опосредованной адаптации к стационарной фазе в долговременной персистенции Mycobacterium tuberculosis у мышей. Проц. Натл акад. науч. США 100 , 10026–10031 (2003 г.).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

165. Беттс, Дж. К., Люки, П. Т., Робб, Л. К., МакАдам, Р. А. и Дункан, К. Оценка модели питательного голодания персистентности Mycobacterium tuberculosis по профилю экспрессии генов и белков. Мол. микробиол. 43 , 717–731 (2002).

     КАС пабмед Статья Google ученый

166. Лебель, Р. О., Шорр, Э. и Ричардсон, Х. Б. Влияние пищевых продуктов на дыхательный метаболизм и рост туберкулезных бацилл человека. J. Бактериол. 26 , 139–166 (1933).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

167. Чо, С. Х. и др. Анализ с низким извлечением кислорода для высокопроизводительного скрининга соединений против нереплицирующихся Mycobacterium tuberculosis . Антимикроб. Агенты Чемотер. 51 , 1380–1385 (2007).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

168. Wayne, L.G. & Hayes, L.G. Модель in vitro для последовательного изучения сдвига вниз Mycobacterium tuberculosis через две стадии нереплицирующейся персистенции. Заразить. Иммун. 64 , 2062–2069 (1996).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

169. Boon, C. & Dick, T. Mycobacterium bovis Регулятор реакции БЦЖ необходим для гипоксического покоя. J. Бактериол. 184 , 6760–6767 (2002).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

170. Виа, Л. Э. и др. Туберкулезные гранулемы гипоксичны у морских свинок, кроликов и приматов. Заразить. Иммун. 76 , 2333–2340 (2008).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

171. Лаввелл, Р. Р., Сассетти, С. М. и Вандервен, Б. С. Жевание жира: метаболизм липидов и гомеостаз при заражении M.tuberculosis. Курс. мнение микробиол. 29 , 30–36 (2016).

     КАС пабмед Статья Google ученый

172. Pandey, A.K. & Sassetti, C.M. Устойчивость микобактерий требует использования холестерина хозяина. Проц. Натл акад. науч. США 105 , 4376–4380 (2008 г.).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

173. Гартон, Нью-Джерси и др. При цитологическом и транскриптовом анализах в туберкулезной мокроте обнаруживаются жирные и ленивые персистероподобные палочки. PLoS Мед. 5 , e75 (2008 г.).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

174. Kim, M.J. et al. Казеоз туберкулезных гранулем человека коррелирует с повышенным метаболизмом липидов хозяина. EMBO Мол. Мед. 2 , 258–274 (2010).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

175. Gold, B., Warrier, T. & Nathan, C. Мультистрессовая модель для высокопроизводительного скрининга против нереплицирующихся Mycobacterium tuberculosis . Методы Мол. биол. 2314 , 611–635 (2021).

     ПабМед Статья Google ученый

176. Christophe, T., Ewann, F., Jeon, H.K., Cechetto, J. & Brodin, P. Визуализация с высоким содержанием Mycobacterium tuberculosis -инфицированных макрофагов: модель in vitro для открытия лекарств от туберкулеза. Будущее Мед. хим. 2 , 1283–1293 (2010).

     КАС пабмед Статья Google ученый

177. Song, O. R. et al. Фенотипические анализы на инфекцию Mycobacterium tuberculosis . Цитометрия A 91 , 983–994 (2017).

     КАС пабмед Статья Google ученый

178. Чакраборти, П., Баджели, С., Каушал, Д., Радотра, Б. Д. и Кумар, А. Образование биопленки в легких способствует вирулентности и лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis . Нац. коммун. 12 , 1606 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

179. Аккарт, Д. Ф. и др. Выражение устойчивости к противомикробным препаратам прикрепленными сообществами Mycobacterium tuberculosis . Патог. Дис. 70 , 359–369 (2014).

     КАС пабмед Статья Google ученый

180. Ojha, A.K. et al. Рост биопленок Mycobacterium tuberculosis , содержащих свободные миколиновые кислоты и устойчивых к лекарственным препаратам бактерий. Мол. микробиол. 69 , 164–174 (2008).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

181. Мукамолова Г.В., Турапов О., Малкин Дж., Вольтманн Г., Барер М.Р. Факторы, стимулирующие реанимацию, выявляют скрытую популяцию туберкулезных палочек в мокроте. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 181 , 174–180 (2010).

     КАС пабмед Статья Google ученый

182. Lipworth, S. et al. Определение покоя при микобактериальной болезни. Туберкулез 99 , 131–142 (2016).

     КАС пабмед Статья Google ученый

183. Шетье Г.С., Францблау С.Г. и Чо С. Новые мишени для противотуберкулезных препаратов, их ингибиторы и потенциальное терапевтическое воздействие. Пер. Рез. 220 , 68–97 (2020).

     КАС пабмед Статья Google ученый

184. Сингх, Р. и др. PA-824 убивает нереплицирующиеся Mycobacterium tuberculosis за счет внутриклеточного высвобождения NO. Наука 322 , 1392–1395 (2008).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

185. «>

     Robertson, G.T. et al. Сравнительный анализ фармакодинамики на модели туберкулеза мышей C3HeB/FeJ для ингибиторов DprE1 TBA-7371, PBTZ169 и OPC-167832. Антимикроб. Агенты Чемотер. 65 , e0058321 (2021 г.).

     ПабМед Статья Google ученый

186. Тенеро, Д. и др. Первое исследование на людях и предсказание ранней бактерицидной активности GSK3036656, мощного ингибитора лейцил-тРНК-синтетазы для лечения туберкулеза. Антимикроб. Агенты Чемотер. 63 , e00240-19 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

187. Зумла А., Нахид П. и Коул С. Т. Достижения в разработке новых противотуберкулезных препаратов и схем лечения. Нац. Преподобный Друг Дисков. 12 , 388–404 (2013).

     КАС пабмед Статья Google ученый

188. «>

     Rawson, T. M. et al. Оптимизация использования противомикробных препаратов: проблемы, достижения и возможности. Нац. Преподобный Микробиолог. 19 , 747–758 (2021).

     КАС пабмед Статья Google ученый

189. Ремхильд Р., Болленбах Т. и Андерссон Д. И. Физиология и генетика бактериальных ответов на комбинации антибиотиков. Нац. Преподобный Микробиолог. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00700-5 (2022).

     Артикул пабмед Google ученый

190. Tyers, M. & Wright, G.D. Комбинации лекарственных средств: стратегия продления срока действия антибиотиков в 21 веке. Нац. Преподобный Микробиолог. 17 , 141–155 (2019).

     КАС пабмед Статья Google ученый

191. Robertson, B.D. et al. Выявление и лечение субклинического туберкулеза. Туберкулез 92 , 447–452 (2012).

     ПабМед Статья Google ученый

192. Vernon, A. & Bishai, W. Моделирование лечения латентного туберкулеза: сокращение времени ожидания? Ам. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 201 , 405–406 (2020).

     ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

193. Буксан А. Н., Мехра С., Хадер С. А. и Каушал Д. Текущее состояние животных моделей и геномных подходов к идентификации и проверке молекулярных детерминант Mycobacterium tuberculosis инфекции и туберкулезные заболевания. Патог. Дис. 77 , ftz037 (2019).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

194. Oh, C.E. & Menzies, D. Четыре месяца монотерапии рифампицином при латентной туберкулезной инфекции у детей. клин. Эксп. Педиатр. https://doi.org/10.3345/cep.2021.01186 (2021 г.).

     Артикул пабмед Google ученый

195. Fox, G.J. et al. Предотвращение распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и защита контактов заразных больных. клин. микробиол. Заразить. 23 , 147–153 (2017).

     КАС пабмед Статья Google ученый

Скачать ссылки

Благодарности

Авторы благодарят Б. Б. Олдриджа и Т. Дика за стимулирующие обсуждения. Поддержка работы в авторских лабораториях оказана грантами ИНВ-009173 и INV-004704 от Фонда Билла и Мелинды Гейтс и грант U19AI142735 от Национального института здравоохранения.

Информация об авторе

Авторы и организации

1. Центр открытий и инноваций и Медицинская школа Хакенсак Меридиан, Департамент медицинских наук, Хакенсак Меридиан Хелс, Натли, Нью-Джерси, США

   Вероник А. Дартуа

   23
   23
   03
   03
   23

   3

   Гарвард Т.Х. Чанская школа общественного здравоохранения, кафедра иммунологии и инфекционных заболеваний, Бостон, Массачусетс, США

   Эрик Дж. Рубин

Авторы

1. Вероник А. Дартуа

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

2. Eric J. Rubin

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Contributions

В. А. Д. исследовал данные для статьи. Оба автора внесли существенный вклад в обсуждение содержания, написали статью, отредактировали и рецензировали рукопись перед отправкой.

Автор, ответственный за переписку

Переписка с Вероник А. Дартуа.

Заявление об этике

Конкурирующие интересы

Авторы не заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Рецензирование

Информация о рецензировании

Nature Reviews Microbiology благодарит Дэвида Шермана, Мела Спигельмана и других анонимных рецензентов за их вклад в рецензирование этой работы.

Дополнительная информация

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Ссылки по теме

ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov

База данных Всемирного банка: https://data.worldbank.org/indicator/SH.TBS.INCD?end=2020&locations=ZA-RU-CN&start=2000&view=chart

Туберкулез ВОЗ: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/туберкулез

Рабочая группа по новым противотуберкулезным препаратам: https://www. newtbdrugs.org/pipeline/clinical

Дополнительная информация

Дополнительная информация

Глоссарий

Active TB

Заболевание, возникающее у лиц, инфицированных Mycobacterium tuberculosis и присутствуют симптомы, которые включают кашель, потерю веса, ночную потливость и лихорадку.

Кавернозная болезнь

Активное заболевание, характеризующееся наличием открытых легочных полостей в легочной паренхиме, состоящих из стенок, заполненных некротическими остатками и высокой бактериальной обсемененностью, что приводит к плохим результатам лечения и увеличению передачи от человека к человеку.

Толерантность к лекарствам

Повышенная выживаемость бактериальных клеток в присутствии лекарственного средства, как правило, обусловленная не генетическими мутациями, а физиологической или метаболической адаптацией, которая приводит к снижению скорости роста при попадании в определенные условия окружающей среды.

Персистирующая субпопуляция

Субпопуляция бактерий, которая выживает после бактерицидного действия антибиотиков, но генетически идентична восприимчивым бактериям и, по-видимому, не размножается или медленно растет в ответ на различные стрессы.

Минимальная ингибирующая концентрация

(МИК). Наименьшая концентрация препарата, подавляющая рост.

Точки разрыва сопротивления

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), выше которой считается, что противомикробный агент имеет низкую вероятность успешного лечения в клинике.

Синергические лекарственные взаимодействия

Взаимодействия, возникающие, когда комбинированный эффект двух препаратов превышает сумму индивидуальных активностей каждого из них.

Субклинический туберкулез

Инфекция Mycobacterium tuberculosis , проявляющаяся слабо выраженными симптомами или бессимптомная, при которой низкая бактериальная нагрузка сохраняется в спокойном состоянии, может быть обнаружена с помощью обычных иммунных тестов и может быть периодически положительной культурой, но отрицательной в мазке мокроты из-за низкой бактериальной нагрузки .