Открытие медицине: История медицинских открытий | ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

История медицинских открытий | ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ:
ОСНОВНЫЕ ВЕХИ И ВЕЛИКИЕ ОТКРЫТИЯ

По материалам телеканала Дискавери
 («Discovery Channel»)

Открытия в медицине преобразили мир. Они изменили ход истории, сохранив несчётное количество жизней, раздвинув границы наших познаний до рубежей, на которых мы стоим сегодня, готовые к новым великим открытиям. 

Анатомия человека

В Древней Греции лечение болезней основывалось скорее на философии, чем на истинном понимании анатомии человека. Хирургическое вмешательство было редкостью, а препарирование трупов ещё не практиковалось. В результате врачи практически не имели сведений о внутреннем устройстве человека. Лишь в эпоху Ренессанса анатомия зародилась как наука. 

  Бельгийский врач Андреас Везалий шокировал многих, когда решил изучать анатомию, вскрывая трупы. Материал для исследований приходилось добывать под покровом ночи. Учёные типа Везалия  должны были прибегать к не совсем легальным методам. Когда Везалий стал профессором в Падуе, он завёл дружбу с распорядителем казней. Везалий решил передать опыт, накопленный за годы искусных вскрытий, написав книгу по анатомии человека. Так появилась книга «О строении человеческого тела». Опубликованная  в 1538 году, книга считается одним из величайших трудов в области медицины, а также одним из величайших открытий, так как в ней впервые даётся верное описание строения человеческого тела. Это был первый серьёзный вызов, брошенный авторитету древнегреческих врачей.  Книга разошлась огромным тиражом. Её покупали образованные люди, даже далёкие от медицины.   Весь текст очень скрупулёзно иллюстрирован. Так сведения об анатомии человека стали гораздо более доступными. Благодаря Везалию, изучение анатомии человека посредством вскрытия,  стало неотъемлемой частью подготовки врачей. И это подводит нас к следующему великому открытию.

Кровообращение

Сердце человека – мышца размером с кулак. Оно сокращается более ста тысяч раз в день, за семьдесят лет – это два с лишним миллиарда сердцебиений. Сердце перекачивает 23 литра крови в минуту. Кровь течёт по телу, проходя через сложную систему артерий и вен. Если все кровеносные сосуды в человеческом теле вытянуть в одну линию, то получится 96 тысяч километров, что в два с лишним раза больше окружности Земли. До начала 17 века процесс кровообращения представляли неверно. Преобладала теория, согласно которой кровь приливала к сердцу через поры в мягких тканях тела. Среди приверженцев этой теории был и английский врач Уильям Гарвей.  Работа сердца завораживала его, но чем больше он наблюдал биение сердца у животных, тем сильнее понимал, что общепринятая теория кровообращения попросту неверна. Он недвусмысленно пишет:   «…Я подумал, не может ли кровь двигаться, словно по кругу?». И первая же фраза в следующем абзаце: «Впоследствии я выяснил, что так оно и есть…». Проводя вскрытия, Гарвей обнаружил, что у сердца есть однонаправленные клапаны, позволяющие крови течь лишь в одном направлении. Одни клапаны впускали кровь, другие —  выпускали. И это было великое открытие. Гарвей понял, что сердце качает кровь в артерии, затем она проходит через вены и, замыкая круг, возвращается к сердцу, чтобы затем начать цикл сначала. Сегодня это кажется прописной истиной, но для 17 века открытие Вильяма Гарвея было революционным. Это был сокрушительный удар по установившимся в медицине представлениям. В конце своего трактата Гарвей пишет: «При мысли о бессчетных последствиях, которое это будет иметь для медицины,  я вижу поле  почти безграничных возможностей».

Открытие Гарвея серьёзно продвинуло вперёд анатомию и хирургию, а многим попросту спасло жизнь. Во всём мире в операционных применяют хирургические зажимы, блокирующие течение крови и сохраняющие систему кровообращения пациента в неприкосновенности. И каждый из них — напоминание о великом открытии Уильяма Гарвея.

Группы крови

Другое великое открытие, связанное с кровью, было сделано в Вене в 1900 году. Всю Европу переполнял энтузиазм по поводу переливания крови. Сначала прошли заявления, что лечебный эффект поразительный, а затем, через несколько месяцев, сообщения о погибших. Почему иногда переливание проходило удачно, а иногда — нет? Австрийский врач Карл Ландштейнер был полон решимости найти ответ. Он смешал образцы крови от разных доноров и изучил результаты. 
   В некоторых случаях кровь смешалась удачно, зато в других — свернулась и стала вязкой. При ближайшем рассмотрении Ландштейнер обнаружил, что кровь сворачивается, когда особые белки в крови реципиента, так называемые антитела, вступают в реакцию с другими белками в эритроцитах донора – антигенами. Для Ландштейнера это был поворотный момент. Он осознал, что не вся человеческая кровь одинакова. Оказалось, что кровь можно чётко разделить на 4 группы, которым он дал обозначения: А, Б, АБ и нулевая. Выяснилось, что переливание крови проходит успешно лишь в том случае, если человеку переливают кровь той же группы. Открытие Ландштейнера тут же отразилось на медицинской практике. Через несколько лет переливанием крови занимались уже во всём мире, спасая множество жизней. Благодаря точному определению группы крови, к 50-м годам стала возможна пересадка органов. Сегодня в одних только Соединённых Штатах каждые 3 секунды производится переливание крови. Без него ежегодно погибало бы около 4, 5 миллионов американцев.

Анестезия

 

Хотя первые великие открытия в области анатомии и позволили врачам спасти множество жизней, они никак не могли облегчить боль. Без анестезии операции были кошмаром наяву. Пациентов держали или привязывали к столу, хирурги старались работать как можно быстрее. В 1811 году одна женщина  писала: «Когда ужасная сталь вонзилась в меня, рассекая вены, артерии, плоть, нервы, меня уже не нужно было просить не вмешиваться. Я издала вопль и кричала, пока всё не закончилось. Так невыносима была мука». Хирургия была последним средством, многие предпочитали умереть, чем лечь под нож хирурга. На протяжении веков для облегчения боли во время операций использовались подручные средства некоторые из них, например, опиум или экстракт мандрагоры, были наркотиками. К 40-м годам 19 века сразу несколько человек занимались поиском более эффективного анестетика: два бостонских дантиста Вильям Мортон и Хорост Уэлс, знакомые друг с другом, и доктор по имени Крофорд Лонг из Джорджии.  

  Они экспериментировали с двумя веществами, способными, как считалось, облегчить боль —  с закисью азота, она же — веселящий газ, а также — с жидкой смесью спирта и серной кислоты. Вопрос о том, кто именно открыл анестезию, остаётся спорным, на это претендовали все трое. Одна из первых публичных демонстраций анестезии состоялась 16 октября 1846 года. В. Мортон месяцами экспериментировал с эфиром, пытаясь найти дозировку, которая позволила бы пациенту перенести операцию без боли. На суд широкой публики, состоявшей из бостонских хирургов и студентов медицины, он представил устройство своего  изобретения.

  Пациенту, которому предстояло удалить опухоль на шее, дали эфир. Мортон подождал, хирург произвёл первый надрез. Поразительно, но пациент не закричал. После операции пациент сообщил, что всё это время ничего не чувствовал. Весть об открытии разнеслась по всему миру. Оперировать без боли можно, теперь есть анестезия. Но, несмотря на открытие, многие отказывались воспользоваться анестезией. Согласно некоторым вероучениям, боль надо терпеть, а не облегчать, особенно родовые муки. Но здесь свое слово сказала королева Виктория. В 1853 году она рожала принца Леопольда. По её просьбе ей дали хлороформ. Оказалось, что он облегчает муки деторождения. После этого женщины стали говорить: «Я тоже приму хлороформ, ведь если им не брезгует королева, то и мне не зазорно».

Рентгеновские лучи

Невозможно представить себе жизнь без следующего великого открытия. Вообразите, что мы не знаем, где оперировать больного, или какая именно кость сломана, где застряла пуля и какая может быть патология. Способность заглянуть внутрь человека,  не разрезая его, стала поворотным моментом в истории медицины. В конце 19 века люди использовали электричество, толком не понимая, что это такое. В 1895 году немецкий физик Вильгельм Рентген    экспериментировал с электронно-лучевой трубкой, стеклянным цилиндром с сильно разреженным воздухом внутри.   Рентгена заинтересовало свечение, создаваемое лучами, исходившими из трубки. Для одного из экспериментов Рентген окружил трубку чёрным картоном и затемнил комнату. Затем он включил трубку. И тут, его поразила одна вещь —  фотографическая пластина в его лаборатории светилась. Рентген понял, что происходит нечто, весьма необычное. И что луч, исходящий из трубки — вовсе не катодный луч; он также обнаружил, что на магнит он не реагирует. И его нельзя было отклонить магнитом, как катодные лучи. Это было совершенно неизвестное явление, и Рентген  назвал его «лучи икс». Совершенно случайно Рентген  открыл излучение, неизвестное науке, которое мы зовём рентгеновским. Несколько недель он вёл себя очень загадочно, а потом позвал жену в кабинет и сказал: «Берта, давай я покажу тебе, чем я тут занимаюсь, потому что никто в это не поверит». Он положил её руку под луч и сделал снимок. 

  Утверждают, что жена сказала: «Я видела свою смерть». Ведь в те времена нельзя было увидеть скелет человека, если он не умер. Сама мысль о том, чтобы заснять внутреннее строение живого человека, просто не укладывалась в голове. Словно распахнулась тайная дверь, а за ней открылась целая вселенная. Рентген открыл новую, мощную технологию, которая произвела переворот в области диагностики. Открытие рентгеновского излучения — это единственное в истории  науки открытие, сделанное непреднамеренно, совершенно случайное. Едва оно было сделано, мир тотчас же принял его на вооружение безо всяких дебатов. За неделю-другую наш мир преобразился. На открытие рентгена опираются многие из самых современных и мощных технологий, от компьютерной томографии до рентгенографического телескопа, улавливающего рентгеновские лучи из глубин космоса. И всё это – из-за открытия, сделанного случайно.

Теория микробного происхождения болезней

Одни открытия, например, рентгеновские лучи, совершаются случайно, над другими долго и упорно работают различные учёные. Так было и в 1846 год. Вена. Воплощение красоты и культуры, но в венской городской больнице витает призрак смерти. Многие из находившихся здесь рожениц умирали. Причина – родильная горячка, инфекция матки. Когда доктор Игнац Земмельвейс начал работать в этой больнице, он был встревожен масштабом бедствия и озадачен странной несообразностью: там было два отделения.
В одном роды принимали врачи, а в другом роды у матерей принимали акушерки.  Земмельвейс обнаружил, что в том отделении, где роды принимали врачи, 7% рожениц умерло от так называемой родильной горячки. А в отделении, где работали акушерки, от родильной горячки скончались лишь 2%. Это его удивило, ведь у врачей подготовка гораздо лучше. Земмельвейс решил выяснить, в чём же причина. Он заметил, что одним из главных различий в работе врачей и акушерок было то, что врачи проводили вскрытие умерших рожениц.  Затем они шли принимать роды или осматривать матерей, даже не вымыв рук. Земмельвейс задумался, не переносят ли врачи на своих руках некие невидимые частички, которые затем передаются пациенткам и влекут за собой смерть. Чтобы выяснить это, он провёл опыт. Он решил проследить, чтобы все студенты медики в обязательном порядке мыли руки в растворе хлорной извести. И количество летальных исходов тут же упало до 1%, ниже, чем у акушерок. Благодаря этому эксперименту, Земмельвейс осознал, что инфекционные заболевания, в данном случае, родильная горячка, имеют лишь одну причину и если ее исключить, болезнь не возникнет. Но в 1846 году никто не усматривал связи между бактериями и инфекцией. Идеи Земмельвейса не приняли всерьёз.

   Прошло ещё целых 10 лет, прежде чем на микроорганизмы обратил внимание другой учёный. Его звали Луи Пастер.Трое из пяти детей Пастера умерли от брюшного тифа, что отчасти объясняет, почему он так упорно искал причину инфекционных болезней. На верный след Пастера вывела его работа для винодельческой и пивоваренной промышленности. Пастер пытался выяснить, почему лишь малая часть вина, производимого в его стране, портится. Он обнаружил, что в прокисшем вине есть особые микроорганизмы, микробы, и именно они заставляют вино скисать. Но путём простого нагрева, как показал Пастер, микробы можно убить, и вино будет спасено. Так родилась пастеризация. Поэтому, когда потребовалось найти причину инфекционных заболеваний, Пастер знал, где её искать. Это микробы, сказал он, вызывают определённые болезни, и доказал это, проведя серию экспериментов, из которых родилось великое открытие – теория микробного развития организмов. Её суть состоит в том, что определённые микроорганизмы вызывают определённую болезнь у любого.

Вакцинация

Следующее из великих открытий было сделано в 18 веке, когда от оспы во всём мире умерло около 40 млн. человек. Врачи не могли найти ни причины возникновения болезни, ни средства от неё. Но в одной английской деревушке разговоры о том, что часть местных жителей не восприимчивы к оспе, привлекли внимание местного врача по имени Эдвард Дженнер. 
 

  Ходили слухи, что работницы молочных ферм не болеют оспой, потому что уже перенесли коровью оспу, родственную, но более лёгкую болезнь, поражавшую скот. У больных коровьей оспой поднималась температура и на руках возникали язвочки. Дженнер изучил этот феномен и задумался, может быть, гной из этих язвочек каким-то образом защищает организм от оспы? 14 мая 1796 года во время вспышки эпидемии оспы, он решил проверить свою теорию. Дженнер взял жидкость из язвочки на руке доярки, больной коровьей оспой. Затем, он посетил другую семью; там он ввёл здоровому восьмилетнему мальчику вирус коровьей оспы. В последующие дни у мальчика был лёгкий жар, и появилось несколько оспенных пузырьков. Затем он поправился. Через шесть недель Дженнер вернулся. На этот раз он привил мальчику оспу и стал ждать, чем обернётся эксперимент – победой или провалом. Через несколько дней Дженнер получил ответ – мальчик был совершенно здоров и невосприимчив к оспе.
Изобретение вакцинации от оспы произвело революцию в медицине. Это была первая попытка вмешаться в течение болезни, предотвратив её заранее. Впервые средства, изготовленные человеком, активно использовались, чтобы предотвратить болезнь ещё до её появления.
Через 50 лет после открытия Дженнера, Луи Пастер развил идею вакцинации, разработав вакцину от бешенства у людей и от сибирской язвы у овец. А в 20 веке Джонас Солк   и Альберт Сейбин  , независимо друг от друга, создали вакцину от полиомиелита.

Витамины

Следующее открытие состоялось трудами учёных, многие годы независимо друг от друга бившихся над одной и той же проблемой.
На протяжении всей истории цинга была тяжёлым заболеванием, вызывавшим у моряков поражения кожи и кровотечения. Наконец, в 1747 году корабельный хирург шотландец Джеймс Линд нашёл от неё средство.   Он обнаружил, что цингу можно предотвратить, включив в рацион матросов цитрусовые.

Другим частым заболеванием у моряков была бери-бери, болезнь, поражавшая нервы, сердце и пищеварительный тракт. В конце 19 века голландский врач Христиан Эйкман определил, что болезнь обусловлена употреблением в пищу белого шлифованного риса, вместо бурого нешлифованного. 
 

  Хотя оба этих открытия указывали на связь заболеваний с питанием и его недостатками, в чём заключалась эта связь смог выяснить лишь английский биохимик Фредерик Хопкинс. Он предположил, что организму необходимы вещества, которые есть только в определённых продуктах. Чтобы доказать свою гипотезу, Хопкинс провёл серию экспериментов. Он давал мышам искусственное питание, состоящее исключительно из чистых белков, жиров, углеводов и солей. Мыши ослабли и перестали расти. Но после небольшого количества молока, мыши снова поправились.   Хопкинс открыл, как он выразился, «незаменимый фактор питания», который позже назвали витаминами.
Оказалось, что бери-бери связана с недостатком тиамина, витамина В1, которого нет в шлифованном рисе, но много в натуральном. А цитрусовые предотвращают цингу, потому что содержат аскорбиновую кислоту, витами С.
Открытие Хопкинса стало определяющим шагом в понимании важности правильного питания. От витаминов зависит множество функций организма – от борьбы с инфекциями до регулирования обмена веществ. Без них трудно представить себе жизнь, как и без следующего великого открытия.

 

Пенициллин

После Первой Мировой войны, унесшей свыше 10 млн. жизней, поиски безопасных методов отражения бактериальной агрессии усилились. Ведь многие умерли не на полях сражений, а от инфицированных ран. В исследованиях участвовал и шотландский врач Александр Флеминг.   Изучая бактерии стафилококки, Флеминг заметил, что в центре лабораторной чаши растёт нечто необычное — плесень. Он увидел, что вокруг плесени бактерии погибли. Это заставило его предположить, что она выделяет вещество, губительное для бактерий.  Это вещество он назвал пенициллином. Следующие несколько лет Флеминг пытался выделить пенициллин и применить его в лечении инфекций, но неудачно, и, в конце концов, сдался. Однако результаты его трудов оказались неоценимыми.

  В 1935 году сотрудники Оксфордского университета Хоуард Флори   и Эрнст Чейн   наткнулись на отчёт о любопытных, но незаконченных экспериментах Флеминга, и решили попытать счастья. Этим учёным удалось выделить пенициллин в чистом виде. И в 1940-ом году они провели его  испытание. Восьми мышам была введена смертельная доза бактерий стрептококков. Затем, четырём из них ввели пенициллин. Через несколько часов результаты были налицо. Все четыре, не получившие пенициллин мыши умерли, но три из четверых получивших его — выжили.

Так, благодаря Флемингу, Флори и Чейну, мир получил первый антибиотик. Это лекарство стало настоящим чудом. Оно лечило от стольких недугов, которые причиняли много боли и страданий: острый фарингит, ревматизм, скарлатина, сифилис и гонорея… Сегодня мы уже совсем забыли, что от этих болезней можно умереть.

 

 

Сульфидные препараты

  Следующее великое открытие подоспело во время Второй Мировой войны. Оно избавило от дизентерии американских солдат, сражавшихся в тихоокеанском бассейне. А затем привело к революции в химиотерапевтическом лечении бактериальных инфекций. 
  Случилось всё это благодаря патологу по имени Герхард Домагк. В 1932 году он изучал возможности применения в медицине некоторых новых химических красителей. Работая с недавно синтезированным красителем под названием пронтозил, Домагк ввёл его нескольким лабораторным мышам, заражённым бактериями стрептококками. Как и ожидал Домагк, краситель обволок бактерии, но бактерии выжили. Казалось, краситель недостаточно токсичен. Затем случилось нечто поразительное: хотя краситель и не убил бактерии, он остановил их рост,  распространение инфекции прекратилось и мыши выздоровели. Когда Домагк впервые испытал пронтозил на людях —  неизвестно. Однако новое лекарство стяжало славу после того, как спасло жизнь мальчику, серьёзно больному стафилококком. Пациентом был Франклин Рузвельт-младший, сын президента Соединённых Штатов. Открытие Домагка мгновенно стало сенсацией. Поскольку пронтозил содержал сульфамидную молекулярную структуру, его назвали сульфамидным препаратом. Он стал первым в этой группе синтетических химических веществ, способных лечить и предотвращать бактериальные инфекции. Домагк открыл новое революционное направление в лечении болезней, использовании химиотерапевтических препаратов. Оно спасёт десятки тысяч человеческих жизней.

 

Инсулин

Следующее великое открытие помогло спасти жизнь миллионам больных диабетом во всём мире. Диабет — это недуг, нарушающий процесс усвоения организмом сахара, что может привести к слепоте, отказу почек, заболеваниям сердца и даже к смерти. Столетиями медики изучали диабет, безуспешно ища от него средства. Наконец, в конце 19 века, произошёл прорыв. Было установлено, что у больных диабетом есть общая черта — неизменно поражена группа клеток в поджелудочной железе — эти клетки выделяют гормон, контролирующий содержание сахара в крови. Гормон назвали инсулином. А в 1920 году — новый прорыв. Канадский хирург Фредерик Бантинг и студент Чарльз Бест   изучали секрецию инсулина поджелудочной железы у собак. Повинуясь интуиции, Бантинг ввёл экстракт из вырабатывающих инсулин клеток здоровой собаки собаке, страдающей диабетом. Результаты были ошеломляющими. Через несколько часов уровень сахара в крови больного животного существенно понизился. Теперь внимание Бантинга и его помощников сосредоточилось на поисках животного, чей инсулин был бы схож с человеческим. Они нашли близкое соответствие в инсулине, взятом у зародышей коров, очистили его для безопасности эксперимента и в январе 1922 года провели первое клиническое испытание. Бантинг ввёл инсулин 14-летнему мальчику, умиравшему от диабета. И тот стремительно пошёл на поправку. На сколько важно открытие Бантинга? Спросите об этом 15 миллионов американцев, которые ежедневно получают инсулин, от которого зависит их жизнь.

 

Генетическая природа рака

Рак — вторая по летальности болезнь в Америке. Интенсивные исследования его возникновения и развития привели к замечательным научным свершениям, но, пожалуй, самым важным из них стало следующее открытие. Нобелевские лауреаты, исследователи рака Майкл Бишоп   и Харольд Вармус,    объединили усилия в исследовании рака в 70-х годах 20 века. В то время доминировало несколько теорий о причине этого заболевания. Злокачественная клетка очень непроста. Она способна не только делиться, но и вторгаться. Это клетка с высокоразвитыми возможностями. В одной из теорий рассматривался вирус саркомы Рауса, вызывающий рак у кур. Когда вирус нападает на клетку курицы, он вводит свой генетический материал в ДНК хозяина. Согласно гипотезе, ДНК вируса становится впоследствии агентом, вызывающим заболевание. По другой теории, при вводе вирусом своего генетического материала в клетку хозяина, гены, вызывающие рак, не активируются, а ждут, пока их не запустит внешнее воздействие, например, вредные химикаты, радиация или обычная вирусная инфекция. Эти вызывающие рак гены, так называемые онкогены, и стали объектом исследований Вармуса и Бишопа. Главный вопрос: содержит ли геном человека гены, являющиеся или способные стать онкогенами вроде тех, что содержатся в вирусе, вызывающем опухоли? Есть ли такой ген у кур, у других птиц, у млекопитающих, у человека? Бишоп и Вармус взяли меченную радиоактивную молекулу и использовали её в качестве зонда, чтобы выяснить, похож ли онкоген вируса саркомы Рауса на какой-нибудь нормальный ген в хромосомах курицы. Ответ утвердительный. Это было настоящее откровение. Вармус и Бишоп установили, что вызывающий рак ген уже содержится в ДНК здоровых клеток курицы и, что ещё важнее, они обнаружили его и в ДНК человека, доказав, что зародыш рака может явиться в любом из нас на клеточном уровне и ждать активации.

  Как может наш собственный ген, с которым мы прожили всю жизнь, вызвать рак? При делении клеток случаются ошибки и они чаще, если клетка угнетена космическим излучением, табачным дымом. Важно также помнить, что, когда клетка делится, ей надо скопировать 3 млрд. комплементарных пар ДНК. Всякий, кто хоть раз пытался печатать, знает, как это трудно. У нас есть механизмы, позволяющие замечать и исправлять ошибки, и всё же, при больших объёмах, пальцы промахиваются.
В чём же важность открытия? Раньше рак пытались осмыслить, исходя из различий между геном вируса и геном клетки, а теперь мы знаем, что совсем небольшое изменение в определённых генах наших клеток может превратить здоровую клетку, которая нормально растёт, делится и т.д., в злокачественную. И это стало первой ясной иллюстрацией истинного положения вещей.

  Поиски данного гена — определяющий момент в современной диагностике и предсказании дальнейшего поведения раковой опухоли. Открытие дало чёткие цели специфическим видам терапии, которых раньше попросту не было.
Население Чикаго около 3 млн. человек.

ВИЧ

  Столько же ежегодно умирают от СПИДа, одной из самых  страшных эпидемий в новой истории. Первые признаки этого заболевания появились в начале 80-х годов прошлого века. В Америке стало расти число пациентов, умиравших от редких видов инфекций и рака. Анализ крови у жертв выявил крайне низкий уровень лейкоцитов — белых кровяных клеток, жизненно важных для иммунной системы человека. В 1982 году Центр контроля и предотвращения заболеваний дал болезни название СПИД — синдром приобретённого иммунодефицита. За дело взялись двое исследователей, Люк Монтанье   из института Пастера в Париже и Роберт Галло   из Национального института онкологии в Вашингтоне. Им обоим удалось сделать важнейшее  открытие, которое выявило возбудителя СПИДа — ВИЧ, вирус иммунодефицита человека. В чём отличие вируса иммунодефицита человека от других вирусов, например, гриппа? Во-первых, этот вирус годами не выдаёт наличие болезни, в среднем, 7 лет. Вторая проблема весьма уникальна: например, СПИД наконец проявился, люди понимают, что больны и идут в клинику, а у них, мириад  других инфекций, что именно стало причиной заболевания. Как это определить? В большинстве случаев вирус существует ради единственной цели: проникнуть в клетку-акцептор и размножиться. Обычно, он прикрепляется к клетке и выпускает в неё свою генетическую информацию. Это позволяет вирусу подчинить себе функции клетки,  перенаправив их на производство новых особей вирусов. Затем эти особи нападают на другие клетки. Но ВИЧ — это не рядовой вирус. Он принадлежит к той категории вирусов, которых учёные называют ретровирусами. Что же в них необычного? Подобно тем классам вирусов, куда входят полиомиелит или грипп, ретровирусы — особые категории. Они уникальны тем, что их генетическая информация в виде рибонуклеиновой кислоты конвертируется в   дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и как раз то, что  происходит с ДНК, и составляет нашу проблему: ДНК встраивается в наши гены, ДНК вируса становится частью нас, и тогда клетки, призванные защищать нас, начинают воспроизводить ДНК вируса. Имеются клетки, содержащие вирус, иногда они воспроизводят его, иногда — нет. Молчат. Затаиваются…Но лишь для того, чтобы потом снова воспроизводить вирус. Т.е. когда инфекция становится очевидной, она, скорее всего, укоренилась на всю жизнь. В этом заключается главная проблема.   Лекарство от СПИДа до сих пор не найдено. Но открытие, что ВИЧ — ретровирус, и что он является возбудителем СПИДа, привело к значительным достижениям в борьбе с этим недугом. Что изменилось в медицине после открытия ретровирусов, в особенности ВИЧ? Например, из СПИДа мы убедились, что медикаментозная терапия возможна. Раньше считалось, что поскольку для размножения вирус узурпирует наши клетки, воздействовать на него без тяжёлого отравления самого пациента практически невозможно. Никто не инвестировал антивирусных программ. СПИД открыл дверь антивирусным исследованиям в фармацевтических кампаниях и университетах всего мира. К тому же, СПИД дал положительный социальный эффект. По иронии судьбы, этот ужасный недуг сплачивает людей.

И так день за днем, столетие за столетием, крохотными шажками или грандиозными прорывами, совершались великие и малые открытия в медицине. Они дают надежду, что человечество победит рак и СПИД, аутоиммунные и генетические заболевания, достигнет совершенства в профилактике, диагностике и лечении, облегчая страдания больных людей и предотвращая прогрессирование заболеваний.

 

 

 

Главные медицинские открытия последнего времени

​Какие научные прорывы будут определять медицину будущего?

В мире
Рассказывает доктор биологических наук, профессор РАН, член-корреспондент РАН Алексей Москалев.

1. Редактирование генома

«Исследователи называют редактирование генома идеальным средством борьбы с наследственными заболеваниями, онкологией и так далее. Однако «обычное» редактирование генома может вызывать изменения не только в заданном месте, но и во всем организме и иметь непредсказуемые последствия.

Поэтому наиболее перспективными считаются щадящие методики — например, CRISPRа, при котором геном не редактируется (а значит, отсутствует риск его повреждения), а в клетку вводят генетические конструкции, продуцирующие нечто вроде искусственно созданного активатора, который включает нужный ген. В 2018 г. при помощи этого метода впервые удалось активировать гены, необходимые для перепрограммирования клеток кожи в стволовые клетки. Чуть позже с помощью этого же метода удалось активировать определенные гены, связанные с насыщением, и тем самым излечить мышь от ожирения.

2. Создание атласа мозга

Как осуществляется сознание? Как работают память и мышление? У ученых есть десятки гипотез и ни одного ответа на этот вопрос. В 2018 г. был опубликован полный атлас мозга мыши, а это значит, что не за горами создание атласа мозга человека, который поможет раскрыть многие тайны».

3. Защита от болезни Альцгеймера

Продолжительность жизни растет во всем мире, а значит, все больше людей будет сталкиваться со старческим слабоумием (деменцией), от которого уже сегодня страдают 47 млн человек в мире. Разработчики обещают, что ДНК-вакцина от болезни Альцгеймера (главной причины деменции) вдвое сократит число пациентов со старческим слабоумием — в том случае, если она успешно пройдет клинические исследования (пока испытания проводились на грызунах). Тестирования первого варианта вакцины были свернуты из-за большого количества побочных эффектов.

4. Вакцина от ВИЧ

Новая вакцина показала способность быстро усиливать активность иммунной системы для борьбы с вирусом. В экспериментах новая прививка идентифицировала антитела, которые нейтрализовали штаммы ВИЧ, за 8 недель.

В России

1. Новая печень

Врачи Боткинской больницы для пациентки с онкологическим недугом, у которой печень была на 80% поражена метастазами, вырастили новую. Для этого в пораженную часть ввели препарат, склеивающий сосуды (тем самым было перекрыто питание опухоли), а здоровую нарастили до нужного размера.

2. Внутриутробная операция на мозге

У плода на 28-й неделе беременности была диагностирована гидроцефалия (водянка головного мозга). Нейрохирурги из Екатеринбурга и Тюмени с помощью специальной аппаратуры получили доступ к мозгу ребенка и обеспечили отток жидкости. Вынашивание беременности продолжилось, роды прошли на сроке 38 недель, на свет появился здоровый малыш.

3. Новый метод лечения последствий инфаркта

Команда исследователей из МГУ им. Ломоносова и Национального медицинского исследовательского центра кардиологии для лечения последствий инфаркта миокарда разработала метод генной терапии. В пораженные области сердца доставляются два гена, которые кодируют белки, отвечающие за рост клеток внутренней стенки сосудов и защищающие клетки сердца от гибели при нарушении кровоснабжения.

4. Защита от аллергии

Ученые из Сибирского отделения РАН с помощью технологии редактирования генов добились рождения мышей, которые не страдают ни одной из форм аллергии. Предполагается, что модифицированные животные помогут изучить неизвестные ранее механизмы развития аллергии.

5. Биочипы для диагностики рака

Тест-система для иммуноцито-химического исследования, которая позволяет определить наличие или отсутствие злокачественного новообразования у пациента при первом обращении в поликлинику. Биочипы могут диагностировать злокачественные процессы любой локализации. Биоматериал взаимодействует с разными антителами. При реакции клетка начинает светиться. Это свечение позволяет моментально определить наличие опухолевых клеток.

Лидия Юдина

Путин призвал использовать для лечения революционные открытия в медицине

Российские специалисты добиваются выздоровления около 80 процентов детей, страдающих онкологическими и гематологическими заболеваниями, а по отдельным видам заболеваний показатель приближается к 90 процентам. Об этом заявил президент России Владимир Путин в видеообращении к участникам конгресса «Детская онкология, гематология и иммунология XXI века: от науки к практике». Система оказания медпомощи будет совершенствоваться и дальше, заверил он.

Встреча, которая объединила специалистов из многих стран, проходит в медицинском центре имени Дмитрия Рогачева. «Сегодня это одна из крупнейших в мире клиник по лечению онкологических и гематологических заболеваний у детей. Тысячи ребят с этими тяжелыми болезнями получают здесь эффективное, высокотехнологичное лечение», — отметил Путин.

Уникальный центр открылся десять лет назад. «Для меня это и личная история, потому что встреча с удивительно светлым мальчиком Димой Рогачевым — жизнерадостным, несмотря на свою страшную болезнь, — определила и немедленное решение о создании клиники для детей, больных раком», — сказал президент. Было ясно, что такой центр с современными технологиями крайне нужен. Но встреча с командой и маленьким Димой ускорила процесс. Центр был построен и по праву назван именем ребенка, который мечтал о такой больнице.

Клиника продолжает активно развиваться, восстановление после лечения здесь ежегодно проходят более 2,5 тысячи детей. Специалисты центра помогают коллегам во всех регионах, консультируют при сложных случаях, внедряют в российских клиниках самые передовые методики лечения, разрабатывают перспективные технологии, которые позволяют не только эффективно лечить, но и выявлять, своевременно предотвращать риски. «Без преувеличения можно сказать, что речь идет о настоящей медицине будущего, которая здесь, в центре имени Дмитрия Рогачева, уже становится реальностью», — отметил президент.

Путин поблагодарил сотрудников центра за профессионализм, доброту и душевную щедрость, за спасенные жизни, за атмосферу надежды. «Знаю, как звучит ваш девиз: «Каждый ребенок должен выздороветь», — и для этого вы делаете все возможное и даже невозможное», — отметил он. Медики оказывали помощь тяжелобольным детям и в острые периоды эпидемии.

За прошедшее время удалось кардинально изменить, качественно перенастроить всю систему оказания медицинской помощи детям с онкологическими заболеваниями и заболеваниями крови, значительно расширить здесь применение передовых технологий, оценил глава государства. За четыре года по России объем оказания высокотехнологичной помощи детям по профилю «онкология» вырос более чем на 30 процентов. В том числе увеличилось количество таких сложных, уникальных процедур, как трансплантация костного мозга.

«Сегодня российские специалисты добиваются выздоровления около 80 процентов детей, страдающих онкологическими и гематологическими заболеваниями, а по отдельным видам заболеваний данный показатель приближается к 90 процентам. Это очень большое, значимое для нас достижение, и оно отмечено ООН и Всемирной организацией здравоохранения», — подчеркнул президент. В 1991 году с диагнозом «острый лейкоз» выздоравливало всего пять процентов детей.

«Безусловно, мы будем и дальше улучшать систему оказания медицинской помощи в этой сфере, внедрять инновационные подходы в диагностике и лечении», — заверил Путин. Уже в следующем году в составе центра Дмитрия Рогачева будет введен новейший корпус ядерной медицины, а к 2024 году откроются детские центры онкологии и гематологии в Воронеже, Казани, Уфе, Ростове-на-Дону и Краснодаре, чтобы каждый ребенок, столкнувшийся с тяжелой болезнью, получал высокотехнологичную помощь быстро и полностью. «От этого напрямую зависит сбережение жизни и здоровья наших детей, а значит — будущее нашего государства», — подчеркнул президент.

«Другая важнейшая задача — поставить на службу людям реальные, поистине революционные открытия в медицине, которые совершаются сегодня и в России, и за рубежом, нарастить их применение в лечении детской онкологии, заболеваний крови, иммунной системы», — заключил Путин.

Инновации и медицина: какие открытия ждут человечество в ближайшие десять лет

Глобальный инновационный рейтинг

В глобальном инновационном рейтинге учитываются десятки параметров: от количества патентных заявок до расходов на разработку и внедрение инноваций. Страны Европы, такие как Нидерланды и Германия, а также Сингапур в Азии стабильно занимают верхние строчки Глобального рейтинга. Среди лидеров, не вошедших в десятку, — Китай, который, правда, по сравнению с прошлым годом поднялся с 17-го на 14-е место.

Россия занимает в мировом рейтинге инноваций 46-е место, Украина — 47-е, Грузия – 48-е, Молдова — 58-е, Армения –  64-е, Беларусь расположилась на 72-м месте, Казахстан на 79-м, а Азербайджан — на 84-м.

Впрочем, порядковый номер в общем списке не в полной мере отражает ситуацию. Так, если учитывать доходы на душу населения, то показатели Армении, Грузии и Молдовы превысили ожидания экспертов.

Россия отличилась в сфере высшего образования. Московский университет имени Ломоносова включили в десятку лучших вузов в странах со средним уровнем дохода.  Первые три строчки этого списка, кстати, занимают университеты Китая. По количеству научно-исследовательских центров первое место в мире принадлежит США, второе – Китаю. В первую сотню по этому показателю вошли Россия, Бразилия, Иран, Индия и Турция.

В целом с каждым годом последовательно меняется «география инноваций». Если раньше верхние строчки рейтинга занимали исключительно США и страны Европы, то сегодня к ним подбираются Китай, Индия и другие страны Азии. Авторы доклада отмечают, например, успехи Объединенных Арабских Эмиратов, Вьетнама Филиппин и Ирана.

По качеству инноваций – этот показатель вычисляют путем сравнения объема инвестиций и прибыли – Россия входит в десятку лучших среди стран со среднем уровнем дохода. А возглавляет этот список опять же Китай. Среди государств с высоким уровнем дохода первое место по показателю качества инноваций занимают США, а вот Швейцария, которая является лидером основного рейтинга, расположилась на четвертом месте.

Перспективы инновационных прорывов в медицине

В этом году в докладе ВОИС акцент сделан на инновации в медицине. Авторы отмечают, что любые открытия в этой области, прежде чем ими могут воспользоваться широкие слои населения, проходят через множество инстанций. Порой этот процесс растягивается на десятилетия.

Исходя из результатов сегодняшних исследований эксперты считают, что благодаря развитию клеточной биологии в ближайшее десятилетие можно ожидать прорыва в лечении аутоиммунных заболеваний – системной красной волчанки, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и многих других. Не исключено, что медики смогут предотвращать развитие раковых метастазов.

Нынешние разработки могут привести к открытиям в области неврологии, лечению болезни Альцгеймера и травм спинного мозга, а также к прорыву в борьбе с болью.

Многообещающие исследования проводятся в сфере лечения рака с помощью иммунотерапии, а генная инженерия может привести к победе над генетическими болезнями. Авторы доклада отмечают, однако, что редактирование генома сопряжено со множеством проблем этического характера, которые также предстоит решить человечеству.

Использование искусственного интеллекта в здравоохранении

В Китае и ряде других стран успешно применяют искусственный интеллект для диагностики многих заболеваний, начиная от рака легких и пищевода до диабетической ретинопатии — поражения сетчатки глаза. Робот считывает показатели различных исследований, снимки и фотографии больного органа, и отмечает области, на которые следует обратить внимание врачу. А пациент, используя приложение в телефоне, может ввести свои симптомы и получить диагноз.  

Искусственный интеллект успешно справляется со сбором, обработкой и хранением медицинских данных, помогает наладить эффективное управление в больницах и поликлиниках, просвещать население, а также проводить исследования в фармацевтической области.

Нобелевскую премию по медицине присудили за открытие вируса гепатита С

https://ria.ru/20201005/meditsina-1578215293.html

Нобелевскую премию по медицине присудили за открытие вируса гепатита С

Нобелевскую премию по медицине присудили за открытие вируса гепатита С — РИА Новости, 05.10.2020

Нобелевскую премию по медицине присудили за открытие вируса гепатита С

Нобелевскую премию по физиологии и медицине в этом году получили американские ученые Харви Альер и Чарльзу Райс, а также британский вирусолог Майкл Хоутон за… РИА Новости, 05.10.2020

2020-10-05T12:37

2020-10-05T12:37

2020-10-05T15:32

нобелевская премия

в мире

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn21.img.ria.ru/images/07e4/0a/05/1578216544_0:0:3072:1728_1920x0_80_0_0_1f0cbcfb0c8bb97a5c042ecf5df10afd.jpg

СТОКГОЛЬМ, 5 окт — РИА Новости. Нобелевскую премию по физиологии и медицине в этом году получили американские ученые Харви Альер и Чарльзу Райс, а также британский вирусолог Майкл Хоутон за открытие вируса гепатита С и исследования в этой области.»Впервые в истории вирус гепатита С теперь можно вылечить. Открытия лауреатов премии в области медицины выявили причину оставшихся случаев хронического гепатита и сделали возможными проведение анализов крови и применение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней», — рассказали представители Нобелевского комитета при Каролинском медицинском институте.Нобелевская неделя, как и всегда, стартует в Стокгольме с объявления лауреатов в области физиологии или медицины. Имена нобелиатов по физике станут известны завтра, по химии — в среду. В четверг огласят, кто получил премию по литературе, в пятницу — премию мира, а в понедельник, 12 октября, — премию памяти Альфреда Нобеля по экономике, учрежденную Госбанком Швеции в 1969 году.Из-за пандемии COVID-19 традиционную торжественную церемонию награждения в Стокгольме отменили, как и банкеты. Вместо этого проведут прямую трансляцию из ратуши и онлайн-включения с лауреатами (они будут находиться в своем университете или в шведском посольстве), во время которых им вручат дипломы и медали. В этом году сумму каждой Нобелевки увеличили до десяти миллионов шведских крон (около миллиона долларов).Нобелевские премии присуждают за выдающиеся научные исследования, революционные изобретения или крупный вклад в культуру или развитие общества. Они названы в честь их учредителя, шведского инженера-химика, изобретателя и промышленника Альфреда Нобеля.

https://ria.ru/20200924/putin-1577700396.html

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn23.img.ria.ru/images/07e4/0a/05/1578216544_144:0:2545:1800_1920x0_80_0_0_1a4ccaa02e64f7bcbaf7236f306286a8.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

нобелевская премия, в мире

СТОКГОЛЬМ, 5 окт — РИА Новости. Нобелевскую премию по физиологии и медицине в этом году получили американские ученые Харви Альер и Чарльзу Райс, а также британский вирусолог Майкл Хоутон за открытие вируса гепатита С и исследования в этой области.

«Впервые в истории вирус гепатита С теперь можно вылечить. Открытия лауреатов премии в области медицины выявили причину оставшихся случаев хронического гепатита и сделали возможными проведение анализов крови и применение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней», — рассказали представители Нобелевского комитета при Каролинском медицинском институте.

BREAKING NEWS:
The 2020 #NobelPrize in Physiology or Medicine has been awarded jointly to Harvey J. Alter, Michael Houghton and Charles M. Rice “for the discovery of Hepatitis C virus.” pic.twitter.com/MDHPmbiFmS

— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 5, 2020

Нобелевская неделя, как и всегда, стартует в Стокгольме с объявления лауреатов в области физиологии или медицины. Имена нобелиатов по физике станут известны завтра, по химии — в среду. В четверг огласят, кто получил премию по литературе, в пятницу — премию мира, а в понедельник, 12 октября, — премию памяти Альфреда Нобеля по экономике, учрежденную Госбанком Швеции в 1969 году.

Из-за пандемии COVID-19 традиционную торжественную церемонию награждения в Стокгольме отменили, как и банкеты. Вместо этого проведут прямую трансляцию из ратуши и онлайн-включения с лауреатами (они будут находиться в своем университете или в шведском посольстве), во время которых им вручат дипломы и медали. В этом году сумму каждой Нобелевки увеличили до десяти миллионов шведских крон (около миллиона долларов).

Нобелевские премии присуждают за выдающиеся научные исследования, революционные изобретения или крупный вклад в культуру или развитие общества. Они названы в честь их учредителя, шведского инженера-химика, изобретателя и промышленника Альфреда Нобеля.

24 сентября 2020, 12:32

Путина выдвинули на Нобелевскую премию мира

Нобелевку по медицине дали за открытие вируса гепатита С в 1989 году :: Общество :: РБК

Чарльз Райс из Университета Вашингтона в Сент-Луисе проводил испытания возбудителя гепатита С на шимпанзе, благодаря которым подтвердил, что выделенный Олтером и Хаутоном вирус действительно является виновником гепатита C.

Благодаря открытию и изучению тонкой биологии вируса стало возможно создать лекарства, которые позволяют полностью излечить вирусный гепатит С, сообщил РБК директор Лечебно-реабилитационного центра Минздрава доктор медицинских наук Игорь Никитин. «Вирус гепатита С — одна из основных причин развития гепатоцеллюлярного рака печени и цирроза печени в странах Европы и США. Долгое время этот вирус не был идентифицирован. Специалисты понимали, что это вирусное заболевание, и называли его «гепатит ни А, ни B». Четко абсолютно были изучены инфекционные механизмы возникновения, но причина его долго была неизвестна. В 1989 году группой ученых был идентифицирован возбудитель этого заболевания, который был назван вирус гепатита C», — отметил он.

Читайте на РБК Pro

Медик пояснил, что дальше началось изучение биологии вируса: механизмов репликации и поражения клетки, что способствовало развитию фармакотерапии. «Вот в чем важность открытия: исследователи обозначили причину этого заболевания, а значит, наметили цепь для разработки современных и высокоэффективных лекарственных препаратов», — отметил Игорь Никитин.

Академик РАН, заведующий отделом НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Вадим Покровский сообщил РБК, что считает открытие вируса гепатита С вполне заслуживающим Нобелевской премии. Ведь это открытие позволило разработать специальную диагностику, а затем привело к тому, что люди, больные гепатитом С в хронической форме, стали излечиваться с помощью новых лекарств.

«Очень длительное время было не совсем ясно, какие вирусы вызывают воспаление печени. И только в конце 1980-х — начале 1990-х годов стали различать, что это несколько разных вирусов. Исследователи знали, что существуют вирусы гепатита А и гепатита B, но потом по различным клиническим признакам определили, что есть еще какой-то гепатит. Только через некоторое время оказалось, что это совершенно отдельный вирус, который назвали вирусом гепатита C. Это большое достижение. Я бы большим достижением назвал излечение гепатита С, но понятно, что если бы этот вирус не открыли, то лечить бы его никогда не научились», — отметил Вадим Покровский.

Лауреаты Нобелевской премии по физике станут известны 6 октября. 7 октября в Стокгольме объявят лауреатов Нобелевской премии по химии, 8 октября — по литературе, а 9 октября назовут лауреата премии мира.

Экзопланеты и борьба с нищетой: за что дали Нобелевские премии — 2019

В прошлом году Нобелевки по медицине удостоились американцы Уильям Кэлин и Грегг Семенза и британец Питер Рэтклифф. Они получили награду за исследование, как клетки реагируют на разный уровень насыщенности кислородом, что помогло в борьбе с анемией, раком и многими другими болезнями. А в 2018 году Нобелевскую премию в области физиологии и медицины получили иммунологи Джеймс Эллисон (США) и Тасуку Хондзё (Япония) за свое исследование в области лечения рака.

«Нобель» по медицине присудили за открытие вируса гепатита С

Открытие вируса гепатита С удостоилось Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2020 году. Оно позволило узнать причину большинства случаев заражения гепатитом через кровь, а также разработать новые методы диагностики и противовирусные препараты, которые спасли миллионы жизней.

Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2020 год удостоились американские вирусологи Харви Олтер и Чарльз Райс и британский вирусолог Майкл Хотон за открытие вируса гепатита С. Имена лауреатов объявили на церемонии Нобелевского комитета в Стокгольме.

«Впервые в истории вирус гепатита С теперь можно вылечить. Открытия лауреатов премии в области медицины выявили причину оставшихся случаев хронического гепатита и сделали возможными проведение анализов крови и применение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней», — рассказали представители Нобелевского комитета.

Это одно из самых больших открытий ХХ века, — поделился с «Газетой.Ru» вице-президент Общества специалистов доказательной медицины профессор Василий Власов. — Очень важно, что оно произошло относительно недавно, всего каких-то 30 с небольшим лет назад. Это открытие в перспективе двадцати лет привело к появлению лекарства, которое эффективно излечивает практически любого от этой болезни. Такого в истории человечества еще не было, и я чрезвычайно счастлив, что эти джентльмены получили Нобелевскую премию.

Это тот случай, когда хочется стоя аплодировать решению Нобелевского комитета».

Гепатит — это воспалительное заболевание печени, как правило, вирусного происхождения. К 1989 году уже было известно о вирусах гепатитов А и В, но множество случаев заражения гепатитом через кровь оставались необъясненными. Не зная, что вызывает болезнь, врачи не понимали, как с ней бороться.

При этом вирусный гепатит, передаваемый через кровь, связан со значительной заболеваемостью и смертностью и вызывает более миллиона смертей в год во всем мире, что делает его глобальной проблемой здравоохранения, сопоставимой с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом.

В 1960-х годах был открыт вирус гепатита В, что несколько снизило число заражений при переливании крови, но их число все еще оставалось значительным. Анализы на гепатиты А и В давали отрицательный результат, и врачи не знали, что за вирус приводит к болезни.

Хотон, Олтер и Райс выяснили, что неизвестный вирус поражает также и шимпанзе. Это позволило провести серию экспериментов и выявить новую форму хронического вирусного гепатита. Болезнь получила название «ни А, ни В» гепатит. Но выделить сам вирус никак не удавалось.

Существующие методы поиска вирусов оказались бесполезны, и исследователи разработали новый. Они создали коллекцию фрагментов ДНК из нуклеиновых кислот, обнаруженных в крови инфицированных шимпанзе. Исходя из предположения, что антитела против вируса будут присутствовать в крови, взятой у пациентов с гепатитом, исследователи использовали сыворотки пациентов для идентификации клонированных фрагментов вирусной ДНК, кодирующих вирусные белки. И такой клон нашелся. Дальнейшая работа показала, что этот клон был получен из нового РНК-вируса, принадлежащего к семейству флавивирусов.

Ученые назвали его вирусом гепатита С.

Открытие вируса гепатита С стало важным достижением в борьбе с вирусными заболеваниями. Благодаря их работе теперь доступны высокочувствительные анализы крови на вирус гепатита С, что позволило практически избавиться от связанного с переливанием крови гепатита С во многих частях мира. Также удалось быстро разработать противовирусные препараты для борьбы с гепатитом С. Впервые хронический гепатит стало возможно вылечить, что вселило надежду на избавление от него в будущем полностью. Однако для этого потребуется слаженная работа органов здравоохранения по всему миру.

По прогнозам компании Clarivate Analytics, анализирующей цитируемость статей в научной базе данных Web of Science, Нобелевская премия по физиологии и медицине могла также достаться американским биохимикам Памеле Бьоркман и Джеку Стромингеру. Благодаря их работе стало известно многое о структуре и функциях белков главного комплекса гистосовместимости человека (major histocompatibility complex, MHC) — семействе генов, играющих важную роль в иммунной системе и развитии иммунитета. Открытия Бьоркман и Стромингера способствовали разработке новых лекарств и вакцин.

Также премия могла достаться американскому генетику Худу Зогби. Она прославилась тем, что обнаружила на Х-хромосоме мутацию, которая приводит к развитию синдрома Ретта — сочетания тяжелой умственной отсталости и потери моторных навыков у девочек.

Еще одним потенциальным лауреатом эксперты сочли генетика Юсуке Накамуру из Японского фонда исследований рака. Накамура разработал и одним из первых применил метод полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), который позволяет проанализировать большой объем генетических данных и найти корреляцию конкретных вариантов гена с теми или иными признаками — в том числе, и склонностью к развитию опухолей.

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2019 год стали американский онколог Уильям Кэлин, британский молекулярный биолог Питер Рэтклифф и американский онколог Грегг Семенца за открытие механизма адаптации клеток к объему доступного кислорода. Их открытие позволило понять, как уровни кислорода влияют на клеточный метаболизм и проложить путь к новым перспективным стратегиям борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.

Открытия и новости в области терапии, диагностики, наук о жизни и медицинских исследований

Автор (ы): Стивен Лерер , Питер Х. Райнштейн

Специальность: радиационная онкология
Учреждение: отделение радиационной онкологии, Медицинская школа Икана на горе Синай
Адрес: 1 Gustave L. Levy Place, New York, New York, 10029, United States

Опубликовано 5 апреля 2021 г.

Резюме: Болезнь Альцгеймера (БА), слабоумие с тельцами Леви (БЛД) и болезнь Паркинсона (БП) образуют континуум, который может объяснять множество аспектов возрастной нейродегенерации.Воспаление, длительный результат хронической физиологической стимуляции врожденной иммунной системы, является неотъемлемой частью этого процесса. Микробиом кишечника играет важную роль в воспалении, поскольку он может выделять продукты воспаления и связываться с другими органами и системами. Хотя AD и PD являются молекулярно и клинически разными расстройствами, их причины, по-видимому, лежат в основе LBD. Все три условия лежат в континууме, связанном с AD, PD или LBD у уязвимых лиц. Воспаление при БА связано с цитокинами и факторами роста.Более того, цитокины и нейротрофины сильно влияют на PD и LBD. Факторы роста, нейротрофины и цитокины также участвуют в нервном развитии эмбриона. Цитокины влияют на экспрессию генов, метаболизм, клеточный стресс и апоптоз в доимплантационном эмбрионе. Ответственные гены заглушаются около рождения. Но если они будут активированы воспалением и вирусами в головном мозге десятилетия спустя, они могут разрушить те же самые нейронные структуры, которые они создали в утробе матери. По этой причине патология и прогрессирование AD, LBD и PD будут уникальными.Эмбриональная реактивация может объяснить две хорошо задокументированные особенности БА. 1) НПВП снижают риск БА, но неэффективны в качестве лечения. НПВП снижают риск БА, поскольку подавляют воспаление. Но они не являются лечением, потому что они не могут заставить замолчать эмбриональные гены, которые стали активными и повреждают мозг. … Прочитайте больше

Discovery Medicine

Автор (ы): Стивен Лерер , Питер Х. Райнштейн

Специальность: радиационная онкология
Учреждение: отделение радиационной онкологии, Медицинская школа Икана на горе Синай
Адрес: 1 Gustave L.Levy Place, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10029, США

Опубликовано 5 апреля 2021 г.

Резюме: Болезнь Альцгеймера (БА), слабоумие с тельцами Леви (БЛД) и болезнь Паркинсона (БП) образуют континуум, который может объяснять множество аспектов возрастной нейродегенерации. Воспаление, длительный результат хронической физиологической стимуляции врожденной иммунной системы, является неотъемлемой частью этого процесса. Микробиом кишечника играет важную роль в воспалении, поскольку он может выделять продукты воспаления и связываться с другими органами и системами.Хотя AD и PD являются молекулярно и клинически разными расстройствами, их причины, по-видимому, лежат в основе LBD. Все три условия лежат в континууме, связанном с AD, PD или LBD у уязвимых лиц. Воспаление при БА связано с цитокинами и факторами роста. Более того, цитокины и нейротрофины сильно влияют на PD и LBD. Факторы роста, нейротрофины и цитокины также участвуют в нервном развитии эмбриона. Цитокины влияют на экспрессию генов, метаболизм, клеточный стресс и апоптоз в доимплантационном эмбрионе.Ответственные гены заглушаются около рождения. Но если они будут активированы воспалением и вирусами в головном мозге десятилетия спустя, они могут разрушить те же самые нейронные структуры, которые они создали в утробе матери. По этой причине патология и прогрессирование AD, LBD и PD будут уникальными. Эмбриональная реактивация может объяснить две хорошо задокументированные особенности БА. 1) НПВП снижают риск БА, но неэффективны в качестве лечения. НПВП снижают риск БА, поскольку подавляют воспаление. Но они не являются лечением, потому что они не могут заставить замолчать эмбриональные гены, которые стали активными и повреждают мозг…. Прочитайте больше

10 лучших достижений медицины в истории

На протяжении всей истории болезни вызывали в равной мере страх и восхищение. Однако каждое революционное медицинское открытие приближало нас на решающий шаг к пониманию сложных загадок болезней и медицины. В результате мы смогли разработать лекарства и методы лечения, которые помогли спасти миллионы жизней.

Вот хронологический список лучших медицинских достижений в истории:

Вакцины (1796)

Трудно точно определить, когда вакцины стали общепринятой практикой, в основном потому, что путь к открытиям был долгим и сложным.Начиная с попытки Эдварда Дженнера в 1796 году использовать прививки для приручения печально известного вируса оспы, полезность и популярность вакцин росли очень быстро. На протяжении 1800-х и начала 1900-х годов были созданы различные вакцины для борьбы с некоторыми из самых смертоносных болезней в мире, включая оспу, бешенство, туберкулез и холеру. За 200 лет одна из самых смертоносных болезней, известных человеку — оспа — была стерта с лица земли. С тех пор практически все вакцины работают по одной и той же концепции.Так было до тех пор, пока не появилась новая технология, называемая мРНК, которая создала революционные возможности для будущего здравоохранения. Его высокая эффективность, способность к быстрому развитию и потенциал низких производственных затрат были очевидны во время пандемии Covid-19, две отдельные мРНК-вакцины были разработаны и одобрены для использования всего за несколько месяцев.

Анестезия (1846)

До первого использования общего анестетика в середине 19 века хирургическое вмешательство применялось только в крайнем случае, когда некоторые пациенты предпочитали смерть, а не переносили мучительные испытания.Хотя раньше проводилось бесчисленное количество экспериментов с анестетиком, датируемых 4000 годом до нашей эры, Уильям Т. Г. Мортон вошел в историю в 1846 году, когда он успешно использовал эфир в качестве анестетика во время операции. Вскоре после этого стало широко использоваться более быстродействующее вещество под названием хлороформ, но оно считалось высокорисковым после того, как было зарегистрировано несколько смертельных случаев. С 1800-х годов были разработаны более безопасные анестетики, позволяющие проводить миллионы жизненно важных и безболезненных операций.

Теория зародышей (1861)

До появления теории «микробов» широко распространенной была теория, согласно которой болезнь вызывается «спонтанным зарождением».Другими словами, врачи того времени думали, что болезнь могла возникнуть из воздуха, а не передаваться по воздуху или передаваться через контакт кожи с кожей. В 1861 году французский микробиолог Луи Пастер с помощью простого эксперимента доказал, что инфекционное заболевание является результатом вторжения конкретных микроскопических организмов, также известных как патогены, в живых хозяев. Это новое понимание стало важным поворотным моментом в том, как лечить, контролировать и предотвращать заболевания, помогая предотвратить разрушительные эпидемии, которые ежегодно уносят тысячи смертей, таких как чума, дизентерия и брюшной тиф.

Медицинская визуализация (1895)

Первыми аппаратами для медицинской визуализации были рентгеновские лучи. Рентгеновское излучение, разновидность электромагнитного излучения, было «случайно» изобретено в 1895 году немецким физиком Вильгельмом Конрадом Рентгеном, когда он экспериментировал с электрическими токами через стеклянные электронно-лучевые трубки. Открытие изменило медицину в одночасье, и к следующему году в больнице Глазго открылось самое первое в мире отделение радиологии.

Ультразвук, впервые открытый много лет назад, начал использоваться для медицинской диагностики в 1955 году.Это медицинское устройство визуализации использует высокочастотные звуковые волны для создания цифрового изображения и было не менее чем новаторским с точки зрения обнаружения внутриутробных состояний и других аномалий таза и брюшной полости. В 1967 году был создан компьютерный томограф (КТ), в котором используются детекторы рентгеновского излучения и компьютеры для диагностики многих различных типов заболеваний, и он стал основным диагностическим инструментом в современной медицине.

Следующая крупная технология медицинской визуализации была открыта в 1973 году, когда Пол Лаутербур произвел первое магнитно-резонансное изображение (МРТ).Данные ядерного магнитного резонанса создают подробные изображения внутри тела и являются важным инструментом для обнаружения опасных для жизни состояний, включая опухоли, кисты, повреждения головного и спинного мозга, а также некоторые проблемы с сердцем и печенью.

Антибиотики (1928)

Пенициллин Александра Флеминга, первый в мире антибиотик, полностью произвел революцию в войне против смертоносных бактерий. Известно, что шотландский биолог случайно обнаружил антибактериальную «плесень» в чашке Петри в 1928 году.Однако невероятные открытия Флеминга не получили должного признания до 1940-х годов, когда американские фармацевтические компании начали их массовое производство для использования во время Второй мировой войны. Два других ученых были ответственны за массовое распространение пенициллина, австралиец Говард Флори и беженец из нацистской Германии Эрнст Чейн, и их разработка этого вещества в конечном итоге спасла миллионы будущих жизней. К сожалению, с годами определенные бактерии стали все более устойчивыми к антибиотикам, что привело к мировому кризису, который требует от фармацевтической промышленности как можно скорее разработать новые антибактериальные методы лечения.

Трансплантация органов (1954)

В декабре 1954 года д-р Джозеф Мюррей и д-р Дэвид Хьюм провели первую успешную пересадку почки в Бостоне, США. Несмотря на многие предыдущие попытки в истории, это был первый случай, когда реципиент трансплантата органа выжил после операции. Поворотный момент наступил, когда были преодолены различные технические проблемы, такие как сосудистый анастомоз (соединение между двумя кровеносными сосудами), размещение почки и иммунный ответ.В 1963 году была проведена первая трансплантация легких, за ней последовала трансплантация поджелудочной железы / почки в 1966 году и печени и сердца в 1967 году. Помимо спасения тысяч жизней в последующие годы, процедуры трансплантации также становятся все более инновационными и сложными, с врачами успешно завершила первую трансплантацию руки в 1998 году и трансплантацию всего лица в 2010 году!

Противовирусные препараты (1960-е годы)

Ужасные вирусы, такие как оспа, грипп и гепатит, на протяжении всей истории уничтожали многие человеческие популяции.В отличие от стремительного успеха антибиотиков в конце 1930-х и 1940-х годах, разработка противовирусных препаратов не началась до 1960-х годов. В основном это было связано со структурой вируса, который представлял собой ядро ​​генетического материала, окруженное защитной белковой оболочкой, которая скрывается и воспроизводится внутри клеток человека. Поскольку информация о вирусах настолько защищена, их было трудно лечить, не повредив клетку-хозяина. За прошедшие годы антивирусные препараты значительно улучшились и работают, блокируя быстрое размножение вирусных инфекций, а некоторые даже могут стимулировать иммунную систему к атаке вируса.Разработка эффективных противовирусных препаратов сыграла важную роль в лечении и сдерживании распространения смертельных вирусных вспышек, таких как ВИЧ / СПИД, Эбола и бешенство.

Терапия стволовыми клетками (1970-е годы)

Невероятный потенциал стволовых клеток был открыт в конце 1970-х годов, когда они были обнаружены в пуповинной крови человека. Стволовые клетки примечательны двумя особенностями: это неспециализированные клетки, которые могут обновляться посредством деления клеток даже после того, как они неактивны, и при определенных условиях могут использоваться для создания любых типов клеток человека.Это открытие имеет огромный потенциал, и терапия стволовыми клетками уже используется для лечения лейкемии и других заболеваний крови, а также при трансплантации костного мозга. В настоящее время продолжаются исследования по использованию стволовых клеток для лечения травм спинного мозга и ряда неврологических состояний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и инсульты. Однако из-за этических проблем, связанных с использованием эмбриональных стволовых клеток, исследователи, вероятно, столкнутся со многими препятствиями при разработке терапии на основе стволовых клеток.

Иммунотерапия (1970-е годы)

Иммунотерапия, лечение, которое стимулирует иммунную систему для борьбы с болезнью, разрабатывалась уже более века. История началась в 1890-х годах с экспериментальной работы Уильяма Б. Коли, который вводил неактивные бактерии в раковые опухоли, добиваясь ремиссии у некоторых пациентов. Однако только за последние 40 лет в иммунотерапии, особенно в лечении рака, был достигнут серьезный прогресс. В 1970-х годах были разработаны методы лечения антителами, а в 1991 году исследователи произвели первую противораковую вакцину, которая была одобрена FDA в 2010 году.В последнее десятилетие иммуноонкология стала одним из самых революционных методов лечения рака.

Искусственный интеллект (21 век)

Постепенно развиваясь с начала века, искусственный интеллект уже создал впечатляющие технологии, которые значительно изменили ландшафт здравоохранения. Медико-биологические компании и исследовательские институты объединяются с передовыми технологическими гигантами, такими как Google, IBM и Apple, чтобы изобретать более умные и быстрые способы борьбы с болезнями.Эти инновационные технологии варьируются от диагностических инструментов, которые могут обнаруживать злокачественные опухоли, невидимые невооруженным глазом, до систем когнитивных вычислений, которые создают индивидуальные планы лечения для больных раком. Потенциал искусственного интеллекта в обнаружении, диагностике и лечении заболеваний быстро раскрывается перед нами и, похоже, изменит будущее.

История медицины Хронология

2600 до н.э. Египетский Имхотеп описывает диагностику и лечение 200 болезней

500 до н.э. Алкмеон Кротонский отделил вены от артерий

460 до н.э. медицины и прописывает форму аспирина

300 г. до н.э. Диокл написал первую известную книгу по анатомии

280 г. до н.э. Герофил изучает нервную систему

130 г. н.э. Рождение Галена.Греческий врач гладиаторам и римским императорам

c60AD Педаний Диоскорид пишет De Materia Medica

910 Персидский врач Разес обнаруживает оспу

1010 Авиценна пишет «Книгу исцеления» и «Канон медицины»

1249 Роджер Бэкон изобретает 9000 очков. Винчи препарирует трупы

1543 Везалий публикует данные об анатомии человека в De Fabrica Corporis Humani

1590 Захариус Яннссен изобретает микроскоп

1628 Уильям Харви публикует анатомическое исследование движения сердца и крови у животных, которое составляет основу для будущих исследований кровеносных сосудов, артерий и сердца

1656 Эксперименты сэра Кристофера Рена с переливаниями собачьей крови

1670 Антон ван Левенгук обнаружил клетки крови

1683 Антон ван Левенгук наблюдает за бактериями

1701 Джакомо Пиларини дает первые маленькие бактерии

1747 Джеймс Линд публикует свой «Трактат о цинге», в котором говорится, что цитрусовые предотвращают цингу

1763 Клавдий Эйманд выполняет первую успешную аппендэктомию

1796 Эдвард Дженнер разрабатывает процесс вакцинации от оспы, первые вакцины от любой болезни

1800 Сэр Хамфри Дэви открывает анестезирующие свойства закиси азота

1816 Рене Лаеннек изобретает стетоскоп

1818 Джеймс Бланделл проводит первое успешное переливание крови человека

1842 Кроуфорд В.Давно использует в качестве анестетика

1844 Доктор Гораций Уэллс использует закись азота в качестве анестетика

1846 Уильям Мортон, дантист, первым опубликовал процесс использования анестезирующих свойств закиси азота

1849 Элизабет Блэквелл первая женщина, получившая медицинскую степень в Женевском медицинском колледже в Нью-Йорке

1847 Игнац Земмельвейс обнаруживает, как предотвратить передачу послеродовой лихорадки

1853 Чарльз Габриэль Праваз и Александр Вуд разрабатывают шприц

1857 Луи Пастер определяет микробы как пункт болезнь

1867 Джозеф Листер разрабатывает использование антисептических хирургических методов и публикует Антисептические принципы хирургической практики

1870 Роберт Кох и Луи Пастер создают микробную теорию болезни

1879 Разработана первая вакцина против холеры

1881 Разработана первая вакцина от сибирской язвы Луи Пастера

1882 Первая вакцина для дев. сбежал от бешенства Луи Пастера

Кох обнаружил туберкулезную палочку

1887 Разработаны первые контактные линзы

1890 Эмиль фон Беринг обнаружил антитоксины и разработал вакцины против столбняка и дифтерии

1895 Вильгельм Конрад 1896 обнаружил 9000 рентгеновских лучей против брюшного тифа

1897 Разработана первая вакцина против бубонной чумы

1899 Феликс Хоффман разрабатывает аспирин

1901 Карл Ландштейнер представляет систему классификации крови по группам A, B, AB и O

1913 Dr.Пол Дадли Уайт является пионером использования электрокардиографа — ЭКГ

1921 Эдвард Мелланби обнаруживает, что недостаток витамина D в рационе вызывает рахит

Эрл Диксон изобрел лейкопластырь

1922 Инсулин, впервые использованный для лечения диабета

1923 Первая вакцина разработана для дифтерии

1926 Разработана первая вакцина от коклюша

1927 Разработана первая вакцина от туберкулеза

Разработана первая вакцина против столбняка

1928 Сэр Александр Флеминг обнаруживает пенициллин

1935 Разработана первая вакцина против желтой лихорадки Синтез L

лекарства физостигмин от глаукомы и кортизон от ревматоидного артрита

1937 Разработана первая вакцина от сыпного тифа

Бернард Фантус первым начал использовать первый банк крови в Чикаго

1942 Доктор Карл Теодор Дуссик публикует первую статью о медицинском УЗИ

—

1943 Селман А.Ваксман открыл антибиотик стрептомицин

1945 Разработана первая вакцина против гриппа

1950 Джон Хоппс изобрел первый кардиостимулятор

1952 Пол Золл разработал первый кардиостимулятор

Джонас Солк разработал первую вакцину от полиомиелита

Rosal-ray дифракция для изучения структуры ДНК

1953 Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик работают над структурой молекулы ДНК

1954 Гертруда Элион запатентовала лекарство от лейкемии

Dr.Джозеф Э. Мюррей проводит первую трансплантацию почки

1955 Джонас Салк разрабатывает первую вакцину против полиомиелита

1963 Томас Фогарти изобрел баллонный катетер для эмболэктомии

1964 Первая вакцина против кори

1967 Первая вакцина против эпидемического паротита

Доктор Кристиан Бернар проводит первую трансплантацию человеческого сердца

1970 Разработана первая вакцина против краснухи

1974 Разработана первая вакцина против ветряной оспы

1975 Роберт С.Ледли изобретает CAT-сканирование

1977 Первая вакцина разработана против пневмонии

1978 Родился первый ребенок из пробирки

Разработана первая вакцина от менингита

1980 Оспа искоренена

1981 Первая вакцина разработана против гепатита В

1983 ВИЧ, выявлен вирус, вызывающий СПИД

1984 Алек Джеффрис изобрел метод генетической дактилоскопии

1985 Виллем Дж. Колфф изобрел аппарат для диализа искусственной почки

1992 Первая вакцина, разработанная против гепатита А

1996 Овца Долли становится первым клоном

2006 Первая вакцина, направленная против причины рака

Источник: http: // www.dateandevents.org/events-timelines/10-history-of-medicine-timeline.htm

Открытие лекарств от редких болезней

Future Med Chem. Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 1 апреля 2015 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4354801

NIHMSID: NIHMS620482

Дэвид С. Суинни

¹ Институт редких и забытых лекарственных препаратов, 897 Ave., Suite 2C, Mountain View, CA 94043, USA

Shuangluo Xia

¹ Институт редких и забытых болезней, открытие лекарств, 897 Independence Ave., Suite 2C, Mountain View, CA 94043, USA

¹ Институт редких и забытых болезней, Drug Discovery, 897 Independence Ave., Suite 2C, Mountain View, CA 94043, USA

^‡ Умер в марте 2014 г.

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Future Med Chem. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Дополнительные материалы

Предварительный просмотр.

GUID: 356A3B17-FA58-493F-9465-426F655EEFD4

Таблица 1.

GUID: 3E18AF2C-1DF3-4EAF-A97B-1170C3F4D602

Таблица 2.

GUID: 9F9537B7-729B-4D6D-9ABA-BE618E7116A0 4 903 903 903 903 903 903 903 903 новые молекулярные образования; NMEs) для редких заболеваний, поскольку лишь немногие из 6800 редких заболеваний (согласно NIH) имеют одобренные методы лечения. Были проанализированы стратегии открытия лекарств для 102 сиротских NME, одобренных FDA США в период с 1999 по 2012 год, чтобы извлечь уроки из прошлых успехов: 46 NME были первыми в своем классе; 51 был последователем; и пять были агентами визуализации.Лекарства первого класса были открыты с помощью фенотипических анализов (15), целевых подходов (12) и биологических стратегий (18). Выявление генетических причин в областях, где проводятся более фундаментальные и трансляционные исследования, таких как рак и врожденные ошибки метаболизма, способствовало успеху независимо от стратегии открытия. В заключение, более глубокие знания увеличивают шансы на успех, и эмпирические решения могут быть эффективными, когда знания неполны.

Заболевание считается редким в США, если считается, что оно поражает менее 200 000 человек.По данным NIH, существует около 6800 таких заболеваний. Хотя каждое заболевание встречается редко, если рассматривать его вместе, они поражают почти 30 миллионов человек, или почти каждого десятого. В ЕС заболевание считается редким, если его распространенность составляет менее пяти на 10 000 человек. Некоторые редкие заболевания имеют менее десятка известных случаев, тогда как другие встречаются чаще, например, рассеянный склероз, муковисцидоз и мышечная дистрофия Дюшенна. В совокупности эти расстройства поражают 6–7% населения развитого мира [1].

Существует относительно немного вариантов лечения для большинства пациентов с редким заболеванием. Требуется много новых лекарств (новые молекулярные образования; NME). Это создает проблемы и возможности. Согласно определению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NME — это активный ингредиент, который никогда прежде не продавался в США ни в какой форме. Знания, необходимые для открытия лекарств от каждой болезни, могут быть минимальными. Хотя более 80% редких заболеваний имеют генетическое происхождение [1], связь между генетическим дефектом и фенотипом заболевания редко бывает ясной.В настоящее время недостаточно исследований и финансирования, чтобы обеспечить понимание и знания для адекватного удовлетворения этих неудовлетворенных медицинских потребностей.

Необходимы новые стратегии, которые увеличат возможности лечения более редких заболеваний. Сюда входят стратегии увеличения финансирования открытия лекарств от редких заболеваний и стратегии повышения эффективности этих средств. Стимулы к обнаружению NME для редких заболеваний включают Закон о лекарствах для сирот (ODA) и ваучеры на приоритетное педиатрическое рассмотрение (PRV).ОПР, учрежденная в 1983 году, предусматривает предоставление особого статуса лекарству или биологическому продукту («лекарству») для лечения редкого заболевания или состояния. Этот статус называется статусом сироты. Статус «сирота» дает право спонсору препарата использовать различные стимулы для разработки, включая налоговые льготы для квалифицированных клинических испытаний. Маркетинговая заявка на рецептурный лекарственный продукт, получивший статус сиротства, не подлежит оплате с потребителя рецептурного лекарства, если в заявке не указано иное, кроме редкого заболевания или состояния, для которого был назначен препарат.PRV — это ваучер, выданный спонсору «заявки на препарат для лечения редких детских заболеваний», который дает право держателю такого ваучера на приоритетное рассмотрение (вместо более длительного стандартного рассмотрения) одной заявки на новый лекарственный препарат (NDA) или заявки на биологическую лицензию ( BLA) после даты утверждения заявки на лекарство от редкого педиатрического заболевания.

Также необходимы стратегии, которые предусматривают большее количество NME и эффективное использование имеющихся ресурсов. Общая продуктивность в открытии лекарств снижается.Произошел резкий рост расходов на исследования и разработки без соответствующего увеличения НМЕ. Текущая тенденция состоит в том, чтобы тратить больше средств на повышение уровня знаний, однако это не увеличило процент клинических успехов. Низкая продуктивность неприемлема для открытия лекарств от редких заболеваний. Необходимо более эффективно использовать средства для выявления новых полезных методов лечения редких заболеваний. В то время как повышение производительности принесет большую пользу во всех терапевтических областях, повышение является обязательным для редких заболеваний, чтобы текущий уровень финансирования еще больше повлиял на большие неудовлетворенные медицинские потребности.

Для увеличения успеха в открытии лекарств от редких заболеваний потребуется лучшая диагностика, понимание болезни, обеспечивающее хорошие трансляционные биомаркеры, и более четкие программы клинических разработок. Механизмы, лежащие в основе редких заболеваний, недостаточно изучены, пациентов трудно идентифицировать и диагностировать, и не может существовать никаких нормативных прецедентов для заболевания (среди прочего), все это очень затрудняет разработку и проведение программ разработки лекарств. Хотя эти факторы необходимо принимать во внимание при запуске программы открытия лекарств, они не являются предметом настоящего анализа.

В ходе анализа рассматривается вопрос: какие стратегии открытия лекарств приводят к появлению NME?

Ответ на этот вопрос дает знания из прошлого опыта, которые помогут определить будущий успех. Успех определяется как одобрение лекарства для использования у пациентов. Это означает, что лекарство было эффективным для неудовлетворенной медицинской необходимости в безопасной дозе. С этой целью мы проанализировали NME, которые были одобрены FDA со статусом орфанных лекарств в период с 1999 по 2012 год.

Для целей этой работы открытие лекарств определяется как идентификация кандидатов в NME для тестирования на людях на эффективность и безопасность.Клинические испытания — это процесс разработки. Лекарство обнаруживается при назначении на клинические испытания; теоретически с этого момента он должен потерпеть неудачу или добиться успеха в зависимости от его собственных достоинств. Его достоинства будут определены в программе клинических разработок и биофармацевтических оценках. Одним из ключей к увеличению общей продуктивности разработки лекарств является увеличение количества успешных клинических кандидатов.

Практика открытия и разработки лекарств представляет собой повторяющийся цикл обучения и подтверждения ().Процесс обнаружения NME обусловлен неудовлетворенной медицинской потребностью. Это требует определенного уровня понимания болезни и соответствующей физиологии, которые можно использовать для разработки и реализации стратегии открытия лекарств. В идеале это понимание обеспечивает трансляционный биомаркер, который можно использовать для согласования доклинических исследований лекарств с клиническими разработками. Примеры биомаркеров включают вирусную нагрузку при вирусной инфекции или уровни глюкозы в крови при диабете. Знание патофизиологии заболевания, геномных связей и особенностей физиологических регуляторов способствует пониманию способов коррекции фенотипа заболевания; например, генетическая мутация в α-галактозидазе A, ведущая к стратегии открытия лечения болезни Фабри.На практике эти знания используются для создания анализов, которые идентифицируют потенциальные наркотики. Отведениями обычно являются небольшие молекулы или биологические препараты, включая рекомбинантные белки и моноклональные антитела. Затем выводы оптимизируются для кандидатов-кандидатов, которые обладают достаточной эффективностью, безопасностью и биофармацевтическими свойствами для тестирования в клинических исследованиях на людях. Затем клинические кандидаты проходят клиническую разработку и в случае успеха будут утверждены в качестве NME регулирующими органами, такими как FDA. Итеративное обучение и подтверждение происходят на каждом этапе процесса ().

Цикл открытия и разработки лекарств

Утверждение лекарства для лечения неудовлетворенных медицинских потребностей, включая редкое заболевание, включает повторяющийся цикл тестирования и обучения. На этом рисунке показаны некоторые важные этапы процесса. Процесс открытия и разработки нового лекарства начинается в ответ на неудовлетворенную медицинскую потребность в лечении болезни. Психологические, генетические и химические знания дают представление о болезни. Эти знания приведут к идентификации биомаркеров трансляции, которые используются для оценки эффективности потенциального лекарства.Доступные знания используются в стратегиях открытия лекарств, которые используются в качестве отправных точек для практического процесса открытия новой молекулярной сущности. TDD связан с модуляцией определенного генного продукта, известного как мишень, PDD — это стратегия, основанная на анализах, которые измеряют фенотипы, связанные с заболеванием. В идеале эти фенотипы будут связаны с трансляционными биомаркерами. Эти две стратегии обычно ориентированы на небольшие молекулы и требуют интенсивной медицинской химии, в отличие от биопрепаратов, которые используют рекомбинантные белки и антитела в качестве терапевтических средств.Следует отметить, что знания для выбора стратегии, как правило, неполные; однако, чем больше итераций происходит в цикле открытия / разработки лекарств, тем полнее знания и выше вероятность того, что молекула попадет в регистрацию. Стратегии открытия приведут к созданию ведущей молекулы, в идеале с активностью против трансляционного биомаркера. Молекула будет работать с MMOA, которая обеспечивает оптимальный терапевтический индекс. Затем эти молекулы будут оптимизированы с точки зрения биофармацевтических свойств и безопасности, чтобы получить лекарство-кандидат.На этом процесс открытия лекарств завершен, и молекула должна быть успешной или неудачной в зависимости от ее собственных достоинств. Возможности повысить эффективность открытия лекарств увеличат вероятность того, что кандидаты в клинические исследования дойдут до регистрации. Левая часть круга — это этап разработки лекарств, который включает в себя тестирование на безопасность и эффективность на людях, ведущее к регистрации. Обычно требуется несколько итераций, прежде чем лекарство с достаточной эффективностью в безопасной дозе будет обнаружено, испытано на людях и зарегистрировано.MMOA: Молекулярный механизм действия; PDD: открытие фенотипического препарата; pt: Point; TDD: Целенаправленное открытие лекарств.

Чем меньше итераций требуется для регистрации NME, тем эффективнее процесс. Редко процесс происходит за одну итерацию. Для первоклассных лекарств, где имеющиеся знания неполны, будет больше отказов и потребуется больше итераций. С подписчиками это не проблема.

При открытии новых лекарств были разработаны различные стратегии, основанные на имеющихся знаниях.Один подход начинается с гипотезы, связанной с заболеванием. Исторически эта гипотеза была связана с таким фенотипом, как избавление от инфекции путем уничтожения инфекционного организма или блокирование экспериментально вызванных припадков у животных в качестве фенотипа эпилепсии. Совсем недавно возросшее понимание молекулярных основ болезней привело к молекулярному подходу к открытию лекарств, в котором генетика и другие молекулярные науки обеспечивают основу для молекулярной гипотезы.

Следовательно, текущие стратегии открытия низкомолекулярных лекарств поляризованы на два основных типа: открытие лекарств на основе мишеней (TDD) и открытие фенотипических лекарств (PDD).В центре внимания TDD находится генный продукт, известный как мишень. Молекулярные и химические знания используются для исследования конкретных молекулярных гипотез. Фокус PDD — это анализы, которые измеряют клинически значимый фенотип в физиологически релевантной системе, такой как животное или клетка; анализы не требуют предварительного понимания молекулярного механизма действия (MMOA). Открытие лекарств с использованием биопрепаратов — это прежде всего подход, основанный на целевой информации. Для успешного открытия лекарств используются все стратегии, но есть споры и предпочтения относительно того, что использовать в первую очередь и при каких обстоятельствах.

В предыдущем анализе мы стремились изучить некоторые особенности, которые способствовали успешному открытию лекарств во всех областях болезней. Были проанализированы стратегии открытия и MMOA для NME и новых биопрепаратов, которые были одобрены FDA в период с 1999 по 2008 гг. [2]. Результаты показали, что вклад фенотипического скрининга в открытие первых в своем классе низкомолекулярных препаратов превзошел вклад целевых подходов — 28 и 17 из этих препаратов были получены из двух подходов соответственно — в эпоху, когда основное внимание уделялось целевым подходам.

Вывод из этого анализа заключался в том, что более низкая продуктивность частично объясняется тем, что TDD не учитывает молекулярные сложности того, как работают лекарства. Знания частей эффективной машины — часов, автомобиля или компьютера — недостаточно, чтобы описать, как она работает. Детали должны взаимодействовать друг с другом точным образом, чтобы обеспечивать точное время, надежную транспортировку или обрабатываемую информацию. Фраза «молекулярный механизм действия» использовалась для описания сложности того, как лекарства взаимодействуют с биологией, чтобы обеспечить эффективный и безопасный ответ.Эти наблюдения привели к предположению, что ценность фенотипических анализов заключается в идентификации первоклассных лекарств и их соответствующих MMOA, поскольку фенотипические анализы не требуют a priori идентификации мишени и MMOA. Эмпирический фенотипический подход позволяет открывать новые лекарства с неполной информацией.

Разработка лекарств для редких заболеваний часто создает дополнительные проблемы по сравнению с обычными заболеваниями, включая меньшее количество пациентов, доступных для включения в клинические испытания, и плохо изученную естественную историю болезни.Учитывая разнообразие редких заболеваний и разнообразие терапевтических стратегий (от перепрофилирования известных низкомолекулярных препаратов до новаторских методов генной терапии), также явно не существует универсальной стратегии для орфанных препаратов [3] . Интересно узнать, какие стратегии оказались успешными.

Анализ

Анализ включает категоризацию между первым в классе и последователями, стратегию открытия, такую ​​как целевое, фенотипическое, природное или биологическое, а также то, как генетическая информация о заболевании способствовала стратегии открытия.Также включены описания механизма действия репрезентативных лекарственных средств, во многих случаях подробности представлены в разделе о механизме действия (12.1) на этикетке лекарственного средства, доступной на веб-сайте FDA [4]. Список одобренных лекарств и их отнесение к сиротам можно найти на сайте FDA.

Количество NME

За 14-летний период с 1999 по 2012 год FDA одобрило в общей сложности 102 NME (67 низкомолекулярных лекарств и пять агентов визуализации) и новых терапевтических биопрепаратов (30 лекарств).Из них 46 препаратов были определены как первые в своем классе на основании информации на этикетках продуктов на веб-сайте FDA, а также первичных исследований и обзорных публикаций (см. Дополнительную таблицу 1).

Подходы к открытию

Мы классифицировали список из 102 агентов как препараты первого в своем классе (46 препаратов), вспомогательные препараты (51 препарат) и средства визуализации (пять агентов; они не подвергались дальнейшему анализу) (дополнительная таблица 1). Метод открытия каждого нового лекарства был идентифицирован как TDD, PDD, модификация природного вещества, на биологической основе или что-то другое.В целом, 30 NME были обнаружены с использованием подходов, основанных на мишенях, 28 NME были обнаружены с использованием подходов, основанных на фенотипах, восемь NME были основаны на модификациях природных веществ и 29 агентов были биологическими.

Стратегии открытия для первоклассников и последователей были довольно хорошо сбалансированы между фенотипическими, целевыми и биологическими. Первыми в классе было 15 человек, которые использовали PDD, 12 — TDD и 18 — биопрепараты. Для последователей разбивка составила 13 для PDD, 18 для TDD и 11 для биопрепаратов ().

Распределение новых молекулярных объектов с обозначением орфанных лекарств, одобренное FDA США в период с 1999 по 2012 год, в соответствии со стратегией открытия лекарств

(A) Первый в своем классе; (B) подписчика. График показывает количество NME в каждой категории. На графике также показан вклад генетической информации (белый цвет) и физиологической информации (синий / темный) в NME, обнаруженные с каждой стратегией. Генетическая информация предоставлена ​​26 из 102 NME, утвержденных в период с 1999 по 2012 год.Биопрепараты были самыми успешными для первого в классе, за ними следовали фенотипические. Стратегии нацеливания были наименее успешными для первоклассных и наиболее успешными для последователей.

NME: Новая молекулярная сущность.

Совокупное распределение первых в своем классе NME по стратегии обнаружения показано в. Относительная частота одобрений первоклассных фенотипических и биологических открытий довольно стабильна на протяжении всего периода анализа. Уровень одобрений для первоклассных целевых ориентиров увеличился между первым годом анализа (1999–2006) и последними годами (2006–2012).Совокупное распределение для каждой категории показано на дополнительном рисунке 1A для первого в классе и дополнительном рисунке 1B для последователей.

Кумулятивное распределение одобрений по стратегии открытия

(A) Сравнение фенотипических, целевых и биологических стратегий открытия лекарств для первоклассных NME. (B) Сравнение вклада генетических и физиологических открытий во все NME.

NME: Новая молекулярная сущность.

Мы можем сделать вывод, что общее открытие низкомолекулярных лекарств (TDD + PDD) дает больше NME, чем биопрепаратов, во всех областях болезни; От 58 до 29 для общего числа, от 27 до 18 для первого в классе и от 31 до 11 для последователей.Стратегии открытия лекарств для первого в классе, распределенные между фенотипическими (33%), целевыми (27%) и биологическими (40%) (), аналогичны по сравнению с тем, что наблюдалось для первоклассных лекарств, одобренных для всех болезней между 1999 и 2008 гг. [2]. Успех PDD по-прежнему вызывает удивление, поскольку большинство ресурсов по открытию лекарств сосредоточено на TDD и биопрепаратах. Более глубокое понимание успеха различных стратегий можно увидеть при анализе генетического вклада в контексте терапевтических областей.

Терапевтическая область

Показания к раку составили 44% (43 из 97) одобренных NME, за ними следуют метаболические заболевания 23% (22 из 97%). Было девять NME для воспаления / иммуномодуляции, неврологических и сосудистых / сердечно-сосудистых. Всего в остальных терапевтических зонах было всего пять. В случае рака последователей было немного больше, чем у первого в классе (от 22 до 18), в то время как в отношении метаболизма соотношение первых в классе и последователей составляло 2: 1 (и дополнительные таблицы 1 и 2).

Стратегии открытия лекарств по терапевтическим областям

Терапевтические области для NME, утвержденные FDA США в период с 1999 по 2012 год с присвоением статуса сирот. (A) Первый в классе; (В) последователь. Подробности показаны в дополнительных таблицах 1 и 2. Терапевтические области были классифицированы как C, M и O. Другие включали инфекции и воспаления, включая артрит, сердечно-сосудистые и сосудистые, неврологические и ЦНС, мочевыводящие, боли и респираторные. Белые столбцы — это одобрения с учетом генетики, а синие / темные столбцы — одобрения с учетом физиологии.

C: Рак; М: метаболический и эндокринный; NME: новая молекулярная сущность; О: Другое.

Дальнейшее изучение деталей, основанное на стратегии открытия, показало, что целенаправленное открытие было наиболее успешным в борьбе с раком как для первоклассников, так и для последователей. На это сильно повлияло большое количество ингибиторов киназ, одобренных для лечения рака. Как описано ниже, генетика внесла относительно наиболее значительный вклад в развитие рака благодаря выявлению мутаций, вызывающих увеличение функции киназы, и заболеваний с врожденными ошибками метаболизма, которые лечили заместительной ферментной терапией.

Генетика

Также оценивалась роль генетических знаний в открытии орфанных лекарств. Были идентифицированы лекарства, стратегия открытия которых была основана на конкретной мутации (). Программа открытия лекарств считалась информированной с точки зрения генетики, если было доступно достаточное понимание конкретных мутаций для выбора анализов открытия лекарств. По сути, ассоциация конкретных генетических мутаций при редком заболевании использовалась для разработки стратегии открытия лекарств.Двадцать шесть из 102 открытий лекарств для орфанных лекарств были генетически информированными, примерно 25%. Например, восемь орфанных препаратов ингибируют киназы, в которых было показано, что специфические мутации имеют мутации с усилением функции, которые приводят к раку; пять NME были связаны с мутациями тирозинкиназы bcr-abl при ХМЛ, руксолитиниб ингибирует мутантную киназу JAK2 при миелофиброзе, кризотиниб ингибирует алккиназу при немелкоклеточной карциноме легкого (НМРЛ) (). Мутации, вызывающие дефицит ферментов или потерю функции, ведущие к врожденным ошибкам метаболизма, лечили с помощью восьми NME.Идентификация мутаций, генных продуктов для мутаций и лежащей в их основе патофизиологии приводит к стратегии открытия. Для остальных девяти орфанных препаратов генетика и механистическое понимание физиологической системы были использованы для разработки стратегии открытия. По двум показаниям (наследственный ангионевротический отек [HAE] и периодические синдромы, связанные с крипойрином [CAPS]) было два одобренных лекарства. В общей сложности генетика сообщила об открытии лекарств от 18 редких заболеваний (четыре для киназ, вызывающих рак, шесть для заместительной ферментной терапии и восемь — в зависимости от механизма) за 14-летний период.

Таблица 1

Новые молекулярные объекты с обозначением орфанных болезней, одобренные FDA США в период с 1999 по 2012 год, которые были проинформированы генетиками.

9045 мезатин Биологическое замещение GGS 9045 9045 Альфа Генетическая альфа 9045 метаболическое заболевание 9045 Генетический метаболический синдром

биологический синдром

9045 9046 1 9047 9045 Карглуминовая кислота ^† NLRP 90, который связывает NLR-рецептор-ловушка 90, который связывает мутации IL-1β 90, который связывает IL-1β 90 информированный

NME	Стратегия открытия	Терапевтическая область	Показания	Генетическая мутация	Механизм	Ref.
Руксолитиниб †	Цель	Рак	Миелофиброз	JAK2V617F-положительный MPN	K	[5]	K	[5]	K	[5]	Алккиназа	K	[6]
Вемурафениб †	Целевой	Рак	Поздняя стадия меланомы	BRAF	BRAF	K мезатин †	Целевой	Рак	CML	bcr-abl тирозинкиназа	K	[8]
Босутиниб моногидрат	Целевая	45 Устойчивые к bcibr формам bcibr	K	[9]
Понатиниб	Цель	Рак 904 61	CML	bcr-abl тирозинкиназа T315I мутант	K	[10,11]
Нилотиниб	Target	Рак	CML	bcr в активной форме bcr ]
Дазатиниб	Мишень	Рак	ХМЛ	bcr-abl	K	[13]
Велаглюцераза альфа	Биологическое замещение альфа-альфа	E	[4]
Талиглюцераза альфа	Биологическое	Генетическое заболевание метаболическое	Болезнь Гоше	Замещение фермента	E	[4]	E	Генетическая альфа-альфа	Болезнь Помпе	Замещение ферментов	E 904 61	[4]
Альглюкозидаза альфа †	Биологическое	Генетическое заболевание метаболическое	Болезнь Помпе	Дефицит фермента	E	[4] 904ropide Mod 9045 9045 .физ. подм.	Генетическое заболевание, метаболическое	Гиперфенилаланинемия	Дефицит фенилаланингидроксилазы, усиленный синтетическим кофактором Bh5	Mech сообщил	[14–17]
Idursulfase	Замещение фермента	E	[18]
Галсульфаза †	Биологическое	Метаболическое генетическое заболевание	MPS VI	Замещение фермента	E 9039 † 9045 Ларон		Биологическое	Генетическое заболевание метаболическое	MPS I	Замещение фермента	E	[20]
Agalsidase beta †		Генетическое заболевание	Биологическое заболевание	E	[21]
Нитисинон †	Фенотип	Генетическое заболевание, метаболическое	Тирозинемия типа 1	4-гидроксипируватдегидрогеназа
Фенотип	Генетическое заболевание, метаболическое	Гипераммониемия из-за дефицита NAGS	Дефицит фермента NAGS	Mech сообщил	[4]
Респираторный 9046 Муковисцидоз	Повышение вероятности открытия канала G551D-CFTR	Мех сообщил	[25,26]
Экаллантид †	Целевой	Сосудистый	ингибитор ингибитор HAE проинформирован	[4]
Икати bant	Target	Сосудистые	HAE	Антагонист рецепторов брадикинена	Mech сообщил	[4]
Canakinumab †	Биологически ассоциированный	Синдром	Биологический синдром	Биологический синдром 9046-1 мутации в NLRP-3	Mech сообщил	[4]
Rilonacept	Biologic	Аутоиммунный	Криопирин-ассоциированные периодические синдромы	Растворимый рецептор-ловушка
Eculizumab †	Biologic	Сосудистая	Пароксизмальная ночная гемоглобинурия	mAb для дополнения генетической мутации C5 у пациентов с PNH	Me †	Фенотип	Метаболические генетические заболевания	Болезнь Гоше	Дефицит глюкоцереброзидазы	Мех сообщил	[30,31]

Как знание конкретных генетических мутантов повлияло на открытие лекарств? Мутации киназ представляли собой мутации с усилением функции, которые можно было устранить с помощью ингибиторов и современных подходов к молекулярной оптимизации и скринингу при открытии новых лекарств, включая дизайн на основе структуры.Заместительная ферментная терапия заменяет дефектный генный продукт. Оба этих подхода имели преимущество понимания молекулярных механизмов заболевания и соответствующих технических знаний и ресурсов для облегчения открытий.

Вклад генетики в успех других открытий лекарств дает понимание того, как генетическая информация может быть интегрирована с биологическими и химическими знаниями для идентификации NME.

HAE — редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в ингибитор C1-эстеразы (C1-INH), расположенный на хромосоме 11q.HAE характеризуется низким уровнем активности C1-INH и низким уровнем C4. C1-INH регулирует активацию комплемента и внутреннюю коагуляцию (путь контактной системы) и является основным эндогенным ингибитором каллкреина плазмы. Система калликреин-кинин представляет собой сложный протеолитический каскад, участвующий в инициации как воспалительного, так и коагуляционного путей. Одним из важнейших аспектов этого пути является превращение высокомолекулярного (HMW) кининогена в брадикинин под действием протеазного калликреина плазмы.При HAE отсутствует нормальная регуляция активности каллкреина в плазме и классический каскад комплемента. Во время приступов нерегулируемая активность калликреина плазмы приводит к чрезмерной выработке брадикинина. Брадикинин — это сосудорасширяющее средство, которое, как полагают некоторые, отвечает за характерные симптомы НАО, такие как локализованный отек, воспаление и боль. Экаллантид связывается с калликреином плазмы и блокирует его сайт связывания, ингибируя превращение кининогена HMW в брадикинин и, таким образом, лечит заболевание во время острых эпизодических приступов HAE.Икатибант является конкурентным антагонистом, селективным в отношении рецептора брадикинина B2, сродством, аналогичным брадикинину. Икатибант препятствует связыванию брадикинина с рецептором B2 и тем самым лечит клинические симптомы острого эпизодического приступа HAE [4].

CAPS относятся к редким генетическим синдромам, обычно вызываемым мутациями в гене NLRP-3 . Криопирин регулирует протеазу каспазу-1 и контролирует активацию IL-1β. Мутации в NLRP-3 приводят к сверхактивным инфламмасомам, что приводит к чрезмерному высвобождению активированного IL-1β, который вызывает воспаление.Канакинумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело против человеческого IL-1β изотипа IgG1 / κ. Канакинумаб связывается с человеческим IL1β и нейтрализует его активность, блокируя его взаимодействие с рецепторами IL-1. Рилонацепт блокирует передачу сигналов IL-1β, действуя как растворимый рецептор-ловушка, который связывает IL-1β и предотвращает его взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности [4].

Генетическая мутация у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) приводит к образованию популяций аномальных эритроцитов (эритроцитов), известных как клетки ПНГ, с дефицитом концевых ингибиторов комплемента, что делает эритроциты ПНГ чувствительными к стойкому концевому комплементу. -опосредованное разрушение.Разрушение и потеря этих клеток ПНГ (внутрисосудистый гемолиз) приводит к низкому количеству эритроцитов (анемия), а также к усталости, трудностям в функционировании, боли, темной моче, одышке и образованию тромбов. Экулизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с белком комплемента C5 с высокой аффинностью, тем самым ингибируя его расщепление до C5a и C5b и предотвращая образование терминального комплекса комплемента C5b-9 [4].

Милгустат для лечения болезни Гоше 1 типа является ингибитором глюкозилцерамидсинтазы, который первоначально был разработан как противовирусное средство, поскольку большинство вирусов в оболочке используют тот же путь для синтеза гликопротеина в инфицированных клетках.Целью лечения миглустатом является снижение скорости биосинтеза гликосфинголипидов, так что количество гликосфинголипидного субстрата снижается до уровня, который позволяет остаточной активности дефицитного фермента глюкоцереброзидазы быть более эффективным (терапия восстановления субстрата) [4,30] .

Дефицит N -ацетилглутаматсинтазы (NAGS) — редкая врожденная ошибка метаболизма, влияющая на детоксикацию аммиака в цикле мочевины. Продуктом NAGS является N -ацетилглутамат, который является абсолютно необходимым аллостерическим активатором фермента первого цикла мочевины карбамоилфосфатсинтетазы 1.При дефектах NAGS функция цикла мочевины может быть серьезно нарушена, что приводит к фатальной гипераммониемии у новорожденных или на любом более позднем этапе жизни. Дефицит NAGS можно лечить с помощью структурного аналога N, -ацетилглутамата, N, -карбамил-1-глутамата, карглуминовой кислоты [32]. Карглуминовая кислота одобрена для лечения острой гипераммониемии, связанной с дефицитом НАГ.

Ивакафтор — усилитель белка CFTR, одобрен для лечения муковисцидоза.Белок CFTR представляет собой хлоридный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток во многих органах. Ивакафтор способствует увеличению транспорта хлоридов за счет усиления вероятности открытия канала (или стробирования) белка G551D-CFTR. In vitro ивакафтор увеличивал опосредованный CFTR трансэпителиальный ток (IT) в клетках грызунов, экспрессирующих белок G551D-CFTR, после добавления агониста цАМФ [4].

Нитисинон одобрен для лечения наследственной тирозинемии типа 1. Это конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, фермента, предшествующего фумарилацетоацетатгидролазе в катаболическом пути тирозина.Подавляя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, нититинон предотвращает накопление катаболических промежуточных продуктов малейлацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа эти катаболические промежуточные продукты превращаются в токсичные метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, которые ответственны за наблюдаемую токсичность для печени и почек. Первоначально нитисинон был открыт как гербицид, но ранние исследования механизма действия на крысах показали, что это соединение вызывает заметное повышение концентрации тирозина в плазме [22].

Общим для всех этих тематических исследований является то, что мутация вызвала усиление или потерю функции, которая была связана с фенотипом заболевания в контексте понимания физиологической регуляции. Эти знания привели к разработке стратегий открытия лекарств, которые позволили идентифицировать кандидатов на лекарства. Мутации с усилением функции, приводящие к симптомам HAE, CAPS и PNH, блокировались с помощью нацеленных на пути ферментов либо небольших молекул, либо биопрепаратов. Патопизиология мутаций с потерей функции снизилась благодаря открытию активаторов / потенциаторов, которые либо действовали непосредственно на белок, как в случае ивакафтора для CFTR, либо в качестве замены в случае карглуминовой кислоты.

Физиологический

Подходы, которые использовали негенетическое понимание механизма, были разделены на фенотипические и целевые для малых молекул и биологические препараты для рекомбинантных ферментов и моноклональных антител. PDD приводит к 11 первым в классе NME по сравнению с семью для целевых. За этот период было одобрено 11 первоклассных биопрепаратов (&).

Таблица 2

Первые в своем классе новые молекулярные объекты с обозначением орфанных заболеваний, одобренные FDA США в период с 1999 по 2012 год, которые были проинформированы физиологией.

Plerixa Синдром азплацита Ингибитор ГАМК 9045 9045 9045 9046 Sora 454 904 904 904 904 904 454 9046 Почечно-клеточная карцинома Множественные миеломы 9047 9047 [протеазы] Метаболическая болезнь Метаболическая болезнь агонисты Tologedug45 Tologedugic39 Синдром короткой кишки, орфанные заболевания ] 9046 904 9045 Биологический 904tim46 904tim46 904tim46 Метаболический ] Биологический

7

NME	Год	Стратегия открытия	Терапевтическая зона	Показание	MMOA	Ref.
Омацетаксин	2012	Фенотипический	Рак	CML	Ингибирование трансляции короткоживущих белков	[33]
Bedaquilotyp	Туберкулез	Ингибирование АТФ-синтазы	[34]
Вориностат	2006	Фенотипический	Рак	Кожная1 лимфома Т-лимфоцитов
HDAC4	Ингибитор Т-клеток кожи		Неларабин	2005	фенотип	Рак	Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз	Нуклеозидное пролекарство, встроенное в ДНК, что приводит к ингибированию синтеза ДНК	[37–41]
Рак	Трансплантация кроветворных стволовых клеток лантация	Ингибитор CXCR4	[42]
Руфинамид	2008	Фенотипический	ЦНС	Судороги, связанные с синдромом Леннокса – Гасто2		пролонгация натриевого канала ]
Артеметер / люмефантрин	2009	Фенотипический	Противоинфекционный	Малярия	Активация реактивных промежуточных продуктов	[45,46] 901 461
5 Dal	Рассеянный склероз	Блокатор Kv-каналов Наибольшее сродство с медленно инактивируемыми каналами.	[47]
Цинакальцет	2004	Фенотип	Метаболический	Вторичный гиперпаратиреоз	Аллостерический активатор								Нуклеозид	[49,50]
Нитазоксанид	2002	Фенотипический	Противоинфекционный	Антипротазоан	Взаимодействие с пируватом L0451 L0451 L0458472 Оксидоксин 90,58	2012	Цель	Метаболическая	Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия	Связывается с микросомальным белком-переносчиком триглицеридов	[53,54]
Вигабатрин
Вигабатрин	46	[4]
Эльтромбопаг	2008	Мишень	Сосудистые	ITP	Агонист рецептора тромбопоэтина	[55]
Ингибитор мультикиназы VEGFR / PDGFR / KIT	[56]
Бортезомиб	2003	Цель	Рак	Множественные миеломы	9045 9047 9457
Бозентан	2001	Цель	Сердечно-сосудистая	Легочная артериальная гипертензия	Антагонисты рецептора эндотенлина-1	[59]
Пасиреотид
Пасиреотид1	[60]
Раксибакумаб	2012	Биологический	Противоинфекционный	Сибирская язва	Человеческое mAb против Bacillus anthracis токсин P	[61]
[61]
Агонист GLP-2, устойчивый к дипептидилпептидазе IV	[62]
Глюкарпидаза	2012	Биологическое	Рак	Метоцит метаболизма
Брентуксимаб ведотин	2011	Биологический	Рак	Лимфома Ходжкина и ALCL	Токсичная боеголовка, конъюгированная с ADC для селективности		Меланома 9 0461	mAb	[4]
Ofatumumab	2009	Биологическое	Рак	CLL	mAb	[4]
Биологическое
Биологическое	Romip иммунная тромбоцитопеническая пурпура	Fc-пептидный слитый белок (пептитело), ​​агонист рецептора тромбопоэтина	[64]
Пегвисомант	2003	Биологический Гормон роста	Метаболический рецептор
Алемтузумаб	2001	Биологический	Рак	B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз	CD52 цитолитические антитела B-клетки	[68]
Рак	Конъюгат CD33	[69 ]
Денилейкин дифтитокс	1999	Биологический	Рак	Кожная Т-клеточная лимфома	Цитотоксин, направленный на CD25	[70]

в большинстве случаев использовали анализы, которые продемонстрировали фенотип, связанный с заболеванием, включая гибель клеток при раке и инфекционном заболевании (омацетаксин, бедаквилин, артемизинин, неларабин, азацитидин и нитазоксамид), регуляцию кальция (цинакальцет) и эпилепсию (руфинамид).По счастливой случайности были идентифицированы два NME: плериксафор и вориностат. Некоторые типичные примеры перечислены ниже.

Омацетаксин был первоначально идентифицирован как новый растительный алкалоид с противоопухолевыми свойствами. Было обнаружено, что его механизм действия заключается в ингибировании трансляции белка. Его клиническое развитие было остановлено с введением иматиниба и родственных ему ингибиторов тирозинкиназы, но было возобновлено для устранения устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом [33].

Бедаквилин — первая молекула, одобренная для лечения туберкулеза (ТБ) за десятилетия. Охотники за наркотиками из Johnson & Johnson искали новые противотуберкулезные соединения, выбирая прототипы различных химических серий и тестируя их на ингибирование многократного роста Mycobacterium smegmatis . Целоклеточный анализ был предпочтен из-за его способности одновременно оценивать несколько мишеней. Впоследствии они использовали мутации устойчивости, чтобы идентифицировать АТФ-синтазу как место действия [34].

Артемизинин — наиболее эффективный современный препарат для лечения малярии. Открытие артемизинина приписывают Ю-Ю Ту в Институте китайской материи медики Китайской академии традиционной китайской медицины в начале 1970-х годов. Экстракт Artemisia показал многообещающую степень подавления роста паразитов, что согласуется с активностью, описанной для этого вида в «Справочнике рецептов на случай чрезвычайных ситуаций» Ге Хунга (династия Цзинь, 284–346 гг. Нашей эры).Сообщается, что экстракты оценивали на мышах с малярией P. berghei [45].

Артемизинин избирательно активируется до реактивных частиц с избирательной цитотоксичностью. Недавно Мерсер и соавторы продемонстрировали, что биоактивация эндопероксида артемизинина углерод-центрированными радикалами приводит к цитотоксичности только тогда, когда она опосредуется гемом или гем-содержащим белком [46]. Они предположили, что радикалы артемизинина действуют локально в митохондриях, модифицируя гем или гемсодержащие белки, что приводит к образованию активных форм кислорода (АФК) за счет дисфункции цепи переноса электронов и индукции гибели клеток через апоптоз [46].

Фармакологическая активность молекул бициклама была впервые выявлена ​​при поиске новых агентов для лечения ВИЧ. Plerixafor возник в результате интенсивных усилий в области медицинской химии из этих ранних бицикламов с алкильной связью. Механистические исследования показали, что бицикламы действуют на ранних стадиях процесса ВИЧ-инфекции, но только после того, как было обнаружено, что ВИЧ требуется корецептор хемокина, CCR5 или CXCR4, наряду с CD4, для входа в клетку-хозяин, молекулярная мишень для Plerixafor был открыт.Было показано, что Plerixafor специфически ингибирует инфицирование вирусом (X4), использующим CXCR4, что указывает на антагонизм хемокинового рецептора CXCR4 в качестве мишени. Впоследствии Plerixafor прошел клинические испытания. В исследовании фазы I однократная подкожная инъекция плериксафора привела к заметному и быстрому увеличению количества циркулирующих лейкоцитов (лейкоцитов). Первоначально это было связано с демаргинированием, но впоследствии, как описано ниже, было обнаружено, что это связано с мобилизацией клеток. Хотя было показано, что плериксафор способен снижать вирусную нагрузку X4 у пациентов с ВИЧ, именно его фармакологическое действие в качестве мобилизатора гемопоэтических стволовых клеток (HSC) стало последующим объектом клинических исследований.HSC — это стволовые клетки, из которых происходят все клетки крови, этот процесс известен как гемопоэз. HSC обладают способностью к самообновлению и способны генерировать все клеточные линии кроветворной системы, включая эритроциты, тромбоциты, лимфоидные и миелоидные клетки. Ранним шагом в гемопоэзе является дифференцировка HSC в гематопоэтическую клетку-предшественницу (HPC), которая далее участвует в дифференцировке по конкретному пути гематопоэтического клона. Поскольку HPC могут быть легко определены количественно с помощью анализов образования колоний, они часто используются в качестве меры HSC [42].

Target

Лекарства, идентифицированные с помощью TDD, использовали стандартные подходы к проверке целевых показателей с последующей оптимизацией.

Потенциально эффективным лечением гомозиготной семейной гиперхолестеринемии могло бы стать снижение продукции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). MTP отвечает за перенос триглицеридов на ApoB в печени в сборке липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), предшественника LDL. В отсутствие функционального MTP, как при редком рецессивном генетическом заболевании абеталипопротеинемии, печень не может секретировать ЛПОНП, что приводит к отсутствию всех липопротеинов, содержащих ApoB, в плазме.Таким образом, фармакологическое ингибирование MTP может быть стратегией снижения продукции LDL и уровней холестерина LDL в плазме. Доклинические исследования на животных моделях, лишенных рецепторов ЛПНП, показали, что ингибирование МТР значительно снижает уровень холестерина в сыворотке [53]. Ломитапид, предшественники которого были обнаружены при высокопроизводительном скрининге [54], напрямую связывает и ингибирует MTP, который находится в просвете эндоплазматического ретикулума, тем самым предотвращая сборку апоВ-содержащих липопротеинов в энтероцитах и ​​гепатоцитах.Это подавляет синтез хиломикронов и ЛПОНП. Подавление синтеза ЛПОНП приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме [4].

Пасиреотид представляет собой инъекционный аналог циклогексапептида соматостатина, одобренный для лечения болезни Кушинга, когда операция невозможна. Пасиреотид проявляет свою фармакологическую активность через связывание с рецепторами соматостатина (ssts). Известно пять подтипов sst человека: hsst1, 2, 3, 4 и 5. Эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях при нормальных физиологических условиях.Опухолевые клетки кортикотрофов от пациентов с болезнью Кушинга часто сверхэкспрессируют hsst5, тогда как другие подтипы рецепторов часто не экспрессируются или экспрессируются на более низких уровнях. Природные соматостатины связываются с высоким сродством со всеми пятью подтипами человеческих рецепторов ssts, hsst1–5. Однако терапевтическое использование пептидов ограничено быстрой протеолитической деградацией в плазме. Пасиреотид был открыт в поисках коротких, метаболически стабильных пептидомиметиков с улучшенными свойствами. Он связывает и активирует рецепторы hsst, что приводит к ингибированию секреции АКТГ, что приводит к снижению секреции кортизола [4,60].

Biologics

Biologics используют ряд инновационных механизмов для удовлетворения неудовлетворенных медицинских потребностей. Сюда входили моноклональные антитела к сибирской язве (раксибакумаб) и рекомбинантный фермент для снижения токсических уровней противоракового лекарственного средства метотрексата (глюкарпидаза) и ряд слитых белков, которые конъюгируют токсичные молекулы с белком, чтобы направить их в определенное место (брентуксимабведотин, гентузумаб и динилейкин дифутокс). Пегвисомант — аналог гормона роста.

Раксибакумаб — моноклональное антитело, которое связывает свободный защитный антиген сибирской язвы.Токсин сибирской язвы представляет собой трехкомпонентный токсин, который включает летальный фактор и фактор отека в качестве ферментативных фрагментов токсина и защитный антиген в качестве связывающего фрагмента. Блокирование связывания защитного антигена с его рецепторами хозяина может противодействовать пагубным эффектам токсина сибирской язвы и обеспечивает основу для вакцины и пассивной иммунизации иммуноглобулином против защитного антигена. Раксибакумаб ингибирует связывание защитного антигена со своими клеточными рецепторами, предотвращая внутриклеточное проникновение летального фактора сибирской язвы и фактора отека, ферментативных компонентов токсина, ответственных за патогенные эффекты токсина сибирской язвы [4,61].

Глюкарпидаза — это рекомбинантный бактериальный фермент, который гидролизует карбоксиконцевой остаток глутамата из фолиевой кислоты и классических антифолатов, таких как метотрексат. Метотрексат, антифолатный агент, уже более 60 лет используется для лечения различных видов рака. Метотрексат в высоких дозах особенно полезен при лечении лейкозов и лимфом. Однако даже при агрессивной гидратации и ощелачивании мочи такие схемы могут привести к острой почечной дисфункции, на что указывает снижение продукции мочи и сопутствующее повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке.Поскольку метотрексат в значительной степени выводится почками, это может значительно усилить повреждение тканей. Токсические уровни метотрексата в крови можно быстро и эффективно снизить путем внутривенного введения глюкарпидазы. Глюкарпидаза представляет собой рекомбинантную форму карбоксипептидазы G2, бактериального фермента, который быстро расщепляет метотрексат с образованием глутамата аминокислоты и 2,4-диамино- N (10) -метилптероевой кислоты. Катаболиты метотрексата намного менее токсичны, чем исходное соединение, и в основном выводятся через печеночные механизмы [4,63].

Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC). Антитело представляет собой химерный IgG1, направленный против CD30. Небольшая молекула, MMAE, является агентом, разрушающим микротрубочки. MMAE ковалентно присоединяется к антителу через линкер. Доклинические данные предполагают, что противораковая активность брентуксимаб ведотина обусловлена ​​связыванием ADC с клетками, экспрессирующими CD30, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD30 и высвобождением MMAE посредством протеолитического расщепления. Связывание MMAE с тубулином разрушает сеть микротрубочек внутри клетки, что впоследствии вызывает остановку клеточного цикла и апоптотическую гибель клеток [4].

Совокупное распределение NME по генетике и физиологии показано на. Сюда входят как первоклассники, так и последователи. Общий уровень одобрения открытий, основанных на физиологии, неизменно выше, чем у открытий, основанных на генетике.

MMOA

Дальнейший углубленный анализ MMOA продемонстрировал разнообразие, посредством которого NME взаимодействуют с физиологией, обеспечивая терапевтически полезные фармакологические реакции. Заместительная ферментная терапия заменила физиологические молекулы и, соответственно, сохранила физиологические MMOA ().Очевидно, что это предпочтительный подход, но он имеет свои проблемы, включая доставку в патологическое место. Киназы рака имели мутации, связанные с увеличением функции, которые устранялись с помощью ингибиторов. Однако это не так просто, поскольку ингибиторы сайта связывания АТФ должны конкурировать с высокими эндогенными концентрациями АТФ (~ 1 мМ). Открытию первых ингибиторов киназы (включая иматиниб) способствовали фенотипические анализы, которые позволили выявить ранние молекулы-кандидаты, которые блокировали активацию киназы.Для идентификации этой терапевтически полезной MMOA требовались целевые фенотипические анализы. Другие MMOA для генетических открытий также использовали целевой фенотипический анализ, включая потенциатор для мутантного белка CTFR, ивакафтора. Как отмечалось выше, карглуминовая кислота является структурным аналогом незаменимого аллостерического активатора и продуктом дефицитного фермента.

В соответствии с нашим предыдущим анализом было обнаружено разнообразие MMOA для обнаруженных лекарств, открытие которых было основано в первую очередь на физиологических знаниях ().MMOA включали агонисты, такие как пасиреотид, аналог соматастатина, аллостерические активаторы, такие как цинакальцет (рецептор кальция), необратимые ингибиторы, такие как вигабатрин (ГАМК), обратимые ингибиторы, такие как вориностат (HDAC), модуляторы каналов, такие как руфинамид, аналоги нуклеозидов ( неларабин), которые работают через включение в ДНК, что приводит к ингибированию синтеза ДНК или необратимой инактивации метилтрансфераз ДНК, соответственно. Некоторые интересные биологические MMOA включали ADC, которые связывают боевые головы с белками / антителами, нацеленными на определенные типы клеток.К ним относятся денилейкин дифтитокс, брентуксимаб, вендотин и алемтузумаб. Глюкарпидаза — это фермент, разлагающий метотрексат до нетоксичных метаболитов, а раксибакумаб — моноклональное антитело к сибирской язве. Точная MMOA артемизинина только сейчас выясняется. Один очевидный вывод из этих примеров состоит в том, что «один размер не подходит всем» с точки зрения терапевтически полезных MMOA.

Обсуждение

Эта работа была инициирована с целью предоставить базу знаний для решения вопроса о том, как увеличить успех в открытии лекарств от редких заболеваний.Ясно, что при открытии новых лекарств будут использоваться имеющиеся знания для разработки стратегии.

Из 102 лекарств «Первоклассные» составили 45 наименований. Возможно, наиболее поразительным открытием является то, что это касается лишь небольшой части из примерно 6800 редких заболеваний. Относительно большое количество последователей (51) также было неожиданным из-за небольшого количества пациентов и больших неудовлетворенных медицинских потребностей во всех областях болезни. Тем не менее, ряд последователей обращались к неудовлетворенным медицинским потребностям, вызванным устойчивостью к ранее одобренным лекарствам (например.g., понатиниб для abl киназы).

Стратегии открытия лекарств для первого в классе, распределенные между фенотипическими (33%), целевыми (27%) и биологическими (40%) (), аналогичны тем, что наблюдались для первоклассных лекарств, одобренных для всех. болезнь между 1999 и 2008 гг. [2]. В этом анализе распределение, не включая модифицированные природные вещества, было аналогичным (целевое 24%, фенотипическое 40% и биологические 36%), за исключением того, что у биопрепаратов было более высокое соотношение, чем у фенотипа. Предположительно, это связано с количеством биологических препаратов, одобренных в качестве заместительной ферментной терапии.Несколько удивительно, что TDD не более эффективен при редких заболеваниях из-за потенциального лучшего понимания генов, вызывающих заболевания.

В нашем предыдущем анализе всех болезней мы предположили, что успех фенотипического скрининга отчасти объясняется способностью определить оптимальную MMOA. Другой способ взглянуть на это заключается в том, что знания о патофизиологии неполны, поэтому стратегии открытия, основанные на фенотипических биомаркерах, имели больше шансов на успех.Результаты этого анализа согласуются с этим выводом. В предыдущем анализе мы заметили, что для последователей молекулярный подход, основанный на мишенях, был более успешным, чем фенотипический, в соотношении 83 NME к 30 NME, что было сделано в поддержку идеи о том, что более полное знание MMOA ведет к большему успеху. успех; есть больше знаний, чтобы направлять последователей при открытии лекарств. В отношении орфанных препаратов тенденция была аналогичной, но гораздо менее драматичной (). Соотношение целевых и фенотипических было всего 18 к 13.Если последователи считаются лучшими в своем классе, очевидно, что в условиях большой популяции пациентов существует потребность в усовершенствовании лекарств до лучших в своем классе и в наличии последователей, которые могут решить проблему неоднородности популяции пациентов. В отличие от редких заболеваний, небольшие группы пациентов не создают стимула для последователей (лучшие в своем классе), и во многих случаях, когда существует очень небольшая группа пациентов, большинство пациентов проходят оценку с использованием оригинального лекарства (действительно персонализированное лекарство), поэтому существует ограниченная потребность в последователе.

В этой работе мы проанализировали влияние генетических знаний на успешное открытие лекарств, поскольку более 80% редких заболеваний являются генетическими [1]. Обсуждение включения генетического анализа состояло в том, чтобы оценить, как эти знания повлияют на стратегию открытия лекарств. Как обсуждалось выше, было высказано предположение, что отсутствие успеха в открытии целевых лекарств отчасти объясняется неспособностью a priori предсказать MMOA, которая дала бы полезный терапевтический индекс. Выбор мишени из геномных данных был недостаточным для обеспечения успеха, требовались анализы трансляции.При генетических заболеваниях причина заболевания четко известна, однако это не обязательно дает знания, необходимые для лечения, если только генная терапия однажды не станет успешной.

Мы заметили, что вклад генетической ассоциации в успешные стратегии открытия был недостаточно представлен (25%) по отношению к количеству генетических заболеваний (> 80%) (). Знание связанных генотипов внесло наибольший вклад в открытие нового лекарства от рака, связанного со специфическими мутациями протеинкиназ, и новых лекарств для лечения врожденных нарушений метаболизма ().Подробная оценка стратегии открытия лекарств для каждого из генетически информированных лекарств показала, что существуют практические знания, которые способствовали открытию независимо от стратегии болезни (фенотипической, целевой или биологической). Например, были очевидны биохимические решения. Ясно, что ингибирование активности киназы блокирует усиление функции. Заместительная ферментная терапия — проверенный метод лечения врожденных нарушений обмена веществ.

Была не только информация, способствующая разработке стратегии открытия в этих областях, пациентов было легче выявлять и диагностировать, и существуют нормативные прецеденты для болезни, все это делает разработку и проведение программ разработки лекарств более осуществимыми.В этих терапевтических областях было проведено больше фундаментальных и трансляционных исследований, чем в отношении других генетических нарушений.

Наблюдение о том, что знания генотипа недостаточно для обеспечения успеха открытия лекарств, может быть наиболее убедительным результатом этого анализа. Новые лекарства были открыты, когда генотипические знания были объединены с другими физиологическими знаниями и технической осуществимостью. Открытие лекарств — это итеративное стремление к получению знаний, в котором знание всегда будет неполным ().Интеграция знаний и подходов из разных источников, фундаментальные исследования, включающие генетику, биологию, медицину и физиологию, необходимы для понимания трансляционных биомаркеров, клинической фармакологии для разработки клинических испытаний и химии, биологии, токсикологии, фармакологии и биофармацевтики для открытий.

Но это также подчеркивает огромную проблему открытия лекарств от редких болезней. На самом деле нет и никогда не будет достаточного финансирования и времени для приобретения всех знаний по всем заболеваниям.Как эффективно действовать с неполными знаниями?

Успех фенотипического скрининга дает некоторые подсказки. При фенотипическом скрининге необходимо получить достаточные знания для определения трансляционного биомаркера и фенотипа, связанных с заболеванием. Обладая этим знанием, программа может быть выполнена эмпирически. Один из способов подумать о том, как действовать в области недостаточных знаний, — это использовать имеющиеся знания для эмпирического исследования решений.

Перспективы на будущее

Как можно удовлетворить неудовлетворенную медицинскую потребность в лечении редких заболеваний без экспоненциального увеличения финансирования?

Из-за необходимости и отсутствия полных знаний открытие лекарств от редких болезней потребует новых стратегий, которые будут более эффективными и действенными.Эти решения могут быть получены за счет увеличения финансирования, повышения эффективности открытия лекарств или новых подходов.

Увеличение финансирования

Важно увеличить финансирование на редкие заболевания. Также важно финансировать аспекты, которые приведут к большему успеху. Наибольшее значение следует уделять открытию и проверке трансляционных биомаркеров, используемых для клинических испытаний и управления открытием лекарств. Все стратегии открытия лекарств требуют трансляционного биомаркера.

Повышение эффективности открытия лекарств

Необходимо использовать стратегии открытия лекарств, которые увеличивают шансы на клинический успех.Независимо от того, включают ли выбранные стратегии небольшие молекулы или биопрепараты, им необходимо использовать имеющиеся знания и требовать трансляционного биомаркера. Эмпирические стратегии помогут добиться успеха, когда знания неполны. Отправной точкой для эмпирических стратегий могут быть фенотипические анализы, а также мишени и биопрепараты.

Новые подходы

Всегда появляются новые перспективные и разрекламированные технологии. На первый взгляд редкие заболевания кажутся отличным местом для проверки всех новых идей.Но могут ли они позволить себе такой процент отказов? В отношении генетических заболеваний генная терапия будет наиболее эффективной, поскольку она заменяет мутировавший ген.

Множество достижений в новых генетических технологиях, таких как секвенирование следующего поколения, помогают идентифицировать гены, которые способствуют развитию болезни. Задача состоит в том, чтобы связать эти гены или причины с лекарством. Это аналогично знанию деталей двигателя или компьютера, но это трудно исправить, если вы не замените деталь точно. В настоящее время разрабатывается ряд новых методов, в том числе многообещающая замена РНКи и стволовых клеток.Возможно, в будущем это откроет возможности для редких заболеваний.

В заключение, к сожалению, наши знания о большинстве болезней и лежащих в их основе молекулярных причинах неполны. Дополнительная проблема заключается в том, что знание причины, например, генетического дефекта или множественных генетических дефектов, редко дает конкретное молекулярное решение, несмотря на наши надежды. Пленге, Шольник и Альтшулер недавно отметили, что большинство программ доклинических исследований содержат неполные вспомогательные материалы для разработки стратегии открытия лекарств [71].Необходимы эмпирические решения, которые могут быть эффективными при имеющихся ограниченных знаниях. Это создает огромные проблемы и возможности для современного подхода к медицинским исследованиям, основанного на знаниях.

Ключевые термины

Биологические препараты

Новые лекарственные препараты, которые представляют собой белки и обычно получают с использованием рекомбинантных технологий. Наиболее распространенными терапевтическими биологическими препаратами являются ферменты и моноклональные антитела.

Первый в классе

По возможности мы используем классификацию, установленную FDA США.Новое лекарство считалось первым в своем классе, если никакие другие одобренные лекарства не работали так же; когда цель известна, первый модулятор будет первым в своем классе; лекарственные средства, обеспечивающие терапевтическую дифференциацию посредством механистической дифференциации, такие как частичный агонист арипипразол; и когда механизм или цель неизвестны, они являются первыми в своем классе, если не существует химического аналога ранее одобренного лекарства для того же показания.

Последователь

Не лучший агент.

Целенаправленное открытие лекарств

Молекулярная редукционистская стратегия, связанная с изолированным генным продуктом, известным как мишень.

Открытие фенотипических лекарств

Эмпирическая стратегия, связанная с фенотипом, который приводит к желаемому клиническому ответу.

Молекулярный механизм действия

Связывает специфические молекулярные взаимодействия между терапевтическим лечением и биологической мишенью, что дает фармакологический ответ.

Генетический вклад

Большинство из них вызвано дефектами одного гена (например,g., дефицит α1-антитрипсина), тогда как другие возникают из-за мутаций в нескольких генах (например, по показаниям в онкологии).

Краткое изложение

Выводы

• В период с 1999 по 2012 год было одобрено 102 орфанных лекарства. Показания от рака составили 44% (43 из 97) одобренных NME, за ними следуют метаболические заболевания 23% (22 из 97%) ) Было девять NME для воспаления / иммуномодуляции, неврологических и сосудистых / сердечно-сосудистых. Сорок шесть были первыми в своем классе NME и 51 последователем; пять других были агентами для визуализации или хелаторами.

• В целом, 30 NME были обнаружены с использованием подходов, основанных на мишенях, 27 NME были обнаружены с использованием подходов, основанных на фенотипах, восемь NME были основаны на модификациях природных веществ и 30 агентов были биологическими.

• Первые в своем классе лекарства были обнаружены с помощью фенотипических анализов (15), целевых подходов (12) и биологических стратегий (18).

• Поскольку более 80% редких заболеваний имеют генетическое происхождение, мы также проанализировали вклад известных генетических мутаций в успех.Стратегии открытия 26 NME были напрямую связаны с лежащими в основе генетическими мутациями, восемь — для киназ (пять для BCR-ABL) и девять NME были ферментной заместительной терапией для лечения генетических врожденных ошибок метаболизма. Остальные девять NME, связанных с конкретными мутациями, извлекли пользу из понимания биологических систем для определения стратегий открытия лекарств.

• Выявление генетических причин в областях, требующих более фундаментальных и трансляционных исследований, например, рака и врожденных ошибок метаболизма, способствовало успеху независимо от стратегии открытия.

Благодарности

Во время рецензирования этой рукописи доктор Шуанлуо Ся ​​скончался. Доктор Ся был для многих бесценным коллегой и другом. За свою очень продуктивную карьеру он внес значительный научный вклад, и его будет очень не хватать.

Сноски

Дополнительные данные: Для просмотра дополнительных данных, которые сопровождают этот документ, посетите веб-сайт журнала по адресу: www.future-science com / 10.4155 / FMC.14.65

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах : Авторы работали подготовлен некоммерческим институтом по открытию лекарств для редких и забытых заболеваний и частично поддержан грантом NIH RO1-AI103476.DC Swinney также консультировал или получал гонорары за лекции от GSK и Vertex. Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или организацией, имеющей финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались письменные переводчики.

Список литературы

1. Мельникова И. Редкие болезни и орфанные препараты. Nat Rev Drug Discov.2012. 11 (4): 267–268. [PubMed] [Google Scholar] 2. Суинни, округ Колумбия, Энтони Дж. Как были открыты новые лекарства? Nat Rev Drug Discov. 2011; 10 (7): 507–519. [PubMed] [Google Scholar] 3. Башоу Э.Д., Хуанг С.М., Кот Т.Р. и др. Клиническая фармакология как краеугольный камень разработки орфанных лекарств. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10 (11): 795–796. [PubMed] [Google Scholar] 5. Mesa RA, Yasothan U, Kirkpatrick P. Ruxolitinib. Nat Rev Drug Discov. 2012. 11 (2): 103–104. [PubMed] [Google Scholar] 6. Шоу А.Т., Ясотан У., Киркпатрик П.Кризотиниб. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10 (12): 897–898. [PubMed] [Google Scholar] 7. Боллаг Дж., Цай Дж., Чжан Дж. И др. Вемурафениб: первый препарат, одобренный для лечения мутантного рака BRAF. Nat Rev Drug Discov. 2012. 11 (11): 873–886. [PubMed] [Google Scholar] 8. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, иматиниб), рационально разработанный целевой противоопухолевый препарат. Nat Rev Drug Discov. 2002. 1 (7): 493–502. [PubMed] [Google Scholar] 9. Keller G, Schafhausen P, Brummendorf TH. Босутиниб. Последние результаты Cancer Res.2010. 184: 119–127. [PubMed] [Google Scholar] 10. Чжоу Т., Коммодор Л., Хуанг В.С. и др. Структурный механизм пан-BCR-ABL ингибитора понатиниба (AP24534): уроки по преодолению устойчивости к ингибиторам киназ. Chem Biol Drug Des. 2011; 77 (1): 1–11. [PubMed] [Google Scholar] 11. Кортес Дж. Э., Кантарджиан Х., Шах Н. П. и др. Понатиниб при резистентных филадельфийских хромосомных лейкозах. N Engl J Med. 2012. 367 (22): 2075–2088. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Вайсберг Э., Мэнли П., Местан Дж., Коуэн-Джейкоб С., Рэй А., Гриффин Дж. Д.AMN107 (нилотиниб): новый и селективный ингибитор BCR-ABL. Br J Рак. 2006. 94 (12): 1765–1769. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Джаббур Э., Кортес Дж., Кантарджиан Х. Дазатиниб для лечения филадельфийской хромосомно-позитивной лейкемии. Эксперт Opin Invest Drugs. 2007. 16 (5): 679–687. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ниледеривизер А, Куртиус ХК. Унаследованные болезни аминокислотного обмена. Георг Тиме; Штутгарт, Германия: 1985. С. 104–121. [Google Scholar] 15. Куре С., Хоу Д.К., Охура Т. и др.Дефицит фенилаланингидроксилазы, чувствительный к тетрагидробиоптерину. J Pediatr. 1999. 135 (3): 375–378. [PubMed] [Google Scholar] 16. Мунтау А.С., Рошингер В., Хабич М. и др. Тетрагидробиоптерин как альтернативное лечение легкой фенилкетонурии. N Engl J Med. 2002. 347 (26): 2122–2132. [PubMed] [Google Scholar] 17. Блау Н., Эрландсен Х. Метаболические и молекулярные основы дефицита тетрагидробиоптерина фенилаланингидроксилазы. Mol Genet Metab Rep. 2004; 82 (2): 101–111. [PubMed] [Google Scholar] 18.Мюнцер Дж., Рэйт Дж. Э., Бек М. и др. Фаза II / III клинического исследования заместительной ферментной терапии идурсульфазой при мукополисахаридозе II (синдром Хантера) Genet Med. 2006. 8 (8): 465–473. [PubMed] [Google Scholar] 19. Хопвуд Дж. Дж., Бейт Дж., Киркпатрик П. Галсульфаза. Nat Rev Drug Discov. 2006. 5 (2): 101–102. [PubMed] [Google Scholar] 20. Каккис Э.Д., Мюнцер Дж., Тиллер Г.Е. и др. Ферментная заместительная терапия при мукополисахаридозе I. N Engl J Med. 2001. 344 (3): 182–188. [PubMed] [Google Scholar] 21. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR и др.Безопасность и эффективность рекомбинантной человеческой альфа-галактозидазы А — заместительная терапия при болезни Фабри. N Engl J Med. 2001. 345 (1): 9–16. [PubMed] [Google Scholar] 22. Лок Э.А., Эллис М.К., Гаскин П. и др. От токсикологической проблемы к терапевтическому применению: открытие механизма действия 2- (2-нитро-4-трифторметилбензоил) -1,3-циклогександиона (NTBC), его токсикология и разработка в качестве лекарственного средства. J Inherit Metab Dis. 1998. 21 (5): 498–506. [PubMed] [Google Scholar] 23. Кавана М, Моран ГР. Взаимодействие (4-гидроксифенил) пируватдиоксигеназы со специфическим ингибитором 2- [2-нитро-4- (трифторметил) бензоил] -1,3-циклогександионом.Биохимия. 2003. 42 (34): 10238–10245. [PubMed] [Google Scholar] 24. Браунли Дж.М., Джонсон-Винтерс К., Харрисон Д.Х., Моран Г.Р. Структура двухвалентной формы (4-гидроксифенил) пируват диоксигеназы из Streptomyces avermitilis в комплексе с терапевтическим гербицидом NTBC. Биохимия. 2004. 43 (21): 6370–6377. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дэвис П.Б., Ясотан У., Киркпатрик П. Ивакафтор. Nat Rev Drug Discov. 2012. 11 (5): 349–350. [PubMed] [Google Scholar] 26. Jih KY, Hwang TC. Vx-770 усиливает функцию CFTR, способствуя разделению между циклом стробирования и циклом гидролиза АТФ.Proc Natl Acad Sci USA. 2013. 110 (11): 4404–4409. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Томас Т.С., Роллинз С.А., Ротер Р.П. и др. Ингибирование активности комплемента гуманизированным антителом против C5 и одноцепочечным Fv. Мол Иммунол. 1996. 33 (17–18): 1389–1401. [PubMed] [Google Scholar] 29. Паркер CJ, Кар С., Киркпатрик П. Экулизумаб. Nat Rev Drug Discov. 2007. 6 (7): 515–516. [PubMed] [Google Scholar] 30. Платт FM, Нейзес Г.Р., Двек Р.А., Баттерс Т.Д. N -бутилдезоксиноджиримицин — новый ингибитор биосинтеза гликолипидов.J Biol Chem. 1994. 269 (11): 8362–8365. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пасторез GM, Барнетт Н.Л. Субстрат-редукционная терапия: миглустат как средство для лечения симптоматических пациентов с болезнью Гоше 1. Экспертное мнение Invest Drugs. 2003. 12 (2): 273–281. [PubMed] [Google Scholar] 32. Хаберле Дж. Роль карглуминовой кислоты в лечении острой гипераммониемии из-за дефицита ацетилглутаматсинтазы N . Ther Clin Risk Manag. 2011; 7: 327–332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Ветцлер М., Сигал Д.Омацетаксин как противоопухолевое средство: старое снова становится новым. Curr Pharm Design. 2011. 17 (1): 59–64. [PubMed] [Google Scholar] 34. Андриес К., Верхассельт П., Гиллемон Дж. И др. Диарилхинолиновый препарат, активный в отношении АТФ-синтазы Mycobacterium tuberculosis . Наука. 2005. 307 (5707): 223–227. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ричон В.М., Уэбб Ю., Слияние Р. и др. Гибридные полярные соединения второго поколения являются мощными индукторами дифференцировки трансформированных клеток. Proc Natl Acad Sci USA. 1996. 93 (12): 5705–5708.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Marks PA, Breslow R. От диметилсульфоксида до вориностата: разработка этого ингибитора гистондеацетилазы в качестве противоракового препарата. Nat Biotechnol. 2007. 25 (1): 84–90. [PubMed] [Google Scholar] 37. Креницкий Т.А., Кошалка Г.В., Таттл СП, Rideout JL, Элион ГБ. Ферментативный синтез пуриновых D-арабинонуклеотидов. Carbohydr Res. 1981. 97 (1): 139–146. [Google Scholar] 38. Ламбе К.Ю., Аверетт Д.Р., Пафф М.Т., Рирдон Дж. Э., Уилсон Дж. Г., Креницкий Т.А. 2-амино-6-метоксипурина арабинозид: средство от злокачественных опухолей Т-клеток.Cancer Res. 1995. 55 (15): 3352–3356. [PubMed] [Google Scholar] 39. Родригес CO, младший, Стеллрехт CM, Ганди В. Механизмы избирательной цитотоксичности арабинозилгуанина Т-клетками. Кровь. 2003. 102 (5): 1842–1848. [PubMed] [Google Scholar] 40. Паркер В.Б., Секрист Дж. А., 3-е место, Во WR. Антиметаболиты пуриновых нуклеозидов, разрабатываемые для лечения рака. Curr Opin Invest Drugs. 2004. 5 (6): 592–596. [PubMed] [Google Scholar] 41. Ганди В., Китинг М.Дж., Бейт Г., Киркпатрик П. Неларабин. Nat Rev Drug Discov. 2006. 5 (1): 17–18.[PubMed] [Google Scholar] 43. Джайн К.К. Оценка руфинамида как противоэпилептического средства по сравнению с другими лекарствами, находящимися в стадии клинической разработки. Эксперт Opin Invest Drugs. 2000. 9 (4): 829–840. [PubMed] [Google Scholar] 45. Ляо Ф. Открытие молекул артемизинина (цинхаосу). 2009. 14 (12): 5362–5366. [Google Scholar] 46. Мерсер А.Е., Коппл И.М., Мэггс Дж.Л., О’Нил П.М., Парк Б.К. Роль гема и митохондрии в химических и молекулярных механизмах гибели клеток млекопитающих, вызванной противомалярийными препаратами артемизинина.J Biol Chem. 2011. 286 (2): 987–996. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Гудман А.Д., Стоун Р.Т. Усиление нейрональной передачи при рассеянном склерозе (терапия 4-аминопиридином) Нейротерапия. 2013. 10 (1): 106–110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Nemeth EF. Заблуждения о кальцимиметиках. Ann NY Acad Sci. 2006; 1068: 471–476. [PubMed] [Google Scholar] 49. Эггер Дж., Лян Дж., Апарисио А., Джонс П.А. Эпигенетика болезней человека и перспективы эпигенетической терапии. Природа. 2004. 429 (6990): 457–463.[PubMed] [Google Scholar] 50. Issa JP, Kantarjian HM, Киркпатрик П. Азацитидин. Nat Rev Drug Discov. 2005. 4 (4): 275–276. [PubMed] [Google Scholar] 51. Rossignol JF, Maisonneuve H. Нитазоксанид в лечении инфекций Taenia saginata и Hymenolepis nana. Am J Trop Med Hyg. 1984. 33 (3): 511–512. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hemphill A, Mueller J, Esposito M. Нитазоксанид, тиазолидный противоинфекционный агент широкого спектра действия для лечения желудочно-кишечных инфекций. Эксперт Opin Pharmacother.2006. 7 (7): 953–964. [PubMed] [Google Scholar] 53. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al. Ингибирование микросомального белка-переносчика триглицеридов при семейной гиперхолестеринемии. N Engl J Med. 2007. 356 (2): 148–156. [PubMed] [Google Scholar] 54. Джамил Х., Гордон Д.А., Юстис, округ Колумбия, и др. Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов подавляет секрецию апоВ клетками HepG2. Proc Natl Acad Sci USA. 1996. 93 (21): 11991–11995. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Вильгельм С., Картер С., Линч М. и др.Открытие и разработка сорафениба: ингибитора мультикиназы для лечения рака. Nat Rev Drug Discov. 2006. 5 (10): 835–844. [PubMed] [Google Scholar] 57. Голдберг А. Открытие и разработка лекарств от рака: ингибиторы протеасом в терапии рака. Humana; NJ, USA: 2004. [Google Scholar]

58. Stein RL, Ma YT, Brand S. US5693617. 1995

59. Ремуцци Г., Перико Н., Бениньи А. Новые терапевтические средства, которые противодействуют эндотелину: обещания и разочарования. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (12): 986–1001. [PubMed] [Google Scholar] 60.Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: новый пептидомиметик соматостатина с широким связыванием рецептора фактора ингибирования высвобождения соматотропина (SRIF) и уникальным антисекреторным профилем. Eur J Endocrinol. 2002. 146 (5): 707–716. [PubMed] [Google Scholar] 61. Мигоне Т.С., Субраманиан Г.М., Чжун Дж. И др. Раксибакумаб для лечения ингаляционной формы сибирской язвы. N Engl J Med. 2009. 361 (2): 135–144. [PubMed] [Google Scholar] 62. Jeppesen PB, Sanguinetti EL, Buchman A, et al. Тедуглутид (ALX-0600), аналог глюкагоноподобного пептида 2, устойчивый к дипептидилпептидазе IV, улучшает функцию кишечника у пациентов с синдромом короткой кишки.Кишечник. 2005. 54 (9): 1224–1231. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Броуди В.К., Линь Н.Л. AMG531 стимулирует мегакариопоэз in vitro путем связывания с Mpl. Цитокин. 2004. 25 (2): 52–60. [PubMed] [Google Scholar] 65. Fuh G, Cunningham BC, Fukunaga R, Nagata S, Goeddel DV, Wells JA. Рациональный дизайн сильнодействующих антагонистов рецептора гормона роста человека. Наука. 1992; 256 (5064): 1677–1680. [PubMed] [Google Scholar] 66. Росс Р.Дж., Леунг К.С., Маамра М. и др. Связывание и функциональные исследования с антагонистом рецептора гормона роста, B2036-PEG (пегвисомант), выявляют эффекты пегилирования и доказывают, что он связывается с димером рецептора.J Clin Endocrinol Metabol. 2001. 86 (4): 1716–1723. [PubMed] [Google Scholar] 67. Копчик Дж. Дж., Паркинсон С., Стивенс Е. К., тренер П. Дж. Антагонисты рецепторов гормона роста: открытие, разработка и использование у пациентов с акромегалией. Endocrine Rev.2002; 23 (5): 623–646. [PubMed] [Google Scholar] 68. Китинг MJ, Flinn I, Jain V и др. Терапевтическая роль алемтузумаба (Campath-1H) у пациентов, не перенесших флударабин: результаты крупного международного исследования. Кровь. 2002. 99 (10): 3554–3561. [PubMed] [Google Scholar] 69.Бернштейн ID. Моноклональные антитела к миелоидным стволовым клеткам: терапевтическое значение CMA-676, гуманизированного конъюгата калихеамицина антитела к CD33. Лейкемия. 2000. 14 (3): 474–475. [PubMed] [Google Scholar] 70. Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Основное испытание фазы III двух уровней доз денилейкина дифтитокса для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. J Clin Oncol. 2001. 19 (2): 376–388. [PubMed] [Google Scholar] 71. Пленге Р.М., Сколник Е.М., Альтшулер Д. Подтверждение терапевтических целей с помощью генетики человека.Nat Rev Drug Discov. 2013; 12 (8): 581–594. [PubMed] [Google Scholar]

Открытие лекарств

Новый процесс химика ускоряет медикаментозное лечение вирусных инфекций и рака

8 августа 2020 г. — Открытие противовирусных и противоопухолевых препаратов скоро будет быстрее и дешевле благодаря новому …

---

Улучшенное лечение расстройств, связанных с употреблением алкоголя, хронической боли и расстройств настроения

3 января 2019 г. — Ученые открывают новые лекарства, чтобы поддержать миллионы людей во всем мире, которые борются с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, хронической болью и расстройствами настроения.Они обнаружили, что два пептида — это …

---

Таяние выявляет мишени для лекарств в живом организме

21 января 2020 г. — Разработка новых лекарств и понимание того, как они воздействуют на определенные органы, часто дают решающее преимущество в борьбе с болезнями человека. Международная команда разработала технологию для …

---

Ускорение процесса открытия лекарств для помощи пациентам

13 сентября 2019 г. — Международная исследовательская группа совершенствует метод прогнозирования потенциальных клинических последствий новых лекарств еще до клинических испытаний…

---

Стратегии экранов для прогнозирования нецелевой ответственности и идентификации маломолекулярных фармацевтических препаратов

10 сентября 2018 г. — В новом обзоре исследуется, как улучшенные стратегии и методы проверки безопасности улучшают процесс открытия и разработки фармацевтических препаратов. Авторы выделяют несколько основных методов …

---

Инъекционный препарат для более быстрого заживления переломов костей готовится к клиническим испытаниям

Февраль11 февраля 2020 г. — Исследователи приближаются к началу клинических испытаний нового инъекционного препарата, предназначенного для более быстрого заживления сломанных костей и укрепления слабых …

---

Соединение защищает миелин, нервные волокна

13 января 2021 г. — По-видимому, соединение, защищающее нервные волокна и жировую оболочку, называемую миелином, покрывает нервные клетки в головном и спинном мозге. Новое исследование модели мыши продвигает более ранние работы к …

---

Новый подход к лечению хронического зуда

Авг.14, 2018 — Два рецептора в спинном мозге и правильный экспериментальный препарат: исследователи открыли новый подход, который подавляет зуд. В серии экспериментов на мышах и собаках они успешно …

---

Ученые определили новый процесс переработки лекарств из кишечника и печени

14 июля 2021 года — группа фармацевтических исследователей сообщает о недавно признанном процессе метаболизма лекарств в кишечнике с последующей переработкой через печень, что может иметь важные последствия…

---

Платформа машинного обучения добывает новые лекарства в природе

2 июня 2021 г. — Исследователи разработали новый процесс с использованием алгоритмов машинного обучения, чтобы сопоставить сигналы метаболитов микроба с его геномными сигналами и определить, которые, вероятно, соответствуют …

---

10 прорывных моментов в медицине

Вот простой вопрос, на который стоит задуматься, но на который нелегко ответить: какие медицинские достижения за последние 100 лет оказали наибольшее влияние? И если бы вы затем задали этот вопрос некоторым ведущим врачам и ведущим интеллектуалам мира, как бы они ответили? Что они скажут в ответ на то, что хранит бесчисленные миллионы жизней?

К счастью, это не риторическое упражнение.Буквально в прошлом году Совет медицинских исследований в Лондоне, инициатива по финансированию исследований с глобальным охватом, задал именно этот вопрос этим людям. Многие из результатов опроса представлены на следующих страницах вместе с другими открытиями, столь важными на протяжении веков, что они изменили саму суть медицинской практики.

Антибиотики и их неисчислимое влияние

Когда Совет по медицинским исследованиям проводил свой обзор достижений медицины наибольшего значения, наибольшее количество откликов было за открытие антибиотиков Александром Флемингом.«Без антибиотиков современная медицина в том виде, в каком мы ее знаем, была бы неузнаваема», — написал Стивен Уайтхед, исполнительный директор Ассоциации британской фармацевтической промышленности.

Драматическое заявление о драматическом открытии, которое обязано своим существованием явно недраматическому факту, что Флеминг был неряхой. В 1928 году Флеминг исследовал свойства хорошо известной бактерии Staphylococcus, которая продолжает преследовать нас сегодня в виде MRSA, устойчивой к антибиотикам супербактерии.

Однажды сентябрьским утром он вошел в свою грязную лабораторию, чтобы приступить к работе, и заметил, что одна из его культур стафилококка заросла грибком. Обычно для этого не потребовалось бы ничего, кроме как выбросить чашку Петри.

Но этот гриб был другим. Он был из рода Penicillium, и все колонии стафилококка рядом с ним погибли, в то время как более удаленные были нормальными. Сначала он назвал убивающее бактерии вещество, которое выделяет плесень, прежде чем, наконец, остановился на более формальном названии пенициллина.

После определения способности пенициллина убивать многие виды грамположительных бактерий, например, вызывающих скарлатину, менингит, дифтерию и бактериальную пневмонию, Флеминг отказался от большей части своей работы с новым препаратом из-за трудностей с производством большого количества Это. Работа по массовому производству пенициллина выпала на долю двух оксфордских исследователей примерно 10 лет спустя: Ховарда Флори и Эрнста Чейна.

Итак, хотя Флеминг продолжает получать львиную долю признания в отношении пенициллина, все три исследователя фактически получили Нобелевскую премию по медицине 1945 года.Флори и Чейн ушли в историческую анонимность, а репутация Флеминга продолжает жить. То же самое и с его оригинальной лабораторией, которая была превращена в музей в Лондоне.

Все еще довольно грязно.

Применение теории микробов, меняющее мир

Это особенность, что большинство людей сегодня знают имя Lister только по этикетке жидкости для полоскания рта, вызывающей слезы. Это потеря исторического значения наравне с тем, что Эйнштейн в будущем станет не чем иным, как названием франшизы с рогаликами.

Хотя теория микробов — понимание того, что микроорганизмы вызывают множество заболеваний — была впервые предложена в 16 веке и отточена работами Луи Пастера 300 лет спустя, только сэр Джозеф Листер фактически начал применять эти знания в 1860-х годах. медицина из-за этого изменилась к лучшему.

Листер был хирургом в Шотландии в то время, когда большинство его сверстников считали символом статуса носить немытые руки и окровавленные халаты при переходе от операции к операции.Листер, который был знаком с работами Пастера и других, установил связь между отсутствием санитарии и «палатой лихорадкой», высоким уровнем инфекций и смертей пациентов, не связанных с предыдущими операциями.

Пытаясь контролировать инфекции, он первым ввел стерильные процедуры, которые сегодня являются нормой. Он менял халаты и перчатки и тщательно мыл руки между пациентами. Он также стерилизовал хирургические инструменты и операционные с помощью «ослиного двигателя» (подобного показанному на рисунке) для распыления на все мелкого тумана карболовой кислоты, известного дезинфицирующего средства.

Многие другие хирурги издевались над Листером — до тех пор, пока количество инфекций и лихорадок в отделениях не упало после его операций.

В наши дни опасность внутрибольничных инфекций хорошо известна, и больницы и другие поставщики медицинских услуг, которые не соблюдают санитарные процедуры, привлекаются к ответственности посредством регулирующих действий и судебных исков. Все из-за ренегата шотландского хирурга, чей вклад в медицину спас многие миллионы жизней.

Профилактика, а не лечение

Со времен Галена и Гиппократа целью медицины было исцеление больных.Хотя это остается самым благородным делом, британский врач Эдвард Дженнер думал, что медицина может быть чем-то большим. Что, если, предположил он, можно было вообще предотвратить заболевание людей?

Эта идея прижилась в 1796 году, когда он заметил нечто необычное в доярках. Те, кто тесно сотрудничал с коровами и заразился болезнью, называемой коровьей оспой, не заразились ужасом, которым была оспа. Исключительно заразная оспа унесла жизни сотен миллионов или даже миллиардов людей с доисторических времен, иногда вызывая крах целых цивилизаций.

Коровья оспа, напротив, вызвала многие из тех же симптомов, что и натуральная оспа, но они были менее тяжелыми по своей природе, и болезнь не была смертельной. Поэтому Дженнингс попробовал кое-что, что могло бы изменить историю: он выпил немного гноя из активных волдырей коровьей оспы у доярки и убедил фермера позволить ему ввести гной в руку сына фермера.

Затем, сделав шаг, из-за которого он пожизненно был бы исключен из любой современной медицинской ассоциации, Дженнер ввел мальчику гной оспы. Мальчик тяжело заболел, но оспа не заболела, и через несколько дней он полностью выздоровел.

Так родилась вакцина против оспы и кампания вакцинации, продолжавшаяся до тех пор, пока Всемирная организация здравоохранения не объявила, что болезнь — одно из величайших бедствий человечества — искоренена к 1980 году. , вакцинация, иначе известная как иммунология. С момента открытия Дженнера вакцины были разработаны для многих других болезней. Назовем несколько: корь, краснуха, дифтерия, эпидемический паротит, полиомиелит, менингит, гепатит А и В, грипп, бешенство, желтая лихорадка и столбняк.

Влияние иммунологии на человечество неизмеримо — почти. В начале 2014 года Центры по контролю и профилактике заболеваний немного подсчитали это количество. Было подсчитано, что вакцины, введенные американским младенцам и детям за последние 20 лет, предотвратят 322 миллиона заболеваний, 21 миллион госпитализаций и 732 000 смертей в течение этих жизней.

Большой анализ данных раскрывает эпидемиологию — и выгребную яму

Медицина может быть настолько сильной: безумие скорой помощи при спасении жертвы травмы.Гул и лязг МРТ, вызывающие клаустрофобию. Триумфальная пятерка хирургов после сложной операции.

Некоторые аспекты медицины гораздо мягче в разговоре и разговоре, но не менее важны. Такова эпидемиология — использование наблюдений и статистики для выявления закономерностей, причин, источников и последствий заболеваний среди населения. Эта область сродни бухгалтерскому учету и актуарной науке — больше Ernst & Young, чем Young Dr. Kildare.

Но в том-то и дело: эпидемиология находит силу в цифрах.Эта медицинская специальность возникла во время вспышки холеры в Лондоне в 1854 году. Джон Сноу, врач и один из первых сторонников спорной теории микробов, подозревал, что болезнь распространяется через загрязненную воду.

Сноу исследовал источник вспышки, опросив местных жителей, чтобы определить обстоятельства жизни жертв холеры. Затем он сделал что-то важное. Он разметил карту с местонахождением всех погибших и нашел общий водяной насос в центре скопления жертв.Другие, которые жили за пределами кластера, пили из того же насоса, проезжая через этот район.

Когда городские власти сняли ручку с насоса, который был выкопан рядом со старой выгребной ямой, вспышка болезни прекратилась.

Несмотря на то, что в свое время он не был признан, Сноу считается отцом эпидемиологии современных детективов, и его работа сильно повлияла на общественную санитарию и другие меры общественного здравоохранения, принятые во всем мире.

Уродливое лицо войны ведет к современной пластической хирургии

Пластическая хирургия может вызывать в воображении образы голливудских звездочек и их увеличенных и улучшенных тел, но она была разработана и усовершенствована по гораздо менее косметическим причинам.Во время Второй мировой войны самолеты и их экипаж использовались в беспрецедентном количестве. Также беспрецедентными были ужасные ожоги, которые получили многие члены экипажа, когда их самолеты были сбиты, что привело к воспламенению топлива.

Арчибальд МакИндо, врач из Новой Зеландии, был среди тех, кому было поручено вылечить этих мужчин. В 1938 году он был назначен пластическим хирургом-консультантом в Королевских военно-воздушных силах, одним из четырех начинающих специалистов в Британии.

В то время согласно медицинскому соглашению ожог лечили ожогом.Кислота была применена для удаления поврежденной кожи с последующим двухмесячным периодом ожидания, чтобы позволить области достаточно зажить, чтобы перенести операцию. Неудивительно, что для этих пациентов это были восемь недель агонии. Это также оставило у жертв ожогов настолько серьезные шрамы, что они часто избегали публичных выходов на всю оставшуюся жизнь.

Для МакИндо такие радикальные раны требовали радикального отхода от условностей. Первым новым методом, который он разработал, была солевая ванна для экипажа с обширными ожогами.Идея этого возникла у пилотов, которые бросили воду в море и, следовательно, оказались в соленой воде. Их ожоги зажили заметно лучше, чем у тех, кто спасался на суше.

Следующим шагом для МакИндоу было немедленное выполнение операции, рассечение поврежденной ткани и разработка новой техники пересадки кожи для ее замены, также незамедлительно. Это не только уменьшило количество рубцов у пациентов, но и позволило им начать использовать обожженную область гораздо раньше в процессе заживления.

Помимо своего хирургического мастерства, МакИндо также стал очень любим за его понимание психологического воздействия ожогов.Он прекратил одевать пациентов в халаты для выздоравливающих и вместо этого настаивал на том, чтобы им было разрешено носить их обычную военную форму. Он также набирал на работу местные семьи и заставлял их приглашать пациентов на обед и другие встречи, что помогало его пациентам реинтегрироваться в общество, а не прятаться от него.

Его пациенты быстро окрестили себя «Клубом морских свинок», как ласковое и насмешливое признание того, как новаторские методы МакИндо помогли им.В 1947 году он получил рыцарское звание за свою работу по исцелению тел и психики своих пациентов во время войны. И его методы, в том числе изобретенный им кожный трансплантат, до сих пор используются в реконструктивных операциях.

Как заставить переливание крови работать, наконец

Достаточно прочитать книгу 1800-х годов или ранее, чтобы знать, что в истории женщины часто умирали при родах. Одной из наиболее частых причин этого было неконтролируемое кровотечение после родов.

Джеймс Бланделл, британский акушер, знал, что переливание крови этим женщинам может спасти их.Он также знал, что другие экспериментировали с переливаниями почти 200 лет, часто с фатальными результатами, в основном из-за практики использования крови животных.

После успешных экспериментов по переливанию крови от одного животного одного и того же вида к другому, Бланделл предпринял в 1818 году свою первую человеческую попытку на женщине, у которой было кровотечение после родов. Вместе с ее мужем в качестве донора он перелил женщине 4 унции крови.

Она выжила, но не всем последующим пациентам Бланделла повезло.Хотя Бланделл был первым, кто понял, что человеческая кровь должна использоваться на других людях, никто еще не знал, что кровь бывает разных типов и что переливание крови неправильного типа приведет к иммунному отторжению и, зачастую, к смерти.

Переливание крови оставалось рискованным делом до 1901 года, когда австрийский врач Карл Ландштайнер обнаружил разные группы крови, и какие из них можно было безопасно смешивать с другими.

Продолжение исследований дало врачам возможность хранить кровь, разделять ее на такие компоненты, как плазма, и проверять на патогены, передающиеся с кровью.Сегодня в Соединенных Штатах ежегодно проводится около 15 миллионов переливаний.

Конец истерии и наступление женского здоровья

«Ты истеричка!» Забавные штуки, да? Ну, не в викторианскую эпоху.

Женская истерия была широко используемым медицинским диагнозом, особенно в 1800-х и начале 1900-х годов, хотя этот термин приписывают Гиппократу, который основал его на древнегреческом слове «матка» (истерон) в V веке до нашей эры.

Истерия приобрела множество значений на протяжении веков, и к моменту ее исчезновения в качестве медицинского диагноза она служила уловом для всего, что врачи-мужчины (а почти все они были врачами-мужчинами) не понимали о своих пациентах-женщинах. .

Симптомы истерии были, ну, что угодно. Некоторые примеры: обморок, нытье, раздражительность, сексуальная неудовлетворенность, потеря аппетита, бессонница, лень и потеря речи, но, как ни странно, не пения.

В 20 веке диагноз стал подвергаться более тщательному изучению. Неудивительно, что он не выдержал такой проверки. В конце концов, от него отказались как от диагноза, так как он был удален из DSM-III 1980 года, третьего издания Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, широко принятого в медицинском мире способа классификации психических расстройств.

Упадок истерии случайно совпал с повышением здоровья женщин как отдельной области медицины. На протяжении 1960-х и 1970-х годов все больше и больше женщин приходили в сферу медицины, до такой степени, что новые врачи теперь почти поровну разделены по полу. С начала 1900-х до начала 2000-х годов доля женщин, окончивших резидентуру по акушерству и гинекологии, выросла с нуля до примерно 80 процентов. А в 1991 году Министерство здравоохранения и социальных служб США учредило Управление по охране здоровья женщин.

Неплохой список достижений для пола, который когда-то считался полностью выведенным из строя истерией.

Где есть дым …

Большинство историй о связи между курением табака и раком легких приписывают открытие британскому врачу Ричарду Доллу, который сделал заявление в 1950 году во время эпидемии рака легких в послевоенном Соединенном Королевстве.

Хотя он недвусмысленно доказал эту связь, начав в 1951 году 50-летнее продольное исследование, которое показало, что половина курильщиков умерла от своей зависимости и что отказ от курения был замечательно эффективен в снижении или устранении этого риска, на самом деле он не был первым, кто заметил ссылка на сайт.

Немецкий врач Фриц Ликинт опубликовал статью 1929 года, в которой было показано, что пациенты с раком легких также в подавляющем большинстве курили. Но поскольку это исследование появилось во время беспорядков в Германии, предшествовавших Второй мировой войне, в течение многих лет оно оставалось незамеченным, если не игнорируемым, вкладом в медицину.

Не то чтобы это имело значение. Перед лицом мощной табачной промышленности и связанного с ней лобби генеральному хирургу США потребовалось до 1964 года, чтобы опубликовать свой первый доклад, рассказывающий американцам о невероятно токсичных последствиях курения, в том числе о том, что курение является основной причиной рака легких.

Тем временем табачная промышленность была занята продвижением пользы для здоровья своей продукции. «Все больше врачей курят верблюдов», — гласило объявление 1946 года. «Покурите удачу, чтобы почувствовать себя на высоте!» сказал другой, из рекламы Lucky Strike 1949 года с 17-летней девушкой в ​​качестве модели.

Сигареты улучшают пищеварение, сохраняют стройную фигуру и создают сложный образ во всех отношениях. Некоторое время Уинстон спонсировал даже телешоу «Флинтстоуны».Каждый эпизод заканчивался тем, что Фред и Вильма вместе зажигали дым, чтобы показать, что Уинстон «вкус, как и должна быть сигарета», даже в каменном веке. Именно в такой обстановке был опубликован отчет главного хирурга 1964 года. Он был разослан в средства массовой информации в субботу, чтобы минимизировать влияние на фондовые рынки и максимизировать освещение в воскресных газетах.

Тогдашний генеральный хирург Лютер Терри сказал, что отчет «поразил страну, как бомба». Но это сработало.Опрос, проведенный институтом Гэллапа в 1958 году, показал, что только 44 процента американцев считали, что курение может вызвать рак; к 1968 году другой опрос Gallup показал, что это число составляет 78 процентов.

В январе 2014 года Журнал Американской медицинской ассоциации отметил 50-летие этого отчета, опубликовав трезвую статистику: с момента публикации отчета 1964 года благодаря усилиям по борьбе с курением было спасено более 8 миллионов жизней американцев.

Мы прошли долгий путь, детка.

От измельчения органов до их трансплантации

Нигде взаимосвязанный характер достижений медицины не проявляется так ярко, как в области трансплантации органов.Когда врачи начали понимать, как поступает кровь разных типов, они также начали понимать природу иммунного отторжения и то, что делало доноров несовместимыми с их реципиентами.

Врач, который извлек большую пользу из этих знаний, был Джозеф Мюррей, американский врач, который, как и Арчибальд МакИндо (см. «Уродливое лицо войны ведет к современной пластической хирургии», стр. 76), служил пластическим хирургом во время Второй мировой войны. . Мюррей получил дополнительный опыт в области отторжения тканей, пытаясь пересадить кожу умерших доноров на сильно обожженные участки своих пациентов.

После войны Мюррей сосредоточился на подавлении или предотвращении иммунного ответа, вызывающего отторжение тканей. Если бы Мюррей смог решить эту проблему, врачи могли бы начать выяснять долгожданную способность трансплантировать органы.

Украинский хирург пытался пересадить трупную почку пациенту с почечной недостаточностью в 1930-х годах, в результате чего после операции остались два трупа. Когда в 1954 году Мюррей предпринял следующую попытку медицины пересадить почку, он сделал это, взяв здоровую почку у идентичного — и живого — брата-близнеца своего пациента.Поскольку иммунная система не отторгала генетически идентичную почку, оба брата пережили операцию (показанную выше) и полностью выздоровели.

Затем Мюррей переориентировал свое время на помощь в поиске лекарств, которые подавили бы иммунный ответ в достаточной степени, чтобы сделать пересадку между менее совместимыми донорами и реципиентами. Под его руководством другие специалисты в области иммунодепрессантов вскоре разработали такие агенты, как имуран, азатиоприн и преднизон, что позволило Мюррею провести первую трансплантацию почки от неродственного донора в 1959 году.

Мюррей получил Нобелевскую премию по медицине в 1990 году за свои работы в области трансплантации органов и клеток. В 2012 году он перенес инсульт дома в возрасте 93 лет. Мюррей умер в Бригаме и женской больнице, там же, где он провел свою первую операцию по пересадке органов.

Со времени той первой успешной операции область трансплантации органов расширилась в геометрической прогрессии. Ежегодно в США проводится около 30 000 трансплантаций, в том числе трансплантаты легких, сердца, печени, поджелудочной железы, кишечника и костей.

Бедлам теперь просто выражение

Скорее всего, вы сказали это: «Чувак, здесь бедлам». Это просто поговорка, правда? Да, и в том-то и дело.

Хотя госпиталь, который когда-то назывался Бедлам — Королевский госпиталь Бетлем в Лондоне — все еще существует, период его истории, когда он получил это прозвище, давно прошел.

Шум, замешательство, визг, плач, бесконечное ношение цепей, необузданное безумие — все это были атрибуты места, где на протяжении сотен лет применялись худшие методы лечения душевнобольных.

Хотя это легко списать на простое отсутствие какого-либо сострадания к психически больным, есть более важный момент: не было никаких хороших вариантов лечения психических заболеваний.

Это начало меняться только в 1950-х годах с разработкой первых антипсихотических препаратов, главным из которых был хлорпромазин, также известный как торазин. Хотя торазин и близко не был к идеальному лекарству, он, по крайней мере, дал борющимся врачам эффективный вариант лечения таких психических заболеваний, как шизофрения и маниакальная фаза биполярного расстройства.

Успех торазина в смягчении наихудших форм поведения при таких заболеваниях привел к быстрой и постоянной разработке многих других лекарств от психических заболеваний, включая нейролептики и антидепрессанты. Многие критики считают, что психически больные чрезмерно лечат и демонизируют психоактивные препараты, но немногие захотят вернуться к тем временам, когда эти препараты были доступны.

«Без открытия хлорпромазина мы могли бы все еще иметь жалкие заключения, свидетелями которых были [в то время] безнадежные лекарства», — писал Тревор Тернер, психиатр из больницы Гомертон в Лондоне, называя это лекарство одним из самых эффективных.