Парацетамол и найз совместимость: Парацетамол и Нимесил — в чем разница, что лучше и можно ли принимать вместе

Парацетамол и Нимесил — в чем разница, что лучше и можно ли принимать вместе

Все материалы на сайте несут информационный характер. Обязательно проконсультируйтесь со специалистом!

В арсенале врача для достижения обезболивающего, жаропонижающего и противовоспалительных эффектов имеется много разных препаратов из фармакологической группы НПВС. Каждый из них имеет свои сильные и слабые стороны и может с успехом применяться в определенных клинических случаях.

Рассмотрим, как действует Парацетамол и Нимесил (Найз, Нимесулид, Нимулид, Немулекс, Найсулид) — в чем их сходство и различие, что лучше при болевом синдроме и инфекционно-воспалительных заболеваниях, а также возможность комбинаций и совместного приема.

Сходство и отличие

В таблице приведены сравнительные характеристики Нимесила и Парацетамола, по которым можно определить чем они схожи, а чем отличаются.

	Парацетамол	Нимесил
От боли	Хорошо (++++)	Хорошо (++++)
При температуре	Хорошо (++++)	Умеренно (+++)
При воспалении	Слабо (+)	Хорошо (++++)
Особенности		Нельзя при ОРВИ
Длительность действия (часов)	3-5	8-12
Форма выпуска:
Таблетки	+	+
Сироп	+	+
Гель	—	+
Свечи	+	—
Инъекции	—	—
Селективность к  ЦОГ-1	+	+
Побочные эффекты	Почки	Печень
	Печень	ЖКТ
		Почки
Снижение свертываемости крови	Не влияет	Умеренное (++)
Для детей	С 3-х мес.	С 12 лет
При беременности:
1 триместр	—	—
2 триместр	—	—
3 триместр	—	—
При ГВ	—	—
Эффективность	4,08	4,29
Безопасность	3,5	3,86
Цена	Низкая	Средняя

Что лучше выбрать

Хоть оба препарата и оказывают схожее фармакологическое действие, но все же имеют и отличительные особенности. Отдавать предпочтение нужно исходя из заболевания, необходимого фармакологического действия и состояния здоровья пациента.

1. Как обезболивающее — Парацетамол и Нимесил приблизительно в одинаковой степени уменьшают болевой синдром.
2. Как жаропонижающее — Парацетамол более выраженно снижает повышенную температуру тела.
3. Как противовоспалительное — в этом случае лучше будет Нимесил (Найз, Нимесулид, Нимулид, Немулекс, Найсулид), т. к. Парацетамол противовоспалительного действия практически не оказывает.

Если сравнить комплексно, учитывая не только эффективность фармакологического действия, но и противопоказания с побочными эффектами, то предпочтение между Парацетамолом и Нимесилом будет зависеть от целого ряда факторов.

Парацетамол

Предпочтительнее остановить свой выбор на Парацетамоле (по сравнению с Нимесилом), если:

1. Нужно не только обезболить, но и снизить повышенную температуру
2. При ОРВИ и гриппе
3. Есть патология со стороны ЖКТ (особенно в стадии обострения)
4. Применять у детей до 12 лет
5. Применять при беременности или в период грудного вскармливания
6. Необходимо ректальное введение препарата
7. Снижена свертываемость крови
8. Есть опасность кровотечения
9. Нет патологии со стороны печени
10. В лечении отсутствуют другие гепатотоксические препараты

Нимесил

Предпочтительнее остановить свой выбор на Нимесиле (по сравнению с Парацетамолом), если:

1. Нужно не только обезболить, но и оказать противовоспалительный эффект
2. Нужно на более длительный период (до 12 часов) избавиться от боли или гипертермии
3. Требуется длительный период лечения (например, при заболеваниях опорно-двигательного аппарата)
4. Нет патологии со стороны ЖКТ, почек и свертываемости крови

Совместимость

Принимать препараты вместе можно, но желательно не одновременно, а с чередованием одного за другим. Связано это с тем, что и Парацетамол и Нимесил оказывают гепатотоксичное действие, которое при одновременном приеме может усиливаться.

Нимесил и Парацетамол можно принимать вместе, если:

1. Нет патологии со стороны печени
2. Печеночные трансаминазы в норме
3. В схеме лечения нет других токсичных для печени препаратов
4. Короткий курс совместного применения

Нимесил

58.26%

Парацетамол

37.39%

Выберу другой НПВП

4.35%

Проголосовало: 115

Список литературы:

1. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7^th ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Нестероидные противовоспалительные средства. (Редакц. статья) // Клиническая фармакология и фармакотерапия, 1994, 3, 6-7.

ЭТО ВАЖНО!

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. По всем медицинским вопросам обязательно проконсультируйтесь со специалистом!

Вирусолог назвала опасные при коронавирусе лекарства — РБК

www.adv.rbc.ru

www.adv.rbc.ru

www.adv.rbc.ru

Скрыть баннеры

Ваше местоположение ?

ДаВыбрать другое

Рубрики

Курс евро на 24 сентября
EUR ЦБ: 56,48 (-2,46) Инвестиции, 23 сен, 16:25

Курс доллара на 24 сентября
USD ЦБ: 58,1 (-1,73) Инвестиции, 23 сен, 16:25

ЦИК Херсона обвинил Украину в попытке дискредитировать референдумы Политика, 11:03

Обзор главных Hi-Tech новинок: клон iPhone 14, фишки WhatsApp и другое Life, 11:00

Военная операция на Украине.

Онлайн Политика, 10:59

www.adv.rbc.ru

www.adv.rbc.ru

Мейвезер победил японского бойца ММА в выставочном поединке Спорт, 10:59

Частичная мобилизация: что нужно знать работодателю Pro, 10:51

В Запорожской ВГА заявили об учениях ВСУ по форсированию Днепра Политика, 10:39

ВГА назвала удар по гостинице в Херсоне терактом Политика, 10:31

Обмен, возврат и форс-мажор: что умеют сервисы для командировок РБК и Smartway, 10:30

Новости, которые вас точно касаются

Самое актуальное о ценах, штрафах и кредитах — в одном письме каждый будний день.

Подписаться за 99 ₽ в месяц

Цзю призвал запретить Емельяненко выходить на ринг после нокаута Дацика Спорт, 10:20

Российская теннисистка выиграла третий турнир за два месяца Спорт, 10:20

Что будет с ценами на нефть в случае глобальной рецессии Pro, 10:19

Рогов сообщил о взрыве в Мелитополе Политика, 10:03

Под пятью именами: как меняла названия столица Казахстана. Видео Политика, 10:01

Лечебный экспорт: как заработать на медицинском туризме в России Партнерский проект, 09:48

www. adv.rbc.ru

www.adv.rbc.ru

www.adv.rbc.ru

«Выгодное начало» от

Ваш доход

0 ₽

Ставка

0%

Подробнее

БАНК ВТБ (ПАО). Реклама. 0+

Фото: Global Look Press

При заболевании COVID-19 опаснее всего лечиться самостоятельно лекарствами, которые люди привыкли принимать при других простудных заболеваниях. Об этом в интервью газете «Вечерняя Москва» рассказала врач-вирусолог Надежда Жолобак.

По ее словам, нельзя принимать нестероидные противовоспалительные препараты, к которым относятся ибупрофен, аспирин, вольтарен, диклофенак, напроксен.

«Опыт французских и итальянских исследователей свидетельствует, что эти препараты не только не помогают, а делают организм еще более восприимчивым к вирусу», — пояснила Жолобак.

www.adv.rbc.ru

www.adv.rbc.ru

Врач отметила, что аспирин создает условия для проникновения коронавируса в легкие, что ускоряет появление пневмонии и альвеолярное поражение легких.

В качестве исключения для понижения температуры при COVID-19 можно принимать парацетамол. Но и от него Жолобак посоветовала отказаться, так как действие любых лекарств при коронавирусе до конца не изучено. Поэтому врач посоветовала не принимать также анальгетики.

«Вывод один: у вас высокая температура — обращайтесь в срочном порядке к врачу и не занимайтесь самолечением», — резюмировала вирусолог.

Ранее в мае врач-невролог Ирина Вереютина уже предостерегала россиян от приема аспирина и анальгина при коронавирусе. Она также советовала принимать парацетамол.

По мнению руководителя лаборатории геномной инженерии МФТИ Павла Волчкова, действительно эффективное лекарство от COVID-19 может появиться к осени 2020 года. Речь идет о препарате, разрабатываемом американской фармкомпанией Regeneron Pharmaceuticals.

Скорость распространения коронавируса в России

Случаев за сутки

Источник: Федеральный и региональные оперштабы по борьбе с вирусом

Данные по России i

коронавирус лекарства

Магазин исследований Аналитика по теме «Лекарства»

«Выгодное начало» от

Ваш доход

0 ₽

Ставка

0%

Подробнее

БАНК ВТБ (ПАО). Реклама. 0+

Зловещий парацетамол и другие таблетки: как они меняют нашу личность

• Зария Горветт
• BBC Future

18 января 2020

Подпишитесь на нашу рассылку ”Контекст”: она поможет вам разобраться в событиях.

Автор фото, Getty Images

Их действие связывают с агрессивным поведением на дороге, с патологическим увлечением азартными играми, с запутанными случаями мошенничества. Некоторые из них делают нас менее невротичными, другие могут даже влиять на наши отношения с людьми.

Выходит, что многие обычные лекарственные средства влияют не только на наш организм, но и на то, как работает наш мозг. Как это получается и почему об этом не предупреждают предостерегающими надписями на упаковках?

«Пациенту No 5» было далеко за 50, когда обращение к врачу изменило его жизнь.

У него был диабет, и он дал согласие на участие в исследовании, авторы которого хотели понять, помогут ли ему статины — лекарство, понижающее уровень холестерина.

Поначалу все шло нормально. Но вскоре после начала приема препарата его жена стала замечать зловещие перемены.

Ранее вполне здравомыслящий человек, он стал испытывать приступы гнева, и, непонятно почему, начал агрессивно вести себя за рулем.

Однажды он даже заявил членам своей семьи, чтобы они держались от него подальше, если не хотят попасть в больницу.

Опасаясь, что случится что-нибудь страшное, «пациент No 5» прекратил садиться за руль. Но и его поведение в машине в качестве пассажира было таково, что его жена часто вынуждена была на полпути поворачивать обратно.

В таких случаях она сажала его одного перед телевизором, чтобы он успокоился. И она начала уже опасаться за собственную безопасность.

• Как удар по голове превратил продавца диванов в гения
• Почему мы напрасно боимся лечения электрошоком
• Гений и психическое расстройство — есть ли связь?
• Наш мозг и вся правда о «таблетке для ума»

А потом однажды «пациента No 5» осенило. «До него вдруг дошло: так ведь все эти проблемы начались после того, как я приступил к участию в исследовании», — рассказывает Беатрис Голом, руководящая коллективом ученых в Калифорнийском университете (Сан-Диего).

Встревоженные муж и жена обратились за разъяснениями к организаторам исследования. «Те повели себя очень враждебно. Они заявили, что это не может быть связано с приемом лекарства, и мужчине следует продолжать его прием и оставаться одним из участников исследования», — говорит Голом.

К добру ли, к худу ли, но к тому времени характер пациента уже настолько изменился в сторону сварливости, что он просто проигнорировал эти советы врачей. Спустя две недели его старая личность вернулась к нему.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Антидепрессанты могут не только улучшать настроение, они влияют на поведение в целом, показывают исследования

Пропустить Подкаст и продолжить чтение.

Подкаст

Что это было?

Мы быстро, просто и понятно объясняем, что случилось, почему это важно и что будет дальше.

эпизоды

Конец истории Подкаст

Но другим не так повезло. На протяжении лет Голом собирает рассказы пациентов со всех Соединенных Штатов — о распавшихся браках, разрушенных карьерах, об удивительно большом числе мужчин, которые были на грани того, чтобы убить собственную жену.

И почти в каждом из таких случаев угрожающие симптомы появлялись после того, как люди начинали принимать статины. И тут же исчезали, как только они бросали пить это лекарство. Один мужчина даже пять раз бросал и снова начинал, пока не понял, что именно статины — причина того, что с ним происходит.

По словам Голом, всё это довольно типично: по ее опыту, большинство пациентов не может осознать перемен, которые происходят в их характере, не говоря уже о том, чтобы связать их с тем препаратом, который начали принимать.

В некоторых случаях такое понимание приходит слишком поздно: с исследовательницей выходили на связь многие родственники таких людей, включая ученого с международной известностью и бывшего редактора правового издания, покончивших с собой.

Нам известно, что психоделики искривляют сознание. Но, оказывается, совершенно обычные лекарства тоже способны на такое.

От парацетамола до гистаминных препаратов, от антидепрессантов до статинов и лекарств от астмы, они, как показывают новые и новые исследования, могут делать нас излишне импульсивными, вспыльчивыми или беспокойными.

Они могут снижать уровень сочувствия к незнакомым людям и даже манипулировать основополагающими аспектами нашего характера, нашей личности — например, тем, насколько мы невротичны.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Мы далеко не всегда обладаем информацией о том, к чему может привести прием того или иного лекарства

У большинства людей такие перемены едва заметны. Но у некоторых они могут быть значительны.

В 2011 году один француз, отец двоих детей, подал в суд на фармацевтическую компанию GlaxoSmithKline, утверждая, что лекарство, которое он принимал от болезни Паркинсона, превратило его в азартного игрока и страстного любителя однополого секса, и что именно оно — причина его рискованного поведения, приведшего к тому, что его изнасиловали.

В 2015 году мужчина, преследовавший в интернете молодых девушек, прибегнул к похожей линии защиты: он утверждал, что лекарство для борьбы с ожирением снизило его способность контролировать свои импульсы и желания.

Снова и снова мы сталкиваемся с тем, что убийцы пытаются представить причиной того, что они совершили, седативные средства или антидепрессанты.

• Антидепрессанты заставляют креветок забывать о хищниках

Если в этих утверждениях содержится правда, то последствия могут быть серьезными. Список потенциально виновных включает в себя некоторые из наиболее широко применяемых в мире лекарственных средств. Что означает: даже если на уровне отдельного человека влияние таких препаратов незначительно, тем не менее они изменяют личности миллионов людей.

Исследования этого влияния — как нельзя кстати. Наш мир погружен в кризис чрезмерного приема лекарств. В одних только США каждый год покупается до 49 тыс. тонн парацетамола (выходит примерно по 298 таблеток парацетамола на человека), а средний американец за год потребляет количество лекарств по рецептам на 1 200 долларов.

По мере того, как население нашей планеты все больше стареет, наше увлечение лекарствами будет все больше и больше выходить из-под контроля. Например, уже сейчас в Великобритании один из каждых десяти пожилых людей старше 65 еженедельно принимает восемь разных лекарств.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

В США каждый год потребляется более 49 000 тонн парацетамола — в среднем по 298 таблеток на человека

Как все эти препараты влияют на наш мозг? И не пора ли начать помещать на упаковках предупреждающие надписи?

Голом поначалу считала, что связь между приемом статинов и изменениями в характере могла быть выявлена еще пару десятилетий назад, после серии пугающих открытий, говорящих о том, что люди с пониженным уровнем холестерина с большей вероятностью умирают насильственной смертью.

Но однажды в случайном разговоре с экспертом по холестерину о подобной потенциальной связи тот отмел ее аргументы как очевидную чепуху.

«И тогда я сказала себе: а откуда мы это знаем?» — рассказывает Голом. Она стала тщательно изучать научную и медицинскую литературу по этой теме. «Я нашла поразительно много подтверждений — больше, чем могла себе представить», — говорит она.

Начать хотя бы с того, что есть исследования приматов, которых переводили на низкохолестериновую диету и они становились более агрессивными.

Описывался даже потенциальный механизм этого: снижение холестерина у животных, судя по всему, влияет на уровень серотонина, важного нейромедиатора, «гормона настроения», принимающего участие в регулировании поведения.

Даже мухи-дрозофилы начинают драться, если вы изменяете у них уровень серотонина. И на людей это тоже влияет не лучшим образом — исследования связывают такое со склонностью к насилию, импульсивностью, самоубийствами и убийствами.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Мухи-дрозофилы становились более агрессивны, когда у них изменяли уровень серотонина

Если статины влияют на работу мозга человека, то это, вероятно, прямое следствие их способности понижать уровень холестерина.

За последние годы появилось много новых свидетельств этому. Результаты нескольких исследований подкрепили гипотезу о потенциальной связи между раздражительностью и приемом статинов — в том числе и в ходе проведенных Голом (с участием более 1000 человек) рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), считающихся золотым стандартом получения научных данных о новых медицинских вмешательствах.

РКИ Голом показало, что лекарство повышало агрессию у женщин в постклимактерический период, но, странным образом, никак не отражалось на поведении мужчин.

В 2018 году одно из исследований обнаружило схожий эффект у рыб — кажется, механизм, связывающий уровень холестерина и агрессию, существует уже миллионы лет.

Голом продолжает пребывать в убеждении, что пониженный холестерин и, как следствие, статины могут вызывать изменения в поведении как женщин, так и мужчин, но глубина влияния может очень сильно различаться от человека к человеку.

Но самое неприятное открытие, которое сделала Голом, — это вовсе не возможное воздействие обычных лекарств на нашу личность. Это общее отсутствие интереса к такому воздействию.

«Упор делается на том, что врачи могут легко проверить», — объясняет она. По ее словам, в течение долгого времени исследования побочных действий статинов сосредотачивались на мышцах и печени, потому что любые проблемы с этими органами можно обнаружить с помощью стандартных анализов крови.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Некоторые лекарства могут влиять на ваше поведение за рулем

Исследователь из Университета Огайо Доминик Мишковский тоже заметил это. «Мы много знаем о физиологическом воздействии лекарств, — говорит он, — но мы не понимаем, как они влияют на поведение человека».

Собственные исследования Мишковского обнаружили зловещие побочные эффекты от приема парацетамола. Ученым было давно известно, что этот препарат уменьшает физическую боль, снижая активность в некоторых участках мозга — таких как островковая доля, которая играет важную роль в наших эмоциях.

Эти участки принимают участие в создании ощущения межличностных и социальных проблем, и парацетамол удивительным образом может облегчить нам психологическую боль, например, если нас отвергли.

Недавние исследования показали еще одну интересную вещь: в нашем мозге центры боли — одновременно центры эмпатии, сопереживания эмоциональному состоянию другого человека.

Например, сканирование при помощи ФМРТ (функциональной магнитно-резонансной томографии) показало, что при боли и при так называемой позитивной эмпатии (радости за другого человека) в мозгу становятся активны одни и те же участки.

Исходя из этой находки, Мишковский задумался: а не ослабляют ли болеутоляющие средства нашу способность сочувствовать другим?

Вместе с коллегами из Огайо он набрал добровольцев из студентов университетов и разделил на две группы. Одной группе давали стандартную дозу парацетамола (1000 мг), а другой — плацебо.

Затем их попросили прочитать разные вдохновляющие сюжеты из жизни других людей — например, об удаче некого Алекса, который наконец-то набрался смелости и попросил девушку о свидании (и она согласилась).

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Леводопа — наиболее эффективное лекарство от болезни Паркинсона, но у него есть неожиданные побочные эффекты

В результате оказалось, что парацетамол существенно снижает нашу способность радоваться за других — задумайтесь теперь, как это лекарство может ежедневно влиять на формирование отношений у миллионов людей по всему миру.

«Я уже не начинающий исследователь, — говорит Мишковский, — и, честно говоря, результаты этих экспериментов — самые тревожащие, с которыми я сталкивался. Особенно потому, что я хорошо представляю, какое огромное число людей подвергается такому воздействию. Когда вы даете кому-то лекарство, вы даете его не просто отдельному человеку — вы даете его общественной системе. И нам совершенно непонятно воздействие этих лекарств в более широком контексте».

Эмпатия определяет не только то, что вы хороший человек, или что вы плачете, когда смотрите грустный фильм.

Эта эмоция имеет много практических плюсов, среди которых — более стабильные отношения с любимым человеком, более приспособленные к жизни дети, более успешная карьера.

Некоторые ученые даже предположили, что эмпатия — причина успеха человека как биологического вида.

Все это поневоле заставляет задуматься, какие последствия для всего человечества будет иметь снижение способности испытывать эмпатию.

Формально парацетамол не меняет нашего характера, поскольку эффект от его приема сохраняется на протяжении всего нескольких часов и немногие из нас принимают его постоянно.

Но, как подчеркивает Мишковский, мы должны быть информированы о том, как он на нас влияет, что поможет нам принимать здравые решения по поводу его использования.

«Точно так же, как мы знаем, что не стоит садиться за руль, когда выпьешь, нам не стоит принимать парацетамол, если нам предстоит оказаться в ситуации, где от нас потребуется эмоциональный отклик — допустим, серьезный разговор с партнером или с коллегой».

Одна из причин, по которой лекарства оказывают такое психологическое влияние, состоит в том, что наш организм — это не просто мешок с разными органами, омываемыми физиологическими жидкостями и химическими соединениями. Это система, в которой разные процессы тесно взаимосвязаны.

Например, ученым уже было известно, что прием лекарств от астмы иногда влияет на поведение больных и порой ведет к развитию синдрома дефицита внимания и гиперактивности. А недавно одно из исследований обнаружило, что существует таинственная связь между этими двумя заболеваниями: имея одно из них, вы увеличиваете риск заболеть другим на 45-53%.

Никто не знает почему. Есть идея, что лекарства от астмы вызывают синдром дефицита внимания и гиперактивности, поскольку изменяют уровень серотонина или химических веществ, вызывающих воспалительные процессы.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Существует множество отчетов о том, что прием статинов приводил к серьезным изменениям в характере пациента

Иногда связь легко проследить. В 2009 году коллектив психологов из Северо-Западного университета (штат Иллинойс) решил проверить, влияют ли антидепрессанты на наш характер.

В частности, ученых особенно интересовал невротизм — одна из черт характера, проявляющаяся в беспокойстве, страхе, ревности, зависти и чувстве вины.

Для своего исследования ученые набрали группу взрослых, страдающих средней и глубокой депрессией. Треть участников получала антидепрессант пароксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина), другая треть — плацебо, и еще одна треть — психологическую терапию.

Затем ученые проверили, как менялись настроение и характер добровольцев от начала до конца 16-недельного эксперимента.

«Мы обнаружили, что лекарство вызывало серьезные перемены в невротизме. Плацебо и терапия почти не повлияли на эту черту характера, — рассказывает Роберт Дерубайс, один из исследователей. — Это было поразительно».

Большим сюрпризом для ученых стало то, что хотя антидепрессанты и сделали участников эксперимента менее депрессивными, снижение уровня невротизма было куда более серьезным, и влияние препаратов на уровень депрессии не было связано с влиянием на уровень невротизма. Кроме того, те, кто получал антидепрессанты, в опросах стали набирать больше баллов по шкале экстравертности.

Важно, впрочем, понимать, что это было относительно маленькое исследование, и пока никто не пробовал повторить его результаты, так что они могут быть не вполне надежными. Но интригует уже то, что антидепрессанты могут прямо влиять на невротизм.

Согласно одной из гипотез, эта черта личности (невротизм) связана с уровнем серотонина в мозгу, который изменяется под воздействием антидепрессантов.

И хотя стать менее невротичным звучит привлекательно, не всё так хорошо с этой новостью.

Этот аспект нашей личности — палка о двух концах. Да, невротичность приносит нам немало неприятных минут в жизни, не говоря уже о том, что она может становиться причиной более ранних смертей.

Но в то же время считается, что излишняя тревожность и склонность все время беспокоиться может сослужить нам хорошую службу в некоторых ситуациях — например, позволит избежать ненужного риска. Или даже улучшит эффективность работы.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Лекарства, снижающие уровень холестерина, ежегодно спасают тысячи жизней, так что прежде чем отказаться от них, посоветуйтесь с врачом

«Еще американский психиатр Питер Крамер предупреждал нас: когда люди на антидепрессантах, они могут начать меньше беспокоиться о тех вещах, о которых принято беспокоиться», — подчеркивает Дерубайс. Если это так, то следует ли предупреждать пациентов, что лекарства могут изменить их личность?

«Если бы у меня попросил совета мой друг, я бы определенно предупредил его так же, как предупреждают о таких общеизвестных побочных эффектах от лекарств, как, например, возможный набор веса», — говорит Дерубайс.

И тут следует подчеркнуть: никто не призывает к тому, чтобы люди бросили пить свои лекарства.

Несмотря на малозаметное воздействие на работу мозга, антидепрессанты не раз помогали спасти человека от самоубийства, снижающие уровень холестерина препараты ежегодно спасают десятки тысяч жизней, а парацетамол входит в перечень основных лекарственных средств ООН из-за своей способности облегчать боль.

Но важно и то, чтобы люди были проинформированы о любых потенциальных побочных психологических эффектах.

Вопрос этот выглядит гораздо серьезнее, если принять во внимание то, что некоторые изменения в характере могут быть весьма радикальными.

Есть подтвержденные данные о том, что лекарство Л-допа (леводопа), которое выписывают для лечения болезни Паркинсона, повышает риск развития импульсивного расстройства личности. (Человек с расстройством импульсивного контроля часто не в силах противостоять внезапному, насильственному побуждению сделать что-то, что может нарушить права других или вызвать конфликт с общественными нормами. — Прим. переводчика.)

Следовательно, прием этого лекарства может иметь разрушительные последствия для жизни некоторых пациентов, вдруг начинающих неоправданно рисковать во всем — они могут испытывать патологическую тягу к азартным играм, упиваться шопингом или стать сексоголиком.

В 2009 году СМИ сообщали о лекарстве со схожими качествами, после того как мужчина с болезнью Паркинсона обвинил препарат в том, что тот полностью изменил его характер и даже стал причиной совершения им мошенничества — он продавал на eBay билеты на несуществующие рок-концерты, выручив таким образом 45 000 фунтов (60 000 долларов).

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Мы все равно будем пить таблетки. Но важно сделать так, чтобы мы понимали, на что идем

Связь такого лекарства с импульсивным поведением вполне можно понять, поскольку оно снабжает мозг дополнительным количеством дофамина (что важно при болезни Паркинсона). А этот гормон принимает участие в создании ощущений удовольствия и вознаграждения.

Специалисты сходятся на том, что леводопа — наиболее эффективное средство для лечения многих симптомов болезни Паркинсона. Каждый год его выписывают тысячам людей по всем Соединенным Штатам — несмотря на длинный список возможных побочных эффектов. В этом списке отдельно упоминается риск появления необычно сильных желаний — например, играть в казино или заниматься сексом.

И Дерубайс, и Голом, и Мишковский придерживаются мнения, что лекарства, действие которых они изучали, будут использоваться людьми и дальше, независимо от побочных психологических эффектов.

«Мы же люди, — говорит Мишковский. — Мы делаем и принимаем много чего из того, что необязательно полезно в разных обстоятельствах. Я всегда привожу в пример алкоголь, который может быть и обезболивающим, как парацетамол».

Но для того, чтобы свести к минимуму любые нежелательные последствия и максимально использовать возможности поразительного количества лекарств, которые мы принимаем каждый день, нам надо знать о них больше, подчеркивает Мишковский.

Потому что в настоящий момент, говорит он, во многом остается загадкой, как именно они влияют на отдельных людей и на всё общество в целом.

—

Правовая информация. Эта статья содержит только общие сведения и не должна рассматриваться в качестве замены рекомендаций врача или иного специалиста в области здравоохранения. Би-би-си не несет ответственности за любой диагноз, поставленный читателем на основе материалов сайта. Би-би-си не несет ответственности за содержание других сайтов, ссылки на которые присутствуют на этой странице, а также не рекомендует коммерческие продукты или услуги, упомянутые на этих сайтах. Если вас беспокоит состояние вашего здоровья, обратитесь к врачу.

—

Прочитать оригинал этой статьи на английском языке можно на сайте BBC Future.

Врачи рассказали, какие лекарства нельзя принимать при коронавирусе

Применение безобидных на первый взгляд лекарств может оказаться фатальным в случае с коронавирусом, считают медики. Так, некоторые жаропонижающие могут ускорить появление пневмонии и привести к печеночной недостаточности, а противодиарейные препараты — задержать инфекцию в организме. О том, каких еще лекарств следует избегать при COVID-19, рассказывает «Газета.Ru».

Аспирин под запретом

Заболевая коронавирусной инфекцией, люди зачастую начинают заниматься самолечением и принимают препараты, которые обычно используются при простых ОРВИ и считаются безопасными. Однако врачи предупреждают: в случае с COVID-19 такие лекарства могут только навредить.

В первую очередь это касается жаропонижающих и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). По словам заведующей психоневрологическим отделением поликлиники №4 управделами президента РФ Ирины Вереютиной, речь идет об аспирине и анальгине.

«Пациентам с коронавирусной инфекцией необходимо использовать парацетамол», — отмечала она, подчеркивая, что применение аспирина и анальгина в данном случае «неприемлемо».

Так, аспирин из-за содержания в нем ацетилсалициловой кислоты (вещество, оказывающее жаропонижающий эффект) на фоне инфекционных заболеваний может вызывать синдром Рея — опасное состояние, при котором возникает острая печеночная недостаточность и гипераммониемия (повышение концентрации аммиака в организме, способное вызвать кому и даже смерть).

Кроме того, аспирин создает условия для проникновения коронавируса в легкие, что ускоряет появление пневмонии и альвеолярного поражения легких, рассказывала в интервью газете «Вечерняя Москва» врач-вирусолог Надежда Жолобак.

Специалисты из клиники Майо США выяснили, что нестероидные противовоспалительные препараты могут привести к сердечному приступу или инсульту.

Американские ученые проанализировали данные 56 тыс. взрослых людей с повышенным артериальным давлением, на протяжении длительного времени принимавших НПВС. В результате наблюдения выяснилось, что у одного из 330 человек, употреблявших такие препараты, в течение четырех недель случался сердечный приступ или инсульт. Они также заметили, что самый высокий риск побочных реакций вызывает лекарство целекоксиб — инфаркт случался у 1 из 105 пациентов.

Учитывая, что коронавирус довольно часто повреждает именно сердечно-сосудистую систему, прием НПВС может привести к еще большим осложнениям.

«Из-за ковида нарушается свертываемость крови, что приводит к образованию микротромбов, а изменения жесткости сосудистой стенки становятся причиной повышенного артериального давления — и это только некоторые последствия вируса», — говорил газете «Аргументы и факты» врач-кардиолог, завотделением восстановительного лечения Тюменского кардиологического научного центра Тимофей Семенихин.

В свою очередь врач-кардиолог Юрий Кузьменков ранее сообщал, что длительное применение НПВС может вызывать и развитие гастропатии — повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, приводящего к развитию эрозий и язв. Кроме того, по его словам, при гастропатиях часто встречаются различные диспепсические нарушения (расстройства пищеварения — «Газета.Ru»).

Диарею и насморк лучше стерпеть

Между тем американский врач и специалист в области инфекционных заболеваний Джошуа Шаффцин считает опасным использование противодиарейных препаратов для устранения симптомов COVID-19. Об этом он рассказал журналу Good Housekeeping.

«Замедление работы кишечника может обернуться неполным выводом инфекции и устранением воспаления», — пояснил медик. По его словам, тошнота и диарея — показатели того, что пищеварительный тракт находится в процессе уничтожения бактерий, и в этом ему мешать нельзя.

Поэтому все лекарства, которые содержат противодиарейный препарат лоперамид, принимать противопоказано. «Главное — пить воду и просто позволить процессу идти своим чередом», — заметил эксперт.

Также больному коронавирусом навредят некоторые противозастойные средства и ингаляторы, которые следует использовать только больным астмой, уточнил Шаффцин.

Специалист подчеркнул, что все средства, которые содержат фенилэфрин, являющийся активным ингредиентом многих популярных безрецептурных противоотечных средств для носа, могут быть особенно вредны для людей с сердечно-сосудистыми проблемами.

«Эти препараты вызывают закрытие мелких кровеносных сосудов в носу. Для людей с высоким кровяным давлением это действительно может быть проблемой, потому что это приведет к закрытию сосудов и в других местах»,

— добавил эксперт.

Антибиотики не спасут

Немалый вред при коронавирусной инфекции организму может нанести и применение антибиотиков, заявлял главный микробиолог и специалист по антимикробной резистентности Минздрава России, член-корреспондент РАН Роман Козлов.

«По данным ряда исследований, более 90% пациентов с COVID-19 в настоящее время получают антибиотики, в том числе комбинированную терапию и парентеральные препараты, не только в стационарах, но и в амбулаторных условиях. Вне всякого сомнения, сложившая ситуация будет иметь серьезные неблагоприятные последствия в будущем», — пояснял он.

По словам медика, необоснованная антибактериальная терапия может значительно ухудшить состояние пациента, а порой и привести к угрожающим жизни последствиям. «Поэтому не покупайте антимикробные препараты для системного применения в учреждениях аптечной сети самостоятельно, без рецепта врача», — подчеркивал Козлов.

В то же время терапевт-пульмонолог Марина Казакова сообщала «Газете.Ru», что вредным при COVID-19 является и самостоятельный прием кроворазжижающих препаратов. «Их назначать должен только врач. Иначе можно умереть от тяжелого кровотечения быстрее, чем от коронавируса», — предупредила она.

Взаимодействие грейпфрута с лекарственными препаратами

Резюме. В настоящем мини-обзоре обсуждаются основные научные концепции и клинические проявления взаимодействий грейпфрута с лекарственными препаратами. Грейпфрут и в меньшей степени — горькие апельсины, помело и лайм могут взаимодействовать с некоторыми принимаемыми внутрь лекарственными препаратами. Основным активным компонентом, по-видимому, являются фуранокумарины. Апельсины сладких сортов фуранокумаринов не содержат. В основе взаимодействия лежит инактивация фермента CYP 3A4, участвующего в метаболизме многих лекарственных средств. Обсуждаются некоторые клинически значимые побочные эффекты. Взаимодействие грейпфрута с лекарствами в целом рассматривается как нежелательное явление, однако свойство грейпфрута повышать биодоступность может найти практическое применение с целью снижения доз лекарственных препаратов. Фармакологическое действие грейпфрута подвержено значительным колебаниям, что сопряжено с трудностями дозировки в условиях узкого терапевтического окна. В связи с этим представляется перспективной разработка на основе компонентов грейпфрута лекарственных препаратов, которые можно было бы точнее дозировать. Таким образом, грейпфрут, как и другие цитрусовые, является ценным пищевым продуктом. Вместе с тем его взаимодействия с некоторыми лекарственными препаратами могут вести к симптомам передозировки. Понимание этих механизмов имеет значение для определения показаний и противопоказаний к употреблению грейпфрута в сочетании с различными лекарственными средствами.

УДК 634.32+615.015.2

В последнее время неоднократно сообщалось о влиянии грейпфрута на эффективность некоторых лекарственных средств (Kanazawa S. et al., 2001; Mahgoub A.A., 2002; Okura T. et al., 2008; Seidegård J. et al., 2009; Nieminen T.H. et al., 2010; Bailey D.G. et al., 2013). Подобным свойством в некоторой степени обладают и другие цитрусовые: апельсины горьких сортов (Севилья), помело и лайм (Malhotra S. et al., 2001; Guo L.Q. et al., 2007). Взаимодействия с лекарствами апельсинов сладких сортов (Нэвил, Валенсия) не отмечено (Bailey D.G. et al., 2013). Влияние разновидности грейпфрута (белый, розовый) и условий хранения изучено недостаточно.

Основным механизмом взаимодействия грейпфрута с лекарствами служит инактивация ферментов семейства цитохрома P450, в особенности CYP 3A4, участвующего в метаболизме многих лекарственных веществ. Фермент локализуется в эпителии тонкого и толстого кишечника, а также в печени. Инактивация CYP 3A4 соком грейпфрута происходит преимущественно в тонком кишечнике; однако при употреблении грейпфрута в больших количествах может снижаться активность CYP 3A4 в печени. Инактивация фермента повышает биодоступность некоторых лекарственных веществ и их концентрацию в крови, что может вести к симптомам передозировки. Инактивирующими агентами в составе грейпфрута являются фуранокумарины, а также флавоноид нарингин и его метаболит нарингенин, бергамоттин и другие компоненты (Kanazawa S. et al., 2001; Bailey D.G. et al., 2013). Влияние грейпфрута на фармакокинетику выражается в повышении максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови и площади под кривой «концентрация — время». Фармакокинетика препаратов, вводимых внутривенно, под действием грейпфрута существенно не меняется (Duchar­me M.P. et al., 1995; Lundahl J. et al., 1995).

Перечень препаратов, применение которых в сочетании с грейпфрутом может вести к побочным эффектам, представлен в обзоре D. G. Bailey и соавторов (2013). К ним относят некоторые блокаторы кальциевых каналов, блокаторы β-адренорецепторов, анальгетики, кортикостероиды, эстрогены, бензодиазепины, статины, антибиотики, противовирусные (в том числе применяемые при ВИЧ-инфекции), противоопухолевые, противоаллергические, психотропные и другие препараты (Kanazawa S. et al., 2001; Mahgoub A.A., 2002; Okura T. et al., 2008; Seidegård J. et al., 2009; Nieminen T.H. et al., 2010). Важно подчеркнуть, что взаимодействие с грейпфрутом характеризует не группы, а отдельные препараты. К общим признакам таких препаратов относятся низкая или умеренная биодоступность (до 70%), инактивация под действием фермента CYP 3A4 и прием per os. Клиническая значимость взаимодействий грейпфрута с лекарственными веществами зависит от широты терапевтического действия, тяжести симптомов передозировки, характера употребления грейпфрута, возраста и индивидуальных особенностей пациента (Bailey D.G. et al., 2013).

В некоторых исследованиях участники получали больше грейпфрута, чем потребляют обычно. Однако при употреблении в обычных дозах (200–250 мл сока или один цельный плод) грейпфрут может клинически значимо влиять на действие некоторых лекарств. Сообщалось, например, что прием блокатора кальциевых каналов фелодипина в сочетании с грейпфрутом в указанной дозе приводил к 3-кратному повышению системной концентрации лекарственного вещества по сравнению с контролем. При употреблении сока грейпфрута по 250 мл 3 раза в сутки в течение 6 дней прием фелодипина в обычной дозировке сопровождался примерно 5-кратным повышением системной концентрации. Имеет значение также интервал между приемом грейпфрута и лекарства. Максимальный эффект достигался при употреблении грейпфрута менее чем за 4 ч до приема фелодипина или нисолдипина; при увеличении интервала до 24 ч отмечено уменьшение выраженности эффекта до 25% после однократного и 50% — после многократного употребления грейпфрута (Lundahl J. et al., 1995; Takanaga H. et al., 2000; Bailey D.G. et al., 2013). Отмечена высокая индивидуальная вариабельность взаимодействия (Dresser G. K. et al., 2000). Действие грейпфрута зависит от индивидуальных особенностей организма, в особенности возраста пациента и активности фермента CYP 3A4. Активность можно определять на материале биопсии тонкого кишечника, что, однако, неоправданно ввиду инвазивного характера процедуры.

Имеются сообщения о побочных эффектах одновременного употребления грейпфрута и различных препаратов вследствие чрезмерной системной концентрации лекарственного вещества (Goldbart A. et al., 2000; Hermans K. et al., 2003; Dreier J.P., Endres M., 2004; Karch A.M., 2004; Grande L.A. et al., 2009; Pillai U. et al., 2009; Agosti S. et al., 2012). Эта тема особо актуальна для пациентов старшего возраста, принимающих в среднем больше лекарств и нередко потребляющих грейпфрут (Dresser G.K. et al., 2000; Bailey D.G. et al., 2013). У лиц старшего возраста меньше компенсаторных возможностей для того, чтобы нейтрализовать передозировку лекарства. Для препаратов со значительной широтой терапевтического действия колебания концентрации лекарственного вещества в плазме крови в широких пределах могут не иметь клинически значимых последствий. С другой стороны, даже умеренное повышение концентрации препарата с зависимой от дозы токсичностью может привести к побочным эффектам. Примером может служить удлинение интервала Q–T на электрокардиограмме, отмечаемое при приеме некоторых противоопухолевых и антиаритмических препаратов в сочетании с грейпфрутом; при этом возможно развитие желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Подобные кардиологические симптомы расценивают как противопоказание к употреблению грейпфрута в сочетании с соответствующими лекарственными препаратами даже при умеренном повышении биодоступности под его воздействием. Такой подход оправдан также в случае реального риска других осложнений: рабдомиолиз, нефро- и миелотоксическое действие и др. (Mazokopakis E.E., 2008; Bailey D.G. et al., 2013). Инструкции к соответствующим лекарственным препаратам должны содержать информацию о взаимодействиях с грейпфрутом. Если, несмотря на противопоказания, пациент желает регулярно употреблять грейпфрут, можно попробовать снизить дозу лекарства или заменить его другим препаратом, не взаимодействующим с грейпфрутом.

Взаимодействие грейпфрута с лекарствами в целом рассматривают как нежелательное явление, однако свойство грейпфрута повышать биодоступность может найти практическое применение. Повышение биодоступности означает достижение терапевтического эффекта с помощью более низкой дозы лекарства при меньшей системной концентрации его метаболитов. Пациентам, регулярно потребляющим грейпфрут, можно пробовать назначать соответствующие препараты в более низкой дозе. С учетом вариабельности фармакологического действия грейпфрута подход должен быть осторожным. Ниже рассмотрим несколько примеров.

Имеются данные, согласно которым употребление грейпфрута повышает биодоступность циклоспорина — дорогостоящего, применяющегося в течение многих лет препарата для предупреждения отторжения аллотрансплантатов (Ducharme M.P. et al., 1995; Hollander A.A. et al., 1995; Sridharan K., Sivaramakrishnan G., 2016). Артеметер — эффективное средство против малярии, однако при монотерапии возможны рецидивы малярии, предположительно вследствие снижения концентрации препарата в плазме крови под действием CYP 3A4. Употребление грейпфрута повышает биодоступность артеметера, что может сопровождаться повышением эффективности терапии (El-Lakkany N.M. et al., 2004). Особо отметим повышение под действием грейпфрута биодоступности некоторых анальгетиков (морфин, оксикодон и диклофенак) (Mahgoub A.A., 2002; Okura T. et al., 2008; Nieminen T.H. et al., 2010). В отношении парацетамола данные противоречивы (Dasgupta A. et al., 2008; Qinna N.A. et al., 2016). Очевидно, что тема потенцирования действия анальгетиков требует дальнейшего изучения. Сообщалось также о повышении биодоступности глюкокортикоидов (метилпреднизолон, будесонид) под воздействием грейпфрута (Varis T. et al., 2000; Seidegård J. et al., 2009), что открывает перспективу исследований грейпфрута как средства снижения доз гормональных препаратов. Для преднизолона получен отрицательный результат (Hollander A.A. et al., 1995). Представляют интерес также взаимодействия грейпфрута с антибиотиками: сообщалось о повышении биодоступности эритромицина под действием сока грейпфрута; для кларитромицина результат отрицателен (Hollander A. A. et al., 1995; Kanazawa S. et al., 2001). Сообщалось, что грейпфрут и содержащийся в нем нарингин обладают благоприятным действием при сахарном диабете и ожирении (Jung U.J. et al., 2004; Punithavathi V.R. et al., 2008; Mahmoud A.M. et al., 2012; Xulu S., Oroma Owira P.M., 2012; Alam M.A. et al., 2014; Chudnovskiy R. et al., 2014; Murunga A.N. et al., 2016; Sirovina D. et al., 2016). Необходимы дальнейшие клинические и экспериментальные исследования взаимодействий грейпфрута с антигипергликемическими препаратами и инсулином.

Эффект грейпфрута варьирует от пациента к пациенту и от одного исследования к другому. Эффективность может быть разной в зависимости от сорта, партии, условий хранения, особенностей производства сока, что затрудняет дозировку в условиях узкого терапевтического окна. В связи с этим представляется перспективной разработка на основе компонентов грейпфрута лекарственных препаратов, которые можно было бы точно дозировать. Некоторые биологически активные добавки из семян и кожуры грейпфрута позиционируются как антибактериальное средство, однако данные об антибактериальных свойствах грейпфрута противоречивы (von Woedtke T. et al., 1999; Heggers J.P. et al., 2002; Cvetnić Z., Vladimir-Knezević S., 2004; Adukwu E.C. et al., 2012).

В лекарственном препарате на основе грейпфрута должно быть известно содержание фуранокумаринов, нарингина и других активных компонентов. Нарингин накапливается в молодых фруктах; при дальнейшем созревании грейпфрута его концентрация может снижаться. Внутри плода максимальная концентрация выявлена в мембранах, белом слое кожуры (альбедо) и сердцевине; в чистом соке концентрация ниже (Jourdan P.S. et al., 1985). Соответственно для достижения фармакологического эффекта лучше использовать цельный грейпфрут или натуральный сок с мякотью; тем более, что в продаваемых соках концентрация нарингина (имеющего горький вкус) и других компонентов может быть снижена.

В заключение отметим, что грейпфрут и некоторые другие цитрусовые являются ценными пищевыми продуктами. Вместе с тем взаимодействие грейпфрута с некоторыми лекарственными веществами ведет к повышению их биодоступности. Последнее может вызывать симптомы передозировки, что особенно неблагоприятно в случае дозозависимой токсичности. Понимание механизмов такого взаимодействия имеет значение для определения показаний и противопоказаний к употреблению грейпфрута в сочетании с различными лекарственными средствами в целях обеспечения безопасности и эффективности терапии.

Д.Дж. Бейлі, С.В. Яргін

Резюме. У міні-огляді обговорюються основні наукові концепції та клінічні прояви взаємодій грейпфрута з лікарськими препаратами. Грейпфрут і меншою мірою — гіркі апельсини, помело і лайм можуть взаємодіяти з деякими прийнятими всередину лікарськими засобами. Основним активним компонентом, мабуть, є фуранокумарини. Апельсини солодких сортів фуранокумаринів не містять. В основі взаємодії лежить інактивація ферменту CYP 3A4, який бере участь у метаболізмі багатьох ліків. Обговорюються деякі клінічно значущі побічні ефекти. Взаємодія грейпфрута з ліками в цілому розглядається як небажане явище, проте властивість грейпфрута підвищувати біодоступність може знайти практичне застосування з метою зниження доз лікарських препаратів. Фармакологічна дія грейпфрута піддається значним коливанням, що пов’язано із труднощами дозування в умовах вузького терапевтичного вікна. У зв’язку з цим вважаємо перспективною розробку на основі компонентів грейпфрута лікарських препаратів, які можна було б точніше дозувати. Тож грейпфрут, як і інші цитрусові, є цінним харчовим продуктом. Водночас його взаємодії з деякими лікарськими препаратами можуть призвести до симптомів передозування. Розуміння цих механізмів має значення для визначення показань і протипоказань до споживання грейп­фрутів у поєднанні з різними лікарськими засобами.

Ключові слова: грейпфрут, фармакотерапія, фармакокінетика, взає­модія, дієта.

Адрес для переписки:
Яргин Сергей Вадимович
115184, Mocквa, пер. Климентовский, 6, кв. 82
E-mail: [email protected]

Получено 05.02.2017

Правильный прием НПВП — ГАУЗ ГКБ №9

Абревиатура НПВП — это вам говорит о чем-нибудь? Если нет, то мы предлагаем несколько расширить кругозор и узнать, что обозначают эти загадочные четыре буквы. Читайте статью — и все станет абсолютно ясно. Надеемся, что будет не только познавательно, но и интересно!

НПВП расшифровывается как нестероидные противовоспалительные препараты — лекарства в наше время очень востребованные и популярные, т. к. они способны одновременно устранять боль и снимать воспаление в самых разных органах нашего тела.

Если до сих пор у вас никогда не возникала нужда в приеме НПВП — это можно считать чуть ли не чудом. Вы — один из редких везунчиков, право же, вашему здоровью можно позавидовать! НПВП – это, опережаем следующий вопрос и сразу же рассказываем про расшифровку слова «нестероидные», значит, что лекарства эти негормональные, т.е. не содержащие в своем составе никаких гормонов. И это очень хорошо, ведь всем известно, насколько могут быть непредсказуемыми и опасными гормональные препараты.

Самые популярные НПВП

Если вы думаете, что НПВП — это лекарства, названия которых редко произносятся в повседневной жизни, то вы ошибаетесь.

Многие люди даже не представляют, насколько часто нам приходится использовать нестероидные противовоспалительные препараты для излечения от различных хворей, сопровождающих человеческий род со времен изгнания Адама и Евы из райских кущ.

Почитайте список таких средств, наверняка некоторые из них лежат в вашей домашней аптечке. Итак, к НПВП относятся такие лекарства, как: «Аспирин», «Амидопирин», «Анальгин», «Пироксикам», «Быструмгель», «Диклофенак», «Кетопрофен», «Индометацин», «Кеторол», «Напроксен», «Кеторолак», «Флурбипрофен», «Вольтаренгель», «Нимесил», «Диклофенак», «Ибупрофен», «Индопан», «Ипрен», «Упсарин УПСА», «Кетанов», «Месулид», «Мовалис», «Найз», «Нурофен», «Ортофен», «Тромбо АСС», «Ультрафен», «Фастум», «Финалгель».

Да, все это НПВП-препараты. Список получился хоть и большой, но, конечно же, далеко не полный. И все-таки он вполне дает представление о многообразии современных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

Немного исторических фактов

Первые примитивные НПВП-препараты были известны людям еще в глубокой древности. Например, в Древнем Египте для избавления от жара и боли широко применялась кора ивы — естественный источник салицилатов и одно из первых нестероидных противовоспалительных средств. А еще в те далекие времена лекари лечили своих пациентов, страдающих от боли в суставах и от лихорадки, отварами из мирта и мелиссы — они также содержат салициловую кислоту.

В середине 19 века начала бурно развиваться химия, что дало толчок развитию фармакологии. Тогда же стали проводиться первые исследования составов лекарственных веществ, получаемых из растительного сырья. Чистый салицин из ивовой коры был синтезирован в 1828 году — это был первый шаг на пути к созданию всем нам знакомого «Аспирина».

Но пройдут еще долгие годы научных исследований, прежде чем это лекарство появится на свет. Грандиозное событие свершилось в 1899 году. Врачи и их пациенты быстро оценили преимущества нового лекарственного средства. В 1925 году, когда на Европу обрушилась страшнейшая эпидемия гриппа, «Аспирин» стал спасителем для огромного множества людей.

А в 1950-м данный нестероидный противовоспалительный препарат попал в книгу рекордов Гиннесса как обезболивающее средство с самым большим объемом продаж. Ну а впоследствии фармацевтами были созданы и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

При каких болезнях применяются противовоспалительные нестероидные лекарства?

Спектр применения НПВП очень широк. Они являются весьма действенными при врачевании как острых, так и хронических болезней, сопровождающихся болями и воспалением.

В наши дни полным ходом идут исследования на предмет изучения эффективности данных препаратов при лечении заболеваний сердца и сосудов. А о том, что их можно использовать при болях в позвоночнике, знают сегодня практически все (НПВП при остеохондрозе являются настоящим спасением).

Вот перечень болезненных состояний, при возникновении которых показано применение различных нестероидных противовоспалительных средств: Лихорадка. Головные боли, мигрени. Почечные колики. Ревматоидный артрит. Подагра. Артрозы. Остеоартрит. Дисменорея. Воспалительные артропатии (псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, синдром Рейтера). Болевой синдром послеоперационный. Болевой синдром от слабой до средней степени тяжести при травмах и различных воспалительных изменениях.

Классификация НПВП по их химической структуре

Читая эту статью, вы уже имели возможность убедиться в том, что нестероидных противовоспалительных лекарств очень много. Чтобы ориентироваться среди них хотя бы чуточку получше, давайте займемся классификацией этих средств.

Прежде всего их можно разделить так: группа — кислоты и группа НПВП — некислотные производные.

К первым относятся: — Салицилаты (сразу же можно вспомнить про «Аспирин»). — Производные кислоты фенилуксусной («Ацеклофенак», «Диклофенак» и др.). — Пиразолидины (метамизол натрия, известный большинству из нас как «Анальгин», «Фенилбутазон и др. ). — Оксикамы («Теноксикам», «Мелоксикам», «Пироксикам», «Теноксикам»). — Производные индолуксусной кислоты («Сулиндак», «Индометацин» и др.). — Производные кислоты пропионовой («Ибупрофен» и т. д.).

Вторая группа — это: — Производные сульфонамида («Целекоксиб», «Нимесулид», «Рофекоксиб»). — Алканоны («Набуметон»).

Классификация нестероидных противовоспалительных лекарств по их эффективности

Применение НПВП при остеохондрозе и при лечении других суставных болезней способно в буквальном смысле творить чудеса. Но, к сожалению, не все препараты одинаковы по своей эффективности. Безусловными лидерами среди них можно считать: «Диклофенак», «Кетопрофен», «Индометацин», «Флурбипрофен», «Ибупрофен» и некоторые другие препараты.

Перечисленные лекарственные средства можно назвать базовыми; т. е. на их основе могут разрабатываться и поступать в аптечную сеть новые НПВП, но уже под другим измененным названием и часто по более высокой цене. Чтобы не тратить свои деньги понапрасну, изучите как следует следующую главу.

Информация, изложенная в ней, поможет вам не ошибиться с выбором. На что нужно обращать внимание при выборе лекарства НПВП — это, в большинстве своем, отличные современные препараты, но, приходя в аптеку, лучше быть осведомленным о некоторых нюансах. Каких? А вот прочитайте! К примеру, перед вами стоит выбор, что лучше купить: «Диклофенак», «Ортофен» или же «Вольтарен». И вы пытаетесь выспросить у провизора, какой из этих препаратов лучше. Скорее всего, вам посоветуют тот, что подороже. Но дело в том, что состав у перечисленных лекарств практически идентичен. А различие в названиях объясняется тем, что произведены они разными фирмами, отчего и торговые марки отличаются друг от друга.

То же самое можно сказать, например, о «Метиндоле» и «Индометацине» или «Ибупрофене» и «Бруфене» и т. д. Чтобы разобраться в путанице, всегда внимательно смотрите на упаковку, ведь там обязательно должно быть указано основное действующее вещество лекарственного средства. Только написано оно будет, скорее всего, маленькими буковками.

Но это еще не все. Вернее, не все так просто! Применение НПВП-аналога какого-нибудь хорошо знакомого вам лекарства неожиданно может вызвать аллергическую реакцию или побочные действия, которые никогда ранее вами не наблюдались. В чем тут дело? Причина может крыться в дополнительных добавках, о которых, конечно же, на упаковке ничего не было написано. Значит, надо изучать еще и инструкцию.

Другая возможная причина разного результата лекарств-аналогов — разница в дозировке. Несведущие люди зачастую не обращают на это никакого внимания, а напрасно. Ведь небольшие по размеру таблеточки могут содержать «лошадиную» дозу активного вещества. И, наоборот, пилюли или капсулы огромных размеров, случается, состоят из наполнителей на целых 90 процентов. Иногда препараты выпускаются еще и в ретардированной форме, т. е. как лекарственные средства продолжительного (пролонгированного) действия. Важной особенностью подобных лекарств является способность всасываться постепенно, благодаря чему их действие может продолжаться целые сутки. Такой препарат не нужно пить 3 или 4 раза в день, достаточно будет однократного приема. Эта особенность лекарства должна быть обозначена на упаковке или прямо в названии. К примеру, «Вольтарен» в пролонгированной форме называется «Вольтарен-ретард».

Список аналогов известных препаратов

Мы публикуем эту небольшую шпаргалку в надежде, что она вам поможет лучше ориентироваться в многочисленных красивых аптечных упаковках. Допустим, вам немедленно требуются эффективные НПВП при артрозе, чтобы снять мучительную боль. Достаете шпаргалку и читаете следующий список:

• Аналогами «Диклофенака», кроме уже упомянутых «Вольтарена» и «Ортофена», являются еще и «Диклофен», «Диклоран», «Диклонак», «Раптен», «Диклобене», «Артрозан», «Наклофен».
• «Индометацин» продается под такими марками, как «Индомин», «Индотард», «Метиндол», «Ревматин», «Индобене», «Интебан».
• Аналоги «Пироксикама»: «Эразон», «Пирокс», «Роксикам», «Пирокам».
• Аналоги «Кетопрофена»: «Флексен», «Профенид», «Кетонал», «Артрозилен», «Кнавон».
• Популярный и недорогой «Ибупрофен» имеется в составе таких лекарств, как «Нурофен», «Реумафен», «Бруфен», «Болинет».

Правила приема НПВП

Прием НПВП может сопровождаться целым рядом побочных эффектов, поэтому рекомендуется при их приеме соблюдать следующие правила:

1. Ознакомление с инструкцией и следование рекомендациям, которые в ней содержатся — обязательны!
2. При приеме внутрь капсулы или таблетки запивайте их стаканом воды — это защитит ваш желудок. Этого правила необходимо придерживаться, даже если вы пьете самые современные препараты (которые считаются более безопасными), ведь лишняя предосторожность никогда не помешает;
3. Не ложитесь после приема препарата примерно полчаса. Дело в том, что сила тяжести будет способствовать лучшему прохождению капсулы вниз по пищеводу;
4. От спиртных напитков лучше отказаться, так как связанные воедино НПВП и алкоголь — это гремучая смесь, способная вызывать различные болезни желудка.
5. В один день не стоит принимать два разных нестероидных препарата — это не увеличит положительный результат, а, скорее всего, суммирует побочные эффекты.
6. Если лекарство не помогает, посоветуйтесь с врачом, быть может, вам была назначена слишком маленькая доза.

Побочные эффекты и нестероидная гастропатия

Теперь вам предстоит узнать, что такое НПВП-гастропатия. К великому сожалению, все НПВП обладают немалыми побочными эффектами. Особенно негативно они влияют на желудочно-кишечный тракт. Больных могут беспокоить такие проявления, как Тошнота (иногда очень сильная). Изжога. Рвота. Диспепсия. Кровотечения желудочно-кишечные. Диарея. Язва двенадцатиперстной кишки и желудка.

Все вышеперечисленные неприятности и есть НПВП-гастропатия. Поэтому врачи так часто стараются назначать своим пациентам минимально возможные дозы классических нестероидных противовоспалительных лекарств. Чтобы свести к минимуму вредное воздействие на желудок и кишечник, рекомендуется никогда не принимать такие препараты на голодный желудок, а делать это только после обильного приема пищи.

Но проблемы с органами пищеварения — это еще не все побочные эффекты, которые способны давать некоторые из НПВП. Отдельные препараты могут плохо влиять на сердце, а также на почки. Иногда их прием может сопровождаться головной болью и головокружением.

Еще одна серьезная неприятность — они разрушительно действуют на внутрисуставные хрящи (разумеется, только при длительном применении). К счастью, сегодня имеются в продаже НПВП нового поколения, которые во многом освобождены от указанных недостатков.

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения

В последние два десятилетия одновременно несколько фармкомпаний усиленно вели разработку новых современных НПВП, которые, наряду с эффективным устранением боли и воспаления, имели бы побочных эффектов как можно меньше.

Усилия фармацевтов увенчались успехом — была разработана целая группа лекарственных средств нового поколения, названных селективными. Представьте себе — данные препараты под наблюдением врача можно пить очень длительными курсами. Причем сроки могут измеряться не только неделями и месяцами, но даже годами.

Лекарства из этой группы не оказывают разрушительное действие на суставной хрящ, побочные эффекты дают гораздо реже и практически не вызывают осложнений. НПВП нового поколения — это такие лекарства, как: «Мовалис». «Найз» (он же — «Нимулид»). «Аркоксия». «Целебрекс».

О некоторых их преимуществах мы расскажем на примере «Мовалиса». Он выпускается как в традиционных таблетках (по 7,5 и 15 мг), так и в суппозиториях по 15 мг, и в стеклянных ампулах для введения внутримышечно (также по 15 мг). Действует данное лекарство очень мягко, но в то же время чрезвычайно эффективно: на весь день достаточно всего одной таблетки. Когда пациенту показано длительное лечение при тяжелых артрозах тазобедренных или коленных суставов, «Мовалис» просто незаменим.

Разные формы, в которых выпускаются НПВП

Большинство популярных нестероидных противовоспалительных средств можно приобрести и использовать не только в виде таблеток и капсул для приема внутрь, но так же и в мазях, гелях, свечах и в растворах для инъекций. И это, безусловно, очень хорошо, так как подобное разнообразие дает возможность в некоторых случаях избежать вреда при лечении с одновременным получением более быстрого лечебного эффекта.

Так, НПВП нового поколения, при артрозе используемые в виде инъекций, гораздо меньше влияют на желудочно-кишечный тракт. Но есть и обратная сторона этой медали: при введении внутримышечно практически все нестероидные препараты способны давать осложнение — некроз мышечной ткани. Именно поэтому инъекции НПВП никогда не практикуются длительное время.

В основном, уколы назначаются при обострении воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов и позвоночника, сопровождающихся сильной нестерпимой болью. После того как состояние пациента улучшается, становится возможным переход на таблетки и наружные средства в виде мазей.

Обычно врачи комбинируют разные лекарственные формы, решая, что и когда может принести больному наибольшую пользу. Вывод напрашивается сам: если не хотите нанести себе вред самостоятельным лечением таких распространенных недугов, как остеохондроз или артроз, обращайтесь за помощью в медицинское учреждение, именно там вам смогут помочь.

Можно ли применять НПВП при беременности

Врачи категорически не советуют принимать НПВП беременным женщинам (особенно этот запрет касается третьего триместра), а также мамочкам, которые кормят грудью. Считается, что лекарства данной группы способны отрицательно сказываться на вынашивание плода и вызывать у него различные пороки развития.

По некоторым данным, такое безобидное лекарство, по мнению многих, как «Аспирин», способно увеличивать риск выкидыша на ранних сроках. Но иногда врачи по показаниям назначают женщинам данный препарат (ограниченным курсом и в минимальных дозах). В каждом конкретном случае решение должно приниматься специалистом-медиком.

При беременности у женщин часто болит спина и возникает потребность решить эту проблему при помощи нестероидных противовоспалительных средств как самых эффективных и быстродействующих. В этом случае допустимо применение «Вольтарен геля». Но — опять же — самостоятельное его применение возможно лишь в первом и втором триместре, на поздних сроках беременности использование этого сильного препарата разрешается только под наблюдением доктора.

Заключение

Мы рассказали вам то, что знали сами о НПВП. Расшифровка аббревиатуры, классификация лекарственных средств, правила их приема, информация о побочных эффектах — это может пригодиться в жизни. Но нам хочется, чтобы нужда в лекарствах возникала у наших читателей как можно реже. Поэтому на прощанье мы желаем вам крепкого богатырского здоровья!

Использование парацетамола во время беременности — призыв к мерам предосторожности

Скачать PDF

• Заявление о консенсусе
• Открытый доступ
• Опубликовано: 23 сентября 2021 г.

• Энн З. Бауэр ¹ ,
• Шанна Х. Свон ² ,
• Дэвид Крибель ¹ ,
• Zeyan Liew ³ ,
• Hugh S. Taylor ⁴ ,
• Carl-Gustaf Bornehag ^2,5 ,
• Anderson M. ORCID: orcid.org/0000-0001-5199-2810 ⁶ ,
• Йорн Олсен ⁷ ,
• Ригмор Х. Дженсен ORCID: orcid.org/0000-0001-6433-5887 ⁸ ,
• Род Т. Митчелл ⁹ ,
• Нильс Э. Скаккебек ¹⁰ ,
• Бернар Жегу ^{11 na1} и
• …
• Дэвид М. Кристенсен ^8,11,12  

Nature Reviews Эндокринология том 17 , страницы 757–766 (2021)Процитировать эту статью

• 266 тыс. обращений

• 33 Цитаты

• 2075 Альтметрический

• Сведения о показателях

Субъекты

• Болезни эндокринной системы и обмена веществ
• Болезни гонад
• Неврологические расстройства
• Трансляционные исследования

Abstract

Парацетамол ( N -ацетил- p -аминофенол (АПАР), также известный как ацетаминофен) является активным ингредиентом более чем 600 лекарств, используемых для облегчения легкой и умеренной боли и снижения температуры. APAP широко используется беременными женщинами, поскольку правительственные учреждения, в том числе FDA и EMA, уже давно считают APAP подходящим для использования во время беременности при соблюдении указаний. Тем не менее, все больше экспериментальных и эпидемиологических исследований показывают, что пренатальное воздействие APAP может изменить развитие плода, что может увеличить риск некоторых нарушений развития нервной, репродуктивной и мочеполовой систем. Здесь мы обобщаем эти данные и призываем к принятию мер предосторожности путем проведения целенаправленных исследований и повышения осведомленности медицинских работников и беременных женщин. APAP является важным лекарством, и альтернативы для лечения высокой температуры и сильной боли ограничены. Мы рекомендуем беременным женщинам в начале беременности предостеречь: отказаться от APAP, если только его использование не показано по медицинским показаниям; проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, если они не уверены, показано ли использование, и перед использованием на долгосрочной основе; и свести к минимуму воздействие, используя самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого времени. Мы предлагаем конкретные действия для реализации этих рекомендаций. Это Заявление о консенсусе отражает наши опасения и в настоящее время поддерживается 91 ученых, клиницистов и специалистов в области общественного здравоохранения со всего мира.

Введение

Растущий объем экспериментальных и эпидемиологических исследований свидетельствует о том, что пренатальное воздействие парацетамола ( N -ацетил- p -аминофенол (АПАР), также известное как ацетаминофен) может изменить развитие плода, что, в свою очередь, может увеличить риск некоторых нарушений развития нервной, репродуктивной и мочеполовой систем ^1,2,3 . APAP является активным ингредиентом более чем 600 рецептурных и безрецептурных препаратов, используемых для облегчения легкой и умеренной боли и снижения температуры (Ассоциация потребительских товаров для здоровья — ацетаминофен). Продажи продуктов, содержащих APAP, которые не ограничиваются аптеками во многих странах, растут во всем мире ⁴ . Побочные эффекты APAP хорошо известны; например, преднамеренная передозировка, непреднамеренная передозировка ^5,6 и хроническое использование привели к тому, что APAP стал основной причиной острой печеночной недостаточности у детей ⁷ и взрослые ^5,8 в западном мире. Следует отметить, что APAP широко используется беременными женщинами, поскольку FDA и EMA уже давно считают, что продукты, содержащие APAP, представляют минимальный риск при использовании по назначению во время беременности ^9,10 .

Как ученые, медицинские эксперты и специалисты в области общественного здравоохранения, мы обеспокоены ростом частоты неврологических, урогенитальных и репродуктивных расстройств. Мы наблюдаем тревожный рост числа детей с когнитивными, обучающими и/или поведенческими проблемами. Например, Национальное исследование здоровья США показало, что в период с 2009 г.и 2017 г. примерно у каждого шестого ребенка в возрасте от 3 до 17 лет был диагностирован дефект развития. В период с 2009–2011 по 2015–2017 годы общий уровень нарушений развития наблюдался на 9,5% ¹¹ .

Кроме того, в западных регионах увеличилась распространенность мужских репродуктивных и мочеполовых расстройств. Эти расстройства включают крипторхизм, гипоспадию и рак половых клеток яичка, а также раннее половое созревание, снижение количества сперматозоидов, снижение уровня половых гормонов и снижение фертильности 9. 0016 12,13 . Данные подтверждают вклад воздействия окружающей среды в течение жизни плода, включая воздействие фармацевтических препаратов, на повышение частоты неврологических, урогенитальных и репродуктивных расстройств ^13,14 .

В этом Заявлении о консенсусе мы обобщаем эпидемиологические исследования и исследования на животных, в которых изучались неврологические, урогенитальные и репродуктивные исходы, связанные с применением APAP в материнском и перинатальном периоде (рис. 1, 2). Основываясь на этом исследовании, мы считаем, что знаем достаточно, чтобы быть обеспокоенными потенциальными рисками развития, связанными с пренатальным воздействием APAP, и поэтому призываем к мерам предосторожности. Даем рекомендации по конкретному плану действий. Отметим, что в этой статье термины «женщины» и «мужчины» относятся к цисгендерным женщинам и цисгендерным мужчинам. Опубликованное исследование, цитируемое в этой статье, не рассматривает беременность у трансгендерных мужчин, небинарных людей или интерсексуалов.

Рис. 1: Связь между внутриутробным воздействием APAP, репродуктивным и нейроповеденческим развитием, предложенная в ходе обсервационных исследований на людях.

Обсервационные исследования на людях показывают, что внутриутробное воздействие N -ацетил- p -аминофенола (APAP) может быть связано как с репродуктивными, так и с нейроповеденческими нарушениями у обоих полов. Воздействие APAP во время беременности может увеличить риск аномалий мочеполовой и репродуктивной систем у мужчин, поскольку исследования выявили повышенный риск неопущения яичек (крипторхизм) и уменьшение расстояния между анусом и основанием полового члена, показатель, известный как аногенитальное расстояние (АГД). ). Как снижение АГД, так и крипторхизм являются индикаторами нарушения маскулинизации и факторами риска нарушений репродуктивной функции в более позднем возрасте. Пренатальное воздействие APAP также было связано с более ранним половым развитием женщин. Кроме того, эпидемиологические исследования постоянно предполагают, что пренатальное воздействие APAP может увеличить риск неблагоприятных последствий для развития нервной системы и поведения, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройство аутистического спектра, задержка речи (у девочек) и снижение коэффициента интеллекта. В совокупности исследования показывают, что время и продолжительность использования APAP матерью являются критическими факторами.

Изображение в полный размер

Рис. 2: Доказательства нарушения репродуктивного и неврологического развития APAP в исследованиях на животных.

Исследования in vivo, in vitro и ex vivo показали, что N -ацетил- p -аминофенол (АПАР) непосредственно нарушает гормонозависимые процессы, что приводит к нарушению репродуктивного развития и развития нервной системы у представителей обоих полов. Экспериментально было показано, что воздействие на плод у грызунов вызывает нарушения репродуктивной функции мочеполовой системы самцов, включая нарушения функции яичек, аномалии сперматозоидов и сексуального поведения. Эксперименты показали нарушение развития женских яичников, приводящее к уменьшению количества ооцитов и последующей ранней недостаточности яичников и последующему снижению фертильности. Было продемонстрировано, что воздействие APAP на плод вызывает изменения в нейротрансмиссии в головном мозге, проявляющиеся в изменении когнитивных функций, поведения и движений. Исследования показали, что эффект APAP зависит от времени воздействия по отношению к конкретным процессам развития и продолжительности, а также от дозы. АГД, аногенитальное расстояние.

Изображение в полный размер

Методы

Настоящее Заявление о консенсусе является результатом работы международной группы экспертов, в которую вошли клиницисты (специализирующиеся на неврологии, акушерстве и гинекологии и педиатрии), эпидемиологи и фундаментальные ученые (специализирующиеся на токсикологии, эндокринологии, репродуктивная медицина и нейроразвитие). Заявление было разработано 13 авторами независимо от конкретных обществ и колледжей. Процесс создания Заявления о консенсусе был инициирован параллельно в Европе (D.M.K., A.M.A., C.-G.B. и B.J.) и США (Z.L., S.H.S. и A.Z.B.). С.Х.С. председательствовал на первоначальном совместном совещании Z.L., A.Z.B., D.M.K., и после дополнительных консультаций с B.J., A.M.A. и C.-G.B., цели и стратегия были разработаны для совместного заявления. Группа экспертов решила не включать респираторные эффекты, поскольку систематические обзоры указывают на смешанные факторы; например, наличие инфекций дыхательных путей усложняет доказательство ^15,16,17 . Д.М.К. и А.З.Б. провел всесторонний обзор как экспериментальной, так и эпидемиологической литературы на английском языке, доступной в PubMed, опубликованной в период с 1 января 1995 г. по 25 октября 2020 г., включая систематические обзоры, с использованием следующих поисковых терминов: «ацетаминофен» или «парацетамол», «эндокринный», «репродуктивный». ‘, ‘урогенитальный’, ‘нейроразвитие’, ‘синдром дефицита внимания’, ‘расстройство аутистического спектра’, ‘гипоспадия’, ‘аногенитальная дистанция’ и ‘крипторхизм’. Затем в списках литературы идентифицированных статей был проведен поиск дополнительных релевантных статей. Были включены только исследования, в которых APAP изучался как независимое воздействие. Все соответствующие исследования обобщены в дополнительных таблицах 1–5. После обсуждения и обсуждения между авторами группа исполнительных писателей (AZB, SHS, BJ и DMK) написала первый черновик, который был разослан всем авторам для критической проверки. Конкретные рекомендации были приняты после обширного обсуждения и многочисленных черновиков и исправлений группой авторов. Никто за пределами группы авторов не был вовлечен в этот процесс. Впоследствии почти окончательный проект был распространен среди клиницистов, ученых и специалистов в области общественного здравоохранения, известных авторам в соответствующих дисциплинах, что привело к дальнейшим комментариям и изменениям. Окончательное заявление, учитывающее различные международные точки зрения, практику назначения и клинические соображения, поддержали 78 подписантов в дополнение к 13 авторам (дополнительная вставка 1).

APAP широко используется во время беременности

APAP является одним из наиболее часто используемых лекарств во всем мире ² . По оценкам, в США APAP используют до 65% беременных женщин ^18,19 . По оценкам, во всем мире более 50% беременных женщин используют APAP ^18,20,21 . Регуляторные органы, такие как FDA и EMA, уже давно рассматривают APAP как вариант для лечения боли и лихорадки при беременности при использовании в соответствии с указаниями ^9,10 , поскольку НПВП противопоказаны беременным женщинам на более поздних сроках беременности ^22,23 . Фармакотерапия во время беременности включает оценку пользы и риска, при которой существует компромисс между потенциальной пользой для матери и плода и возможным риском для плода ²⁴ . FDA ранее присваивало APAP рейтинг «B» для использования во время беременности во всех трех триместрах, что означает, что исследования на животных не продемонстрировали каких-либо рисков врожденных врожденных дефектов в результате воздействия на плод и что адекватных и хорошо контролируемых исследований не проводилось. беременные женщины ²⁰ . Кроме того, EMA обнаружило, что эпидемиологические данные неубедительны, а экспериментальные данные не соответствуют их стандартам ^10,25 .

Во время беременности использование АПАР важно для лечения высокой температуры и сильной боли, которые, если их не лечить, потенциально могут повлиять на развивающийся плод или мать ^{26,27,28,29,30,31} . Лихорадка является общепризнанным фактором риска многих заболеваний, включая дефекты нервной трубки и сердечно-сосудистые заболевания в более позднем возрасте ³² . Большинство исследований, но не все ^33,34 , предполагают, что жаропонижающие, такие как APAP, могут снизить этот риск ³² . В анализе ежедневного использования APAP среди беременных женщин, проведенном в 2020 году, 8% женщин, классифицированных как пользователи APAP, сообщили, что лихорадка является причиной использования ³⁵ . Напротив, обзор девяти когортных исследований показал, что снижение лихорадки связано с использованием APAP примерно у одной трети женщин, использующих APAP во время беременности ³ . Избирательное использование APAP для лечения головной боли, мышечной боли, болей в спине и инфекции объясняет использование APAP у большинства женщин, использующих APAP во время беременности ^3,35 . Важно отметить, что исследования показали, что у большинства женщин, использующих APAP во время беременности, его использование может быть без серьезных показаний или иметь лишь ограниченную эффективность при таких состояниях, как хроническая боль, боль в спине и колене, а также головная боль ^{36,37,38 ,39,40,41,42} . Исследования показывают, что у людей, страдающих мигренозной головной болью, в том числе у женщин репродуктивного возраста, количество дней с мигренью можно уменьшить за счет сокращения использования анальгетиков, включая APAP ^43,44 .

Исследования показывают, что женщины неохотно принимают лекарства во время беременности ^23,45 . Тем не менее, восемь из десяти женщин принимают по крайней мере одно лекарство, отпускаемое по рецепту или без рецепта, во время беременности ^45,46 , при этом АПАР является наиболее частым воздействием (65%) ^3,18 . Считается, что среди беременных женщин APAP и антибиотики имеют наименьший риск и наибольшую пользу ²³ . Более того, данные об использовании APAP могут быть занижены, поскольку одно исследование показало, что, когда их спрашивали об использовании в фармацевтических препаратах, многие беременные женщины не сообщали об использовании APAP, если их специально не спрашивали 9.0016 24 .

Мы призываем к принятию мер предосторожности

В этом Заявлении о консенсусе мы обобщаем исследования, показывающие неблагоприятные неврологические, урогенитальные и репродуктивные последствия, связанные с применением APAP в материнском и перинатальном периоде. Основываясь на этой экспериментальной и эпидемиологической литературе (дополнительные таблицы 1–4), мы считаем, что потенциальный вред от продолжающегося бездействия превышает вред, который может возникнуть в результате предупредительных мер. Мы признаем ограничения существующей эпидемиологической литературы и необходимость тщательного метаанализа (дополнительная таблица 5), и поэтому мы призываем к целенаправленным исследовательским усилиям. Эти усилия должны включать начало эпидемиологических и экспериментальных исследований для понимания гормональных, эпигенетических и метаболических механизмов, посредством которых действует АРАР и может неблагоприятно влиять на развитие. Эпидемиологические исследования должны разрабатываться специально с учетом следующих целей:

• Эпидемиологические исследования использования APAP во время беременности на людях должны быть разработаны таким образом, чтобы уменьшить путаницу в показаниях к применению.

• Эпидемиологические исследования использования APAP во время беременности на людях должны быть разработаны для контроля генетических факторов.

• Эпидемиологические исследования применения APAP во время беременности на людях должны быть разработаны таким образом, чтобы точно фиксировать воздействие и исход.

• Эпидемиологические исследования APAP на людях должны быть разработаны для изучения времени, дозировки и продолжительности воздействия как в пренатальном, так и в постнатальном периоде.

Поскольку эти совместные усилия и последующие систематические проверки потребуют значительного времени и ресурсов, мы предлагаем меры предосторожности, которые можно предпринять уже сейчас.

Мы рекомендуем женщинам консультироваться до или на ранних сроках беременности со следующими рекомендациями:

• Беременным женщинам следует воздержаться от использования APAP, если нет медицинских показаний.

• Беременные женщины должны проконсультироваться со своим врачом или фармацевтом, если они не уверены, показано ли использование, и перед использованием на долгосрочной основе.

• Беременные женщины должны свести к минимуму риск, используя самую низкую эффективную дозу АПАР в течение как можно более короткого времени.

Мы рекомендуем следующие конкретные действия для достижения целей повышения осведомленности пациентов и медицинских работников:

• Информационные рекомендации FDA по безопасности лекарственных средств от 2015 г. должны быть обновлены на основе оценки всех имеющихся научных данных ⁹ , включая как эпидемиологические, так и экспериментальные данные.

• Комитет по оценке рисков фармаконадзора EMA должен проанализировать самые последние исследования и выпустить обновленное сообщение о безопасности лекарственных средств ¹⁰ , включающее как эпидемиологические, так и экспериментальные данные.

• Ассоциации акушеров и гинекологов должны пересмотреть все доступные исследования и обновить свои рекомендации.

• Коалиция по информированию об ацетаминофене (кампания «Знай свою дозу») должна быть расширена за счет включения стандартизированных предупреждений, в том числе о том, что беременным женщинам следует воздержаться от использования APAP, если нет медицинских показаний.

• Все продажи препаратов, содержащих АПАР, независимо от страны, должны сопровождаться рекомендациями по применению при беременности. Эта информация должна включать предупреждающие этикетки на упаковке всех препаратов, содержащих АРАР. По возможности АПАР следует продавать только в аптеках (как это делается в настоящее время во Франции, Испании, Швеции, Финляндии и Исландии).

Хотя эти рекомендации могут существенно не отличаться от рекомендаций, которые в настоящее время даются беременным женщинам, мы считаем, что информирование о рисках, связанных с APAP, между медицинскими работниками и беременными женщинами оправдано из-за высокой распространенности использования и широко распространенного мнения о незначительном риске. Использование APAP должно быть сведено к минимуму, но в некоторых ситуациях, таких как высокая температура и/или сильная боль, это может быть курсом действий с наименьшим риском.

APAP является эндокринным разрушителем

Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы, вызывают беспокойство, поскольку они могут влиять на активность эндогенных гормонов, необходимых для здорового неврологического, мочеполового и репродуктивного развития ^2,47,48 . Известно, что APAP легко проникает через плаценту и гематоэнцефалический барьер ^49,50 . Во время беременности происходят изменения в метаболизме АРАР, что может сделать беременных женщин и их плод более уязвимыми для токсического воздействия. Например, доля молярной дозы APAP, которая превращается в окислительный метаболит N -ацетил- p -бензохинонимин может повышаться во время беременности ^51,52 .

Болеутоляющие и жаропонижающие свойства АПАР до сих пор полностью не изучены. Тем не менее, несколько линий доказательств предполагают, что APAP действует как на периферии, так и в центре через несколько механизмов. Например, считается, что одним из способов облегчения боли с помощью APAP является ингибирование передачи сигналов простагландина ⁵³ . Кроме того, APAP ингибирует серотонинергические механизмы в клинических исследованиях ⁵⁴ . APAP также действует как пролекарство для анальгетических метаболитов ⁵⁵ ; в экспериментальных исследованиях эти метаболиты активируют серотонинергические, опиоидергические, ваниллоидные и каннабиноидные рецепторы, а также каналы временного рецепторного потенциала ^53,56 . Простагландины представляют собой липидные соединения, играющие физиологически важную роль в развитии гонад у обоих полов и в развитии головного мозга ^57,58,59 ; следовательно, некоторые из разрушающих эффектов APAP, вероятно, опосредованы этим путем. Более того, все больше клинических данных свидетельствуют о том, что действие АРАР по ингибированию передачи сигналов простагландинов в третьем триместре может привести к сужению артериального протока, состоянию, которое может привести к потере плода или опасной для жизни сердечной недостаточности у новорожденного ⁶⁰ .

Исследования in vivo, in vitro и ex vivo показали, что АРАР непосредственно воздействует на гормонозависимые процессы, включая ингибирование продукции андрогенов и повышение продукции эстрогенов, нарушение стероидогенеза, истощение сульфатированных половых гормонов, нарушение иммунной функции, индукцию окислительного стресс и непрямая активация эндоканнабиноидной системы ^{1,2,61,62,63,64,65} . Независимо от APAP, эти процессы рассматриваются как механизмы, связанные с развитием нарушений развития нервной системы.0016 66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76 и нарушения репродуктивной функции ² . В дополнение к потенциальному влиянию на нейрональное и репродуктивное развитие, сочетание клинических исследований с экспериментальной работой на животных моделях и клеточных линиях также позволяет предположить, что воздействие APAP во время беременности может снижать количество гемопоэтических стволовых клеток плода, изменять стероидогенез в плаценте и вызывать повреждение плаценты. ^{65,77,78,79,80} .

Исследования внутриутробного воздействия APAP выявили влияние на развитие как на мышах, так и на крысах. В этих исследованиях дозы варьировались от максимально безопасной дозы для беременной женщины в 50 мг/кг в день до 1430 мг/кг в день (дополнительные таблицы 2, 4) 9.0016 81,82 . В большинстве исследований использовалось от 200 до 400 мг/кг в день, что находится в подходящем диапазоне для сравнения исследований воздействия на животных и человека, если принять во внимание разницу в размерах тела. Следовательно, для таких исследований обычно применяется система аллометрии (как анатомия, физиология и поведение изменяются в зависимости от размера тела), основанная на площади поверхности тела, где данные о дозах на мышах и крысах делятся на коэффициент 12,33 и 6,2 соответственно, чтобы достичь эквивалентной человеческой дозы ⁸³ .

В совокупности APAP обладает многими ключевыми характеристиками для определения опасности химического вещества, нарушающего работу эндокринной системы ⁸⁴ . Однако понимание точных механизмов, которые приводят к определенному результату у людей, затруднено, поскольку APAP потенциально взаимодействует с несколькими критическими путями во время развития, такими как простагландины и стероиды. Кроме того, механизмы, приводящие к репродуктивным исходам, вызванным APAP, вероятно, не такие, как те, которые приводят к неврологическим исходам. Кроме того, эффект APAP зависит от времени воздействия; например, любое влияние на маскулинизацию яичек может не обязательно совпадать с влиянием на маскулинизацию мозга.

Потенциальные урогенитальные и репродуктивные эффекты

Опасения по поводу безопасности APAP в отношении урогенитальных и репродуктивных эффектов не рассматривались в обзорах государственных органов, таких как FDA, или акушерских и гинекологических ассоциаций ^9,85,86 . Хотя некоторые исследования не показали эффектов, вызванных APAP, все больше данных свидетельствует о том, что APAP обладает способностью нарушать развитие репродуктивного тракта животных и человека, от внутриутробной жизни до взрослой жизни у обоих полов ^1,2 . Экспериментально было показано, что воздействие на плод на животных моделях вызывает расстройства мужского мочеполового тракта за счет снижения действия андрогенов ² . Кроме того, экспериментальные модели постоянно показывают нарушение развития яичников, что приводит к снижению фертильности при той же дозе или близкой к дозе, используемой беременными женщинами ^87,88 .

Эпидемиологические данные о воздействии урогенитального и репродуктивного органов

Взаимосвязь между пренатальным воздействием APAP и урогенитальными и репродуктивными аномалиями изучалась в 11 обсервационных исследованиях в шести когортах, включающих более 130 000 пар мать-ребенок из разных частей мира ^{24,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98} (всесторонний обзор литературы, включая размеры эффекта, см. в дополнительной таблице 1). Результаты пяти из этих исследований показывают, что пренатальное воздействие APAP связано с аномалиями мочеполовой и репродуктивной систем у мужчин, демонстрируя повышенный риск неопущения яичек у мужчин (крипторхизм) ^24,89,90 и уменьшение аногенитального расстояния (AGD) ^{91, 92} . Дополнительное исследование показало связь между пренатальным воздействием APAP и ранним половым созреванием у женщин 9.0016 93 . Четыре исследования не выявили повышенного риска гипоспадии в результате пренатального воздействия APAP ^94,95,96,97 .

АГД — расстояние между анусом и основанием полового члена, являющееся показателем степени маскулинизации половых органов ^51,91,92,99 . И АГД, и крипторхизм являются факторами риска нарушений репродуктивной функции в более позднем возрасте ¹³ . Снижение AGD было обнаружено у мальчиков после воздействия APAP в течение 8-14 недель беременности, что совпадает со временем окна программирования маскулинизации. В этот период мужское репродуктивное развитие (в т.ч. АГД) считается запрограммированным ^{91 100} . Важно отметить, что снижение AGD повторяется в экспериментальных исследованиях на мышах и крысах, когда животные подвергаются воздействию в эквивалентном окне программирования грызунов (объяснено позже). Другое исследование продемонстрировало снижение АГД у мальчиков, подвергшихся воздействию комбинации АПАР и НПВП во время беременности, что свидетельствует о потенциальном аддитивном эффекте, поскольку воздействие только АПАР не приводило к существенной разнице в АГД ⁹² . Подобная аддитивность с другими анальгетиками наблюдалась при крипторхизме, где связь наиболее сильна среди матерей, использующих более одного анальгетика во время беременности ²⁴ . Кроме того, воздействие APAP в течение >2 недель повышало риск крипторхизма ²⁴ . Большинство ассоциаций с крипторхизмом наблюдается после длительного воздействия APAP (> 2 недель) в период с конца первого до начала второго триместра, что согласуется с критическими временными окнами для развития ^2,91 . Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что время и продолжительность использования APAP матерью являются критическими факторами и что краткосрочное использование APAP может иметь ограниченный риск.

Хотя это и не имеет прямого отношения к доказательствам эффектов APAP in utero, исследования также показали, что у взрослых мужчин, принимавших APAP, увеличивалось время до беременности, снижалась выработка тестостерона и отмечались аномалии сперматозоидов, включая фрагментацию ДНК ^{101 102} . Кроме того, воздействие APAP на семенники взрослых ex vivo аналогично показало негативное влияние на выработку тестостерона ¹⁰³ . Одно когортное исследование, в котором изучалось пренатальное воздействие APAP и репродуктивные исходы у женщин, выявило все более раннее достижение маркеров полового развития у женщин (например, волос на лобке и в подмышечных впадинах) с увеличением числа недель пренатального воздействия APAP в зависимости от дозы ⁹³ .

В этих обсервационных исследованиях учитывались многочисленные смешанные факторы, но они были потенциально ограничены остаточными искажениями, воздействием и неправильной классификацией результатов. Вмешательство по показанию к применению контролировалось в девяти исследованиях ^{24,89,90,93,94,95,97,101,102} . Оценка воздействия основывалась на сообщениях матерей об использовании APAP во всех 11 исследованиях. В этих когортах информация о воздействии была собрана своевременно, чтобы попытаться свести к минимуму ошибочную классификацию воздействия и погрешность припоминания. Важно отметить, что такая неправильная классификация, скорее всего, будет недифференциальной и приведет к недооценке истинного эффекта, а не к представлению ложных ассоциаций ¹⁰⁴ .

Все больше данных свидетельствует о том, что внутриутробное воздействие APAP связано с аномалиями мочеполовой системы и репродуктивного тракта у мужчин (рис. 1). Несоответствия между исследованиями, вероятно, связаны с различиями в методологиях оценки воздействия и исходов. Более того, тот факт, что АРАР является менее сильным антиандрогеном, чем другие фармацевтические препараты (например, кетоконазол), вероятно, означает, что только крупные исследования могут быть достаточно мощными для обнаружения эффектов.

Экспериментальные данные о влиянии на мочеполовую систему и репродуктивную функцию

В соответствии с данными эпидемиологических исследований воздействие APAP было связано с нарушениями функции яичек, аномалиями спермы и развитием нарушений репродуктивной функции у мужчин в ряде исследований, включающих in vitro, ex модели vivo и in vivo (дополнительная таблица 2). Эти данные свидетельствуют о том, что несколько механизмов действия приводят к снижению уровня гормонов, важных для нормального репродуктивного развития, и ингибированию пролиферации и дифференцировки зародышевых клеток. Например, экспериментальные исследования показали, что APAP может снижать выработку тестостерона в семенниках плода человека 9.0016 105 . Было обнаружено, что лечение беременных мышей и крыс APAP вызывает урогенитальные аномалии, такие как снижение AGD у потомства мужского пола, что связано со снижением гормонального уровня во время окна программирования маскулинизации ^24,64,105 . Различия и несоответствия остаются между исследованиями, которые могут быть связаны с несколькими факторами, включая вид, штамм, возраст, стадию развития, дозу, продолжительность, способ и график введения, среди прочего. Однако убедительные данные исследований на грызунах и экспериментов с клетками и тканями человека, проведенных в нескольких независимых лабораториях, показывают, что как кратковременное (например, 24 часа), так и длительное (например, 1 неделя) воздействие АРАР приводит к снижению андрогены ^{24 105} .

Как острое воздействие (24 часа), так и длительное воздействие (например, 1 неделя ex vivo или от 7 дней после полового акта до рождения in vivo) тканей половых желез грызунов и человека продемонстрировали неблагоприятное воздействие APAP развитие и пролиферация зародышевых клеток ^81,106 . Кроме того, пренатальное воздействие APAP на мышей с 7 дня после коитума до рождения, по-видимому, ухудшает сексуальное поведение самцов во взрослом возрасте, нарушая сексуальное нейроповеденческое программирование ¹⁰⁷ .

Четыре независимые исследовательские группы последовательно установили, что пренатальное воздействие APAP может ухудшить репродуктивное здоровье и фертильность женщин ^{81,87,88,106,108,109} . Эти группы использовали разные модели как на крысах, так и на мышах с воздействием APAP в дозах, эквивалентных или близких к максимальной рекомендуемой дозе для человека, в период от 7 дней после полового акта до рождения или от 13,5 дней после полового акта до рождения. Объединенные данные показывают, что воздействие APAP приводит к уменьшению первичных зародышевых клеток и задержке мейотического входа, что приводит к уменьшению количества фолликулов во взрослых яичниках и последующему бесплодию из-за ранней недостаточности яичников ^{81 106 108 109} . Важно отметить, что влияние APAP на женское развитие еще не было должным образом изучено в обсервационных исследованиях на людях.

Потенциальное воздействие на развитие нервной системы

Развивающийся человеческий мозг исключительно уязвим к воздействию токсичных химических веществ. Критические периоды уязвимости развития возникают в период внутриутробного развития, а также в младенчестве и раннем детстве ¹¹⁰ . На этих чувствительных этапах жизни некоторые химические вещества могут вызвать необратимое повреждение головного мозга при низких уровнях воздействия ¹¹¹ .

The epidemiological evidence of neurodevelopmental effects

The relationships between prenatal APAP exposure and adverse neurodevelopmental outcomes have been investigated in 29 observational studies in 14 cohorts including over 220,000 mother–child pairs from different parts of the world ^{19,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138} (for review of литературу, включая размеры эффекта, см. в дополнительной таблице 3). Из этих исследований 26 выявили положительную связь с воздействием APAP во время беременности и ряд клинически оцененных и зарегистрированных родителями исходов развития нервной системы, в первую очередь синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) ^{115,119,120,121,123,126,129,130,131,132,133,134,137,138} and related behavioural abnormalities ^{19,116,117,118,135} , but also autism spectrum disorder (ASD) ^121,124,130 , language delays ^{117,118,127,136} , decreased IQ ¹¹³ , cerebral palsy ¹²² , oppositional–defiant disorder ¹²⁵ , decreased исполнительная функция ^112,114 и расстройства поведения ¹²⁵ . Масштабы эффекта в целом были скромными, но поскольку воздействие широко распространено ^1,107 , даже небольшой размер эффекта может привести к большому количеству пораженных детей. Dose–response has been investigated in 19 studies ^{112,113,114,116,117,118,119,120,121,122,124,127,128,129,130,133,136,137,138} and of these, 16 studies ^{112,114,116,117,118,119,120,121,122,124,127,129,130,133,136,137} identified a dose–response association, whereby increased duration of exposure was associated with increased risk. Во многих из этих исследований ассоциации были слабыми для краткосрочного воздействия, что позволяет предположить, что краткосрочное использование может иметь ограниченный риск. Как и в случае с репродуктивными и урогенитальными последствиями, важно время воздействия, поскольку самый высокий риск, по-видимому, возникает при воздействии во втором и третьем триместрах беременности (за некоторыми исключениями 9).0016 112 113 114 ). В двух исследованиях также изучалось воздействие APAP в младенчестве. Одно исследование воздействия на младенцев выявило связь со сниженной исполнительной функцией в середине детства и плохим поведением ¹¹⁴ , тогда как другое не обнаружило связи с результатами когнитивного развития ¹⁹ .

Эти 29 обсервационных исследований были ограничены потенциальной путаницей, в том числе показаниями к использованию APAP, генетическими факторами и систематической ошибкой, вызванной воздействием и ошибочной классификацией результатов, а также выбыванием участников из исследования для последующего наблюдения ¹³⁹ . Несколько аналитических методов были использованы для контроля смешивания по признаку, при этом результаты в основном остались без изменений ^3,41 . Одинаковый риск заболевания, наблюдаемый при разных показаниях, подтверждает причинно-следственную связь, поскольку разные показания (например, лихорадка и боль в спине) вряд ли механически влияют на риск заболевания сходным образом ¹⁴⁰ . С помощью таких методов, как контрольный план для братьев и сестер, оценка полигенного риска и отрицательный контроль, были предприняты усилия по контролю генетического смешения в 16 исследованиях с небольшим влиянием на сообщаемые ассоциации во всех, кроме двух, из этих исследований ^{115 116} . Оценка воздействия APAP основывалась на самоотчетах матерей в 24 исследованиях, на биомаркерах в пяти исследованиях ^{127,128,129,130,137} и на записях о назначении в одном исследовании ¹³⁸ . Хотя одно исследование, в котором использовались как биомаркеры, так и самооценка воздействия, показало, что две меры воздействия коррелировали ¹²⁷ , неправильная классификация воздействия остается проблемой в исследованиях, использующих самоотчеты матерей ²⁴ . Своевременный сбор информации о воздействии, вероятно, сведет к минимуму такую ​​неправильную классификацию воздействия и систематическую ошибку припоминания. Важно отметить, что неправильная классификация, как упоминалось выше, скорее всего, будет недифференциальной и приведет к недооценке истинного эффекта, а не к представлению ложных ассоциаций ¹⁰⁴ . Недооценка может быть существенной, о чем свидетельствуют гораздо более сильные ассоциации, о которых сообщалось в исследованиях биомаркеров ^{127,129,130,137} , чем в исследованиях, основанных на самоотчетах.

Два важных исследования преодолели некоторые важные ограничения предыдущих исследований. В исследовании 2021 года оценивалась связь между уровнями метаболитов APAP в плазме пуповины (прямое свидетельство воздействия на плод ¹⁴¹ ) и диагностированным врачом у детей СДВГ, РАС и другими нарушениями развития с использованием данных Boston Birth Cohort ¹³⁰ . Концентрации метаболитов APAP в плазме пуповины в первом терциле по сравнению со вторым и третьим терцилями были связаны с более чем двукратным повышением вероятности диагноза СДВГ и до трехкратного повышения вероятности диагноза РАС. Анализы чувствительности и анализы подгрупп выявили последовательную связь между концентрациями метаболитов APAP и СДВГ и РАС в разных слоях потенциальных искажающих факторов, включая показания матери, употребление психоактивных веществ, преждевременные роды, а также возраст и пол ребенка.

В проспективном когортном исследовании 2020 года, проведенном в Квебеке, Канада, дети, подвергшиеся пренатальному воздействию APAP (по меконию), подвергались повышенному риску диагностированного врачом СДВГ и гиперактивности, на что указывала связь мозга в состоянии покоя в возрасте 6 лет и старше. 7 лет ¹³⁷ . По сравнению с отсутствием APAP, обнаружение APAP в меконии было связано с удвоением шансов СДВГ. Также была обнаружена связь доза-реакция. Пренатальное воздействие APAP также было связано с усилением отрицательной связи между левой префронтальной корой (лобно-теменное семя) и правой прецентральной извилиной, что опосредовало связь APAP с гиперактивностью. Авторы заявили, что «эти результаты предполагают, что предыдущие исследования могли быть смещены в сторону нуля из-за неточного материнского воспоминания. Таким образом, связь между пренатальным приемом ацетаминофена и СДВГ может быть даже сильнее, чем предполагалось ранее»9.0016 137 . Это исследование впервые установило связь между пренатальным воздействием APAP и физическими проявлениями неврологических изменений. Это исследование не только потенциально идентифицирует лежащий в основе механизм, но также снижает опасения, что ассоциации, обнаруженные в более ранних исследованиях, могли быть связаны с диагностической неточностью, вызванной субоптимальным или субъективным измерением результатов ¹³⁹ . Ограничением исследования является то, что оно не контролировалось по показаниям; однако, когда размеры эффекта велики, как видно из этого исследования, остаточное смешение неконтролируемыми факторами является менее вероятным объяснением выявленных ассоциаций ¹⁴² .

Современные исследования биомаркеров не лишены ограничений в оценке экспозиции. Например, существующие стандартные целевые методы основаны на анализе свободного APAP и конъюгатов фазы II после ферментативной деконъюгации ¹⁴³ . Этот метод захватывает только часть метаболического пути и оставляет довольно короткое окно для оценки АРАР из-за его короткого периода полувыведения (4–6 часов) ^141,143,144 , что может привести к недооценке фактического воздействия. Таким образом, исследование 2021 года показало, что биомаркеры, идентифицированные с помощью стандартных методов, используемых в биомониторинге, неадекватны для биомониторинга человека непостоянного химического вещества, такого как APAP, и приводят к недооценке фактического воздействия ¹⁴¹ .

Экспериментальные данные о влиянии на развитие нервной системы

Экспериментальные исследования на животных показали, что перинатальное воздействие APAP, даже в низких терапевтических дозах, увеличивает риск мозговых и поведенческих нарушений у грызунов ^{51,145,146,147,148,149,150,151} , что подтверждается эпидемиологическими данными (дополнительная таблица 4). Исследование 2019 года показало, что APAP попадает в развивающийся мозг и спинномозговую жидкость крысы в ​​больших количествах, чем во взрослый мозг. Длительное (5 дней) воздействие на плод приводило к еще более высокой скорости передачи, чем кратковременное воздействие, что могло привести к накоплению APAP в мозге плода ⁵⁰ . В соответствии с эпидемиологическими данными, исследования показали, что самые сильные последствия длительного использования и воздействия проявляются во время, эквивалентное началу третьего триместра беременности и периоду, предшествующему рождению у людей ^69,148 .

Воздействие APAP на пути каннабиноидов и простагландинов по отдельности или в комбинации может быть возможным механизмом ^{1,62,65,69,152,153,154} . Жаропонижающий эффект АПАР заключается в ингибировании простагландин-синтезирующих ферментов циклооксигеназы в головном мозге ¹⁵⁵ . Простагландин E2 представляет собой эндогенную липидную молекулу, участвующую в нормальном развитии мозга, регулирующую развитие мозжечка и вызывающую маскулинизацию преоптической области мозга ⁷⁰ . Новые клинические и молекулярные исследования предоставили убедительные доказательства того, что аномальная передача сигналов циклооксигеназы 2 и простагландина E2 связана с патологией и поведением, связанными с РАС ^{68,69,154,156,157,158} . Другие данные свидетельствуют о том, что обезболивающий эффект АПАР действует через эндоканнабиноидную систему 9.0016 159 . Эндоканнабиноидная система представляет собой сложную сеть липидных сигнальных путей, играющих важную роль в развитии нервной системы ¹⁶⁰ . Изменения эндоканнабиноидной системы были обнаружены как в мозге, так и в иммунной системе людей с РАС ^161,162 . Исследования на мышах продемонстрировали появление поведения, подобного РАС, после различных генетических или фармакологических манипуляций, нацеленных на эндоканнабиноидную систему ¹⁶⁰ .

Как и в случае с репродуктивными исследованиями, несоответствия между исследованиями могут быть связаны с такими факторами, как вид, штамм, возраст, доза, продолжительность воздействия, а также способ и график введения. Тем не менее, особым препятствием является сложность перевода человеческих исходов, таких как СДВГ и РАС, в поведение на модели животных. Будущие исследования должны включать оценку воздействия на мозг и поведение у видов более высокого порядка, как в пренатальном, так и в раннем периоде жизни, для конкретных показаний и периодов воздействия ¹⁵³ .

Выводы

Это Консенсусное заявление APAP является призывом расставить приоритеты в исследовательских инициативах и предоставить научно обоснованные медицинские рекомендации по использованию APAP беременными женщинами с целью повышения осведомленности, чтобы женщины могли принимать обоснованные решения, которые приведут к минимизации воздействия APAP. . Поэтому мы призываем такие агентства, как FDA и EMA, а также соответствующие акушерские и гинекологические общества проанализировать все имеющиеся данные, охватывающие как эпидемиологические, так и экспериментальные исследования, чтобы можно было предоставить основанную на фактических данных оценку риска для информирования пациентов и их медицинского обслуживания. профессионалы. Ограничения, которые мы выявили в существующей литературе, должны быть устранены в хорошо спланированных исследованиях, которые точно фиксируют использование лекарств во время беременности и сводят к минимуму потенциальную путаницу из-за неправильной классификации показаний и воздействия.

Здесь мы признаем нашу профессиональную и социальную ответственность за выполнение этого действия, даже перед лицом неопределенности, в свете серьезных последствий бездействия. Этот призыв к действию согласуется с Консенсусным заявлением ⁴⁷ по предотвращению экологических рисков, связанных с развитием нервной системы (TENDR) 2016 г. , которое мы поддерживаем:

«Мы, как общество, должны иметь возможность принимать защитные меры, когда научные данные указывают на то, что химическое вещество беспокойство, а не ждать однозначных доказательств того, что химическое вещество причиняет вред нашим детям. Доказательства токсического воздействия на развитие нервной системы любого типа — эпидемиологического, токсикологического или механистического — сами по себе должны представлять собой сигнал, достаточный для того, чтобы вызвать расстановку приоритетов и определенный уровень действий». ⁴⁷ .

Кроме того, в новом заключении, опубликованном Американским колледжем акушеров и гинекологов, говорится, что гинекологам следует проверять пациенток на предмет воздействия химических веществ из окружающей среды до и во время беременности и давать советы о том, как минимизировать риски. Мы поддерживаем это заявление, которое соответствует нашим рекомендациям ¹⁶³ .

APAP является изменяемым воздействием. Мы признаем, что существуют ограниченные медицинские альтернативы для лечения боли и лихорадки; тем не менее, мы считаем, что совокупный вес научных данных на животных и людях достаточно убедителен, чтобы медицинские работники предостерегали беременных женщин от его неизбирательного использования как в качестве отдельного ингредиента, так и в сочетании с другими лекарствами. Мы рекомендуем беременным женщинам применять АПАР с осторожностью в самой низкой эффективной дозе в течение как можно более короткого времени. Длительное использование или использование высоких доз должно быть ограничено показаниями, рекомендованными медицинским работником. На упаковке должны быть предупредительные этикетки с данными рекомендациями. Учитывая высокую распространенность использования APAP беременными женщинами, последствия сокращения использования для общественного здравоохранения могут быть значительными.

Ссылки

1. Konkel, L. Репродуктивная головная боль? Изучение ацетаминофена как потенциального эндокринного разрушителя. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 126 , 032001 (2018).

   ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

2. Kristensen, D.M. et al. Применение анальгетиков – распространенность, биомониторинг, эндокринные и репродуктивные эффекты. Нац. Преподобный Эндокринол. 12 , 381–393 (2016).

   КАС пабмед Google ученый

3. Бауэр, А.З., Крибель, Д., Герберт, М.Р., Борнехаг, К.-Г. и Свон, С. Х. Пренатальное воздействие парацетамола и развитие нервной системы у детей: обзор. Горм. Поведение 101 , 125–147 (2018).

   КАС пабмед Google ученый

4. Рынки и исследования. Мировой рынок ацетаминофена в 2020 г. по производителям, регионам, типам и приложениям, прогноз до 2026 г. Marketsandresearch.biz https://www.marketsandresearch.biz/report/43101/global-acetaminophen-market-2020-by-manufacturers-regions-type-and-application-forecast-to-2026 (2020).

5. Ларсон, А. М. и др. Ацетаминофен-индуцированная острая печеночная недостаточность: результаты многоцентрового проспективного исследования в США. Гепатология 42 , 1364–1372 (2005).

   КАС пабмед Google ученый

6. Ротундо, Л. и Пирсопулос, Н. Повреждение печени, вызванное парацетамолом, и проблемы, связанные с преднамеренным и непреднамеренным использованием. Мир Дж. Гепатол. 12 , 125–136 (2020).

   ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

7. Берарди Г., Такфилд Л., ДелВеккио М. Т. и Аронофф С. Дифференциальный диагноз острой печеночной недостаточности у детей: систематический обзор. Педиатр. Гастроэнтерол. Гепатол. Нутр. 23 , 501–510 (2020).

   ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

8. Li, J., Chiew, A.L., Isbister, G.K. & Duffull, S.B. Конъюгация сульфатов может быть ключом к гепатотоксичности при передозировке парацетамола. Бр. Дж. Клин. Фармакол. 87 , 2392–2396 (2021).

   КАС пабмед Google ученый

9. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Сообщения FDA по безопасности лекарственных средств: FDA рассмотрело возможные риски использования обезболивающих препаратов во время беременности. https://www.fda.gov/media/^{/скачать (2015).}

10. Европейское агентство по лекарственным средствам. Рекомендации PRAC по сигналам: приняты на заседании PRAC 12–15 марта 2019 г. https://www.ema.europa. eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-12-15-march-2019-prac-meeting_en.pdf (2019).

11. Заблоцкий Б. и др. Распространенность и тенденции нарушений развития среди детей в США: 2009–2017 гг. Педиатрия 144 , e201 (2019).

    ПабМед Google ученый

12. De Jonge, C. & Barratt, C.L.R. Нынешний кризис мужского репродуктивного здоровья: острая необходимость в политической, социальной и исследовательской дорожной карте. Андрология 7 , 762–768 (2019).

    ПабМед Google ученый

13. Skakkebaek, N. E. et al. Мужские репродуктивные расстройства и тенденции фертильности: влияние окружающей среды и генетическая предрасположенность. Физиол. 96 , 55–97 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

14. «>

    Левин Х. и др. Временные тенденции количества сперматозоидов: систематический обзор и мета-регрессионный анализ. Гул. Воспр. Обновление 23 , 646–659 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

15. Weatherall, M., Ioannides, S., Braithwaite, I. & Beasley, R. Связь между употреблением парацетамола и астмой: причинно-следственная связь или совпадение? клин. Эксп. Аллергия 45 , 108–113 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

16. Fan, G., Wang, B., Liu, C. & Li, D. Пренатальное использование парацетамола и астма у детей: систематический обзор и метаанализ. Аллергол. Иммунопатол. 45 , 528–533 (2017).

    КАС Google ученый

17. Cheelo, M. et al. Воздействие парацетамола во время беременности и раннего детства и развитие детской астмы: систематический обзор и метаанализ. Арх. Дис. Ребенок. 100 , 81–89 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

18. Верлер, М. М., Митчелл, А. А., Эрнандес-Диас, С. и Хонейн, М. А. Использование безрецептурных лекарств во время беременности. утра. Дж. Обст. Гинекол. 193 , 771–777 (2005).

    ПабМед Google ученый

19. Bertoldi, A.D. et al. Ассоциации применения ацетаминофена во время беременности и первого года жизни с развитием нервной системы в раннем детстве. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 34 , 267–277 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

20. Сервей Дж. и Чанг Дж. Лекарства, отпускаемые без рецепта, при беременности. утра. фам. Врач 90 , 548–555 (2014).

    ПабМед Google ученый

21. «>

    Masarwa, R. et al. Пренатальное воздействие ацетаминофена и риск развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и расстройства аутистического спектра: систематический обзор, метаанализ и метарегрессионный анализ когортных исследований. 901:11 утра. Дж. Эпидемиол. 187 , 1817–1827 (2018).

    ПабМед Google ученый

22. Li, D.-K., Ferber, J.R., Odouli, R. & Quesenberry, C. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов во время беременности и риск выкидыша. утра. Дж. Обст. Гинекол. 219 , 275.e1–275.e8 (2018).

    КАС Google ученый

23. Ceulemans, M. et al. Представления женщин о лекарствах и приверженность к фармакотерапии во время беременности: возможности для местных фармацевтов. Тек. фарм. Дес. 25 , 469–482 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

24. «>

    Kristensen, D.M. et al. Внутриутробное воздействие мягких анальгетиков является фактором риска развития нарушений репродуктивной функции самцов у человека и крыс. Гул. Воспр. 26 , 235–244 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

25. Блэк, Э. и др. Использование лекарств и обезболивание во время беременности: критический обзор. Боль. Практика. 19 , 875–899 (2019).

    ПабМед Google ученый

26. Croen, L.A. et al. Инфекция и лихорадка при беременности и расстройства аутистического спектра: результаты исследования раннего развития. Аутизм Res. 12 , 1551–1561 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

27. Gustavson, K. et al. Материнская лихорадка во время беременности и синдром дефицита внимания с гиперактивностью у потомства. Науч. Респ. 9 , 9519 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

28. Брукато, М. и др. Пренатальное воздействие лихорадки связано с расстройством аутистического спектра в Бостонской когорте новорожденных. Аутизм Res. 10 , 1878–1890 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

29. Каллин, Б. и Рейс, М. Текущее фармакологическое лечение хронической боли во время беременности. Наркотики 76 , 915–924 (2016).

    ПабМед Google ученый

30. Драйер, Дж. В., Андерсен, А.-М. Н. и Берг-Бекхофф, Г. Систематический обзор и метаанализ: лихорадка во время беременности и влияние на здоровье потомства. Педиатрия 133 , e674–e688 (2014).

    ПабМед Google ученый

31. «>

    Сасс, Л. и др. Лихорадка во время беременности и риск врожденных пороков развития: когортное исследование. BMC Беременность Роды 17 , 413 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

32. Грэм, Дж. М. Дж. Обновленная информация о влиянии материнской гипертермии на беременность. Врожденные дефекты Res. 112 , 943–952 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

33. Li, Z. et al. Материнский грипп или лихорадка, прием лекарств и дефекты нервной трубки: популяционное исследование случай-контроль в Северном Китае. Рождение. Дефекты рез. А. Клин. Мол. Тератол. 79 , 295–300 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

34. Ван М., Ван З.-П., Гонг Р. и Чжао З.-Т. Материнский грипп или лихорадка, использование лекарств в первом триместре и риск дефектов нервной трубки: исследование случай-контроль в больнице в Китае. Чайлдс Нерв. Сист. 30 , 665–671 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

35. Bandoli, G., Palmsten, K. & Chambers, C. Использование ацетаминофена во время беременности: изучение распространенности, сроков и показаний к применению в когорте предполагаемых новорожденных. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 34 , 237–246 (2020).

    ПабМед Google ученый

36. Сараджотто, Б. Т. и др. Парацетамол при болях в пояснице. Кокрановская система базы данных. Ред. 2016 , CD012230 (2016).

    Центральный пабмед Google ученый

37. Jefferies, S. et al. Рандомизированное контролируемое исследование влияния обычного парацетамола на гриппозную инфекцию. Респирология 21 , 370–377 (2016).

    ПабМед Google ученый

38. «>

    Эннис, З. Н., Дидериксен, Д., Вегтер, Х. Б., Хандберг, Г. и Поттегард, А. Ацетаминофен при хронической боли: систематический обзор эффективности. Базовая клин. Фармакол. Токсикол. 118 , 184–189 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

39. Назарко Л. Парацетамол помогает или препятствует заживлению при бактериальных инфекциях? Бр. J. Сообщество медсестер. 19 , 335–339 (2014).

    ПабМед Google ученый

40. Леопольдино, А. О. и др. Парацетамол в сравнении с плацебо при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов. Кокрановская система базы данных. Ред. 2 , CD013273 (2019 г.).

    ПабМед Google ученый

41. Олсен Дж. и Лью З. Программирование психического здоровья плода с помощью ацетаминофена? Ответ на заявление SMFM: пренатальное употребление ацетаминофена и СДВГ. Экспертное заключение. Препарат Саф. 16 , 1395–1398 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

42. Стивенс Г., Дерри С. и Мур Р. А. Парацетамол (ацетаминофен) для неотложного лечения эпизодической головной боли напряжения у взрослых. Кокрановская система базы данных. Ред. 2016 , CD011889 (2016).

    Центральный пабмед Google ученый

43. Engelstoft, I.M.S. et al. Полная отмена является наиболее подходящим методом лечения головной боли, вызванной злоупотреблением лекарствами: рандомизированное контролируемое открытое исследование. евро. Дж. Боль. 23 , 1162–1170 (2019).

    ПабМед Google ученый

44. Tassorelli, C. et al. Согласованный протокол лечения головной боли, связанной с чрезмерным использованием лекарств: оценка в многоцентровом многонациональном исследовании. Цефалгия, международный J. Головная боль 34 , 645–655 (2014).

    Google ученый

45. Норденг, Х., Истрём, Э. и Эйнарсон, А. Восприятие риска в отношении использования лекарств и других воздействий во время беременности. Евро. Дж. Клин. Фармакол. 66 , 207–214 (2010).

    ПабМед Google ученый

46. Lupattelli, A. et al. Использование лекарств во время беременности: перекрестное многонациональное интернет-исследование. BMJ Open 4 , e004365 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

47. Bennett, D. et al. Проект TENDR: нацелен на экологические риски для развития нервной системы, согласованное заявление TENDR. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 124 , А118–А122 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

48. Уилсон, Х. А., Крейтон, К., Шарфман, Х., Холерис, Э. и Макласки, Н. Дж. Эндокринные взгляды на патофизиологию расстройств аутистического спектра. Невролог https://doi.org/10.1177/1073858420952046 (2020).

    Артикул пабмед Google ученый

49. Леви, Г., Гарретсон, Л. К. и Сода, Д. М. Письмо: доказательства переноса ацетаминофена через плаценту. Педиатрия 55 , 895 (1975).

    КАС пабмед Google ученый

50. Koehn, L., Habgood, M., Huang, Y., Dziegielewska, K. & Saunders, N. Детерминанты проникновения лекарств в развивающийся мозг. F1000Research 8 , 1372 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

51. «>

    Zafeiri, A., Mitchell, R.T., Hay, D.C. & Fowler, P.A. Безрецептурные анальгетики во время беременности: всесторонний обзор глобальной распространенности и безопасности для потомства. Гул. Воспр. Обновление 27 , 67–95 (2021).

    ПабМед Google ученый

52. Миан, П. и др. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование для характеристики фармакокинетики ацетаминофена и образования N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI) у небеременных и беременных женщин. клин. Фармакокинетика. 59 , 97–110 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

53. Грэм, Г. Г., Дэвис, М. Дж., Дэй, Р. О., Мохамудалли, А. и Скотт, К. Ф. Современная фармакология парацетамола: терапевтическое действие, механизм действия, метаболизм, токсичность и последние фармакологические открытия. Инфламофармакология 21 , 201–232 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

54. Пикеринг, Г., Эстев, В., Лорио, М.-А., Эшалье, А. и Дюбре, К. Ацетаминофен усиливает нисходящие пути торможения боли. клин. Фармакол. тер. 84 , 47–51 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

55. Högestätt, E.D. et al. Превращение ацетаминофена в биоактивный N-ацилфеноламин AM404 посредством зависимой от амидгидролазы жирных кислот конъюгации арахидоновой кислоты в нервной системе. Дж. Биол. хим. 280 , 31405–31412 (2005 г.).

    ПабМед Google ученый

56. Andersson, D. A. et al. TRPA1 опосредует спинальную антиноцицепцию, индуцированную ацетаминофеном и каннабиноидом Δ(9)-тетрагидроканнабиорколом. Нац. коммун. 2 , 551 (2011).

    ПабМед Google ученый

57. «>

    Амато, С. К. и Маккарти, М. М. Индукция PGE2 эстрадиолом опосредует маскулинизацию полового поведения в процессе развития. Нац. Неврологи. 7 , 643–650 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

58. Адамс, И. Р. и Макларен, А. Половой диморфизм в развитии первичных зародышевых клеток мыши: переключение с оогенеза на сперматогенез. Развитие 129 , 1155–1164 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

59. Лим Х. и др. Множественные нарушения репродуктивной функции самок у мышей с дефицитом циклооксигеназы 2. Cell 91 , 197–208 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

60. Allegaert, K., Mian, P., Lapillonne, A. & van den Anker, J.N. Прием парацетамола матерью и сужение или закрытие артериального протока плода: анализ серии случаев. Бр. Дж. Клин. Фармакол. 85 , 245–251 (2019).

    ПабМед Google ученый

61. Cohen, I.V. et al. Применение ацетаминофена (парацетамола) изменяет сульфатацию половых гормонов. EBioMedicine 28 , 316–323 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

62. Gould, G.G. et al. Ацетаминофен по-разному улучшает социальное поведение и уровень каннабиноидов в коре головного мозга инбредных мышей. Прог. Нейропсихофармакол. биол. Психиатрия 38 , 260–269 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

63. Клопчич И., Маркович Т., Млинарик-Раскан И. и Золлнер Доленц М. Эндокринные нарушения и иммуномодулирующие эффекты в лимфобластоидных клеточных линиях диклофенака, 4-гидроксидиклофенака и парацетамола. Токсикол. лат. 294 , 95–104 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

64. Holm, J.B. et al. Анилин быстро превращается в парацетамол, нарушая репродуктивное развитие мужчин. Токсикол. науч. 148 , 288–298 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

65. Аддо, К. А., Палакодети, Н. и Фрай, Р. К. Ацетаминофен модулирует экспрессию генов, связанных со стероидогенезом, и уровни эстрадиола в плацентарных клетках JEG-3 человека. Токсикол. науч. 179 , 44–52 (2021).

    КАС пабмед Google ученый

66. Арамбула, С. Э. и Маккарти, М. М. Нейроэндокринно-иммунные перекрестные помехи формируют развитие мозга, специфичное для пола. Эндокринология 161 , bqaa055 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

67. «>

    Рейли Дж., Галлахер Л., Лидер Г. и Шен С. Связь генов аутизма с экспрессией в тканях и дисфункцией синапсов, передачей сигналов кальция и регуляцией транскрипции. PLoS ONE 15 , e0242773 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

68. Рай-Бхогал, Р. и др. Воздействие простагландина E(2) на мать изменяет экспрессию генов Wnt в мозге мышей – связь с аутизмом. Биохим. Биофиз. 14 , 43–53 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

69. Дин, С. Л., Кнутсон, Дж. Ф., Кребс-Крафт, Д. Л. и Маккарти, М. М. Простагландин Е2 является эндогенным модулятором развития мозжечка и сложного поведения в чувствительный постнатальный период. евро. Дж. Нейроски. 35 , 1218–1229 (2012).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

70. «>

    Маккарти, М. М. и Райт, К. Л. Конвергенция половых различий и нейроиммунная система при расстройствах аутистического спектра. Биол. Психиатрия 81 , 402–410 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

71. Цай, К.-С. и другие. Влияние фталатов, пара-гидроксибензойных кислот, бисфенола-А и гонадных гормонов на восприимчивость к синдрому дефицита внимания/гиперактивности. Токсичные вещества 8 , 57 (2020).

    КАС ПабМед Центральный Google ученый

72. Мюллер, Д. и др. Нейроэндокринная модуляция глобального метилирования ДНК при нервно-психических расстройствах. Мол. Психиатрия 26 , 66–69 (2021).

    ПабМед Google ученый

73. Пьетропаоло С., Беллоккио Л., Бузон-Арнаис И. и Йи Б.К. Роль эндоканнабиноидной системы в расстройствах аутистического спектра: данные исследований на мышах. Прог. Мол. биол. Перевод науч. 173 , 183–208 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

74. Needham, B.D. et al. Профили плазмы и фекальных метаболитов при расстройствах аутистического спектра. Биол. Психиатрия 89 , 451–462 (2021).

    КАС пабмед Google ученый

75. Барон-Коэн, С. и др. Фетальные эстрогены и аутизм. Мол. Психиатрия 25 , 2970–2978 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

76. Allegaert, K. Критический обзор актуальности парацетамола для процедурного обезболивания у новорожденных. Перед. Педиатр. 8 , 89 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

77. Тиле, К. и др. Пренатальный ацетаминофен влияет на иммунную и эндокринную адаптацию матери к беременности, вызывает повреждение плаценты и нарушает развитие плода у мышей. 901:11 утра. Дж. Патол. 185 , 2805–2818 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

78. Карими, К. и др. Пренатальный ацетаминофен вызывает токсичность печени у самок, снижает количество стволовых клеток печени плода и усиливает воспаление дыхательных путей у взрослых потомков. Дж. Гепатол. 62 , 1085–1091 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

79. Бурман, А. и др. Ацетаминофен ослабляет инвазию и изменяет экспрессию ферментов внеклеточного матрикса и сосудистых факторов в клетках трофобласта человека в первом триместре. Плацента 104 , 146–160 (2020).

    ПабМед Google ученый

80. Бремер, Л. и др. Препараты парацетамола во время беременности: информация о частоте приема, дозировках и влиянии на популяции гемопоэтических стволовых клеток в пуповинной крови из продольной когорты предполагаемой беременности. EBioMedicine 26 , 146–151 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

81. Holm, J.B. et al. Внутриутробное воздействие парацетамола и анилина ухудшает репродуктивное развитие женщин, уменьшая запасы фолликулов и фертильность. Токсикол. науч. 150 , 178–189 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

82. Reel, J. R., Lawton, A. D. & Lamb, J. C. Оценка репродуктивной токсичности ацетаминофена у мышей Swiss CD-1 с использованием протокола непрерывного размножения. Фундамент. заявл. Токсикол. 18 , 233–239 (1992).

    КАС пабмед Google ученый

83. Рейган-Шоу, С., Нихал, М. и Ахмад, Н. Пересмотр переноса дозы с животных на человека. FASEB J. 22 , 659–661 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

84. «>

    La Merrill, MA et al. Консенсус по ключевым характеристикам химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы, как основа для идентификации опасностей. Нац. Преподобный Эндокринол. 16 , 45–57 (2020).

    ПабМед Google ученый

85. Биссон, Д., Ньюэлл, С. и Лакстон, К. от имени Королевского колледжа акушеров и гинекологов. Дородовая и постнатальная анальгезия: Scientific Impact Paper № 59. BJOG 126 , e114–e124 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

86. Комитет по публикациям Общества медицины матери и плода. Пренатальное использование ацетаминофена и результаты у детей. утра. Дж. Обст. Гинекол. 216 , B14–B15 (2017).

    Google ученый

87. Arendrup, F. S., Mazaud-Guittot, S., Jegou, B. & Kristensen, D. M. EDC ВОЗДЕЙСТВИЕ: воздействие ацетаминофена/парацетамола во время беременности нарушает репродуктивное развитие женщин? Эндокр. Соединять. 7 , 149–158 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

88. Росситто, М. и др. Внутриутробное воздействие ацетаминофена и ибупрофена приводит к ускоренному репродуктивному старению самок мышей. Комм. биол. 2 , 310 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

89. Jensen, M. S. et al. Использование матерью ацетаминофена, ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты во время беременности и риск крипторхизма. Эпидемиология 21 , 779–785 (2010).

    ПабМед Google ученый

90. Snijder, C.A. et al. Внутриутробное воздействие мягких анальгетиков во время беременности и возникновение крипторхизма и гипоспадии у потомства: исследование поколения R. Гул. Воспр. 27 , 1191–1201 (2012).

    ПабМед Google ученый

91. Fisher, B.G. et al. Пренатальное воздействие парацетамола связано с более коротким аногенитальным расстоянием у младенцев мужского пола. Гул. Воспр. 31 , 2642–2650 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

92. Линд, Д. В. и др. Использование матерями мягких анальгетиков во время беременности связано с уменьшением аногенитального расстояния у сыновей: когортное исследование 1027 пар мать-ребенок. Гул. Воспр. 32 , 223–231 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

93. Эрнст А. и др. Воздействие ацетаминофена (парацетамола) во время беременности и в период полового созревания у мальчиков и девочек из общенациональной когорты полового созревания. утра. Дж. Эпидемиол. 188 , 34–46 (2019).

    ПабМед Google ученый

94. Interrante, J.D. et al. Сравнение рисков пренатального применения анальгетиков и отдельных врожденных дефектов, Национальное исследование по предотвращению врожденных дефектов 1997–2011. Энн. Эпидемиол. 27 , 645–653.e2 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

95. Фельдкамп, М. Л., Мейер, Р. Э., Криков, С. и Ботто, Л. Д. Использование ацетаминофена при беременности и риск врожденных дефектов: результаты Национального исследования по предотвращению врожденных дефектов. Акушерство. Гинекол. 115 , 109–115 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

96. Линд, Дж. Н. и др. Использование материнских лекарств и трав и риск гипоспадии: данные Национального исследования по предотвращению врожденных дефектов, 1997–2007 гг. Фармакоэпидемиол. Препарат Саф. 22 , 783–793 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

97. Rebordosa, C. et al. Использование ацетаминофена во время беременности: влияние на риск врожденных аномалий. утра. Дж. Обст. Гинекол. 198 , 178.e1–178.e7 (2008 г.).

    Google ученый

98. Вагнер-Малер, К. и др. Проспективное исследование распространенности и связанных факторов риска крипторхизма у 6246 новорожденных мальчиков из Ниццы, Франция. Междунар. Дж. Андрол. 34 , e499–e510 (2011 г.).

    КАС пабмед Google ученый

99. Schwartz, C.L. et al. Аногенитальное расстояние как токсикологический или клинический маркер действия андрогенов на плод и риска нарушений репродуктивной функции. Арх. Токсикол. 93 , 253–272 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

100. Уэлш, М. и др. Выявление у крыс окна программирования маскулинизации репродуктивного тракта, нарушение которого приводит к гипоспадии и крипторхизму. Дж. Клин. Инвестировать. 118 , 1479–1490 (2008).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

101. Смарр, М. М., Каннан, К., Чен, З., Ким, С. и Бак Луи, Г. М. Парацетамол мужской мочи и качество спермы. Андрология 5 , 1082–1088 (2017).

     КАС пабмед Google ученый

102. Smarr, M.M. et al. Мочевой парацетамол и время до беременности. Гул. Воспр. 31 , 2119–2127 (2016).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

103. «>

     Альберт, О. и др. Парацетамол, аспирин и индометацин проявляют эндокринные нарушения в семенниках взрослого человека in vitro. Гул. Воспр. 28 , 1890–1898 (2013).

     КАС пабмед Google ученый

104. Пирс, Н., Чековей, Х. и Крибель, Д. Предвзятость в исследованиях по эпидемиологии труда. Оккупация. Окружающая среда. Мед. 64 , 562–568 (2007).

     ПабМед Google ученый

105. ван ден Дрише, С. и др. Длительное воздействие ацетаминофена снижает выработку тестостерона яичками плода человека в модели ксенотрансплантата. Науч. Перевод Мед. 7 , 288ra80 (2015).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

106. Hurtado-Gonzalez, P. et al. Влияние воздействия ацетаминофена и ибупрофена на развитие зародышевых клеток плода у обоих полов у грызунов и человека с использованием нескольких экспериментальных систем. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 126 , 047006 (2018).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

107. Hay-Schmidt, A. et al. Парацетамол/ацетаминофен ухудшает маскулинизацию мозга. Репродукция 154 , 145–152 (2017).

     КАС пабмед Google ученый

108. Дин А. и др. Воздействие анальгетиков на беременных крыс влияет на развитие зародышевых клеток плода с репродуктивными последствиями для разных поколений. Науч. 6 , 19789 (2016).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

109. Johansson, H.K.L. et al. Перинатальное воздействие смесей химических веществ, разрушающих эндокринную систему, снижает запасы фолликулов самок крыс и ускоряет репродуктивное старение. Репрод. Токсикол. 61 , 186–194 (2016).

     КАС пабмед Google ученый

110. Райс, Д. и Бароне, С. Дж. Критические периоды уязвимости для развивающейся нервной системы: данные, полученные на моделях людей и животных. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 108 (Приложение 3), 511–533 (2000).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

111. Гранджин, П. и Ландриган, П. Дж. Нейроповеденческие эффекты токсического воздействия на развитие. Ланцет Нейрол. 13 , 330–338 (2014).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

112. Лью, З., Бах, К.С., Асарнов, Р.Ф., Ритц, Б. и Олсен, Дж. Использование парацетамола во время беременности и внимания и исполнительной функции у потомства в возрасте 5 лет. Междунар. Дж. Эпидемиол. 45 , 2009–2017 (2016).

     ПабМед Google ученый

113. Лью, З., Ритц, Б., Вирк, Дж., Арах, О. А. и Олсен, Дж. Пренатальное употребление ацетаминофена и IQ детей: датское когортное исследование. Эпидемиология 27 , 912–918 (2016).

     ПабМед Google ученый

114. Рифас-Шиман, С. Л. и др. Связь внутриутробного или младенческого воздействия ацетаминофена или ибупрофена с исполнительной функцией и поведением в середине детства. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 34 , 287–298 (2020).

     ПабМед Google ученый

115. Лепперт, Б. и др. Ассоциация материнских аллелей риска развития нервной системы с воздействием в раннем возрасте. JAMA Psychiatry 76 , 834–842 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

116. «>

     Троннес, Дж. Н., Вуд, М., Лупаттелли, А., Истром, Э. и Норденг, Х. Пренатальное воздействие парацетамола и исходы развития нервной системы у детей дошкольного возраста. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 34 , 247–256 (2020).

     ПабМед Google ученый

117. Brandlistuen, R. E., Ystrom, E., Nulman, I., Koren, G. & Nordeng, H. Пренатальное воздействие парацетамола и развитие нервной системы у детей: когортное исследование, контролируемое братьями и сестрами. Междунар. Дж. Эпидемиол. 42 , 1702–1713 (2013).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

118. Vlenterie, R. et al. Проблемы развития нервной системы в возрасте 18 месяцев у детей, подвергшихся воздействию парацетамола внутриутробно: когортное исследование с сопоставлением показателей предрасположенности. Междунар. Дж. Эпидемиол. 45 , 1998–2008 (2016).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

119. Истром, Э. и др. Пренатальное воздействие ацетаминофена и риск СДВГ. Педиатрия 140 , e20163840 (2017).

     ПабМед Google ученый

120. Лью, З., Ритц, Б., Ребордоза, К., Ли, П. К. и Олсен, Дж. Использование ацетаминофена во время беременности, поведенческих проблем и гиперкинетических расстройств. JAMA Педиатр. 168 , 313–320 (2014).

     ПабМед Google ученый

121. Лью, З., Ритц, Б., Вирк, Дж. и Олсен, Дж. Использование матерями ацетаминофена во время беременности и риск расстройств аутистического спектра в детстве: датское национальное когортное исследование. Аутизм Res. 9 , 951–958 (2016).

     ПабМед Google ученый

122. «>

     Petersen, T.G. et al. Использование парацетамола, ибупрофена или аспирина во время беременности и риск церебрального паралича у ребенка. Междунар. Дж. Эпидемиол. 47 , 121–130 (2018).

     ПабМед Google ученый

123. Томпсон, Дж. М. Д., Уолди, К. Э., Уолл, К. Р., Мерфи, Р. и Митчелл, Э. А. Связь между употреблением ацетаминофена во время беременности и симптомами СДВГ, измеренная в возрасте 7 и 11 лет. ПЛОС ОДИН 9 , e108210 (2014).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

124. Avella-Garcia, C.B. et al. Применение ацетаминофена при беременности и развитии нервной системы: функция внимания и симптомы аутистического спектра. Междунар. Дж. Эпидемиол. 45 , 1987–1996 (2016).

     ПабМед Google ученый

125. «>

     Ruisch, I.H., Buitelaar, JK, Glennon, JC, Hoekstra, PJ, & Dietrich, A. Факторы риска беременности в связи с оппозиционно-вызывающим поведением и симптомами расстройства поведения в Продольном исследовании родителей и детей Avon. J. Psychiatr. Рез. 101 , 63–71 (2018).

     ПабМед Google ученый

126. Стергиакули, Э., Тапар, А. и Дэйви Смит, Г. Связь употребления ацетаминофена во время беременности с поведенческими проблемами в детстве: доказательства против смешения. JAMA Педиатр. 170 , 964–970 (2016).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

127. Bornehag, C.G. et al. Пренатальное воздействие ацетаминофена и развитие речи у детей в возрасте 30 месяцев. евро. Психиатрия 51 , 98–103 (2018).

     ПабМед Google ученый

128. «>

     Laue, H. E. et al. Связь между ацетаминофеном мекония и нейрокогнитивным развитием у детей при GESTE, канадское когортное исследование. Токсикол. науч. 167 , 138–144 (2019).

     КАС пабмед Google ученый

129. Ji, Y. et al. Материнские биомаркеры употребления ацетаминофена и синдром дефицита внимания с гиперактивностью у потомства. Науки о мозге. 8 , 127 (2018).

     Центральный пабмед Google ученый

130. Ji, Y. et al. Ассоциация биомаркеров плазмы пуповины внутриутробного воздействия ацетаминофена с риском синдрома дефицита внимания/гиперактивности и расстройства аутистического спектра в детстве. JAMA Psychiatry 77 , 180–189 (2020).

     ПабМед Google ученый

131. Tovo-Rodrigues, L. et al. Связано ли внутриутробное воздействие ацетаминофена с эмоциональными проблемами и гиперактивностью в детстве? Результаты когорты рождения Pelotas 2004 года. BMC Psychiatry 18 , 368 (2018).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

132. Лью, З. и др. Использование анализа воздействия отрицательного контроля для оценки искажения: пример воздействия ацетаминофена и синдрома дефицита внимания/гиперактивности в исследовании здоровья медсестер II. утра. Дж. Эпидемиол. 188 , 768–775 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

133. Gervin, K., Nordeng, H., Ystrom, E., Reichborn-Kjennerud, T. & Lyle, R. Длительное пренатальное воздействие парацетамола связано с различиями в метилировании ДНК у детей с диагнозом СДВГ. клин. Эпигенетика 9 , 77 (2017).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

134. «>

     Golding, J. et al. Связь между приемом парацетамола (ацетаминофена) между 18 и 32 неделями беременности и нейрокогнитивными исходами у ребенка: продольное когортное исследование. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 34 , 257–266 (2020).

     ПабМед Google ученый

135. Tovo-Rodrigues, L. et al. Низкие показатели развития нервной системы и поведенческие/эмоциональные проблемы в возрасте 24 и 48 месяцев у бразильских детей, подвергшихся воздействию ацетаминофена во время внутриутробного развития. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 34 , 278–286 (2020).

     ПабМед Google ученый

136. Сковлунд Э., Хандал М., Сельмер Р., Брандлистуен Р. Э. и Скуртвейт С. Речевая компетенция и коммуникативные навыки у 3-летних детей после пренатального воздействия обезболивающих опиоидов. Фармакоэпидемиол. Препарат Саф. 26 , 625–634 (2017).

     ПабМед Google ученый

137. Baker, B.H. et al. Связь пренатального воздействия ацетаминофена, измеренного в меконии, с риском синдрома дефицита внимания/гиперактивности, опосредованного связью лобно-теменной сети головного мозга. JAMA Педиатр. 174 , 1073–1081 (2020).

     ПабМед Google ученый

138. Чен М.-Х. и другие. Пренатальное воздействие ацетаминофена и риск синдрома дефицита внимания/гиперактивности: общенациональное исследование на Тайване. Дж. Клин. Психиатрия 80 , 18m12612 (2019).

     ПабМед Google ученый

139. Вуд, М. Е. Связь между пренатальным воздействием ацетаминофена и развитием нервной системы ребенка: правда, предвзятость или и то, и другое? Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 34 , 233–236 (2020).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

140. Лью, З. и Эрнст, А. Внутриутробное воздействие ацетаминофена и неблагоприятные исходы развития: эпидемиологические данные и методологические вопросы. Курс. Окружающая среда. Health Rep. 8 , 23–33 (2021).

     КАС пабмед Google ученый

141. Дэвид, А. и др. Метаболизм ацетаминофена, пересмотренный с использованием нецелевого анализа: последствия для биомониторинга человека. Окр. Междунар. 149 , 106388 (2021).

     КАС Google ученый

142. Aschengrau, A. & Seage, G. в Essentials of Epidemiology in Public Health . 3-е изд., стр. 373 (Джонс и Бартлетт, 2014 г.).

143. Модик, Х., Вайс, Т., Диркес, Г., Брюнинг, Т. и Кох, Х. М. Повсеместное присутствие парацетамола в моче человека: источники и последствия. Репродукция 147 , Р105–Р117 (2014).

     КАС пабмед Google ученый

144. Prescott, L. F. Кинетика и метаболизм парацетамола и фенацетина. Бр. Дж. Клин. Фармакол. 10 (Приложение 2), 291S–298S (1980).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

145. Блечарц-Клин, К. и др. Раннее воздействие парацетамола снижает нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) в стриатуме и влияет на социальное поведение и исследовательскую деятельность крыс. Фармакол. Биохим. Поведение 168 , 25–32 (2018).

     КАС пабмед Google ученый

146. Блечарц-Клин, К. и др. Парацетамол — влияние раннего воздействия на нейротрансмиссию, пространственную память и двигательную активность у крыс. Поведение. Мозг Res. 323 , 162–171 (2017).

     КАС пабмед Google ученый

147. Viberg, H., Eriksson, P., Gordh, T. & Fredriksson, A. Введение парацетамола (ацетаминофена) во время развития головного мозга новорожденного влияет на когнитивную функцию и изменяет его анальгетическую и анксиолитическую реакцию у взрослых самцов мышей. Токсикол. науч. 138 , 139–147 (2014).

     КАС пабмед Google ученый

148. Philippot, G., Gordh, T., Fredriksson, A. & Viberg, H. Нейроповеденческие изменения у взрослых самцов и самок мышей после воздействия парацетамола (ацетаминофена) на развитие: характеристика критического периода. J. Appl. Токсикол. 37 , 1174–1181 (2017).

     КАС пабмед Google ученый

149. Hay-Schmidt, A. et al. Пренатальное воздействие парацетамола/ацетаминофена и прекурсора анилина ухудшает маскулинизацию мужского мозга и поведения. Репродукция 154 , 145–152 (2017).

     КАС пабмед Google ученый

150. Кляйн, Р. М. и др. Воздействие парацетамола у крыс во время беременности вызывает нейрофункциональные изменения у потомства. Нейротоксикол. Тератол. 77 , 106838 (2020).

     КАС пабмед Google ученый

151. Ригобелло, К. и др. Перинатальное воздействие парацетамола: влияние дозы и пола на поведение и маркеры окислительного стресса мозга у потомства. Поведение. Мозг Res. 408 , 113294 (2021).

     КАС пабмед Google ученый

152. де Файс, Л. и др. Использование парацетамола во время беременности и неврологического развития ребенка. Дев. Мед. Ребенок. Нейрол. 57 , 718–724 (2015).

     ПабМед Google ученый

153. Allegaert, K. & van den Anker, J. Как преобразовать данные о нейрокогнитивных и поведенческих исходах у животных, подвергшихся воздействию парацетамола, в перинатальные условия человека? Арх. Мед. науч. https://doi.org/10.5114/aoms.2020.100715 (2020 г.).

     Артикул Google ученый

154. Райт, С.Л., Хоффман, Дж.Х. и Маккарти, М.М. Доказательства того, что воспаление способствует синтезу эстрадиола в мозжечке человека в раннем детстве. Пер. Психиатрия 9 , 58 (2019).

     ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

155. Миррасехян Э. и др. Жаропонижающий эффект парацетамола возникает независимо от транзиторного рецепторного потенциала, опосредованного анкирином-1, гипотермии и связан с ингибированием простагландинов в головном мозге. FASEB J. 32 , 5751–5759 (2018).

     КАС пабмед Google ученый

156. Вонг, С. Т., Бестард-Лоригадос, И. и Кроуфорд, Д. А. Поведение, связанное с аутизмом, на модели мышей с дефицитом циклооксигеназы-2. Гены. Мозговое поведение. 18 , e12506 (2019).

     ПабМед Google ученый

157. Addo, K.A. et al. Использование ацетаминофена во время беременности и метилирование ДНК в плаценте когорты новорожденных с чрезвычайно низким гестационным возрастом (ELGAN). Окружающая среда. Эпигенетика 5 , dvz010 (2019).

     Google ученый

158. Hoffman, J. F., Wright, C. L. & McCarthy, M. M. Критический период в развитии клеток Пуркинье опосредован локальным синтезом эстрадиола, нарушенным воспалением, и имеет стойкие последствия только для мужчин. J. Neurosci. 36 , 10039–10049 (2016).

     Google ученый

159. Пжибыла, Г. В., Шиховски, К. А. и Гмински, Дж. Парацетамол – старый препарат с новыми механизмами действия. клин. Эксп. Фармакол. Физиол. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13392 (2020 г.).

     Артикул пабмед Google ученый

160. Файк, В., Аларкон, Дж. М., Велинов, М. и Чедман, К. К. Фармакологическое ингибирование основного фермента, продуцирующего эндоканнабиноиды, DGL-α, вызывает фенотипы, подобные расстройствам спектра аутизма, и сопутствующие заболевания у взрослых C57BL/J мышей. Аутизм рез. 14 , 1375–1389 (2021).

     ПабМед Google ученый

161. Шульц С., Гулд Г. Г., Антонуччи Н., Бригида А. Л. и Синискалько Д. Нарушение регуляции эндоканнабиноидной системы из-за употребления ацетаминофена может привести к расстройству аутистического спектра: может ли лечение каннабиноидами быть эффективным? Молекулы 26 , 1845 (2021).

     КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

162. Бригида А.Л., Шульц С., Касконе М., Антонуччи Н. и Синискалко Д. Нарушение регуляции сигнала эндоканнабинодов при расстройствах аутистического спектра: корреляционная связь между воспалительным состоянием и нейроиммунными изменениями. Междунар. Дж. Мол. науч. 18 , 1425 (2017).

     Центральный пабмед Google ученый

163. Американский колледж акушеров и гинекологов. Уменьшение пренатального воздействия токсичных агентов окружающей среды. Мнение комитета № 832. https://www.acog.org/en/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2021/07/reduction-prenatal-exposure-to-toxic-environmental-agents (2021).

Ссылки на скачивание

Благодарности

R.T.M. выражает признательность за поддержку стипендии UKRI Future Leaders Fellowship (MR/S017151/1).

Информация о авторе

Автор Примечания

1. Покойный: Бернард Жегу

Авторы и принадлежности

1. Департамент общественного здравоохранения, Университет Массачусетской школы. Бауэр и Дэвид Крибель

2. Департамент экологической медицины и общественного здравоохранения, Медицинская школа Икана на горе Синай, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

   Шанна Х. Свон и Карл-Густав Борнехаг Эпидемиология окружающей среды, Йельская школа общественного здравоохранения, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

   Zeyan Liew

3. Отделение акушерства, гинекологии и репродуктивных наук, Йельская школа медицины, Йельская больница Нью-Хейвен, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

   Hugh S. Taylor

4. Факультет медицинских наук, Карлстадский университет, Карлстад, Швеция

   Carl-Gustaf Bornehag

5. Факультет физиологии, Setor de Ciências Paras Universadecas Federal, CuritiUncias Paras Universadecas Federal Бразилия

   Anderson M. Andrade

6. Департамент общественного здравоохранения Орхусского университета, Орхус, Дания

   Jørn Olsen

7. Кафедра неврологии, Датский центр головной боли, Чагеншпиталет-Глопенструп, Дания0003

   Rigmor H. Jensen & David M. Kristensen

8. MRC Center for Reproductive Health, Queens Medical Research Institute, Edinburgh, Scotland

   Rod T. Mitchell

9. University of Growth & Reproduction, RigshoMasplet of Copenhagen, Копенгаген, Дания

   Niels E. Skakkebaek

10. Univ Rennes, Inserm, EHESP, Irset (Институт исследований в области здравоохранения, окружающей среды и труда) UMR_S, 1085, Ренн, Франция

    Бернард Джегу и Дэвид М. Кристенсен

11. Департамент биологии, Университет Копенгагена, Копенгаген, Дания

    Дэвид М. Кристенсен

Авторы

1. ANN Z. Bauer

   View Pulation

3. You Can You CAN

5. 9000.

7. 9000 2

10. Ann Z. Bauer

    . также ищите этого автора в PubMed Google Scholar

11. Shanna H. Swan

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Академия

12. Дэвид Крибель

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

13. Zeyan Liew

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

14. Hugh S. Taylor

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

15. Carl-Gustaf Bornehag

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

16. Anderson M. Andrade

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

17. Jørn Olsen

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

18. Ригмор Х. Дженсен

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

19. Rod T. Mitchell

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

20. Niels E. Skakkebaek

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

21. Bernard Jégou

    Посмотреть публикации автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

22. David M. Kristensen

    Просмотр публикаций автора

    Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Contributions

D.M.K., A.Z.B., D.K., Z.L., S.H.S., R.H.J. и Би Джей исследовали данные для статьи. Все авторы внесли существенный вклад в обсуждение содержания. Д.М.К., А.З.Б., С.Х.С. и Би Джей написал статью. Все авторы просмотрели и/или отредактировали рукопись перед отправкой.

Автор, ответственный за переписку

Переписка с Дэвид М. Кристенсен.

Декларации этики

Конкурирующие интересы

R.T. Митчелл поддерживается стипендией UKRI Future Leaders Fellowship (MR/S017151/1). Все остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Дополнительная информация

Преданность

Мы посвящаем эту статью памяти Бернара Жегу, который преждевременно скончался после ее принятия. Мы глубоко признательны Бернарду не только за его работу над этой рукописью, но, что наиболее важно, за его значительный личный вклад в недавние достижения в области эндокринных нарушений, описанные здесь, а также за его дружбу и щедрость.

Информация о рецензировании

Nature Reviews Endocrinology благодарит M. McCarthy, рецензировавшего совместно с E. Reinl; Л. Таксер и другим анонимным рецензентам за их вклад в рецензирование этой работы.

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Ссылки по теме

Ассоциация потребителей товаров для здоровья — ацетаминофен: https://www.chpa.org/our-issues/otc-medicines/ацетаминофен

Кампания Коалиции по информированию об ацетаминофене «Знай свою дозу»: https://www.knowyourdose.org/the-acetaminophen-awareness-coalition/

Дополнительная информация

Дополнительная информация

Права и разрешения

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате. , при условии, что вы укажете первоначальных авторов и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Перепечатка и разрешения

Об этой статье

Дополнительная литература

• Обращайтесь с осторожностью — интерпретация, обобщение и распространение данных о парацетамоле при беременности

  • Пер Дамкиер
  • Брайан Клири
  • Орна Диав-Киртин

  Nature Reviews Endocrinology (2022)

• Ответ на «Использование парацетамола во время беременности — игнорирование контекста способствует неправильному толкованию»

  • Энн З. Бауэр
  • Шанна Х. Свон
  • Дэвид М. Кристенсен

  Nature Reviews Endocrinology (2022)

• Использование парацетамола во время беременности — игнорирование контекста способствует неправильному толкованию

  • Джозеф О’Салливан
  • Александра Э. Кэрнс
  • Ана София Сердейра

  Nature Reviews Endocrinology (2022)

• Использование парацетамола во время беременности — осторожность в отношении причинно-следственной связи на основании имеющихся данных

  • Сура Алван
  • Элизабет А. Коновер
  • Кэтрин Л. Виснер

  Nature Reviews Endocrinology (2022)

• Ответ на «Использование парацетамола во время беременности — предостережение относительно причинно-следственной связи на основании имеющихся данных»; «Обращаться с осторожностью — интерпретация, синтез и распространение данных о парацетамоле при беременности»

  • Энн З. Бауэр
  • Шанна Х. Свон
  • Дэвид М. Кристенсен

  Nature Reviews Endocrinology (2022)

Нуромол Обезболивающее двойного действия 200 мг/500 мг таблетки – Краткая характеристика продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для использования медицинскими работниками

500 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

(таблетки)

Таблетки овальной формы, перламутрового цвета, от белого до почти белого цвета, с выемкой в ​​виде идентифицирующей спирали.

Для временного облегчения легкой и умеренной боли, которая не снимается ибупрофеном или парацетамолом по отдельности, например, при мигрени, головной боли, боли в спине, периодической боли, зубной боли, ревматической и мышечной боли, симптомах простуды и гриппа, боли в горле и лихорадке.

Дозировка

Только для краткосрочного использования.

Прежде чем принимать Нуромол двойного действия, пациент должен сначала попробовать ибупрофен или парацетамол для обезболивания в соответствии с инструкцией к продукту в первый день лечения.

Если ибупрофен или парацетамол не уменьшили боль в течение первого дня лечения, то на следующий день можно принять Нуромол двойного действия.

Следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего времени, необходимого для облегчения симптомов (см. раздел 4.4).

Пациенту следует обратиться к врачу, если симптомы сохраняются или ухудшаются, или если препарат требуется более 3 дней.

Взрослые: По одной таблетке до трех раз в день, запивая водой. Оставьте по крайней мере шесть часов между дозами.

Если доза в одну таблетку не помогает контролировать симптомы, можно принимать максимум две таблетки до трех раз в день. Оставьте по крайней мере шесть часов между дозами.

Не принимайте более шести таблеток обезболивающего Нуромола двойного действия (3000 мг парацетамола, 1200 мг ибупрофена) в течение 24 часов.

Для минимизации побочных эффектов пациентам рекомендуется принимать Нуромол двойного действия обезболивающее во время еды.

Пожилые люди : Особых изменений дозировки не требуется (см. раздел 4.4).

Пожилые люди подвергаются повышенному риску серьезных последствий побочных реакций. Если НПВП считается необходимым, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Во время терапии НПВП следует регулярно контролировать состояние пациента на предмет желудочно-кишечных кровотечений.

Не использовать детям до 18 лет.

Способ введения

Для приема внутрь

Этот продукт противопоказан:

• У пациентов с известной гиперчувствительностью к ибупрофену, парацетамолу или любым другим вспомогательным веществам в продукте.

• При одновременном применении с другими препаратами, содержащими парацетамол, – повышенный риск серьезных побочных эффектов (см. Раздел 4.5).

• У пациентов с реакциями гиперчувствительности в анамнезе (например, бронхоспазм, ангионевротический отек, астма, ринит или крапивница), связанными с ацетилсалициловой кислотой или другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

• У пациентов с активным или рецидивирующей пептической язвой/кровотечением в анамнезе (два или более отчетливых эпизода доказанного изъязвления или кровотечения).

• У пациентов с язвами/перфорациями или кровотечениями желудочно-кишечного тракта в анамнезе или существующими, в том числе связанными с приемом НПВП (см. Раздел 4.4).

• Пациенты с дефектами коагуляции.

• У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью или тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV по NYHA) (см. Раздел 4.4).

• При одновременном применении с другими препаратами, содержащими НПВП, включая специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и ацетилсалициловой кислотой в дозах выше 75 мг в сутки – повышенный риск побочных реакций (см. Раздел 4.5).

• В течение последнего триместра беременности из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода с возможной легочной гипертензией (см. Раздел 4.6)

Не превышать рекомендуемую дозу.

Не принимайте до тех пор, пока не попробуете ибупрофен или парацетамол по отдельности для облегчения боли в соответствии с инструкциями на упаковке.

Обратитесь к врачу, если симптомы сохраняются или ухудшаются, или если продукт необходим более 3 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

Парацетамол:

Опасность передозировки парацетамола выше у пациентов с нецирротической алкогольной болезнью печени. В случае передозировки следует немедленно обратиться к врачу, даже если пациент чувствует себя хорошо, из-за риска отсроченного серьезного повреждения печени.

Не принимайте вместе с другими препаратами, содержащими парацетамол. В этом случае следует немедленно обратиться к врачу, даже если вы чувствуете себя хорошо, поскольку это может привести к передозировке (см. раздел 4.9).

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении парацетамола одновременно с флуклоксациллином из-за повышенного риска метаболического ацидоза с высоким анионным интервалом (HAGMA), особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сепсисом, недоеданием и другими источниками дефицита глутатиона (например, хронический алкоголизм), как а также те, кто принимает максимальные суточные дозы парацетамола. Рекомендуется тщательный мониторинг, включая определение уровня 5-оксопролина в моче.

Ибупрофен:

Нежелательные эффекты могут быть сведены к минимуму путем применения самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени, необходимого для контроля симптомов (см. Раздел 4.2, и риски желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистых заболеваний ниже) и при приеме пациентами дозы с пищей (см. Раздел 4.2).

Пожилые люди:

У пожилых людей повышена частота побочных реакций на НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут привести к летальному исходу (см. Раздел 4.2).

Требуется осторожность у пациентов с определенными состояниями:

• Респираторные расстройства:

У пациентов, страдающих или страдающих бронхиальной астмой или аллергическими заболеваниями, НПВП вызывают бронхоспазм.

• СКВ и смешанное заболевание соединительной ткани:

У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и смешанным заболеванием соединительной ткани может быть повышен риск асептического менингита (см. Раздел 4.8).

• Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Для пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и/или застойной сердечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести требуется соответствующий мониторинг и медицинские консультации, поскольку сообщалось о задержке жидкости, артериальной гипертензии и отеках в связи с терапией НПВП.

Клинические исследования показывают, что применение ибупрофена, особенно в высоких дозах (2400 мг/сут), может быть связано с небольшим повышением риска артериальных тромботических явлений (например, инфаркта миокарда или инсульта). В целом, эпидемиологические исследования не предполагают, что низкие дозы ибупрофена (например, ≤1200 мг/день) связаны с повышенным риском артериальных тромботических явлений.

Пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью (NYHA II-III), установленной ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием следует лечить ибупрофеном только после тщательного рассмотрения и высокими дозами (2400 мг/день) следует избегать. Следует тщательно взвесить ситуацию перед началом длительного лечения пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых событий (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением), особенно если требуются высокие дозы ибупрофена (2400 мг/сут).

• Сердечно-сосудистая, почечная и печеночная недостаточность:

Применение НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов и ускорить почечную недостаточность. Пациенты с наибольшим риском развития этой реакции — это пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, принимающие диуретики и пожилые люди. У таких пациентов следует контролировать функцию почек (см. Раздел 4.3).

• Желудочно-кишечные эффекты:

НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), так как эти состояния могут усугубляться (см. раздел 4.8).

Желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения, изъязвления и перфорации, которые могут быть смертельными, были зарегистрированы при применении всех НПВП в любое время во время лечения, с предупреждающими симптомами или без них или в анамнезе серьезных желудочно-кишечных явлений.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления или перфорации выше при увеличении дозы НПВП, у пациентов с язвой в анамнезе, особенно если она осложнена кровотечением или перфорацией (см. Раздел 4.3), а также у пожилых людей. Этим пациентам следует начинать лечение с самой низкой доступной дозы. Комбинированная терапия с защитными агентами (например, мизопростол или ингибиторы протонной помпы) должна быть рассмотрена для этих пациентов, а также для пациентов, которым требуется сопутствующая ацетилсалициловая кислота в низких дозах или другие препараты, которые могут увеличить желудочно-кишечный риск (см. ниже и 4.5).

Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пожилые, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно желудочно-кишечных кровотечениях), особенно на начальных этапах лечения.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые могут увеличить риск изъязвления или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, или антитромбоцитарные средства, такие как ацетилсалициловая кислота (см. Раздел 4.5).

Если у пациентов, получающих препараты, содержащие ибупрофен, возникает желудочно-кишечное кровотечение или изъязвление, лечение следует прекратить.

• Тяжелые кожные реакции:

Серьезные кожные реакции, некоторые из них со смертельным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, редко наблюдались в связи с применением НПВП (см. Раздел 4.8). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску этих реакций в начале курса терапии, начало реакции происходит в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (AGEP) в отношении препаратов, содержащих ибупрофен. Использование этого продукта следует прекратить при первых признаках и симптомах тяжелых кожных реакций, таких как кожная сыпь, поражения слизистых оболочек или любые другие признаки гиперчувствительности.

• Маскировка симптомов основных инфекций:

Этот лекарственный препарат может маскировать симптомы инфекции, что может привести к задержке начала соответствующего лечения и, таким образом, ухудшению исхода инфекции. Это наблюдалось при бактериальной внебольничной пневмонии и бактериальных осложнениях ветряной оспы. Когда это лекарство вводят для лихорадки или обезболивания в связи с инфекцией, рекомендуется следить за инфекцией. В нестационарных условиях пациенту следует обратиться к врачу, если симптомы сохраняются или ухудшаются.

• Нарушение женской фертильности:

Имеются ограниченные данные о том, что препараты, ингибирующие синтез циклооксигеназы/простагландина, могут нарушать женскую фертильность за счет влияния на овуляцию и не рекомендуются женщинам, пытающимся забеременеть. Это обратимо при отмене лечения. У женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

• Вспомогательные вещества

Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Этот продукт (как и любые другие продукты, содержащие парацетамол) противопоказан в сочетании с другими продуктами, содержащими парацетамол – повышенный риск серьезных побочных эффектов (см. Раздел 4.3).

Этот продукт (как и любые другие продукты, содержащие ибупрофен, и НПВП) противопоказан в сочетании с:

• Ацетилсалициловая кислота: одновременный прием ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты, как правило, не рекомендуется из-за потенциального увеличения побочных эффектов, если только врач не порекомендовал низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (не выше 75 мг в день) (см. раздел 4.4).

• Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может конкурентно ингибировать действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при их одновременном применении. Хотя существуют неопределенности в отношении экстраполяции этих данных на клиническую ситуацию, нельзя исключать возможность того, что регулярное длительное применение ибупрофена может снизить кардиопротекторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты. Клинически значимый эффект при эпизодическом применении ибупрофена не считается вероятным (см. раздел 5.1)

• Другие НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, поскольку они могут повышать риск побочных эффектов (см. Раздел 4.3).

Этот продукт (как и любые другие продукты, содержащие парацетамол) следует использовать с осторожностью в сочетании с:

• Колестирамин: Колестирамин снижает скорость всасывания парацетамола. Таким образом, холестирамин не следует принимать в течение одного часа, если требуется максимальное обезболивание.

• Метоклопрамид и домперидон: метоклопрамид и домперидон повышают абсорбцию парацетамола. Однако не следует избегать одновременного использования.

• Варфарин: антикоагулянтный эффект варфарина и других кумаринов может усиливаться при длительном регулярном применении парацетамола с повышенным риском кровотечения; случайные дозы не имеют значительного эффекта.

• Следует соблюдать осторожность при одновременном применении парацетамола с флуклоксациллином, поскольку одновременный прием связан с метаболическим ацидозом с высоким анионным интервалом, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел 4.4)

Этот товар (как и любые другие препараты, содержащие ибупрофен, и НПВП) следует использовать с осторожностью в сочетании с:

• Антикоагулянты: НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, например варфарина (см. раздел 4.4).

• Антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II) и диуретики: НПВП могут ослаблять действие этих препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с обезвоживанием или у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и средств, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное острое почечная недостаточность, обычно обратимая. Эти взаимодействия следует учитывать у пациентов, принимающих коксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами ангиотензина II. Поэтому комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно у пожилых людей. Пациенты должны быть адекватно гидратированы, и следует рассмотреть вопрос о мониторинге почечной функции после начала сопутствующей терапии и периодически после этого. Диуретики могут увеличить риск нефротоксичности НПВП.

• Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения (см. Раздел 4.4).

• Сердечные гликозиды: НПВП могут усугублять сердечную недостаточность, снижать СКФ и повышать уровень гликозидов в плазме.

• Циклоспорин: повышенный риск нефротоксичности.

• Кортикостероиды: повышенный риск желудочно-кишечных язв или кровотечений (см. Раздел 4.4).

• Литий: Снижение выведения лития.

• Метотрексат: снижение элиминации метотрексата.

• Мифепристон: НПВП не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВП могут ослаблять действие мифепристона.

• Хинолоновые антибиотики: данные, полученные на животных, показывают, что НПВП могут повышать риск судорог, связанных с приемом хинолоновых антибиотиков. У пациентов, принимающих НПВП и хинолоны, может быть повышен риск развития судорог.

• Такролимус: возможный повышенный риск нефротоксичности при назначении НПВП с такролимусом.

Зидовудин: Повышенный риск гематологической токсичности при применении НПВП с зидовудином. Имеются данные о повышенном риске гемартрозов и гематом у ВИЧ-инфицированных (+) больных гемофилией, получающих одновременное лечение зидовудином и ибупрофеном.

Беременность:

Опыт применения этого продукта у людей во время беременности отсутствует.

Большое количество данных о беременных не указывает ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность. Эпидемиологические исследования развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию парацетамола внутриутробно, показали неубедительные результаты. При клинической необходимости парацетамол можно использовать во время беременности, однако его следует применять в минимальной эффективной дозе в течение как можно более короткого времени и с минимально возможной частотой.

Сообщалось о врожденных аномалиях, связанных с введением НПВП у мужчин; однако они встречаются редко и, по-видимому, не следуют какой-либо заметной закономерности. Ввиду известного влияния НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (риск закрытия артериального протока) применение в последнем триместре противопоказано. Начало родов может быть отсрочено, а их продолжительность может увеличиваться при повышенной склонности к кровотечениям как у матери, так и у ребенка (см. Раздел 4.3). НПВП не следует применять в течение первых двух триместров беременности или родов, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает потенциальный риск для плода.

Поэтому, если возможно, следует избегать использования этого продукта в первые шесть месяцев беременности и противопоказан в последние три месяца беременности (см. Раздел 4.3).

Лактация:

Ибупрофен и его метаболиты в очень малых количествах (0,0008% материнской дозы) могут проникать в грудное молоко. Вредное воздействие на младенцев не известно.

Парацетамол выделяется с грудным молоком, но не в клинически значимом количестве. Имеющиеся опубликованные данные не противопоказывают грудное вскармливание.

Поэтому нет необходимости прерывать грудное вскармливание для краткосрочного лечения рекомендуемой дозой этого продукта.

См. раздел 4.4 относительно женской фертильности.

После приема НПВП возможны такие нежелательные эффекты, как головокружение, сонливость, утомляемость и нарушения зрения. При поражении пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Клинические испытания этого продукта не выявили каких-либо других нежелательных эффектов, кроме тех, которые возникают при применении только ибупрофена или парацетамола.

В следующей таблице перечислены побочные эффекты, полученные по данным фармаконадзора у пациентов, принимающих только ибупрофен или только парацетамол при кратковременном и длительном применении.

Нежелательные явления, которые были связаны с монотерапией ибупрофеном или парацетамолом, приведены ниже, сгруппированные по классам систем органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/). 1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.

Системный орган класса	Частота	Побочное явление
Болезни крови и лимфатической системы	Очень редко	Нарушения гемопоэза 1
Нарушения иммунной системы	Необычный	Гиперчувствительность с крапивницей и зудом 2
	Очень редко	Тяжелые реакции гиперчувствительности. Симптомы могут включать отек лица, языка и горла, одышку, тахикардию, гипотензию (анафилаксия, ангионевротический отек или тяжелый шок) 2
Психические расстройства	Очень редко	Спутанность сознания, депрессия и галлюцинации
Заболевания нервной системы	Необычный	Головная боль и головокружение
	Очень редко	Асептический менингит 3 , парестезия, неврит зрительного нерва и сонливость
Заболевания глаз	Очень редко	Нарушение зрения
Заболевания уха и лабиринта	Очень редко	Звон в ушах и головокружение
Заболевания сердца	Очень редко	Сердечная недостаточность и отеки 4
Сосудистые заболевания	Очень редко	Гипертония 4
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Очень редко	Дыхательная реактивность, в том числе: астма, обострение астмы, бронхоспазм и одышка 2
Желудочно-кишечные расстройства	Обычный	Боль в животе, рвота, диарея, тошнота, диспепсия и дискомфорт в животе 5
	Необычный	пептическая язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровавая рвота 6 , язвы во рту, обострение колита и болезни Крона 7 гастрит, панкреатит, метеоризм и запор
Гепатобилиарные заболевания	Очень редко	1) Нарушение функции печени, гепатит и желтуха 8
Заболевания кожи и подкожных тканей	Обычный	Гипергидроз
	Необычный	Различные кожные высыпания 2
	Очень редко	Буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформную эритему и токсический эпидермальный некролиз 2 . Эксфолиативные дерматозы, пурпура, фотосенсибилизация
	Неизвестно	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) Реакции фоточувствительности
Заболевания почек и мочевыводящих путей	Очень редко	Нефротоксичность в различных формах, включая интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острую и хроническую почечную недостаточность 9
Общие расстройства и состояния в месте введения	Очень редко	Усталость и недомогание
Исследования	Обычный	Повышение аланинаминотрансферазы, повышение гамма-глутамилтрансферазы и отклонение от нормы функциональных проб печени при приеме парацетамола. Креатинин крови повышен, мочевина повышена.
	Необычный	Повышение аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокинеазы в крови, снижение гемоглобина и увеличение количества тромбоцитов.

Описание отдельных побочных реакций

2) ¹ Примеры включают агранулоцитоз, анемию, апластическую анемию, гемолитическую анемию, лейкопению, нейтропению, панцитопению и тромбоцитопению.

Первыми признаками являются лихорадка, боль в горле, поверхностные язвы во рту, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, необъяснимые кровотечения, гематомы и носовые кровотечения.

² Сообщалось о реакциях гиперчувствительности. Они могут состоять из (а) неспецифических аллергических реакций и анафилаксии, (б) активности дыхательных путей, т.е. астма, обострение астмы, бронхоспазм или одышка или (в) различные кожные реакции, включая сыпь различного типа, зуд, крапивницу, пурпуру, ангионевротический отек и, реже, эксфолиативный и буллезный дерматозы (включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема).

³ Патогенный механизм лекарственно-индуцированного асептического менингита до конца не изучен. Однако имеющиеся данные об асептическом менингите, связанном с приемом НПВП, указывают на реакцию гиперчувствительности (из-за временной связи с приемом препарата и исчезновения симптомов после отмены препарата). Следует отметить, что были зарегистрированы единичные случаи асептического менингита у пациентов с существующими аутоиммунными заболеваниями (такими как системная красная волчанка и смешанное заболевание соединительной ткани) во время лечения ибупрофеном с такими симптомами, как ригидность затылочных мышц, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка или дезориентация. наблюдается (см. раздел 4.4).

⁴ Клинические исследования показывают, что применение ибупрофена, особенно в высоких дозах (2400 мг/день), может быть связано с небольшим увеличением риска артериальных тромботических явлений (например, инфаркта миокарда или инсульта) (см. раздел 4.4).

⁵ Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления связаны с желудочно-кишечным трактом.

⁶ Иногда со смертельным исходом, особенно у пожилых людей.

⁷ См. раздел 4.4.

⁸ При передозировке Парацетамол может вызвать острую печеночную недостаточность, печеночную недостаточность, некроз печени и повреждение печени (см. Раздел 4.9).

⁹ Особенно при длительном применении, связанном с повышенным содержанием мочевины в сыворотке и отеком.

Также включает папиллярный некроз.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через схему желтой карточки на сайте www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store.

Парацетамол

Поражение печени возможно у взрослых, принявших 10 г (эквивалентно 20 таблеткам) или более парацетамола. Прием внутрь 5 г (эквивалентно 10 таблеткам) или более парацетамола может привести к повреждению печени, если у пациента имеется один или несколько из следующих факторов риска:

рифампицин, зверобой или другие препараты, индуцирующие ферменты печени.

б) Регулярно употребляет алкоголь в количествах, превышающих рекомендуемые.

c) Вероятен дефицит глутатиона, т.е. расстройства пищевого поведения, кистозный фиброз, ВИЧ-инфекция, голодание, кахексия

Симптомы

Симптомы передозировки парацетамола в первые 24 часа включают бледность, тошноту, рвоту, анорексию и боль в животе. Повреждение печени может стать очевидным через 12–48 часов после приема внутрь, поскольку функциональные пробы печени становятся ненормальными. Возможны нарушения метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. При тяжелом отравлении печеночная недостаточность может прогрессировать до энцефалопатии, кровоизлияний, гипогликемии, отека мозга и летального исхода. Острая почечная недостаточность с острым канальцевым некрозом, на которую указывают боль в пояснице, гематурия и протеинурия, может развиться даже при отсутствии тяжелого поражения печени. Сообщалось о сердечной аритмии и панкреатите.

Менеджмент

Немедленное лечение необходимо при лечении передозировки парацетамола. Несмотря на отсутствие выраженных ранних симптомов, пациентов следует срочно направлять в стационар для оказания неотложной медицинской помощи. Симптомы могут ограничиваться тошнотой или рвотой и могут не отражать тяжести передозировки или риска повреждения органов. Управление должно осуществляться в соответствии с установленными рекомендациями по лечению.

Лечение активированным углем следует рассмотреть, если передозировка была принята в течение 1 часа. Концентрацию парацетамола в плазме следует измерять через 4 часа или позже после приема внутрь (более ранние концентрации ненадежны).

Однако лечение N-ацетилцистеином можно проводить в течение 24 часов после приема парацетамола; максимальный защитный эффект достигается до 8 часов после приема внутрь. По прошествии этого времени эффективность антидота резко снижается.

При необходимости пациенту следует ввести внутривенно N-ацетилцистеин в соответствии с установленной схемой дозирования. Если рвота не является проблемой, прием метионина внутрь может быть подходящей альтернативой в отдаленных районах вне больницы.

Пациентов с серьезной печеночной дисфункцией в течение 24 часов после приема внутрь следует лечить в соответствии с установленными рекомендациями.

Ибупрофен

У детей прием более 400 мг/кг ибупрофена может вызвать симптомы. У взрослых дозозависимый эффект менее выражен.

Период полувыведения при передозировке составляет 1,5-3 часа.

Симптомы

У большинства пациентов, принявших клинически значимые количества НПВП, развивается только тошнота, рвота, боль в эпигастрии или, реже, диарея. Также возможны шум в ушах, головная боль и желудочно-кишечные кровотечения. При более серьезных отравлениях наблюдается интоксикация центральной нервной системы, проявляющаяся сонливостью, иногда возбуждением и дезориентацией или комой. Иногда у больных развиваются судороги. При серьезном отравлении может развиться метаболический ацидоз, а протромбиновое время/МНО может увеличиться, вероятно, из-за вмешательства в действие циркулирующих факторов свертывания крови. При одновременном обезвоживании могут возникнуть острая почечная недостаточность и повреждение печени. У астматиков возможно обострение бронхиальной астмы.

Менеджмент

Ведение должно быть симптоматическим и поддерживающим и включать поддержание чистоты дыхательных путей и мониторинг сердечных и жизненно важных показателей до стабилизации состояния. Рассмотрите пероральное введение активированного угля, если пациент в течение 1 часа после приема внутрь потенциально токсичного количества. При частых или продолжительных судорогах следует лечить внутривенным введением диазепама или лоразепама. Дайте бронходилататоры при астме.

Код УВД: M01AE51 – Опорно-двигательный аппарат, противовоспалительные и противоревматические препараты, нестероиды, производные пропионовой кислоты. Комбинации с ибупрофеном.

Фармакологическое действие ибупрофена и парацетамола различается по локализации и способу действия. Эти взаимодополняющие способы действия являются синергическими, что приводит к большему антиноцицептивному и жаропонижающему действию, чем отдельные активные вещества.

Ибупрофен — это НПВП, эффективность которого была продемонстрирована на обычных моделях экспериментального воспаления на животных путем ингибирования синтеза простагландинов. Простагландины повышают чувствительность ноцицептивных афферентных нервных окончаний к медиаторам, таким как брадикинин. Таким образом, ибупрофен оказывает обезболивающее действие за счет периферического ингибирования изофермента циклоксигеназы-2 (ЦОГ-2) с последующим снижением сенсибилизации ноцицептивных нервных окончаний. Также было показано, что ибупрофен ингибирует миграцию индуцированных лейкоцитов в воспаленные участки. Ибупрофен оказывает выраженное действие на спинной мозг, частично благодаря ингибированию ЦОГ. Жаропонижающее действие ибупрофена обусловлено центральным ингибированием простагландинов в гипоталамусе. Ибупрофен обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. У людей ибупрофен уменьшает воспалительную боль, отек и лихорадку.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может конкурентно ингибировать действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при их одновременном применении. Некоторые фармакодинамические исследования показывают, что при однократном приеме ибупрофена в дозе 400 мг в течение 8 ч до или в течение 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты с немедленным высвобождением (81 мг) наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Хотя существуют неопределенности в отношении экстраполяции этих данных на клиническую ситуацию, нельзя исключать возможность того, что регулярное длительное применение ибупрофена может снизить кардиопротекторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты. Клинически значимый эффект при эпизодическом применении ибупрофена не считается вероятным (см. раздел 4.5).

Точный механизм действия парацетамола еще полностью не определен; однако имеются значительные доказательства в поддержку гипотезы о центральном антиноцицептивном эффекте. Различные биохимические исследования указывают на ингибирование центральной активности ЦОГ-2. Парацетамол может также стимулировать активность нисходящих путей 5-гидрокситриптамина (серотонина), которые ингибируют передачу ноцицептивного сигнала в спинном мозге. Доказательства показали, что парацетамол является очень слабым ингибитором периферических изоферментов ЦОГ-1 и 2.

Клиническая эффективность ибупрофена и парацетамола была продемонстрирована при боли, связанной с головной болью, зубной болью и дисменореей, а также лихорадкой; кроме того, эффективность была показана у пациентов с болью и лихорадкой, связанными с простудой и гриппом, а также на моделях боли, таких как боль в горле, мышечная боль или повреждение мягких тканей и боль в спине.

Этот продукт особенно подходит для боли, которая требует более сильного обезболивания, чем ибупрофен 400 мг или парацетамол 1000 мг отдельно, и более быстрого обезболивания, чем ибупрофен.

Резюме клинических данных по 2 таблеткам

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование комбинации с использованием модели острой боли послеоперационной зубной боли. Исследования показывают, что:

• Этот продукт обеспечивает более эффективное обезболивание, чем парацетамол 1000 мг (p<0,0001) и ибупрофен 400 мг (p<0,05), что является клинически и статистически значимым.

• Этот продукт имеет быстрое начало действия с «подтвержденным ощутимым облегчением боли», достигаемым в среднем за 18,3 минуты. Начало действия было значительно более быстрым, чем при применении ибупрофена в дозе 400 мг (23,8 минуты, р=0,0015). «Значительное облегчение боли» для этого продукта было достигнуто в среднем за 44,6 минуты, что было значительно быстрее, чем для ибупрофена в дозе 400 мг (70,5 минут, p<0,0001)9. 0003

• Продолжительность анальгезии этого продукта была значительно больше (9,1 часа) по сравнению с парацетамолом 500 мг (4 часа) или 1000 мг (5 часов).

• Общая оценка исследуемого препарата субъектами показала высокий уровень удовлетворенности: 93,2% оценили продукт как «хороший», «очень хороший» или «отличный» в отношении облегчения боли. Препарат с фиксированной комбинацией показал себя значительно лучше, чем парацетамол в дозе 1000 мг (p<0,0001).

Было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование препарата для лечения хронической боли в колене. Исследование показало, что:

• Препарат обеспечивает более эффективное обезболивание, чем парацетамол 1000 мг, при краткосрочном (p<0,01) и длительном (p<0,01) лечении.

• Общая оценка продукта субъектами показала высокий уровень удовлетворенности: 60,2% оценили продукт как «хороший» или «отличный» в качестве долгосрочного лечения боли в колене. Продукт работал значительно лучше, чем парацетамол 1000 мг (p<0,001).

Ибупрофен хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и активно связывается с белками плазмы. Ибупрофен диффундирует в синовиальную жидкость. Уровни ибупрофена в плазме этого продукта обнаруживаются через 5 минут, при этом пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 1-2 часов после приема внутрь натощак. Когда этот продукт принимался с пищей, пиковые уровни ибупрофена в плазме были ниже и задерживались в среднем на 25 минут, но общая степень абсорбции была эквивалентной.

Ибупрофен метаболизируется в печени до двух основных метаболитов с преимущественной экскрецией через почки, либо в чистом виде, либо в виде основных конъюгатов, вместе с незначительным количеством неизмененного ибупрофена. Выведение почками быстрое и полное. Период полувыведения составляет примерно 2 часа.

В ограниченных исследованиях ибупрофен появляется в грудном молоке в очень низких концентрациях.

Значимых различий в фармакокинетическом профиле ибупрофена у пожилых людей не наблюдается.

Парацетамол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы незначительно при обычных терапевтических концентрациях, хотя это зависит от дозы. Уровни парацетамола в плазме этого продукта обнаруживаются через 5 минут, а пиковые концентрации в плазме достигаются через 0,5–0,67 часа после приема внутрь натощак. Когда этот продукт принимался с пищей, пиковые уровни парацетамола в плазме были ниже и задерживались в среднем на 55 минут, но общая степень абсорбции была эквивалентной.

Парацетамол метаболизируется в печени и выводится с мочой в основном в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов, около 10% — в виде конъюгатов глутатиона. Менее 5% выводится в виде неизмененного парацетамола. Период полувыведения составляет примерно 3 часа.

Минорный гидроксилированный метаболит, который обычно вырабатывается в очень малых количествах оксидазами смешанного действия в печени и детоксицируется путем конъюгации с глутатионом печени, может накапливаться после передозировки парацетамола и вызывать повреждение печени.

Значимых различий в фармакокинетическом профиле парацетамола у пожилых людей не наблюдается.

Биодоступность и фармакокинетические профили ибупрофена и парацетамола, принимаемых в виде этого продукта, не изменяются при приеме в комбинации в виде однократной или многократной дозы.

Этот продукт разработан с использованием технологии, которая высвобождает ибупрофен и парацетамол одновременно, так что активные ингредиенты обеспечивают комбинированный эффект.

Токсикологический профиль безопасности ибупрофена и парацетамола был установлен в экспериментах на животных и на людях на основании обширного клинического опыта. Нет новых доклинических данных, имеющих отношение к назначающим врачам, которые являются дополнительными к данным, уже представленным в этой Краткой характеристике продукта.

Традиционные исследования с использованием принятых в настоящее время стандартов для оценки токсичности для репродукции и развития недоступны.

Планшет

Кроскармеллоза натрия

Микрокристаллическая целлюлоза

Коллоидный безводный диоксид кремния

Стеарат магния

Стеариновая кислота

Пленочное покрытие

Спирт поливиниловый

Диоксид титана

Тальк

Макрогол

Алюмосиликат калия (Е555)

Полисорбат

Неприменимо

3 года.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения

Непрозрачный, белый ПВХ с PVdC (поливинилиденхлоридом), термосвариваемый с алюминиевой фольгой, блистерная упаковка, содержащая:

4, 6, 8, 10, 12 и 16 пленка таблетки, покрытые оболочкой

Не все размеры упаковки могут продаваться.

Особых требований нет.

Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd

Slough, SL1 3UH

UK

PL 00063/0649

17/06/2011

10/06/2022

Что доза Paracetamol для старших людей?

Текст статьи

Меню статьи

• Статья
  Текст
• Артикул
  инфо
• Цитата
  Инструменты
• Поделиться
• Быстрое реагирование
• Артикул
  метрика
• Оповещения

PDF

Артикул

Какая доза парацетамола для пожилых людей?

Бесплатно

Abstract

Парацетамол, сам по себе или в сочетании с другими анальгетиками, широко используется для лечения боли, связанной с острыми и хроническими состояниями. Считается достаточно безопасным, чтобы иметь общую лицензию на продажу (GSL) для использования «взрослыми, пожилыми и детьми старше 16 лет» и имеет несколько перечисленных предостережений или противопоказаний.1,2 Однако в последнее время эффективность и безопасность парацетамола при некоторых состояниях подвергались сомнению, 3,4 и есть опубликованные сообщения о случаях печеночной недостаточности, связанной с терапевтическими дозами.5-9Здесь мы рассмотрим использование парацетамола, его фармакокинетику, механизмы, с помощью которых он может вызывать повреждение печени, и рассмотрим, подвержены ли более слабые пожилые люди большему риску побочных эффектов. Мы также обсуждаем, следует ли рассматривать снижение дозы в некоторых обстоятельствах.

http://dx.doi.org/10.1136/dtb.2018.6.0636

Статистика с сайта Altmetric.com

Запрос разрешений

направит вас к службе RightsLink Центра защиты авторских прав. Вы сможете получить быструю цену и мгновенное разрешение на повторное использование контента различными способами.

Парацетамол и его применение

Парацетамол — неопиоидный анальгетик, рекомендуемый для лечения первой линии легкой и умеренной боли и лихорадки. 1,10 Согласно Британскому национальному формуляру (BNF), он обладает такой же анальгетической эффективностью, что и аспирин, но не обладает противовоспалительной активностью. для пожилых людей, для которых использование НПВП и опиоидов может быть нецелесообразным. Единственным перечисленным противопоказанием к парацетамолу является повышенная чувствительность к активному ингредиенту или вспомогательным веществам.2 Предупреждения и меры предосторожности, задокументированные в сводке характеристик продукта (SPC), включают нецирротическое алкогольное заболевание печени и тяжелую почечную или печеночную недостаточность.

Доказательства эффективности парацетамола, особенно при болях в пояснице и остеоартрите, были подвергнуты сомнению. увеличить до максимальной дозы 1 г четыре раза в день перед переходом на другой анальгетик (или комбинацией с ним)10,13,14.

Нам неизвестны какие-либо крупномасштабные клинические испытания, в которых оценивалась бы эффективность и безопасность парацетамола, особенно у пожилых людей. Хотя некоторые клинические испытания анальгетиков включали пациентов в возрасте старше 65 лет, в большинстве исследований исключались ослабленные пожилые люди с множественной патологией. пожилые люди не могут быть экстраполированы с уверенностью.

Дозирование

Обычная доза парацетамола для перорального применения для взрослых составляет от 0,5 до 1 г каждые 4–6 часов до максимальной дозы 4 г в течение 24 часов, при этом для пожилых людей не рекомендуется снижение дозы.1,2 Побочные эффекты при применении стандартных доз встречаются редко. 2 Тем не менее, поскольку передозировка может привести к повреждению печени и, реже, к почечной недостаточности, предупреждения не превышать дозу 4 г в течение 24 часов размещены в информационном листке-вкладыше для пациентов и на этикетках упаковок.

SPC для парацетамола для внутривенного введения содержит более подробные инструкции по дозировке в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1) с рекомендацией о снижении дозы у пациентов с массой тела 50 кг и менее и у пациентов с факторами риска гепатотоксичности.1,16, 17 Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) подчеркнуло важность инструкций по дозировке препарата для внутривенного введения после сообщений о случаях случайной передозировки, когда возникла путаница между назначением внутривенного парацетамола в миллиграммах и введением в миллилитрах.18

Таблица 1

Рекомендации по дозировке парацетамола внутривенно2

BNF включает предупреждение о том, что некоторые пациенты «могут подвергаться повышенному риску токсичности при терапевтических дозах, особенно с массой тела менее 50 кг и с факторами риска гепатотоксичности». ».1 BNF рекомендует использовать клиническую оценку для корректировки дозы перорального и внутривенного парацетамола у таких пациентов. Однако в Сводке клинических знаний Национального института здравоохранения и передового опыта не удалось найти никаких клинических указаний или доказательств того, что низкая масса тела сама по себе при отсутствии других факторов риска вызывает гепатотоксичность. 10,

Метаболизм и фармакокинетика

Парацетамол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), пиковые концентрации в плазме достигаются через 30–60 минут после приема внутрь.2 После перорального приема его системная биодоступность зависит от дозы и колеблется в пределах 70–90%. .19 Он распределяется в большинстве тканей организма и метаболизируется в печени.2 Метаболиты выводятся с мочой, а период полувыведения составляет от 1 до 4 часов. Парацетамол метаболизируется путем глюкуронидации и сульфатирования, но небольшое количество метаболизируется через изоферменты циклохрома Р450 (CYP2E1, 1A2 и 3A4) до гепатотоксического метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI).16,17,20,21 дозы NAPQI конъюгируется с глутатионом и инактивируется. При передозировке пути глюкуронирования и сульфатирования становятся насыщенными, и больше парацетамола метаболизируется через CYP450 с образованием NAPQI. Когда запасы глутатиона истощаются, NAPQI накапливается и оказывает прямое гепатотоксическое действие.

Влияние возраста на фармакокинетику

Было изучено влияние пожилого возраста на некоторые параметры фармакокинетики парацетамола. В исследовании однократных доз перорального парацетамола сравнивались уровни в плазме, достигнутые в группе из 16 молодых людей с хорошим здоровьем (средний возраст 28 лет; диапазон 22–39 лет) и у 12 пожилых людей (средний возраст 71 год; диапазон 61–78 лет). ).22 Трое из старшей группы имели стабильное контролируемое сердечно-сосудистое заболевание, но все были в хорошей форме и активны. Абсорбция не была значительно снижена в старшей когорте.

В обсервационном когортном исследовании влияние старения и слабости на концентрацию парацетамола в сыворотке крови оценивали у стационарных пациентов. (n=28) пожилые пациенты старше 70 лет. В исследование были включены терапевтические и хирургические пациенты, которые не принимали парацетамол в течение 7 дней до госпитализации и регулярно получали парацетамол (3–4 г/сут, максимум 3 г/сут у пожилых пациентов). Концентрация парацетамола в сыворотке была измерена на 5-й день и оказалась самой высокой у пожилых ослабленных участников (p<0,005). Обе группы пожилых пациентов имели более высокие средние концентрации в плазме, несмотря на то, что они получали более низкие суточные дозы парацетамола. Аланинаминотрансферазу (АЛТ) также измеряли при поступлении и через 5 дней во всех группах, а также в контрольной группе, не получавшей парацетамол. Наблюдалось небольшое повышение АЛТ, и исследователи пришли к выводу, что более высокие концентрации парацетамола в плазме у пожилых пациентов не были связаны с гепатотоксичностью. Тем не менее, исследование было коротким и не позволяло обнаружить какие-либо существенные различия в ферментах печени между молодыми и пожилыми пациентами и контрольной группой.

В других исследованиях сообщалось о связи между снижением клиренса парацетамола и увеличением возраста и слабости.24,25 В группе пациентов с хорошим общим состоянием здоровья, перенесших ортопедическую хирургию, в возрасте 80–90 лет через 8 часов после приема парацетамола концентрация в плазме была выше. инфузия (1 г), чем у более молодых людей.24 В когорте 80–90 лет было больше женщин, они имели меньший вес и были ниже ростом по сравнению с более молодыми возрастными группами, что могло объяснить некоторое снижение клиренса (3,3 мл/мин/кг в лица в возрасте 70–80 лет и 80–9 лет.0 лет и 4,6 мл/мин/кг в когорте 20–40 лет). Объем распределения, скорректированный на кг массы тела, также был ниже у пожилых пациентов. Авторы подсчитали, что если бы доза была скорректирована с учетом массы тела, пожилые пациенты все равно получали бы на 40% больше парацетамола.

В другом исследовании значения клиренса парацетамола были скорректированы с учетом массы тела, объема печени (оцененного с помощью сканирования) и слабости, рассматриваемой как факторы. состояниях (например, цереброваскулярные заболевания и заболевания опорно-двигательного аппарата) сравнивали с 20 здоровыми пожилыми пациентами (средний возраст 73 года) и 19здоровые молодые пациенты (средний возраст 25 лет). Средний объем печени составлял 1124 мл в молодой группе, 1091 мл в здоровой старшей группе и 843 мл в ослабленной старшей группе. Когда клиренс парацетамола рассчитывали по отношению к объему печени, он был заметно ниже у ослабленных пожилых пациентов (печень 157 мл/мин/л) по сравнению с более молодыми пациентами (печень 251 мл/мин/л) и здоровыми пожилыми людьми (печень 234 мл/мин/л). ).

Парацетамол и печень

Поражение печени, вызванное передозировкой парацетамола, хорошо задокументировано и может произойти при приеме внутрь 5 г парацетамола (см. вставку 1).2

Вставка 1: Факторы риска повреждения печени при передозировке парацетамола2

Прием внутрь 5 г или более парацетамола может привести к повреждению печени, если у пациента есть факторы риска, в том числе следующие:

• длительный прием карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, примидона, рифампицина, зверобоя продырявленного или других препаратов, индуцирующих ферменты печени;

• регулярное потребление этанола в количествах, превышающих рекомендуемые; или

• истощение запасов глутатиона (например, расстройства пищевого поведения, кистозный фиброз, ВИЧ-инфекция, голодание, кахексия).

Хотя состояния, которые истощают внутрипеченочные концентрации глутатиона, были предложены в качестве фактора риска индуцированной парацетамолом гепатотоксичности, не существует простой меры для оценки запасов глутатиона для оценки риска.20,26

Обзор фактических данных, в ходе которого оценивалось применение парацетамола при нарушениях функции печени (включая алкогольную болезнь печени, неалкогольную жировую дистрофию печени и хронический гепатит С), выявил факторы риска, которые необходимо учитывать, и рекомендовал снижение дозы при тяжелых декомпенсированных заболеваниях печени и у пациентов с недостаточностью питания или весить менее 50 кг.27

Имеются сообщения о поражении печени, происходящем при нормальных терапевтических дозах.6–9 Для этих случаев были предложены различные факторы риска, включая пожилой возраст, низкую массу тела, сердечную, легочную и почечную недостаточность в сочетании с пожилым возрастом, одновременный прием препаратов, индуцирующих ферменты печени, гепатит и хроническое употребление алкоголя. Сообщения о случаях печеночной недостаточности были описаны у двух пожилых женщин без других известных факторов риска гепатотоксичности, которые получали терапевтические дозы парацетамола. в функциональных пробах печени через 4 дня и повышенном минимальном уровне парацетамола на 6-й день (54 мг/л). А 91-летняя женщина получала парацетамол по 4 г в день в течение 3 недель. Минимальный уровень парацетамола у нее был повышен (31 мг/л). Ни в одном случае не сообщалось о времени приема последней дозы парацетамола. Лечение N-ацетилцистеином (NAC) рекомендуется, если минимальный 12-часовой уровень выше 25 мг/л, и обе женщины получали лечение NAC.

Заболеваемость острым повреждением печени (ОПП) была оценена на основе ретроспективного исследования случаев, зарегистрированных в 12 больницах Испании за 6-летний период.28 После установления вероятной причинно-следственной связи с парацетамолом исследователи оценили заболеваемость ОПП. после применения парацетамола в терапевтических дозах до 10 на миллион потребителей парацетамола в год (95% ДИ от 4,3 до 19,4). Однако у методов, используемых для установления причинно-следственной связи и оценки числа потребителей парацетамола, были ограничения.

Другие проблемы безопасности

Общая безопасность парацетамола подвергалась сомнению. ) кровотечения.6Регулярное длительное применение парацетамола в полной дозе было связано с самым высоким относительным риском (ОР) сердечно-сосудистых событий (ОР 1,68, 95% ДИ от 1,10 до 2,57), почечные явления (ОР 2,19, 95% ДИ от 1,4 до 3,43) и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ОР 1,49, 95% ДИ от 1,34 до 1,66). Однако абсолютные риски не сообщались, а качество некоторых исследований было низким. Кроме того, обсервационные исследования такого рода часто подвержены систематической ошибке и могут не учитывать все потенциальные искажающие факторы. Например, парацетамол мог назначаться вместо НПВП пациентам, у которых уже было желудочно-кишечное кровотечение или сердечно-сосудистые заболевания. мероприятие.

Что говорится в руководствах о дозах парацетамола у пожилых людей?

Ни в руководстве Национального института здравоохранения и передового опыта (NICE) по лечению остеоартрита, ни в его Сводке клинических знаний о легкой и умеренной боли не содержится конкретных рекомендаций по дозировке парацетамола у пожилых людей. 10,13 В 2014 г., на основе свою оценку доказательств пользы и вреда, NICE поставил под сомнение место парацетамола в лечении остеоартрита.13 Полный обзор доказательств фармакологического лечения остеоартрита должен был начаться после получения результатов оценки MHRA безопасности парацетамола. прием безрецептурных анальгетиков был завершен. NICE не опубликовала никаких дополнительных подробностей на своем веб-сайте.

Рекомендации Британского гериатрического общества по купированию боли у пожилых людей предполагают, что парацетамол безопасен с низкой частотой побочных эффектов. даются рекомендации по дозировке.

Ассоциация анестезиологов Великобритании и Ирландии рекомендует парацетамол в качестве наиболее безопасного анальгетика первой линии в своем руководстве по послеоперационному уходу за пожилыми людьми.31

Практические соображения

Сообщения о печеночной недостаточности при приеме парацетамола в терапевтических дозах очень редки, а широкое применение низких доз парацетамола может привести к плохо купируемой боли и неадекватной эскалации до применения НПВП или опиоидов. 2,15

Пожилой возраст сам по себе не является фактором риска, и пожилым людям с хорошим здоровьем и массой тела более 50 кг вряд ли потребуется снижение дозы.2,20 Однако возраст может сопровождаться слабостью, низким весом и почечной или печеночной недостаточностью. Для некоторых лиц с высоким риском может быть целесообразна более низкая начальная доза и/или уменьшенная частота дозирования. Вес является важным фактором, и при проверке пациентов, которым прописывали парацетамол в домах престарелых на юге Манчестера, 20% жильцов весили менее 50 кг, а 6% — менее 40 кг.32

Гепатотоксичность может развиться после приема парацетамола в дозе более 150 мг/кг в течение 24 часов, а пороговая доза парацетамола, которая, как считается, несет небольшой риск гепатотоксичности, составляет 75 мг/кг в течение 24 часов.1 Для очень ослабленных пациентов (или пациентов с массой тела менее 50 кг), у которых клиренс парацетамола может быть значительно снижен, могут быть уместны более низкие дозы и/или уменьшенная частота введения. Максимальная доза 60 мг/кг/день для людей с массой тела 45–50 кг соответствует общей суточной дозе 2700–3000 г, поэтому для некоторых пациентов может быть рекомендована доза 500 мг четыре раза в день или 1 г три раза в день. соответствующий. Поскольку широко распространено мнение, что 1 г четыре раза в день является стандартной безопасной дозой для всех взрослых, при использовании более низких доз важно индивидуальное консультирование пациентов и лиц, осуществляющих уход. Также важно, чтобы пациенты регулярно обсуждали эффективность своей анальгезии.

Заключение

Парацетамол давно используется в качестве анальгетика первой линии при легкой и умеренной боли. Хотя доказательства его анальгетической эффективности при некоторых состояниях были поставлены под сомнение, он по-прежнему широко используется как сам по себе, так и в сочетании с другими анальгетиками. Он часто используется, чтобы избежать или уменьшить потребность в НПВП или опиоидах.

Сводка характеристик продукта (SPC) для пероральных лекарственных форм парацетамола рекомендует дозу для взрослых от 0,5 до 1 г каждые 4–6 часов до максимальной дозы 4 г в течение 24 часов без рекомендации по снижению дозы для пожилых людей. Хотя в SPC для внутривенной формы парацетамола также указана максимальная доза 4 г в течение 24 часов, в нем содержатся более подробные инструкции по дозированию в зависимости от веса и рекомендуется более низкая максимальная суточная доза для людей с низкой массой тела и/или факторами риска заболевания печени.

Риск проблем с печенью, связанных с передозировкой парацетамола, хорошо известен, но повреждение печени от стандартных доз парацетамола у здоровых людей встречается редко. Однако фармакокинетика парацетамола может изменяться с возрастом, и исследования показали снижение клиренса парацетамола, связанное с возрастом и слабостью. Кроме того, пожилые люди могут иметь один или несколько факторов риска, что делает их более склонными к побочным эффектам парацетамола, включая повреждение печени. Факторы риска гепатотоксичности парацетамола включают низкую массу тела, сердечную, легочную или почечную недостаточность, одновременный прием препаратов, индуцирующих ферменты печени, гепатит и хроническое употребление алкоголя. Поэтому целесообразно рассмотреть вопрос о целесообразности более низкой дозы и/или уменьшенной частоты введения парацетамола для ослабленных людей с низкой массой тела и другими факторами риска гепатотоксичности. В таких случаях пациентов необходимо консультировать, чтобы убедиться, что они знают, почему им назначают более низкие дозы, а фармацевты должны быть начеку при назначении парацетамола ослабленным пожилым пациентам и консультировать их соответствующим образом. Как и в случае со всеми анальгетиками, необходимо проводить регулярный клинический анализ их эффективности и оценку побочных эффектов.

Ссылки

[R=рандомизированное контролируемое исследование; M=мета-анализ]

1. 1.↵

   Объединенный формулярный комитет. Британский национальный формуляр. Издание 75. Лондон: BMJ Group and Pharmaceutical Press, март 2018 г.

2. 2.↵

   Оригинальные таблетки панадола . Сводка характеристик продукта, Великобритания. GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (UK) Trading Limited, январь 2018 г.

3. 3.↵
   1. Moore A

   , 2018. Парацетамол: широко используемый и в значительной степени неэффективный [онлайн]. Доступно: http://uk.cochrane.org/news/paracetamol-widely-used-and-largely-inefficient [Проверено 23 мая 2018 г.].

4. 4.↵
   1. Mallen C,
   2. Hay E.

   Лечение боли в спине и остеоартрита без парацетамола. БМЖ 2015; 350: h2352.

5. M5.↵
   1. Roberts E.

   Парацетамол: не так безопасен, как мы думали? Систематический обзор литературы по обсервационным исследованиям. Энн Реум Дис 2016; 75: 552–9.

6. 6.↵
   1. Ging et al.

   Неожиданная гепатотоксичность парацетамола (ацетаминофена) в стандартной дозировке у двух пожилых пациентов: пора переосмыслить прием 1 г четыре раза в день? Возраст Старение 2016; 45: 566–7.

7. 7.
   1. Claridge LC et al.

   Острая печеночная недостаточность после приема парацетамола в максимальной рекомендуемой суточной дозе у взрослых. БМЖ 2010; 341: c6764.

8. 8.
   1. Бонковский Х.Л.

   Острая гепато- и почечная токсичность от низких доз ацетаминофена при отсутствии злоупотребления алкоголем или недоедания: свидетельство повышенной восприимчивости к лекарственной токсичности из-за сердечно-легочной и почечной недостаточности. Гепатология 1994; 19: 1141–1148.

9. 9.↵
   1. Moling O et al.

   Тяжелая гепатотоксичность после терапевтических доз ацетаминофена. Клин Тер 2006; 28: 755–60.

10. 10.↵

    National Institute for Health and Care Excellence, 2015. Резюме клинических знаний: анальгезия – боль от легкой до умеренной [онлайн]. Доступно: https://cks.nice.org.uk/analgesia-mild-to-moderate-pain [Проверено 23 мая 2018 г.].

11. M11.↵
    1. Machado GC et al.

    Эффективность и безопасность парацетамола при болях в позвоночнике и остеоартрите: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. БМЖ 2015; 350: h2225.

12. M12.↵
    1. Da Costa R et al.

    Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения боли при остеоартрозе коленного и тазобедренного суставов: сетевой метаанализ. Ланцет 2017; 390: е21–3.

13. 13.↵

    Национальный институт здравоохранения и передового опыта, 2014 г. Остеоартрит: уход и лечение (CG177) [онлайн]. Доступно: https://www.nice.org.uk/guidance/cg177 [По состоянию на 23 мая 2018 г.].

14. 14.↵

    Британское гериатрическое общество. Руководство по лечению боли у пожилых людей. Возраст Старение 2013; 42: и1–57.

15. 15.↵
    1. MacLachlan AJ et al.

    Клиническая фармакология обезболивающих препаратов у пожилых людей: влияние слабости и когнитивных нарушений. БДЖКП 2011; 71: 351–64.

16. 16.↵

    Перфалган 10 мг/мл раствор для инфузий . Сводка характеристик продукта, Великобритания. Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd, октябрь 2014 г.

17. 17.↵

    Парацетамол 10 мг/мл раствор для инфузий . Сводка характеристик продукта, Великобритания. Accord Healthcare Limited, июль 2017 г.

18. 18.↵

    Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения, 2010 г. Парацетамол внутривенно (Перфалган): риск случайной передозировки. Обновление безопасности лекарственных средств, 2010 г. ; 3: 2 [онлайн]. Доступно: https://www.gov.uk/drug-safety-update/intravenous-paracetamol-perfalgan-risk-of-accidental-overdose [Проверено 23 мая 2018 г.].

19. 19.↵
    1. Forrest JA et al.

    Клиническая фармакокинетика парацетамола. Clin Pharmacokinet 1982; 7: 93–107.

20. 20.↵
    1. Kalsi SS et al.

    Обзор данных о истощении запасов глутатиона в печени и склонности к гепатотоксичности после передозировки парацетамола. Открытый доступ Emerg Med 2011; 3: 87–96.

21. 21.↵
    1. Manyike PT et al.

    Вклад CYP2E1 и CYP3A в образование реактивного метаболита ацетаминофена. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 275–82.

22. 22.↵
    1. Divoll M et al.

    Возраст не влияет на абсорбцию ацетаминофена. J Am Geriatr Soc 1982; 30: 240–4.

23. 23.↵
    1. Mitchell SJ et al.

    Гепатотоксичность терапевтического короткого курса парацетамола у стационарных больных: влияние старения и слабости. J Clin Pharm Ther 2011; 36: 327–35.

24. 24.↵
    1. Люкас А. и др.

    Фармакокинетика внутривенного парацетамола у пожилых пациентов. Клин Фармакокинетика 2011; 50: 121–9.

25. 25.↵
    1. Wynne HA et al.

    Связь возраста и слабости с конъюгацией парацетамола у человека. Возраст Старение 1990; 19: 419–24.

26. 26.↵
    1. Шарма CV,
    2. Мехта В.

    Парацетамол: механизмы и обновления. Cont Ed in Anesthesia Crit Care Pain 2014; 14: 153–158.

27. 27.↵
    1. Hayward KL et al.

    Можно ли назначать парацетамол (ацетаминофен) пациентам с нарушением функции печени? Британский журнал клинической фармакологии 2016; 81: 210–22.

28. 28.↵
    1. Sabaté M et al.

    Парацетамол в терапевтических дозах и острое повреждение печени: оценка причинно-следственной связи в проспективной серии случаев. BMC Gastroenterol 2011; 11: 80.

29. 29.
    1. Battaggia A et al.

    Парацетамол: вероятно, все еще безопасный препарат. Энн Реум Дис 2016; 75: е57.

30. 30.
    1. Weinstein RB et al.

    Использование продаваемых без рецепта парацетамола и ибупрофена в электронной базе данных медицинских карт: доказательства и последствия. Безопасность лекарственных средств 2017; 40: 1279–1292.

31. 31.↵

    Ассоциация анестезиологов Великобритании и Ирландии. Периоперационный уход за пожилыми людьми 2014. Анестезия 2014; 69 (прил. 1): 81–98.

32. 32.↵
    1. Watson A et al.

    Назначение парацетамола ослабленным, истощенным людям в домах престарелых [аннотация]. Возраст Старение 2015; 44 (доп. 2): ii1.

Читать полный текст или скачать PDF:

Подписка (£100)

Войдите под своим именем пользователя и паролем

Для личных счетов ИЛИ управляющих корпоративными счетами

Имя пользователя *

Пароль *

Забыли данные для входа? Зарегистрировать новую учетную запись?

Забыли имя пользователя или пароль?

Парацетамол, 500 мг, суппозитории – Краткая информация о характеристиках продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для использования медицинскими работниками

Paraserts, 500 мг, суппозитории

Парацетамол 500 мг Суппозитории

Каждый суппозиторий содержит парацетамол 500 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

Суппозитории.

Для лечения легкой и умеренной боли и лихорадки. Суппозитории Paraserts/парацетамол могут быть особенно полезны для пациентов, которые не могут принимать пероральные формы парацетамола, например после операции или с тошнотой и рвотой.

Способ введения: ректальный

Дети 10–12 лет (30–40 кг):

1 суппозиторий каждые 4-6 часов, максимум 4 суппозитория в течение 24 часов.

Взрослые + дети 12 лет и старше :

1-2 суппозитория каждые 4-6 часов, максимум 8 суппозиториев за 24 часа.

Дозировки должны основываться на возрасте и весе ребенка. Дозу не следует повторять чаще, чем каждые 4 часа. Рекомендуемая доза не должна превышаться. Более высокие дозы не вызывают усиления обезболивающего эффекта. Продукт не следует использовать более 3 дней, кроме как по рекомендации врача. Следует вводить только целые суппозитории – не разламывать суппозиторий перед введением

Повышенная чувствительность к действующему веществу, любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6. 1, сое или арахису.

Paraserts/Парацетамол Суппозитории не следует сочетать с другими обезболивающими препаратами, содержащими парацетамол. Парацетамол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек или печени.

Обычное употребление болеутоляющих средств, особенно в сочетании с более чем одним болеутоляющим активным ингредиентом, может привести к необратимому повреждению почек с риском печеночной недостаточности (анальгетическая нефропатия).

Этикетка и листовка содержат следующие предупреждения:

Этикетка :

«В случае передозировки следует немедленно обратиться к врачу, даже если ребенок выглядит хорошо».

«Не давайте вместе с другими препаратами, содержащими парацетамол».

Брошюра :

«В случае передозировки следует немедленно обратиться к врачу, даже если ребенок выглядит хорошо, из-за риска отсроченного серьезного повреждения печени».

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении парацетамола с флуклоксациллином из-за повышенного риска метаболического ацидоза с высоким анионным интервалом (HAGMA), особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сепсисом, недоеданием и другими источниками дефицита глутатиона (например, хронический алкоголизм), как а также те, кто принимает максимальные суточные дозы парацетамола. Рекомендуется тщательный мониторинг, включая определение уровня 5-оксопролина в моче.

Всасывание парацетамола ускоряется метаклопрамидом или домперидоном, а всасывание снижается колестирамином.

Антикоагулянтный эффект варфарина и других кумаринов может усиливаться при длительном регулярном ежедневном применении парацетамола с повышенным риском кровотечения. Периодические дозы парацетамола не оказывают существенного влияния на эти антикоагулянты.

Препараты, индуцирующие ферменты, такие как некоторые противоэпилептические препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), как было показано в фармакокинетических исследованиях, снижают AUC парацетамола в плазме крови до прибл. 60 %. Другие вещества со свойствами, индуцирующими ферменты, напр. рифампицин также подозревается в снижении концентрации парацетамола. Кроме того, риск поражения печени при лечении максимальными рекомендуемыми дозами парацетамола будет выше у пациентов, получающих лечение препаратами, индуцирующими ферменты.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении парацетамола с флуклоксациллином, поскольку одновременный прием связан с метаболическим ацидозом с высоким анионным интервалом, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел 4.4)

Большое количество данных о беременных женщинах не указывает ни на , ни фето/неонатальной токсичности. Эпидемиологические исследования развития нервной системы у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию парацетамола, показывают неубедительные результаты. При клинической необходимости парацетамол можно использовать во время беременности, однако его следует применять в минимальной эффективной дозе в течение как можно более короткого времени и с минимально возможной частотой.

Парацетамол выделяется с грудным молоком, но не в клинически значимых количествах. Имеющиеся опубликованные данные не противопоказаны грудному вскармливанию.

Не известно.

Обычный >1/100	Разное:	Покраснение слизистых оболочек прямой кишки
Редкий <1/1000	Общий: Облик: Печень: Мочеполовой:	Аллергические реакции, включая кожную сыпь Экзантема, крапивница Поражение печени Повышение уровня креатинина (в основном вторичное по отношению к гепаторенальному синдрому)

Имеются некоторые сообщения о дискразиях крови, включая тромбоцитопению и аргранулоцитоз, при использовании препаратов, содержащих парацетамол, но причинно-следственная связь не установлена.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через схему желтой карточки на сайте www.mhra.go.uk/yellowcard или искать желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store.

У взрослых, принявших 10 г или более парацетамола, возможно поражение печени. Прием внутрь 5 г или более парацетамола может привести к повреждению печени, если у пациента есть факторы риска (см. ниже).

Считается, что избыточное количество токсического метаболита (обычно адекватно детоксицируемого глутатионом при приеме обычных доз парацетамола) необратимо связывается с тканью печени.

Факторы риска:

Если пациент:

а. Находится на длительном лечении карбамазепином, фенобарбитаном, фенитоином, примидоном, рифампицином, зверобоем или другими препаратами, индуцирующими ферменты печени.

или

б. Регулярно употребляет этанол сверх рекомендуемого количества.

или

c. Вероятно, истощен глутатион, например. расстройства пищевого поведения, муковисцидоз, ВИЧ-инфекция, голодание, кахексия.

Симптомы:

Симптомами передозировки парацетамола в первые 24 часа являются бледность, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе. Повреждение печени может стать очевидным через 12-48 часов после приема внутрь. Возможны нарушения метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. При тяжелом отравлении печеночная недостаточность может прогрессировать до энцефалопатии, кровотечения, гипогликемии, отека мозга и смерти. Острая почечная недостаточность с острым канальцевым некрозом, на которую указывают боль в пояснице, гематурия и протеинурия, может развиться при отсутствии тяжелого поражения печени. Сообщалось о сердечной аритмии и панкреатите.

Управление:

Немедленное лечение необходимо при лечении передозировки парацетамола. Несмотря на отсутствие выраженных ранних симптомов, пациентов следует срочно направлять в стационар для оказания неотложной медицинской помощи. Симптомы могут ограничиваться тошнотой или рвотой и могут не отражать тяжести передозировки или риска повреждения органов. Управление должно осуществляться в соответствии с установленными рекомендациями по лечению, см. раздел о передозировке BNF.

Лечение активированным углем следует рассмотреть, если передозировка была принята внутрь в течение 1 часа. Концентрацию парацетамола в плазме следует измерять через 4 часа или позже после приема внутрь (более ранние концентрации ненадежны). Лечение N-ацетилцистеином можно проводить до 24 часов после приема парацетамола, однако максимальный защитный эффект достигается до 8 часов после приема. По прошествии этого времени эффективность антидота резко снижается. При необходимости пациенту следует ввести внутривенно N-ацетилцистеин в соответствии с установленной схемой дозирования. Если рвота не является проблемой, прием метионина внутрь может быть подходящей альтернативой в отдаленных районах вне больницы.

Ведение пациентов с серьезной печеночной дисфункцией в течение более 24 часов после приема внутрь следует обсудить с NPIS или гепатологическим отделением.

Фармакотерапевтическая группа: Анилиды, Код АТХ: N02 BE01 Парацетамол — это производное анилина с анальгетическим и жаропонижающим действием, сходным с действием аспирина, но не обладающее выраженной противовоспалительной активностью. Не влияет на агрегацию тромбоцитов или время кровотечения.

Парацетамол обычно хорошо переносится пациентами с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Он вызывает анальгезию за счет повышения болевого порога и жаропонижающее за счет действия на гипоталамический центр терморегуляции.

Парацетамол хорошо всасывается как при пероральном, так и при ректальном введении. Пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 2-3 часа после ректального введения. Период полувыведения из плазмы составляет около 2,5 часов и удлиняется при циррозе печени.

Парацетамол в основном метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуронидом и сульфатом. Небольшое количество (около 3-10% терапевтической дозы) метаболизируется путем окисления, и образующийся таким образом реактивный промежуточный метаболит связывается преимущественно с глутатионом печени и выводится в виде конъюгатов цистеина и меркаптуровой кислоты. Выведение происходит через почки. 2-3% терапевтической дозы выводится в неизмененном виде; 80-90% в виде глюкуронида и сульфата и меньшее количество в виде производных цистеина и меркаптуровой кислоты.

Традиционные исследования с использованием принятых в настоящее время стандартов для оценки токсичности для репродукции и развития недоступны.

Гидрогенизированный жир

Лецитин соевый

Не применимо.

36 месяцев.

Не хранить при температуре выше 30°C.

Блистерная упаковка из ПВХ.

В упаковке 10 суппозиториев.

Нет.

Amdeepcha Limited

85 Yarmouth Road

Blofield

Norwich

NR13 4LQ

UK

PL 19255/0012

02/11/2011

10/202292

02/11/2011

. 105/2022

02/11/2011

.05/2022

./11/2011

.05/2022

02/11/2011

/2022

02.02.2011

.052.

Парацетамол приносит вам больше вреда, чем пользы? | Здоровье и благополучие

У вас болит голова после слишком большого количества бокала вина. У тебя болит спина после еще одного дня, когда ты сгорбился над клавиатурой. Эта старая травма плеча снова дает о себе знать. Что вы делаете? Есть большая вероятность, что вы потянетесь за негламурными белыми таблетками, таящимися в вашей аптечке.

Парацетамол — мощное болеутоляющее средство. В 2013 году врачи общей практики выписали на него 22,5 миллиона рецептов. Ежегодно продается около 200 миллионов упаковок, что составляет две трети британского рынка безрецептурных обезболивающих. Многие считают его дешевым, безопасным и эффективным.

При цене около 2 пенсов за таблетку 500 мг это, безусловно, дешево. Но безопасно и эффективно? Хотя потенциально фатальные последствия передозировки парацетамола хорошо известны, широко распространено мнение, что это лекарство мягкое и относительно безопасное, если принимать его в рекомендуемой дозе. Однако это все чаще ставится под сомнение учеными, которые говорят, что прием в течение длительного времени может иметь серьезные побочные эффекты. Это могло бы показаться оправданным, если бы не недавние исследования, показавшие, что препарат либо не работает, либо имеет очень небольшой эффект для большинства людей.

Парацетамол приобрел известность в 1960-х годах на волне опасений, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен, могут вызвать желудочное кровотечение, язву и другие серьезные побочные эффекты. Были высказаны некоторые опасения по поводу возможности того, что длительное использование парацетамола также может вызвать внутреннее кровотечение, но доказательства этого в течение многих лет были неоднозначными.

Однако в 2011 году профессор Майкл Доэрти, ревматолог из Ноттингемского университета, опубликовал исследование, посвященное почти 900 пациентов в возрасте 40 лет и старше, принимавших парацетамол, ибупрофен или их комбинацию при хронической боли в колене. Когда он сравнил участников через 13 недель, неудивительно, что каждый пятый, принимавший ибупрофен, потерял эквивалент единицы крови из-за внутреннего кровотечения. Удивительно было то, что такая же доля пациентов была и у тех, кто принимал парацетамол.

«Парацетамол на самом деле может быть очень опасным наркотиком», — говорит доктор Джон Диксон, который ушел из общей практики в Норталлертоне, Северный Йоркшир, в прошлом году. «Это может вызвать проблемы с почками и печенью и вызвать такое же желудочно-кишечное кровотечение, как и НПВП».

В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) даже выпустило предупреждение о том, что прием парацетамола может в некоторых редких случаях вызывать потенциально смертельные кожные заболевания, называемые синдромом Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, который может вызвать верхний слой кожи отслоился.

Максимальная 24-часовая доза парацетамола составляет 4 г, но даже 5 г могут вызвать осложнения со стороны печени, и можно легко случайно передозировать, принимая более одного продукта, содержащего парацетамол, одновременно. «У меня болит голова, поэтому я приму парацетамол, а у меня насморк, поэтому я приму средство от простуды, такое как Лемсип», — говорит профессор Эндрю Мур, ведущий исследователь боли в Оксфордском университете. «Люди не обязательно смотрят на мелкий шрифт».

В прошлом году FDA снизило максимальную дозу парацетамола (называемого в США ацетаминофеном) в таблетках или капсулах до 325 мг, чтобы снизить риск случайной передозировки.

В Великобритании в проекте руководства, выпущенном в 2013 г., Национальный институт здравоохранения и передового опыта (Ницца) рекомендовал врачам общей практики больше не назначать парацетамол при остеоартрите, предполагая, что он имеет «ограниченную пользу», и подчеркивая связь более высоких доз с сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и почечные проблемы. Врачи, тем не менее, поспешили раскритиковать новый совет на том основании, что он заставит их либо говорить пациентам просто терпеть их боль, либо приведет к более широкому использованию более сильных, потенциально более вредных альтернатив на основе опиатов, таких как трамадол и диаморфин.

В своей окончательной рекомендации в прошлом году Nice сделала разворот, восстановив свою предыдущую поддержку парацетамола в ожидании результатов широкой проверки безрецептурных обезболивающих, проведенной Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, результаты которой должны быть позже в этом году.

Конечно, у большинства лекарств есть побочные эффекты, и их прием всегда требует баланса между возможными опасностями и преимуществами. Возможно, недостатки парацетамола стоят рисков? Тем не менее, обзор 2006 года, проведенный уважаемым Cochrane Collaboration, показал, что из семи предыдущих исследований, сравнивающих парацетамол с плацебо, два не обнаружили различий в болевых ощущениях, а другие обнаружили улучшение в среднем на 5%, улучшение, которое авторы описали как «сомнительное клиническое значение». .

«Для большинства людей это плацебо, — говорит Диксон. «Это немного похоже на то, когда говорят, что если ты ругаешь свою жену или своего мужа, тебе становится лучше. Это такая же концепция».

Другой обзор предыдущего исследования, опубликованного Муром и его коллегами в прошлом году, показал, что парацетамол облегчал боль у некоторых людей с мигренью и головными болями напряжения, но мало помогал людям с хроническими болями в спине, раком, послеоперационными, менструальными и детскими болями. , а также при ревматоидном и остеоартрозе. А исследование, опубликованное в BMJ в марте, показало, что парацетамол неэффективен при острой боли в пояснице и что по сравнению с плацебо он оказывает лишь «незначительное, клинически нерелевантное» влияние на боль и инвалидность при остеоартрите. Это также выявило доказательства того, что у тех, кто принимает его регулярно, почти в четыре раза больше шансов получить аномальные результаты тестов функции печени.

Ведущий автор Густаво Мачадо из Института глобального здравоохранения им. Джорджа Сиднейского университета и его коллеги пришли к выводу: «Поэтому наши результаты служат аргументом в пользу пересмотра рекомендаций по применению парацетамола в рекомендациях по клинической практике при болях в пояснице и остеоартрите тазобедренного или коленного сустава. ».

Настоящая проблема заключается в том, что старая модель оценки наркотиков на основе исследований, которые усредняют их эффекты, не имеет большого смысла, когда они могут резко различаться у разных людей. «Теперь мы понимаем, что с парацетамолом, как и со всеми анальгетиками, есть люди, у которых он может обеспечить хорошее обезболивание, а у других он вообще не действует», — говорит Мур. В таких случаях, возможно, имеет смысл, чтобы пациенты брали на себя большую роль в управлении своим собственным лечением, работая с медицинскими работниками, чтобы выяснить, что работает для них.

Многие врачи общей практики начинают применять более тонкий подход к использованию парацетамола. Два года назад, когда Ницца рассматривала вопрос об отказе от поддержки препарата в качестве средства первого выбора при хронической боли при остеоартрите, Королевский колледж врачей общей практики был среди тех, кто громче всех жаловался. Однако теперь доктор Мартин Джонсон из RCGP говорит, что статус-кво, который заставляет врачей общей практики прописывать длительное использование парацетамола миллионам этих пациентов, больше не имеет смысла.

«Если вы посмотрите на астму или диабет, то увидите, что это действительно хорошо управляемые состояния, потому что люди наделены полномочиями, но мы не привыкли к концепции самоконтроля боли. На самом деле, пациенты не должны постоянно использовать парацетамол. Скорее, они должны принимать их, когда у них есть боль и когда они собираются сделать что-то, что обычно вызывает боль, например, отправиться на длительную прогулку. Им также следует рассмотреть другие способы снятия боли, такие как горячие ванны и упражнения на растяжку».

Диксон соглашается с тем, что назрел трудный сдвиг в мышлении врачей и пациентов о том, как использовать парацетамол и другие обезболивающие. «Врачи традиционно говорили: «Нет, у вас не должно быть боли, и мы дадим вам что-то, чтобы ее остановить», — говорит он. «Что мы должны донести до людей, так это то, что боль сама по себе не приносит никакого вреда, это не то, что вы можете вылечить, и иногда имеет смысл ничего не принимать. Мы должны научиться справляться с болью более пропорционально.

«Это будет нелегко, потому что это культурная проблема, но я считаю, что через пять лет мы больше не будем прописывать парацетамол для облегчения хронической боли».

Анальгетики (обезболивающие) и кормление грудью

Эта информация также доступна в формате PDF, нажав здесь .​

 

Предоставленная информация взята из различных справочных источников. Он предоставляется в качестве ориентира. Автор или Сеть по вопросам грудного вскармливания не несут никакой ответственности за способ использования информации. Клинические решения остаются в компетенции врачей и специалистов по грудному вскармливанию. Представленные здесь данные предназначены для предоставления некоторой оперативной информации, но не могут заменить информацию, предоставленную профессионалами.

Парацетамол и ибупрофен составляют основу безопасных анальгетиков для кормящих матерей. Доступны более сильные препараты, но их следует принимать с осторожностью, а младенцев следует наблюдать на предмет сонливости.

Существует множество имеющихся в продаже обезболивающих, отпускаемых без рецепта и по рецепту. Кормящая мать должна проконсультироваться с фармацевтом перед покупкой торговой марки, чтобы убедиться, что она не содержит аспирин. Кодеин следует использовать с осторожностью и наблюдать за ребенком на предмет любых признаков сонливости/плохого аппетита.

NB: Многие из этих продуктов доступны в супермаркетах, гаражах и т. д., а также в аптеках.

Необходимо проверять отдельные ингредиенты, так как доступно много продуктов.

Препараты, содержащие парацетамол , подходят для использования кормящими матерями в максимальной дозе по две таблетки четыре раза в день.

Если ребенку необходимо принимать суспензию парацетамола, передача лекарства от матери слишком мала, чтобы дополнительно нанести вред. Оба могут принимать свои собственные полные и обычные дозы .

Фирменные формы включают Панадол®, Хедекс®, Анадин®. Парацетамол также может быть включен в состав средств от простуды, и важно случайно не принять двойную дозу ингредиента – пожалуйста, проконсультируйтесь с местным фармацевтом.

Продукты, содержащие ибупрофен , также безопасны для приема кормящей матерью. Передача нестероидных противовоспалительных препаратов, как правило, невелика. Фирменные продукты ибупрофена включают Brufen® и Advil®, и в большинстве аптек есть непатентованные продукты собственной торговой марки.

Если ребенку необходимо принимать суспензию ибупрофена, передача лекарства от матери слишком мала, чтобы дополнительно нанести вред. Оба могут принимать свои полные и нормальные дозы .

Парацетамол и ибупрофен можно принимать вместе (до их максимальной суточной дозы 8 парацетамола за 24 часа + три дозы ибупрофена по 400 мг за 24 часа) для облегчения сильной боли. Ибупрофен противопоказан людям с язвенной болезнью в анамнезе (поскольку может вызвать желудочное кровотечение) или страдающим астмой (может вызвать бронхоспазм у чувствительных людей).

Аспирин (Диспирин®) в качестве болеутоляющего средства следует избегать из-за повышенного риска синдрома Рея при вирусных инфекциях у детей. Сумма перевода очень маленькая, но, поскольку есть подходящие альтернативы, лучше избегать этого. Если он был принят случайно в дозе 600 мг, свяжитесь со службой по борьбе с наркотиками в грудном молоке для обсуждения. http://breastfeeding-and-medication.co.uk/thoughts/accidentally-taking-one-dose-of-aspirin-when-breastfeeding.

Диспергируемые таблетки аспирина по 75–150 миллиграммов часто назначают в качестве разжижающего кровь средства. Количество, попадающее в грудное молоко, вероятно, будет очень небольшим по сравнению с дозой обезболивающего/жаропонижающего средства в 600 мг, принимаемой четыре раза в день, которая, как сообщается, составляет 0,25 мг/кг/день (Hale 2019).). http://breastfeeding-and-medication.co.uk/fact-sheet/low-dose-aspirin-and-breastfeeding.

Кодеин больше не рекомендуется в качестве стандартного лекарственного средства для кормящих матерей (MHRA, июнь 2013 г. , BNF) с особой осторожностью, если мать никогда раньше не принимала этот препарат или обнаружила, что препарат вызывает у нее сонливость, головокружение или тяжелые запор. См. информационный лист о кодеине на веб-сайте www.breastfeedingnetwork.org.uk   

Кормящим матерям не рекомендуется назначать кодеин. В случае необходимости и только в случае отсутствия альтернативы следует принимать наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени, а мать должна быть проинформирована о том, что ей следует прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью, если она заметит побочные эффекты у своего ребенка, такие как как:

• Проблемы с дыханием
• Летаргия
• Плохое питание
• Сонливость
• Брадикардия (замедленное сердцебиение)

Если побочные эффекты развиваются у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует учитывать возможность токсичности независимо от дозы для матери (Madadi 2009, UKMI 2012). Кодеин следует заменить подходящим неопиоидным анальгетиком. Грудное вскармливание не следует прерывать, за исключением тех случаев, когда симптомы являются крайними, т.е. обязательной госпитализации, и только в течение максимально короткого периода времени в соответствии с рекомендациями NICE (Рекомендация NICE по питанию матери и ребенка № 15; www.nice.org.uk, 21 марта 2008 г.).

ЕСЛИ у матери нет доступного альтернативного обезболивающего средства или она не может связаться с врачом, чтобы запросить другой рецепт, можно использовать продукты, содержащие кодеин – после полного обсуждения рисков и наблюдения за ребенком на предмет сонливости – при минимальном период возможен. «присутствуют в молоке, и матери значительно различаются по своей способности метаболизировать кодеин; риск опиоидной токсичности у младенцев (рекомендация также поддерживается третичными источниками)» BNF, май 2020 г.

Иногда кормящие матери принимают/им прописывают одну или две дозы кодеина/кокодамола случайно или когда ничего другого нет. В этих обстоятельствах риск побочных эффектов низок, и грудное вскармливание может продолжаться как обычно. Следует наблюдать за ребенком на предмет сонливости. Эти данные применимы только в том случае, если ребенок доношен или старше и у него нет проблем с дыханием. https://breastfeeding-and-medication.co.uk/fact-sheet/accidental-dose-of-codeine-when-breastfeeding

Рекомендация избегать употребления кодеина во время лактации последовала за отчетом о нежелательных явлениях из Канады, где ребенок, находившийся на грудном вскармливании, умер в возрасте 12 дней (Koren 2006). При вскрытии у него был обнаружен очень высокий уровень морфина в крови, потому что у его матери было несколько копий гена, который превращает кодеин в морфин, и она принимала составные кодеиновые анальгетики для снятия боли при эпизиотомии. Мать сообщила о побочных эффектах запоров и сонливости у себя. Она несколько раз обращалась за медицинской помощью до смерти ребенка, так как он был вялым и периодически испытывал трудности с грудным вскармливанием. MHRA было сообщено еще о 44 нежелательных явлениях (личное сообщение, июль 2013 г.).

Комбинации кодеина в прошлом составляли основу анальгетиков, особенно в раннем послеродовом периоде. Генотип, обеспечивающий сверхбыстрый метаболизм, встречается редко, но его невозможно идентифицировать без генетического тестирования. Им страдают примерно 3% европейцев (vanderVaart 2011). Их следует использовать с осторожностью.

Таблетки ко-кодамола содержат 8 миллиграммов кодеина на таблетку. Их можно приобрести в общественных аптеках. Ко-кодамол, отпускаемый только по рецепту, содержит 30 миллиграммов кодеина на таблетку. Фирменные продукты включают Solpadeine®, Ultramol®, Paracodol®, Solpadol®, Tylex®, Kapake®, Zapain® Codeine Phosphate.

Кодеин также входит в состав большого количества безрецептурных препаратов, которые содержат несколько обезболивающих ингредиентов, например Веганин®, Феминакс®, Синдол®, Пропейн®, Мигралеве®.

Любой ребенок с затрудненным дыханием ни в коем случае не должен подвергаться воздействию опиоидов любого рода. Чувствительность питомца к кодеину не снижается с возрастом, если у матери есть ген, концентрирующий морфин в молоке.

Если период полураспада кодеина равен 3 часам – требуется 15 часов, чтобы доза не попала в грудное молоко.

Дигидрокодеин является предпочтительным опиатным анальгетиком, если матерям нужны более сильные обезболивающие. Это связано с тем, что у него более чистый метаболизм, чем у кодеина, и он менее связан с побочными эффектами у ребенка. Его часто используют в качестве лекарственного средства после кесарева сечения. Его можно приобрести без рецепта как Paramol™. https://breastfeeding-and-medication.co.uk/thoughts/dihydrocodeine-and-breastfeeding  

Наиболее часто назначаемые анальгетики перечислены ниже. Однако используется множество комбинаций. Нестероидные противовоспалительные препараты, как правило, безопасны для приема во время грудного вскармливания, поскольку они в небольших количествах попадают в грудное молоко (см. ибупрофен)

• Диклофенак , (Вольтарол®, Дикломакс®, Мотифен®),
• Напроксен (Напросин®, Синфлекс®) – более длительный период полувыведения, чем у диклофенака, но его количество, секретируемое в грудное молоко, невелико. https://breastfeeding-and-medication.co.uk/fact-sheet/naproxen-and-breastfeeding
• Индометацин (Indocid®) следует по возможности избегать, так как имеется одно сообщение о судорогах у новорожденного, подвергшегося воздействию этого препарата через грудное молоко (Hale 2019).
• Мефенамовая кислота (Ponstan®) часто назначается для уменьшения болей во время менструации и в небольших количествах попадает в грудное молоко (BNF 2017)

Меньше информации о передаче более новых противовоспалительных препаратов Цокс-2, которые используются для пациентов с риском желудочного кровотечения. Их можно избежать, принимая комбинацию традиционных НПВП с ингибитором протонной помпы, например. омепразол, комбинация которых безопасна при грудном вскармливании. Однако оказалось, что сумма целекоксиб (Целебрекс®) проникает в грудное молоко слишком мало, чтобы причинить вред.

Препараты кодеина – не должны назначаться или приобретаться кормящей матерью (кодеина фосфат или парацетамол 500 мг плюс кодеин 8 мг или
30 мг на таблетку.

Дигидрокодеин

-9000 предпочтительный слабый опиоид при боли у кормящих женщин Метаболизм дигидрокодеина не зависит от индивидуальной метаболической способности, поскольку обезболивающий эффект вызывается исходным лекарством по сравнению с кодеином, который является пролекарством.Дигидрокодеин 30 мг предпочтительнее кодеина, поскольку он имеет более чистый метаболизм.0003

Трамадол

Трамадол — это новый вид наркотиков, который напоминает морфин, но, как говорят, вызывает меньше привыкания. Это более сильное обезболивающее. Небольшие количества трамадола выделяются в грудное молоко. Одно исследование с участием 75 женщин не выявило побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, чьи матери принимали его. Как и в случае с другими опиоидными анальгетиками, необходимо наблюдать за ребенком на предмет сонливости и трудностей с кормлением, и его нельзя давать ребенку с проблемами дыхания. Матери могут быть сверхбыстрыми метаболизаторами трамадола, а также кодеина. Если у ребенка отмечаются какие-либо побочные эффекты, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью. Его следует использовать в самой низкой дозе в течение минимально необходимого времени.

Другие опиоидные анальгетики

Пероральный морфин (Oramorph®) часто используется матерями после кесарева сечения и совместим с грудным вскармливанием.

Опиоидные анальгетики морфин и диаморфин обычно используются после операции и только в течение короткого периода времени. Если они используются в течение значительного промежутка времени, ребенок должен наблюдаться для седации. Все опиоиды могут вызывать злоупотребление и зависимость. Если матери требуется такой уровень обезболивания, она может чувствовать себя недостаточно хорошо, чтобы кормить грудью, и следует подумать о средствах поддержания выработки молока. Тем не менее, всегда следует учитывать индивидуальные пожелания, и ей не следует отчаиваться от грудного вскармливания, как обычно. Рекомендуется самая низкая эффективная доза в течение кратчайшего периода времени.

• Британский национальный формуляр – BMA и RPSGB
• https://www.nlm.nih.gov/toxnet/index.html
• Hale T. W Лекарства в материнском молоке
• Джонс В. Грудное вскармливание и лекарства 2nd Ed Routledge 2018
• Корен Г. и др. Фармакогенетика отравления морфином у новорожденного на грудном вскармливании от матери, получавшей кодеин. Ланцет 2006 19 августа; 368 (9536): 704. https://motheriskinternational.com/the-risks-of-codeine-to-breastfed-infants-facts-and-fallacies/
• Мадади и др. Руководства по использованию кодеина матерью во время грудного вскармливания.