Патология полового созревания: Нарушения полового созревания — диагностика и лечение в медицинском центре «Андреевские больницы

Нарушения полового созревания — диагностика и лечение в медицинском центре «Андреевские больницы

Нарушение полового развития означает нарушение процесса созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, которое характеризуется возникновением вторичных половых признаков и выработкой зрелых половых клеток и развитием физических, психологических и функциональных процессов у ребенка.

Задержка полового развития означает отсутствие развития признаков полового созревания в возрасте 13 лет у девочек и 14-летнем возрасте у мальчиков. Когда половое развитие начинается в срок, но не прогрессирует, то говорят о замедленном половом развитии.

Причины нарушения полового созревания

• Тяжелые хронические заболевания.
• Сильные физические нагрузки у спортсменов, в особенности у девочек.
• Недостаточное питание и наличие эмоционального и физического стресса.
• Первичная эндокринная патология.

Симптомы нарушения полового созревания

Клиническая картина заключается в наличии низкого роста в сравнении с генетическим ростом ребенка, характеризуется замедлением скорости роста с 3-х лет и особенно в 10—12 лет.

Низкий рост связан с задержкой полового развития и созревания костного аппарата. Критерий, который подтверждает физиологическую задержку полового созревания, состоит в соответствии костного возраста тому хронологическому возрасту, в котором находится ребенок в соответствии с его настоящим ростом.

Диагностика нарушения полового созревания

Диагностика состоит в эндокринологическом обследовании, которое включает определение уровня гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и содержание половых стероидов в крови. Исследование диагностирует первичный гипогонадизм, во время которого уровень ЛГ и ФСГ высокий. Также исследуется секреция гонадотропинов во время ночного сна. У девочек, имеющих задержку полового созревания и низкорослость, сначала нужно исключить синдром Тернера.

Самым важным диагностическим тестом считается тест с человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ), основанный на стимуляции клеток Лейдига, которые вырабатывают тестостерон. Это исследование проводится только с мальчиками, потому что введение чХГ девочкам приводит к возникновению синдрома гиперстимуляции яичников.

Лечение нарушения полового созревания

Во-первых, лечение проводится половыми стероидами.

У мальчиков стимулируют рост и вторичные половые признаки, назначая маленькие дозы тестостерона на короткое время.

Из-за того, что у девочек нарушение полового развития встречается более редко, чем у мальчиков, опыт терапии половыми стероидами намного меньше. Лечение эстрогенами необходимо начинать не раньше 13 лет, еще лучше — после 14 лет или при возрасте костного скелета около 12 лет. Эстрогены обычно назначают в очень маленьких дозах, что предотвращает чрезмерное ускорение костного созревания и в результате раннее закрывание зон роста, которое приводит к сильному ухудшению прогноза окончательного развития и роста.

Какой бы метод терапии вы ни выбрали: пероральный прием эстрогенов или введение их трансдермально — лечение продолжается не менее 6-ти месяцев.

Поэтому в большинстве случаев наилучшим вариантом в лечении пациентов с ЗПР считается доступное и понятное объяснение подросткам и их родителям, что различают широкие рамки нормы наступления полового созревания, и что есть возможность нормального роста и развития, но немного позже. Конечно, в этом случае должен присутствовать нормальный клинический контроль и эмоциональная поддержка. Лечению медикаментами должны подвергаться только подростки с очень сильной задержкой роста и в случае социальных и психологических последствий. То есть лечение требует тщательного периодического анализа костного возраста, чтобы исключить любое негативное воздействие выбранного метода на окончательный рост ребенка.

Профилактика нарушения полового созревания

• Не допускайте сильных стрессов и неврозов у ребенка.
• Избегайте нарушений веса – ожирения или дистрофии.
• Питание должно быть полноценным и здоровым.
• Физические нагрузки должны быть умеренные.

Дополнительная информация о заболевании Нарушения полового созревания

Ссылка на источник

ГинекологГинеколог (Клиника в Красногорске)Гинеколог (Клиника на Варшавке)Гинеколог (Клиника в Королеве)ЭндокринологЭндокринолог (Клиника в Мытищах)Эндокринолог (Клиника в Троицке)Эндокринолог (Клиника в Красногорске)Эндокринолог (Клиника в Королеве)

Нарушения полового созревания у детей с онкологическими заболеваниями

Что такое половое созревание?

Половое созревание — это период жизни, когда организм ребенка претерпевает физические и гормональные изменения, связанные с взрослением. Эти изменения происходят по следующим причинам:

• Выработка половых гормонов в гипофизе
• Созревание репродуктивных органов: яичек у мальчиков и яичников у девочек

Половое созревание начинается, когда отдел мозга, который называется «гипоталамус», начинает выделять гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнВГ). Когда ГнВГ достигает гипофиза, тот высвобождает еще два гормона полового созревания: лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Эти гормоны побуждают яичники девочки к секреции женского полового гормона эстрогена, а яички мальчика — к секреции мужского полового гормона тестостерона.

Половые гормоны заставляют репродуктивные органы развиваться, или созревать, готовясь к будущему зачатию ребенка. Эстроген и тестостерон также стимулируют развитие вторичных половых признаков, которые обусловливают различия между мужчиной и женщиной: молочные железы и округлые бедра у женщин, рост волос на лице и развитие мускулатуры у мужчин. Созревающие яичники и яички производят все большее количество половых гормонов, что способствует продолжению процесса полового созревания.

Половое созревание обычно начинается в возрасте 8–13 лет у девочек и 9–14 лет у мальчиков. Оно может длиться от 2 до 5 лет. Время наступления и длительность полового созревания зависят от наследственных факторов.

Наряду с физическими изменениями в ходе полового созревания подростки и дети предподросткового возраста могут проявлять интерес к романтическим отношениям и сексу.

Признаки полового созревания

Половое созревание может протекать по различным сценариям.

У девочек оно, как правило, начинается со скачка роста и развития зачатков молочных желез. К другим признакам относятся:

• Рост волос на лобке и других частях тела
• Появление запаха тела
• Начало менструаций
• Акне

У мальчиков оно обычно начинается с роста яичек и пениса.

Другие признаки:

• Рост волос на лобке, других частях тела и на лице
• Появление запаха тела
• Развитие мускулатуры
• Скачок роста
• Акне
• Понижение тембра голоса

Как рак и его лечение могут повлиять на половое созревание

Влияние болезни и ее лечения на половое созревание индивидуально.

В значительной степени оно зависит от времени проведения терапии и ее вида. Зачастую лечение никак не влияет на половое созревание. Но некоторые виды онкологических заболеваний, а также некоторые виды их лечения могут спровоцировать преждевременное половое созревание у детей. В других случаях лечение может вызвать задержку или прекращение полового созревания, либо половое созревание не наступает.

Факторы риска

Вероятность влияния на половое созревание повышается в таких случаях:

• Хирургические операции на головном мозге, в области таза или на половых органах
• Облучение головного мозга или области таза
• Химиотерапия с применением алкилирующих агентов и некоторых других лекарственных препаратов
• Герминогенные опухоли, продуцирующие половые гормоны

Алкилирующие препараты

• Бусульфан
• Кармустин (БХНМ)
• Хлорамбуцил
• Циклофосфамид
• Ифосфамид
• Ломустин (СииНУ)
• Хлорметин
• Мелфалан
• Прокарбазин
• Тиотепа

Препараты с тяжелыми металлами

• Цисплатин
• Карбоплатин

Неклассические алкилаторы

• Дакарбазин (ДТИК)
• Темозоломид

Преждевременное половое созревание

Симптомы преждевременного полового созревания аналогичны признакам нормального полового созревания, но они развиваются раньше — до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков — и протекают в ускоренном темпе.

Преждевременное половое созревание происходит, когда гипоталамус и гипофиз стимулируют синтез мужских или женских половых гормонов в яичниках (у девочек) или яичках (у мальчиков) раньше, чем в норме. Это также происходит, когда определенные виды опухолей продуцируют избыточное количество гормонов.

Преждевременное половое созревание:

• Вызывает преждевременное развитие половых признаков
• Может привести к ускоренному росту костей и преждевременному закрытию зон роста, что, в свою очередь, приводит к низкорослости.

Задержка полового созревания

Задержка полового созревания диагностируется, если половое созревание не началось в обычном возрасте. Многие дети с задержкой полового созревания в итоге так или иначе проходят через нормальное половое созревание, только в более позднем возрасте.

В некоторых случаях, если половое созревание уже началось, оно может прекратиться на какое-то время. Это явление называется остановкой полового созревания.

У женщин может нарушаться менструальный цикл. Может наблюдаться задержка начала менструаций, нерегулярные менструации и/или раннее наступление менопаузы.

У мужчин может нарушаться выработка тестостерона.

Невозможность начала полового созревания

У некоторых детей могут развиваться хронические заболевания, препятствующие наступлению полового созревания.

Врачи разработают план лечения для пациентов, перенесших рак, с учетом нарушений полового созревания.

Рекомендации для перенесших онкозаболевание

Если пациенты, перенесшие рак, находятся в группе риска по преждевременному или позднему половому созреванию, рекомендуется провести следующие исследования:

• Анализ крови на уровни ФСГ (фолликулостимулирующего гормона), ЛГ (лютеинизирующего гормона) и половых гормонов (эстрадиола или тестостерона)
• Рентгенограмма для определения костного возраста (по рентгенограмме определяется биологический возраст или зрелость кости)

Если обнаружена проблема, пациента могут направить к эндокринологу.

В случае преждевременного полового созревания могут применяться препараты, призванные временно приостановить половое созревание и снизить скорость созревания костей. В случае задержки полового созревания может быть назначена заместительная гормональная терапия для стимулирования полового созревания.

Для пациентов мужского пола:

Лечение может включать заместительную терапию тестостероном. Тестостерон доступен в виде кожных пластырей, инъекций и гелей местного действия. Эндокринолог определит подходящую форму терапии.

Для пациентов женского пола:

Врач может рекомендовать следующее:

• Эстроген в форме таблеток или пластыря
• Прогестерон в форме таблеток
• Комбинированная терапия — оральные контрацептивы (зачастую содержат и эстроген, и прогестерон) для поддержания нормального уровня половых гормонов

Заместительная гормональная терапия может иметь побочные эффекты. Некоторые из них потенциально серьезные. Пациентам рекомендуется обсудить риски и преимущества с медицинским специалистом.

Порой пройти половое созревание раньше или позже своих сверстников может быть трудно. Пациентам, перенесшим рак, может быть полезна консультация психолога. Важно выявить психологические эффекты преждевременного или позднего полового созревания и справиться с ними.

—
Дата изменения: февраль 2019 г.

Патология или вариант нормы: что представляет собой задержка полового созревания? — FullText — Гормональные исследования в педиатрии 2014, Vol. 82, № 4

Половое созревание — сложный процесс созревания, который начинается во внутриутробном периоде и продолжается до приобретения репродуктивной функции. Основное событие, активизирующее половое созревание, происходит в гипоталамусе. Сложная нейронная сеть стимулирует секрецию ГнРГ, который стимулирует секрецию гипофизарного гонадотропина, а затем секрецию гонадных стероидов. Задержка полового созревания определяется как проявление клинических признаков полового созревания на 2-2,5 SD позже, чем в нормальной популяции. Описаны три основные группы этиопатогенезов: (1) гипогонадотропный гипогонадизм, (2) гипергонадотропный гипогонадизм и (3) конституциональная задержка полового созревания (КЗП) — наиболее частая причина задержки полового созревания у мальчиков. Дифференциальный диагноз между ХДП и изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом остается трудным. Механизмы времени полового созревания в настоящее время лучше изучены, а генетические или эпигенетические причины могут объяснить некоторые задержки полового созревания. Однако до сих пор существуют необъясненные механизмы. Лечение задержки полового созревания необходимо для обеспечения полноценного полового развития подростка и при гипогонадизме для восстановления фертильности. Наконец, преждевременная диагностика гипогонадизма является первичной, но может быть затруднена в детстве и в случаях частичного гипогонадизма. Изучение генетических заболеваний полового созревания или различных животных моделей может помочь открыть новые диагностические или терапевтические инструменты.

Введение

Половая зрелость представляет собой сложный физический и психологический процесс, кульминацией которого является репродуктивная способность. Начало полового созревания требует активации нейронов гипоталамуса для увеличения пульсирующей секреции ГнРГ, при этом сеть генов, участвующих в его активации, постепенно выявляется. В настоящее время принято считать, что повышенные возбуждающие и сниженные тормозные входы, а также глиальные секреторные факторы, такие как TGF-α и простагландин, позволяют активировать гонадотропную систему в начале полового созревания [1,2,3]. Синтез ГнРГ начинается в раннем внутриутробном периоде, причем эта система активна примерно в течение первых 6 мес жизни у мальчиков и 2 лет у девочек. Этот неонатальный период называется «минипубертатным периодом», после чего гонадотропная ось замирает. Время полового созревания сильно наследуется, при этом реактивация секреции гипоталамического гонадолиберина определяется генетическими, этническими, пищевыми и экологическими факторами [2].

Задержка полового созревания определяется как отсутствие физических проявлений полового созревания в хронологическом возрасте на 2–2,5 SD выше среднего возраста начала полового созревания. Позднее половое созревание подразделяется на три основные группы: (1) гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), (2) гипергонадотропный гипогонадизм и (3) конституциональная задержка полового созревания (КЗП) [4]. Этиология задержки полового созревания может быть врожденной или приобретенной, при этом ЦДП является наиболее частой причиной задержки полового созревания у мальчиков, хотя ее можно диагностировать только как окончательный диагноз (рис. 1).

Рис. 1

Генная сеть, участвующая в активации гонадотропной оси. Кисспептиновые нейроны, расположенные в дугообразном ядре гипоталамуса, стимулируют нейроны ГнРГ. Желтым цветом отмечены факторы, участвующие в миграции нейронов ГнРГ из обонятельных плакод; в красных, гипоталамических возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерах и нейропептидах; синим — гормоны и другие факторы гонадотропной оси на уровне гипофиза, зеленым — периферические сигналы и сигналы окружающей среды, влияющие на секрецию ГнРГ.

Диагностика задержки полового созревания

Задержка полового созревания определяется как отсутствие увеличения яичек у мальчиков или развития молочных желез у девочек в возрасте 2–2,5 SD позже, чем в среднем для их населения. В Европе 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков служат ориентирами для определения необходимости оценки. Половое развитие следует оценивать клинически и биохимически.

Медицинский анамнез

Необходимо оценить полный медицинский анамнез, семейный анамнез и анамнез образа жизни (уровень физических упражнений, состояние питания, проблемы развития и психологические проблемы). Требуются сведения о рождении и беременности (желтуха, неонатальная гипогликемия), моделях роста в детстве и хирургическом или медикаментозном лечении. Должен быть получен семейный анамнез задержки полового созревания, размер родителей и возраст начала полового созревания, бесплодие и аносмия [5], а также личный анамнез хронических, аутоиммунных или эндокринных заболеваний. В случае возможного приобретенного гипогонадизма могут существовать признаки внутричерепной гипертензии.

Физикальное обследование

Необходимо измерить и нанести на график вес и рост. Стадия Таннера 2 знаменует собой начало пубертатного развития с развитием молочных желез у девочек и объемом яичек> 4 мл у мальчиков. Следует проанализировать диморфные признаки (синдром Тернера или Клайнфельтера), послеоперационные рубцы, крипторхизм или неопущение яичек, микропенис, гинекомастию, обоняние и признаки приобретенного заболевания.

Исследование

Необходимо установить диагноз гипогонадизма и установить, является ли это первичной или центральной патологией. Хотя можно провести ряд тестов, в большинстве случаев очень трудно отличить пациентов с задержкой полового созревания от пациентов с идиопатическим гипогонадизмом. Даже сегодня только наличие пубертатного развития в возрасте 16-18 лет является «золотым стандартом» для дифференциации ХДП от ГГ [5]. Хотя семейный анамнез задержки полового созревания убедительно свидетельствует о CDP, пациентов с CDP можно увидеть среди родословных с изолированным HH [6].

Измерения гормонов. Базальные уровни ФСГ и ЛГ и после инъекции ГнРГ низкие у пациентов с ГГ или конституциональной задержкой полового созревания и повышены при гипергонадотропном гипогонадизме. При введении 0,1 мг ГнРГ начало полового созревания характеризуется ЛГ/ФСГ >1. В начале полового созревания уровень тестостерона у мальчиков >0,05 нг/мл, а эстрадиола у девочек (<10 нг/мл до полового созревания) >40 нг/мл. Ингибин В и антимюллеровский гормон (АМГ) могут быть полезны для дифференциации ХДП и гипогонадизма, поскольку у мальчиков препубертатного возраста ингибин В >35 пг/мл и АМГ >110 пмоль/л чаще встречаются при ХДП, чем при гипогонадизме [7,8]. Другие дефициты гипофиза следует оценивать путем измерения IGF-I, T ₄ , ТТГ и кортизол.

Костный век. Костный возраст <11 лет у девочек или <13 лет у мальчиков с задержкой роста встречается при конституциональной задержке полового созревания. Костный возраст >11 лет у девочек или 13 лет у мальчиков требует дальнейшего обследования для исключения гипогонадизма.

УЗИ органов малого таза. Если объем яичников >2 мл и матка >35 мм, половое созревание неизбежно [9]. При гипергонадотропном гипогонадизме половые железы могут быть небольшими или отсутствовать, при этом семенники у мужчин могут располагаться внутрибрюшно.

Кариотип. Кариотип следует проводить в случаях гипергонадотропного гипогонадизма, если история болезни не может объяснить патологию половых желез, независимо от того, наблюдаются ли дисморфические признаки, указывающие на Тернера или Клайнфельтера.

Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ). При любом дефиците гонадотропинов МРТ является наиболее эффективным методом исключения органических заболеваний гипофиза или гипоталамуса. Измерение гипофиза и стебля гипофиза имеет основополагающее значение. Агенезия обонятельных луковиц обнаруживается при синдроме Каллмана.

Молекулярные исследования. Пациенты с гипогонадизмом и нормальным кариотипом, а также, возможно, с другими клиническими признаками (синдромальный гипогонадизм) являются потенциальными кандидатами на генетический анализ. Если гены, которые, как известно, причастны к заболеваниям полового созревания, в норме, могут быть выполнены другие генетические анализы, являющиеся частью текущих исследовательских проектов. Секвенирование экзома может выявить мутации в генах, представляющих новые причины гипогонадизма [10]. Если братья и сестры страдают сходными фенотипами гипогонадизма, можно проанализировать генетические варианты, такие как однонуклеотидные полиморфизмы. Если полиморфизм одного нуклеотида чаще встречается у людей с гипогонадизмом, говорят, что он «связан» с заболеванием [11] и маркирует область генома, влияющую на риск заболевания.

Сроки полового созревания

У мужчин и женщин половое созревание начинается и заканчивается в разном возрасте, причем у девочек признаки полового созревания проявляются раньше, чем у мальчиков [12]. Основные успехи в понимании начала полового созревания были достигнуты благодаря изучению генетических детерминант нормального полового созревания. В дугообразном ядре гипоталамуса различные нейротрансмиттеры и нейропептиды важны для реактивации гонадотропной оси. Мутации потери функции в генах, кодирующих нейропептиды, такие как кисспептин (KiSS1) или нейрокинин B (TAC3) или их рецепторы (KiSS1R и TACR3 соответственно), вызывают гипогонадизм [13,14]. У овец нейрокинин В экспрессируется теми же нейронами, которые синтезируют кисспептин [15]. Эти нейроны расположены в аркуатном ядре (у человека в фундибулярном ядре), которое играет роль в пульсирующем выбросе ГнРГ [16]. Повышенная активность связанной с опухолью генной сети в гипоталамусе была описана в начале полового созревания у самок мышей и предполагается, что она участвует в реактивации гонадотропной оси [17]. Начало полового созревания также может зависеть от эпигенетических факторов, и комплексная регуляция белком LIN28 была охарактеризована [18].

Нейротрансмиттеры ГАМК и глутамат непосредственно контролируют возбудимость нейронов ГнРГ, при этом ГАМК оказывает ингибирующее действие и стимулирует глутамат [19]. Баланс между ГАМКергическими тормозными и глутаматергическими возбуждающими входами в нейроны ГнРГ изменяется в период полового созревания, склоняясь в сторону активации. Вовлечение опиатной системы является сложным, поскольку разные опиоидные пептиды действуют на различные подтипы рецепторов, прямо или косвенно ингибируя секрецию ГнРГ [10,20]. Амиды нейропептидов RF, включая RFRP1 и RFRP3, действуют на нейроны GnRH через рецептор GPR147 [21]. Периферические гормоны, такие как лептин, также участвуют в регуляции сети ГнРГ (таблица 1). Нарушение любого из этих факторов может изменить начало полового созревания.

Таблица 1

Этиология ГГ

Этиопатогенез

Гипергонадотропный гипогонадизм

Высокие уровни ФСГ и ЛГ указывают на первичный дефицит половых желез, при этом гипергонадотропный гипогонадизм может быть врожденным или приобретенным. Информация о предшествующих хирургических вмешательствах или заболеваниях, поражающих гонады, помогает сфокусировать диагностику, что обычно легко сделать при задержке полового созревания, связанной с патологией гонад. Синдром Клайнфельтера (46, XXY) является наиболее частой причиной гипергонадотропного гипогонадизма у мужчин. Гипергонадотропный гипогонадизм чаще всего связан с синдромом Тернера (45,ХО) у девочек. Кариотип подтверждает диагноз.

Гипогонадотропный гипогонадизм

У мальчиков диагноз основывается на низких концентрациях тестостерона в плазме, связанных с нормальными или низкими уровнями ЛГ и ФСГ (базально или после инъекции ГнРГ), а в возрасте 14 лет объем яичек <4 мл. У девочек ГГ предлагается, когда гонадотропины плазмы нормальные или низкие, при отсутствии признаков полового созревания в возрасте 13 лет. Инфильтративные или инфекционные поражения гипофиза (гистиоцитоз или опухоли), медикаментозное лечение (аналоги ГнРГ), травма головного мозга или облучение могут вызывать приобретенный ГГ (табл. 1). Чтобы связать задержку полового созревания с конкретной патологией, HH следует обратить вспять с коррекцией патологии. Это касается пациентов с гиперкортицизмом, почечной недостаточностью, глютеновой болезнью и нарушением питания, особенно нервной анорексией, которая является основной причиной ГГ среди девочек.

При изолированном дефиците гонадотропина врожденный гипогонадизм может ассоциироваться или не ассоциироваться с аносмией. Нормосмическая ГГ обусловлена ​​врожденной дисфункцией гипоталамо-гипофизарной единицы с дефектом синтеза, секреции или способности ГнРГ индуцировать синтез и высвобождение гонадотропинов (табл. 2). Синдром Каллмана — это гипогонадизм, связанный с гипоаносмией.

Таблица 2

Генетические причины нормосмической ГГ

Сегрегационный анализ в информативных семьях показал, что нормосмическая ГГ является моногенной менделевской болезнью, в которую на сегодняшний день вовлечено шесть генов: GnRh2 [22,23], GnRH рецептор (GnRHR) [13,24,25,26,27,28,29,30], KiSS1R [31,32,33,34,35,36,37] , KiSS1 [38], TAC3 нейрокинин B и его рецептор, TACR 3 [39,40] (табл. 2). Исследования на животных моделях помогли лучше понять роль этих новых факторов в гонадотропной оси [20,39].

Клинические признаки синдрома Каллмана вариабельны, с Х-сцепленными, аутосомно-доминантными и рецессивными причинами и различной пенетрантностью. Возможны почечные аномалии и синцинезия. Его распространенность составляет 1/8000 у мужчин и в пять раз меньше у женщин. МРТ показывает аплазию или гипоплазию обонятельных луковиц с нарушением миграции нейронов ГнРГ через решетчатую пластинку решетчатой ​​кости [41].

Сообщается, что восемь генов, участвующих в развитии обонятельных луковиц, вызывают синдром Каллмана. Инактивирующие мутации были впервые описаны в гене KAL1 (кодирующий аносмин-1), расположенном на Х-хромосоме, затем в аутосомных генах, включая FGFR1/Kal2 (рецептор фактора роста 1 фибробластов), PROK2/Kal4 (прокинетин 2). ), PROKR2/Kal 3 (рецептор прокинетина 2), FGF8 (фактор роста фибробластов 8), NELF (назальный эмбриональный фактор LHRH), WDR11 (белок 11, содержащий повторы WD) и совсем недавно SEMA3A (семафорин 3A) [42,43,44,45,46,47,48].

Мирауи и др. [49] сообщили о пяти новых генах сети FGF8-FGFR1 с мутациями у пациентов, страдающих ГГ. Мутации FGFR1 составляют примерно 10% пациентов с ИГГ. Пациенты с одинаковыми мутациями FGFR1 могут иметь тяжелый гипогонадизм или обратимые фенотипы [50,51].

Некоторые гипогонадизмы могут быть синдромальными (таблица 1) и также являются частью форм ГГ, связанных с аномалиями развития нейронов ГнРГ. ГГ может сочетаться с другими гипофизарными дефицитами, а при множественных дефицитах необходимо устранение опухолевой патологии и инфильтративных заболеваний (табл. 1). Когда в неонатальном периоде или младенчестве диагностируется несколько дефицитов, это классифицируется как врожденный пангипопитуитаризм. Комбинированный или множественный дефицит гормонов гипофиза может быть приобретен в детстве. Генетическое тестирование известных моногенных или дигенных причин гипогонадизма проводится на втором этапе оценки. Однако было описано генетическое совпадение между синдромом Каллмана, комбинированной гипофизарной недостаточностью и септооптической дисплазией; таким образом, функцию гипофиза следует переоценить в случае каких-либо сомнений [52].

Пациенты с конституциональной задержкой полового созревания

Первой причиной задержки полового созревания у мальчиков является CDP (идиопатический), который трудно отличить от других врожденных или приобретенных типов HH. Он остается диагнозом исключения и может быть подтвержден только тогда, когда половое созревание происходит спонтанно. Эти здоровые люди спонтанно достигают половой зрелости в возрасте 13 лет (девочки) и 14 лет (мальчики). Половое созревание, созревание костей и рост задерживаются. Для этого диагноза требуется медленный рост для возраста, но в пределах препубертатного периода, с другими братьями и сестрами с конституциональной задержкой роста и полового созревания и «нормальным» физическим обследованием с нормальным обонянием [5,53,54]. Семейный анамнез задержки полового созревания наблюдается в половине случаев CDP и сильно указывает на CDP [53,54], но пациентов с CDP также можно увидеть в родословных семей с изолированным HH. В большинстве случаев первые признаки полового созревания возникают в течение 1 года после повышения уровня ЛГ >2 МЕ/л в тестах третьего поколения после введения ЛГРГ или в течение 1 года после начала спонтанного повышения концентрации гонадотропина и тестостерона или эстрадиола [55]. Больные ЦДП чаще всего обращаются впервые по поводу низкого роста и не задержки полового созревания. Это состояние намного чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, поскольку полового созревания не происходит, и они остаются маленькими по сравнению с другими детьми того же возраста. У них задерживается эпифизарное созревание. Дополнительным полезным физикальным признаком является относительно короткая верхняя часть туловища, которая наблюдается после 9лет с задержкой роста [56]. Всегда важно исключить хроническое заболевание или интенсивные физические нагрузки, которые могут вызвать задержку роста и полового созревания.

При отсутствии критериев подозрения на какое-либо заболевание правомерно проведение тщательного клинического наблюдения и МРТ головного мозга у подростков с дефицитом гонадотропинов.

Влияние окружающей среды

Многолетняя тенденция полового созревания указывает на пластичность полового развития. Нынешняя тенденция к более раннему половому созреванию отражает качество современной среды. Глобальное потепление является одной из основных причин. Эндокринные разрушители играют роль, но семейный контекст и психологическое развитие в предвзрослом возрасте являются важными факторами, влияющими на переход от детства к половой зрелости, возможно, через эпигенетические события [57].

Принципы лечения

Двумя целями лечения являются обеспечение полного полового развития и достижение репродуктивной способности.

Лечение задержки полового развития

Причина гипогонадизма лечится, когда это возможно, и после лечения основного заболевания половое развитие нормализуется/улучшается. Лечение опухолей гипофиза проводится до заместительной гормональной терапии для коррекции задержки полового созревания. В других случаях цель состоит в том, чтобы сначала обеспечить полное половое развитие, с ускорением роста, развитием половых признаков, достижением оптимальной костной массы и нормальной половой активностью.

Перед заместительной терапией, чтобы дифференцировать гипогонадизм от CDGP, краткосрочный тест с низкими дозами половых стероидов вызовет всплеск роста, который будет устойчивым при CDGP. Эти низкие дозы не влияют на конечную высоту. У мальчиков применяли лечение низкими дозами тестостерона (50 мг внутримышечно каждые 4 недели) в течение 6 месяцев или классические протоколы с низкими дозами анаболических стероидов, таких как оксандролон (1,25-2,5 мг/день в течение 6 месяцев). У девочек низкие дозы эстрогена (2-5 мкг/день этинилэстрадиола или эквивалентные чрескожные дозы эстрогена, или 5 мкг/кг массы тела 17β-эстрадиола (E ₂ ) на 6 месяцев [5,56]. При заместительной терапии тестостерон у мужчин и эстрогены и эстроген-гестагены у девочек вводят в постепенно возрастающих дозах. У девочек E ₂ является наиболее часто используемой заместительной терапией при пероральном или накожном введении. Пластыри имеют меньше побочных эффектов, так как эстрогены не попадают в печень. При конституциональной задержке роста и полового созревания лечение не следует начинать до 13 лет или костного возраста 12 лет. Нет международного консенсуса, но обычно E ₂ назначают в дозе 2–6 мкг (1/12–1/4 пластыря 25 мкг) в сутки (от 6 мес до 1 года) [1]. В случаях гипогонадизма сначала назначают низкие дозы: 0,3 мг эстрогена или 5 мкг/кг массы тела в день E ₂ или одну восьмую трансдермального пластыря 25 мкг, постепенно увеличивая дозу от 0,3 до 0,6 мг или 1/. Пластырь 8-1/4 каждые 6 месяцев в течение 2-3 лет до достижения дозы 2 мг E ₂ /день или 10 мкг/кг/день [5]. Через 2 года лечения назначают прогестагены для индукции циклов: 2 мг/день Е9.0033 2 с 1-го по 21-й день и прогестагены с 10-го по 21-й день. Также можно использовать эстроген-гестагенные таблетки. Костный возраст, ультразвуковое исследование и мониторинг развития пубертатных клинических признаков, роста и толерантности к эстрогенам следует проводить каждые 6 месяцев. Перед началом лечения анализируют уровни липидов, гликемии и ферментов печени.

У мальчиков конституциональная задержка роста и полового созревания лечится, когда задержка имеет психологические последствия. Заместительную терапию начинают при костном возрасте 12-13 лет. Лечение включает внутримышечную инъекцию эфира тестостерона (энантат, ципионат или пропионат) каждые 4 недели, начиная с 50 мг и увеличивая до 100 мг в течение от 6 месяцев до 1 года. Пластыри с тестостероном предотвращают резкое повышение уровня тестостерона в начале лечения. Клинический контроль необходим каждые 6 мес. В обоих случаях, если через 1 год не наблюдается ответа, следует заподозрить гипогонадизм.

Лечение гонадотропинами (подкожно еженедельно, мульти-ЛГ или ХГЧ и ФСГ или рекомбинантный ГнРГ или помпа) обычно используется во взрослом возрасте для специфического лечения бесплодия при ГГ [58], но их можно использовать для индукции полового созревания [59]. При этом наблюдается увеличенный объем яичка. Буваттье и др. [60] недавно рассмотрели возможные преимущества неонатального лечения гонадотропинами у мужчин с врожденным ГГ. Пульсирующий ГнРГ может быть эффективен для облегчения орхидопексии, поскольку операция на маленьком яичке будет более сложной. Однако эти методы лечения являются более сложными и дорогими, с проблемами соблюдения режима лечения.

Лечение бесплодия

Когда гипогонадизм диагностируется во взрослом возрасте, большинство молодых мужчин и женщин хотят иметь фертильность, и для этого требуется гормональная терапия. Мужчины с гипергонадотропным гипогонадизмом не реагируют на гормональное лечение бесплодия, поскольку заболевание обусловлено дисфункцией яичек. Энантат тестостерона назначается для купирования симптомов и признаков гипогонадизма. Терапия ГнРГ и гонадотропином является лучшим вариантом для мужчин, которые хотят иметь детей. Лечение одним ХГЧ в дозе 1000-2500 МЕ два раза в неделю в течение 8-12 недель повышает уровень тестостерона и иногда индуцирует сперматогенез, или в сочетании с рекомбинантным ФСГ (75-150 МЕ три раза в неделю) для стимуляции выработки спермы и уровня тестостерона. Подкожное введение ГнРГ с помощью помпы (100-400 нг/кг ГнРГ каждые 2 ч в подкожную клетчатку живота) в течение 4 мес также может восстановить фертильность при ГГ. Концентрация сперматозоидов часто остается ниже нормы. Лечение применяется между 6 и 12 месяцами, что необходимо для восстановления сперматогенеза. Это лечение дорогое и может мешать повседневной жизни пациента [61,62].

Заключительные замечания

Преждевременная диагностика гипогонадизма является первичной, но появление клинических признаков зависит от того, когда начинается гипогонадизм. При врожденной задержке полового созревания на степень поражения ребенка влияет то, когда во время внутриутробного развития затрагивается ось гонадотропинов [4]. Поражение на ранних сроках внутриутробного развития протекает с более тяжелыми дефектами, что, возможно, объясняет различия между тяжелой, умеренной или даже «обратимой» задержкой полового созревания [4]. Крипторхизм и микропенис обнаруживаются при дефиците ГнРГ во время внутриутробного развития. Когда дефицит ГнРГ начинается в младенчестве, до полового созревания или после него, бесплодие, отсутствие либидо, гинекомастия и низкая плотность костной ткани являются общими признаками, но размеры яичек и полового члена могут быть нормальными и иметь место вторичные половые признаки.

Диагностика гипогонадизма у детей затруднена, если у новорожденного не наблюдается признаков. У взрослых гипогонадизм может быть постпубертатным или частичным с уровнями гормонов во время теста на ГнРГ, АМГ и ингибина В, подтверждающими диагноз. МРТ важна в диагностике вторичного гипогонадизма и синдрома Каллмана. Специфическое лечение необходимо при гипогонадизме и зависит от того, когда лечить. При конституциональной задержке роста и полового созревания решение о том, лечить или нет, требует рассмотрения.

Важные успехи в понимании начала полового созревания были достигнуты благодаря изучению генетических заболеваний, популяций с нормальным половым созреванием и исследованиям на животных. Начало полового созревания связано с постнатальным созреванием гипоталамуса, что приводит к увеличению секреции гипоталамическими нейронами ГнРГ. Задействована сложная генная сеть. Новые моногенные заболевания помогли выявить новых членов этой сети. Генотипирование и эпигенетика могут быть важны для определения состояния сложной нейрональной гипоталамической сети. Следовательно, эти методы могут помочь объяснить потенциальные нарушения гонадотропной оси еще до начала полового созревания. Эти вопросы требуют дальнейшего изучения, чтобы получить ответы.

Благодарности

Авторы поддерживаются грантами Фонда санитарных исследований (PI10/0747, PI13/02195), CIBER de fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn) (CB03/06), Instituto de Salud Carlos III, Madrid , Испания.

Заявление о раскрытии информации

У авторов нет конфликта интересов, о котором следует сообщать.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений.

и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Преждевременное половое созревание: основы практики, патофизиология, эпидемиология

1. Капловиц П., Блох С., Секция эндокринологии, Американская академия педиатрии. Оценка и направление детей с признаками раннего полового созревания. Педиатрия . 2016 Январь 137 (1): [Ссылка на MEDLINE QxMD]. [Полный текст].

2. Pedicelli S, Alessio P, Scire G, Cappa M, Cianfarani S. Рутинный скрининг с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга показан не каждой девочке с началом полового созревания в возрасте от 6 до 8 лет. J Клин Эндокринол Метаб . 2014 Декабрь 99 (12): 4455-61. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

3. Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK, Skakkebaek NE, Juul A. Распространенность и частота преждевременного полового развития в Дании: эпидемиологическое исследование на основе национальных регистров. Педиатрия . 2005 г., декабрь 116 (6): 1323-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

4. Маршалл В.А., Таннер Дж.М. Различия в характере пубертатных изменений у девочек. Арка Дис Чайлд . 1969 июнь 44 (235): 291-303. [Ссылка QxMD MEDLINE].

5. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al. Вторичные половые признаки и менструации у молодых девушек, наблюдаемые в офисной практике: исследование сети Pediatric Research in Office Settings. Педиатрия . 1997 Апрель 99 (4): 505-12. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

6. [Руководство] Kaplowitz PB, Oberfield SE. Пересмотр возрастных ограничений для определения преждевременного полового созревания у девочек в Соединенных Штатах: последствия для оценки и лечения. Лекарства и терапии и Исполнительные комитеты Педиатрического эндокринного общества Лоусона Уилкинса. Педиатрия . 1999, октябрь 104 (4 часть 1): 936-41. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

7. Biro FM, Galvez MP, Greenspan LC, Succop PA, Vangeepuram N, Pinney SM. Метод оценки полового созревания и исходные характеристики в смешанном лонгитюдном исследовании девочек. Педиатрия . 2010 г., сентябрь 126 (3): e583-90. [Ссылка QxMD MEDLINE].

8. Sorensen K, Aksglaede L, Petersen JH, Juul A. Недавние изменения в сроках полового созревания у здоровых датских мальчиков: связь с индексом массы тела. J Клин Эндокринол Метаб . 2010 янв. 95 (1): 263-70. [Ссылка QxMD MEDLINE].

9. Родитель А.С., Тейлманн Г., Юул А. и др. Сроки нормального полового созревания и возрастные границы раннего полового созревания: вариации во всем мире, вековые тенденции и изменения после миграции. Endocr Rev . 2003 24 октября (5): 668-93. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

10. Aksglaede L, Sorensen K, Petersen JH, et al. Недавнее снижение возраста при развитии груди: Копенгагенское исследование полового созревания. Педиатрия . 2009 май. 123(5):e932-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

11. Ma HM, Du ML, Luo XP и др. Начало развития волос на груди и лобке и менструации у городских китайских девушек. Педиатрия . 2009 авг. 124 (2): e269-77. [Ссылка QxMD MEDLINE].

12. Эккерт-Линд С., Буш А.С., Петерсен Дж.Х., Биро Ф.М., Батлер Г., Браунер Э.В. и др. Мировые вековые тенденции в возрасте начала полового созревания, оцениваемые по развитию груди у девочек: систематический обзор и метаанализ. JAMA Pediatr . 2020 10 февраля. e195881. [Ссылка QxMD MEDLINE].

13. Тейлманн Г., Петерсен Дж.Х., Гормсен М., Дамгаард К., Скаккебек Н.Е., Дженсен Т.К. Раннее половое созревание у девочек, усыновленных из других стран: гормональные и клинические маркеры полового созревания у 276 девочек, обследованных два раза в год в течение двух лет. Хорм Рез . 2009. 72(4):236-46. [Ссылка QxMD MEDLINE].

14. Хейс П. Международное усыновление, «раннее» половое созревание и незарегистрированный возраст. Педиатрия . 2013 июнь 131 (6): 1029-31. [Ссылка QxMD MEDLINE].

15. Bodicoat DH, Schoemaker MJ, Jones ME и др. Сроки пубертатных стадий и риск рака молочной железы: исследование прорывных поколений. Рак молочной железы Res . 2014 4 фев. 16 (1): R18. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

16. Ву Т., Мендола П., Бак Г.М. Этнические различия в наличии вторичных половых признаков и менархе у девочек в США: третье национальное обследование состояния здоровья и питания, 1988-1994. Педиатрия . 2002 г., октябрь 110 (4): 752-7. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

17. Biro FM, Greenspan LC, Galvez MP и др. Начало развития груди в продольной когорте. Педиатрия . 2013 Декабрь 132 (6): 1019-27. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

18. Бриджес Н.А., Кристофер Дж.А., Хиндмарш П.С., Брук К.Г. Половое преждевременное развитие: половая заболеваемость и этиология. Арч Ди Чайлд . 1994 фев. 70(2):116-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

19. Бар А., Линдер Б., Собель Э.Х., Сенгер П., ДиМартино-Нарди Дж. Метод прогнозирования роста Бейли-Пинно у девочек с центральным преждевременным половым созреванием: корреляция с ростом взрослого человека. J Педиатр . 1995 июнь 126 (6): 955-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

20. Джаруратанасирикул С., Тонгкум К., Крисанипайбун С., Сриплунг Х. Девочки с ранним половым созреванием достигают почти окончательного роста, близкого к их целевому росту. J Pediatr Endocrinol Metab . 2011. 24 (5-6):339-45. [Ссылка QxMD MEDLINE].

21. Walvoord EC, Mazur T. Поведенческие проблемы и идиопатическое центральное преждевременное половое созревание: факт или вымысел?. Pediatr Endocrinol Rev . Июнь 2007 г. 4 (дополнение 3): 306-12.

22. Шоэльвер М.Дж., Донахью К.Л., Дидрик П., Югстер Э.А. Годовое наблюдение за девочками с преждевременным половым созреванием и их матерями: меняются ли психологические оценки со временем или с лечением? Детский горшок . 2017. 88 (5): 347-53. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

23. [Руководство] Карел Дж. К., Югстер Э. А., Роголь А. и соавт. Консенсус по применению аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона у детей. Педиатрия . 2009 г., апрель 123 (4): e752-62. [Ссылка QxMD MEDLINE].

24. Лазар Л., Падоа А., Филипп М. Характер роста и окончательный рост после прекращения гонадотропин-супрессивной терапии у девочек с центральным преждевременным половым созреванием. J Clin Endocrinol Metab . 2007 г. 92(9):3483-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

25. Бертеллони С., Массарт Ф., Микколи М., Барончелли Г.И. Рост взрослого человека после спонтанного полового созревания или лечения аналогами ГнРГ у девочек с ранним половым созреванием: метаанализ. Евро J Педиатр . 2017 июнь 176 (6): 697-704. [Ссылка QxMD MEDLINE].

26. Берекет А. Критическая оценка влияния лечения аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона на рост взрослых девочек с центральным преждевременным половым созреванием. J Clin Res Pediatr Endocrinol . 2017 30 декабря. 9 (Приложение 2): 33-48. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

27. [Руководство] Американская академия педиатрии. Половое воспитание детей и подростков: Комитет по психосоциальным аспектам здоровья детей и семьи и Комитет по делам подростков. Педиатрия . 2001 авг. 108(2):498-502.

28. de Vries L, Kauschansky A, Shohat M, Phillip M. Семейное центральное преждевременное половое созревание предполагает аутосомно-доминантное наследование. J Клин Эндокринол Метаб . 2004 г., апрель 89 (4): 1794-800. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

29. Мамун А.А., Хаятбахш М.Р., О’Каллаган М., Уильямс Г., Наджман Дж. Ранний избыточный вес и половое созревание — пути связи с избыточным весом у молодых людей: продольное исследование. Int J Obes (Лондон) . 2009 33 января (1): 14-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

30. Lee JM, Appugliese D, Kaciroti N, et al. Статус веса у молодых девушек и начало полового созревания. Педиатрия . 2007 г., март 119 (3): e624-30. [Ссылка QxMD MEDLINE].

31. com»> Карри С., Ахлувалия Н., Годо Э., Ник Габхайнн С., Дуэ П., Карри Д.Б. Связано ли ожирение на индивидуальном и национальном уровне с более низким возрастом наступления менархе? Данные из 34 стран в исследовании поведения детей школьного возраста в отношении здоровья. J Adolesc Health . 2012 июнь 50 (6): 621-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

32. Шим Ю.С., Ли Х.С., Хван Дж.С. Генетические факторы преждевременного полового созревания. Clin Exp Pediatr . 2021, 18 октября. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

33. Фанис П., Скордис Н., Тумба М. и др. Центральное преждевременное половое созревание, вызванное новыми мутациями в промоторе и области 5′-UTR импринтированного гена MKRN3 . Передний эндокринол (Лозанна) . 2019. 10:677. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

34. Williams RM, Ward CE, Hughes IA. Преждевременный адренархе. Арч Дис Чил . 2012. 97:250-254.

35. DeSalvo DJ, Mehra R, Vaidyanathan P, Kaplowitz PB. У детей с преждевременным адренархе увеличение костного возраста на 2 года и более является распространенным явлением и, как правило, доброкачественным явлением. J Pediatr Endocrinol Metab . 2013. 26 (3-4): 215-21. [Ссылка QxMD MEDLINE].

36. Хохар А., Мохика А. Недоношенный Телархе. Педиатр Энн . 2018 1 января. 47 (1): e12-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

37. Ramsey JT, Li Y, Arao Y, et al. Продукты лаванды, связанные с преждевременным телорхе и препубертатной гинекомастией: отчеты о случаях и химическая активность, разрушающая эндокринную систему. J Клин Эндокринол Метаб . 2019 1 ноября. 104 (11): 5393-405. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

38. webmd.com»> Нелла А.А., Капловиц П.Б., Рамниц М.С., Нандагопал Р. Доброкачественное вагинальное кровотечение у 24 пациенток препубертатного возраста: клинические, биохимические и визуализационные особенности. J Pediatr Endocrinol Metab . 2014 27 сентября (9-10):821-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

39. Stephen MD, Jehaimi CT, Brosnan PG, Yafi M. Преждевременное половое созревание у 2-летнего мальчика, вызванное непрямым воздействием крема с тестостероном. Эндокр Практ . 2008 14 ноября (8): 1027-30. [Ссылка QxMD MEDLINE].

40. Арменгауд Дж. Б., Чаркалук М. Л., Тривин С., Тарди В., Бреар Г., Браунер Р. Преждевременное пубархе: отличить врожденную гиперплазию надпочечников с поздним началом от преждевременного адренархе. J Clin Endocrinol Metab . 2009 авг. 94 (8): 2835-40. [Ссылка QxMD MEDLINE].

41. com»> Резенде Э.А., Лара Б.Х., Рейс Д.Д., Феррейра Б.П., Перейра Г.А., Борхес М.Ф. Оценка базальных и стимулированных гонадотропин-рилизинг-гормоном гонадотропинов иммунохемилюминометрическим и иммунофлуориметрическим методами у здоровых детей. J Клин Эндокринол Метаб . 2007 г., апрель 92 (4): 1424-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

42. Хоук С.П., Кунсельман А.Р., Ли П.А. Адекватность уровня одного нестимулированного лютеинизирующего гормона для диагностики центрального преждевременного полового созревания у девочек. Педиатрия . 2009 г., июнь 123 (6): e1059-63. [Ссылка QxMD MEDLINE].

43. Сатхасивам А., Гарибальди Л., Шапиро С., Годболд Дж., Рапапорт Р. Тестирование стимуляции лейпролидом для оценки раннего полового созревания женщин. Клин Эндокринол (Oxf) . 2010 Feb 23. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

44. com»> Чен Т., Ву Х., Се Р. и др. Сывороточный антимюллеровский гормон и ингибин B как потенциальные маркеры прогрессирующего центрального преждевременного полового созревания у девочек. J Pediatr Adolesc Gynecol . 2017 Feb 1. [QxMD MEDLINE Link].

45. Нг С.М., Кумар Ю., Коди Д. и др. МРТ головного мозга показано всем девочкам с центральным преждевременным половым созреванием. Арч Ди Чайлд . 2003 май. 88(5):414-8; обсуждение 414-8. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

46. Капловиц ПБ. Нужна ли девочкам в возрасте 6-8 лет с центральным преждевременным половым созреванием рутинная визуализация головного мозга? Int J Pediatr Endocrinol . 2016. 2016:9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

47. Ван М., Чжан И., Лан Д., Хилл Дж.В. Эффективность GnRHa отдельно или в сочетании с rhGH для лечения китайских детей с центральным преждевременным половым созреванием. Научный представитель . 2016 13 апр. 6:24259. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

48. Капловиц П.Б., Бакеляув П.Ф., Аллен Д.Б. На пути к более целенаправленному и экономичному лечению аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона у девочек с центральным преждевременным половым созреванием. Детский горшок . 2018. 90 (1):1-7. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

49. Бангалор Кришна К., Фукуа Дж.С., Рогол А.Д. и др. Использование аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона у детей: обновленная информация международного консорциума. Детский горшок . 2019. 91 (6): 357-72. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

50. Фулд К., Чи С., Нили Э.К. Рандомизированное исследование доз лейпролида депо в течение 1 и 3 месяцев при лечении центрального преждевременного полового созревания. J Педиатр . 2011 Декабрь 159 (6): 982-7.e1. [Ссылка QxMD MEDLINE].

51. Chalumeau M., Chemaitilly W., Trivin C. и др. Центральное преждевременное половое созревание у девочек: дерево доказательной диагностики для прогнозирования аномалий центральной нервной системы. Педиатрия . 2002 янв. 109(1):61-7. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

52. Leschek EW, Flor AC, Bryant JC, Jones JV, Barnes KM, Cutler GB Jr. Влияние антиандрогена, ингибитора ароматазы и аналога гонадотропин-высвобождающего гормона на рост взрослого человека при преждевременном половом созревании у мужчин в семье. J Педиатр . 2017 ноябрь 190:229-35. [Ссылка QxMD MEDLINE].

53. Фриш Р.Э., Макартур Дж.В. Менструальные циклы: полнота как детерминант минимального веса для роста, необходимого для их поддержания или начала. Наука . 1974, 13 сентября. 185(4155):949-51. [Ссылка QxMD MEDLINE].

54. Liu S, Liu Q, Cheng X, Luo Y, Wen Y. Эффекты и безопасность комбинированной терапии аналогом гонадотропин-рилизинг гормона и гормоном роста у девочек с идиопатическим центральным преждевременным половым созреванием: метаанализ. Дж Эндокринол Инвест . 2016 г., 25 мая. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

55. Ким Х.Р., Нам Х.К., Ри Ю.Дж., Ли К.Х. Результаты лечения агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у девочек с ожирением и центральным преждевременным половым созреванием. Ann Pediatr Endocrinol Metab . 2017 22 декабря (4): 259-65. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

56. Ю JW, Сон CW, Лим HH. Уровни лептина и адипонектина у девочек с центральным преждевременным половым созреванием до и во время лечения агонистами ГнРГ. Ann Pediatr Endocrinol Metab .