Регенерация у человека зубов: Возвращение зубов

Содержание

Возвращение зубов

В каком-то смысле будущее уже наступило: люди выращивают в лабораториях мини-органы, на которых потом тестируют лекарства и изучают молекулярные закономерности бытия. Обычные органы мы пересаживаем друг другу вот уже больше полувека, в дело пошли уже и искусственные запчасти: в числе успешных проектов сердце, почки, кожа, мочевой пузырь и слизистые, сетчатка и многие другие жизненно важные органы. Но нет такой банальной запчасти, как зубы. Почему?

Казалось бы, что может быть проще, чем сделать новый зуб.

Его устройство поди проще какого-нибудь кишечника или фаланги пальца. Даже врачи порой шутят, что стоматология — это недомедицина. И тем не менее вырастить хотя бы один из тридцати двух ценных компонентов ротовой полости человека не получается. Заставить их в должной степени обновляться тоже непросто.

В то же время довольно близкие родственники приматов (а значит, и человека) грызуны отращивают новые зубные поверхности всю жизнь и поэтому не боятся кариеса и травм. Резцы у них сразу получаются постоянными, а тем немногим вроде морских свинок, у кого образуется несколько молочных зубов, не приходится ждать противного момента, пока те выпадут: это происходит еще в утробе.

Чем мы не угодили эволюции? Почему она сделала наши зубы такими недолговечными, что «лечить» их можно только вливанием цемента либо удалением? Есть ли шанс, что когда-нибудь мы сможем отращивать новые зубы вместо того чтобы устанавливать эрзац — протезы?

Виновата эволюция

Человеческие зубы сгубил прогресс. Если точкой отсчета принять ардипитеков, живших 5,8–4,4 миллиона лет назад и, вероятно, давших начало австралопитекам (а от них уже произошли люди), получается, что наши предки были всеядными. Из ныне живущих приматов ардипитеки больше всего походили на шимпанзе. Скорее всего, они тоже пользовались орудиями: доставали палочкой насекомых из термитников и, что важнее в стоматологическом плане, кололи орехи камнями вместо того чтобы грызть.

Всеядность и орудия уже сделали зубы предшественников человека менее износостойкими, чем у чисто растительноядных приматов наподобие орангутанов (но надо понимать, что от орангутанов уже никто не произошел). Таковы издержки универсальности: неспециализированный инструмент может многое, но вряд ли что-то из этого делает виртуозно. У «всеядного» зуба не будет сверхтолстой эмали или невероятно острых режущих поверхностей, но кое-как измельчить он может практически любую еду.

Череп ардипитека (Ardipithecus ramidus). Возраст находки 4,4 миллиона лет.

Ирина Ефремова / wikimedia commons / CC BY-SA 4.0

Последующие улучшения качества жизни — термическая обработка пищи (проще говоря, пользование огнем), столовые приборы и обилие готовых блюд — еще больше ослабили человеческие зубы, а вдобавок испортили прикус. Звучит по-ламаркистски, но, кажется, это правда: «неупражнение» зубов привело к тому, что они у людей стали мало на что годны.

Пища становилась мягче, а челюсти — короче. Зато число зубов никак не хотело уменьшаться, да и сейчас не хочет. Теперь редко у кого все зубы сразу ровно встают на заданные места: все чаще их приходится выправлять брекетами и прочими подобными инструментами, а самые дальние зубы «мудрости» — удалять.

Злую шутку сыграли сельское хозяйство и война с грызунами. Около десяти тысяч лет назад люди научились выращивать нужные растения и стали приручать животных — и все это для использования в пищу. Получив какой-никакой контроль над собственным рационом, Homo sapiens предпочли калорийность зерновых углеводов и белок домашних рогатых неопределенности сбора диких плодов и свободной, но слишком уж поджарой дичи. Это пришлось на руку бактерии — обитательнице поверхности зубов, виновнице кариеса — Streptococcus mutans.

Можно было бы во всем обвинить хлеб и сладости, но оказалось, что вредоносный микроб лишь воспользовался случаем и ловко приспособился к изменившейся диете нового хозяина.

Streptococcus mutans — ровесник земледелия, и велика вероятность, что его предки достались нам от крыс, но не от обезьян или хомячков. По крайней мере, именно крысиному Streptococcus ratti наш стрептококк приходится самым близким родственником. Как бактерия перепрыгнула с крысиных зубов на наши, отдельный вопрос.


Зубное возрождение

Современный классик русской литературы Виктор Пелевин шестнадцать лет назад напомнил читателям, что при нахождении в неприятной ситуации можно выбрать одну из двух стратегий: выяснить причины попадания в эту ситуацию или же предпринять действия, помогающие ее покинуть. Предпочтительнее вторая стратегия, но далеко не всем удается ею воспользоваться.

Действительно, об эволюции человека и о том, что сгубило его зубы, можно спорить, моделировать, но так и не прийти к окончательному решению. Куда полезнее было бы научиться лечить зубы не только пломбами и выращивать на месте погибших зубов новые вместо того, чтобы залатывать черные кариозные дыры безжизненными протезами. Еще — но это уже вишенка на торте — было бы хорошо уметь останавливать рост тех зубов, которые на челюсти заведомо не поместятся.

Но зубы устроены сложнее, чем кажется на первый взгляд, и поэтому собрать такой орган в пробирке не так-то просто. Каждому зубу дают начало клетки множества типов, главные из которых — амелобласты, благодаря которым формируется зубная эмаль, одонтобласты, дающие начало слою под эмалью (дентину), и цементобласты, производящие цемент — одно из средств закрепления зуба в челюсти. Первые происходят из наружного листка клеток зародыша — эктодермы, а вторые и третьи — из особого образования под названием нервный гребень. Его порой называют четвертым зародышевым листком: всего таких листков обычно выделяют три, но очень уж нервный гребень от них отличается. Выходит, что соседние структуры в рамках одного зуба имеют не больше общего, чем волосы и нервы.

И это еще не все. Полностью сформированные зубы содержат клетки иммунной системы (макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и прочие), рецепторы температуры и давления… Предшественники у всех этих непохожих друг на друга клеток разные, их нужно смешивать в определенных пропорциях, плюс еще найти вещества, которые позволяют им примириться с необычными соседями и как ни в чем не бывало выполнять свои функции. Поэтому создать человеческий зуб вне организма пока так никто и не смог.

Но не обязательно производить части организма вне его. Природа справится сама: теоретически можно заставить челюсти самостоятельно вырастить новые зубы. Этот трюк можно провернуть по крайней мере с мышами, у которых по сравнению с нами зубов гораздо меньше: 16 против 32 (у них не хватает клыков и ложных коренных, то есть премоляров).

Оказалось, что если грызуну «выключить» ген Usag-1, Spry2 или Spry4, у него вырастет больше 16 зубов. Биологи из Киотского университета предполагают, что подобным образом можно будет лечить нехватку зубов у человека: ввести в то место, где хорошо бы образовать новый зуб взамен утраченного, молекулярный коктейль из ингибиторов определенных генов и тем самым запустить генерацию зубов третьей смены — ну или первой и второй, если исследователи имеют дело с врожденной нехваткой зубов.

Так можно было бы создавать целые новые зубы (сверху) или отдельные их корни (снизу)

L. Hu, Y. Liu, S. Wang / Oral Diseases, 2017


Восстанавливать по частям

Хорошо, мы поняли, что пока вырастить себе новый зуб человек может только в теории. Но ведь это и не всегда нужно: зубы же не разваливаются моментально, а долго болеют, рано начиная предупреждать о своих проблемах. Другое дело, что мы эти предупреждения в виде болей и чувствительности не всегда хотим слышать.

Да и современная стоматология не оплот живодерства. Прошли времена, когда по каждому поводу людей привязывали за больной зуб к ручке двери, а потом резко открывали ее. Сейчас стоматологи борются за зубы и стараются вырывать их только тогда, когда все остальные методы воздействия уже исчерпали себя. Чистят и пломбируют каналы корней, заделывают повреждения эмали, меняют живую чувствующую пульпу на лишенный нервов искусственный цемент.

Все это значит, что теоретически обновлять можно отдельные компоненты зуба: эмаль, дентин, пульпу, а также пространство между зубом и костью челюсти — периодонт. Для формирования каждого из этих компонентов нужны разные стволовые клетки. Вот только откуда их взять?

Как ни странно, далеко ходить не надо. Зубы — вполне полноценные органы, а значит, в них, как и в других органах, есть стволовые клетки. Они содержатся в пульпе. Собственно, им больше негде находиться: зрелые эмаль и дентин клеток вообще не содержат. Правда, получается, что чтобы извлечь стволовые клетки зубов из зубов, придется какой-то из них удалить — а лишаться его мы, конечно, не хотим. Впрочем, и тут возможен выход: использовать молочные зубы, в которых нужные стволовые клетки тоже есть. Их можно заморозить на какой-то срок.

В испытаниях на мышах и крысах стволовые клетки зубов работают хорошо: удается вырастить ткани, похожие на дентин и пульпу. Но грызуны отличаются от человека тем, что в их зубах изначально больше стволовых клеток и те постоянно делятся. Фактически каждые полтора месяца лабораторная мышь грызет положенный ей комбикорм новыми резцами, ведь они никогда не прекращают расти.

Но иногда испытания проводят не на грызунах, а на животных, у которых с восстановлением зубов дела обстоят хуже, — свиньях и собаках, — и с ненулевыми результатами. К тому же, клинические исследования (то есть те, что проводят на людях) регенерации зубов зубными же стволовыми клетками или их аналогами идут как минимум последний десяток лет. Медики пытаются регенерировать пульпу за счет стволовых клеток из удаленных зубов пациента и восстановить периодонт либо клетками красного костного мозга, тоже способными делиться и специализировать собственных потомков, либо клетками периодонтальных связок (да, зубы в челюстях держатся в том числе за счет связок — прямо как кости в каком-нибудь коленном суставе).

Не каждый раз результаты идеальны, и ясно видно, что стволовые клетки больше помогают развивающимся зубам, чем полностью сформированным. Кроме того, чтобы регенерировать самый внутренний и самый живой слой зуба, пульпу, нужно еще до него добраться — а значит, проделать специальное отверстие или расширить уже имеющееся. И все-таки получается, что терапия стволовыми клетками в случае зубов не пустой звук: она работает лучше плацебо.

Что теоретически можно регенерировать у зуба

L. Hu, Y. Liu, S. Wang / Oral Diseases, 2017


Итог

До выращивания человеческих зубов в пробирке, увы, еще далеко — по меньшей мере десятки лет. Однако есть надежда, что в ближайшие годы найдется способ заставлять челюсти создавать новые зубы: для этого нужно будет прицельно воздействовать на те места, где мы хотим увидеть новые зубы, набором активаторов и глушителей генов, связанных с ростом зубов.

Некоторые из этих генов уже известны, а открыть другие помогут, к примеру, «зубные атласы» — списки всех популяций клеток в составе зрелых и формирующихся зубов с указанием их молекулярных особенностей. Один такой список для людей и мышей составила в 2020 году группа выходца из России Игоря Адамейко.

Хотя создавать полноценные живые замены компонентам наших зубов пока не получается, сам поиск зубных стволовых клеток оказался весьма полезным. Клинические исследования различных групп таких клеток уже проводят, и некоторые из них дают обнадеживающие результаты.

Светлана Ястребова

Найден способ вырастить новые коренные зубы

Коренные зубы даны человеку один раз и должны прослужить ему всю жизнь. Но зубы редко сохраняются надолго в целости. Они подвержены болезням и травмам. А «отрастить» новые не представляется возможным… Однако достижения науки не перестают нас удивлять, и, возможно, однажды мы забудем о зубных имплантатах. Именно такое будущее может подарить нам новая работа японских учёных.

Исследователи из Университетов Киото и Фукуи нашли средство, которое позволяет вырастить новые зубы.

Многообещающее исследование было опубликовано в журнале Science Advances.

Учёные выяснили, что антитела к гену USAG-1 стимулируют рост зубов у мышей с аномалией развития – так называемой агенезией зубов (отсутствием некоторых зубов с рождения).

Агенезия встречается не только у грызунов. У 1% населения Земли от рождения тоже вовсе не 32 или даже 28 зубов: некоторые люди из-за различных врождённых аномалий обладают большим или меньшим набором.

В развитии зубов задействовано множество элементов, но учёные выделили два ключевых: костный морфогенетический белок BMP и сигнальный путь Wnt, который также является белковой структурой.

Белки Wnt и BMP участвуют в формировании многих тканей и органов ещё на самых ранних этапах развития эмбриона. Поэтому препараты, воздействующие на их активность, не слишком популярны: побочные эффекты от их применения могут нарушить работу всего организма.

Исследователи уже знали, что подавление работы гена USAG-1 активирует рост зубов. Более того, этот ген взаимодействует с белками BMP и Wnt. Поэтому группа учёных решила воздействовать именно на USAG-1, чтобы ограничить возможные негативные эффекты терапии.

Учёные использовали моноклональные антитела для воздействия на выбранный ген. Такие антитела часто используются для лечения рака, артрита и при разработке вакцин.

Ряд экспериментов позволил исследователям определить один тип антител, которые прицельно подавляют взаимодействие USAG-1 исключительно с белком BMP.

В итоге одного введения препарата оказалось достаточно для того, чтобы вырастить целый зуб. Последующие эксперименты показали, что терапия точно так же воздействует и на зубы хорьков.

К слову, у хорьков, как и у людей, молочные зубы сменяются коренными в течение жизни (это явление называется дифиодонтизм). Поэтому учёные считают последний эксперимент особенно успешным.

В дальнейшем они планируют продолжить исследования с участием более крупных животных: свиней и собак. Если они дадут столь же впечатляющий результат, вполне возможно, что однажды люди перестанут бояться стоматологов. Ведь будет проще вырастить новый зуб, чем залечить имеющийся.

Ещё больше интересных научных новостей читайте на Смотрим.рф.

регенерация зубов от неандертальцев, лечение без пломб и наращивание эмали

Здоровье полости рта является ключевым показателем общего состояния здоровья, благополучия и качества жизни. Однако по оценкам исследования глобального бремени болезней, проведенного в 2016 году, заболевания полости рта поражают по меньшей мере 3,58 млрд человек по всему миру. Причем кариес постоянных зубов является наиболее распространенным из всех оцениваемых состояний.

Большую часть бремени болезней полости рта составляют семь заболеваний: кариес (разрушение зубов), заболевания пародонта (десен), рак полости рта, оральные проявления ВИЧ, травмы зуба, заячья губа, а также нома. Почти все эти заболевания можно либо предотвратить, либо вылечить на ранних стадиях.

По оценкам ВОЗ, во всем мире от кариеса постоянных зубов страдают 2,4 млрд человек, а от кариеса молочных зубов — 486 млн детей.

Основной причиной появления кариеса является чрезмерное употребление сахара. За последние 50 лет мировое потребление сахара утроилось, и ожидается, что этот показатель будет расти — особенно в странах с развивающейся экономикой. ВОЗ рекомендует ограничить потребление сахара до 50 г в сутки (около 12 чайных ложек), однако в 65 странах мира потребление добавленного сахара составляет более 100 г на человека в сутки.


Как образуется кариес

Микробная биопленка (зубной налет), которая образуется на зубах уже через час-два после чистки, превращает свободные сахара, содержащиеся в пищевых продуктах и напитках, в кислоты. Они со временем ослабляют и растворяют зубную эмаль — самый твердый материал в человеческом теле. При постоянном высоком потреблении свободных сахаров, недостаточном воздействии фтора и без регулярного удаления микробной биопленки зубные структуры разрушаются, что приводит к развитию кариозных полостей и боли.


В странах с низким уровнем дохода большинство случаев кариеса остается без лечения. Это приводит к потере зубов — и, как следствие, проблемам с пищеварением и другим негативным последствиям.

Кариес может значительно ухудшить качество жизни: например, его наличие может доставлять дискомфорт во время еды и сна, а на поздних стадиях (при возникновении абсцессов) может привести к боли и хронической системной инфекции. Кариес оказывает негативное влияние на экономическое развитие — люди, испытывающие зубную боль, чаще пропускают работу и учебу.

Выращивание эмали прямо на зубе

Если на растущее употребление сахара ученые напрямую повлиять не могут, то создание решений для более эффективного и безболезненного лечения зубов находится в сфере их компетенций. Последний крупный прорыв сделали ученые из Чжэцзянского университета — они разработали метод, который позволяет выращивать эмаль прямо на зубе при обработке специальным гелем.

Ученые впервые в истории исследований по наращиванию зубной эмали использовали переносчик строительного материала для восстановления эмали, аморфного фосфата кальция. Им выступило достаточно простое и недорогое вещество — триэтилацетат.

Механизм выращивания эмали на зубе, разработанный в Китае

Для проверки метода исследователи сначала обработали зуб кислотой, сильно повредив эмаль, а затем попытались ее восстановить, нанеся гель с фосфатом кальция и переносчиком. Наблюдения показали, что благодаря триэтилацетату аморфный строительный материал включается в состав старых кристаллов эмали и заставляет их расти.

В ходе эксперимента ученым удалось нарастить зуб на 0,0027 мм, тогда как для применения в реальной практике необходимо нарастить минимум 0,5 мм эмали. При этом механические свойства искусственной эмали не отличались от настоящей, а процесс наращивания можно повторить бесконечное количество раз. Это значит, что вопрос внедрения нового метода в реальную практику зависит только от того, как быстро ученым удастся ускорить процесс.

Лечение без сверления и пломб

Исследователи из Королевского колледжа Лондона разработали иной подход к восстановлению зубов — метод позволяет избавиться от кариеса без бормашины и пломб из амальгамы или композитной смолы, которыми обычно заполняется полость в зубе после лечения. Метод получил название «Электрически ускоренная и усиленная реминерализация» (EAER) и предполагает ускорение естественного процесса перемещения минералов кальция и фосфата в поврежденный зуб.

Перед началом лечения врачи подготавливают поврежденную зубную эмаль, а затем с помощью слабых электрических импульсов к зубу доставляют кальций и фосфат. Материалы постепенно заполняют полость, формируя новую эмаль. Исследователи утверждают, что таким способом удастся не только лечить кариес, но и отбеливать зубы.

В 2014 году авторы разработки создали компанию Reminova для коммерциализации метода и обещали, что он будет доступен широкой общественности в течение трех лет. Однако до сих пор вылечить зубы с помощью EAER можно лишь в нескольких клиниках в Великобритании.

В 2017 году их коллеги из Королевского колледжа предложили еще один метод лечения зубов без установки пломб. Он предполагает стимуляцию естественной способностью зубов к самовосстановлению посредством активации стволовых клеток в мягкой пульпе.

В естественных условиях этот процесс позволяет регенерировать небольшие трещины и отверстия в дентине, твердой части зуба, расположенной под эмалью. Ученые с помощью тидеглусиба (препарата, который используется в качестве лекарства от болезни Альцгеймера и безопасен для клинического использования) заставили собственные клетки зуба восстанавливать полости, простирающиеся от поверхности до корня.

Этот метод пока не позволяет отказаться от сверления, однако не требует установки пломбы. В процессе лечения врач удаляет кариес с помощью бормашины, а в образовавшуюся полость кладет биоразлагаемую губку с препаратом, который стимулирует восстановление первоначальной структуры дентина.

Испытания на мышах показали, что зуб с полостью, заполненной препаратом, постепенно восстановился без дополнительного вмешательства.

Регенерация зубов после удаления

Известно, что зуб современного человека не способен отрасти заново после удаления. Однако у неандертальцев, вероятно, существовал механизм полной регенерации зубов — такую гипотезу выдвинули ученые из Университета Южной Калифорнии.

Проанализировав коренные зубы предка современного человека, исследователи обнаружили эпигенетические регуляторы, которые позволяли зубам восстанавливаться. Речь идет о белке Ezh3, который помогает развиваться костям лица.

Анализ показал, что зубы неандертальцев имели очень длинный корневой ствол, а эмаль и корень разрушались намного медленнее, чем у современных людей. Вероятно, причиной этого являлось воздействие рациона или физических нагрузок на определенные белки — в частности, на Ezh3.

Механизм работы белка исследователи проверили на лабораторных мышах. В ходе эксперимента генетики удалили Ezh3 из коренных зубов грызунов и проследили за их развитием. Исследование показало, что равновесие между Ezh3 и Arid1a позволяет восстановить структуру корня зуба и правильную интеграцию корней с костями челюсти.

Баланс этих белков влияет на строение лицевой кости и зубов не только у грызунов, но и у людей. Сейчас генетики занимаются изучение того, какое количество белка требуется для регенерации человеческого зуба.

Теперь лечить зубы будет проще?

К сожалению, нет. Хотя поиск новых методов лечения и восстановления зубов активно ведется, ни один из перечисленных выше методов пока не вошел в реальную стоматологическую практику.

Лучшее, что можно сделать в текущей ситуации, пока простые, дешевые и безболезненные способы восстановления зубов не распространены повсеместно — снизить потребление сахара. Это позволит уменьшить риск появления кариеса и разрушения зубной эмали.

Британские ученые выяснили, как заставить зубы вырасти заново

https://ria.ru/20190809/1557343473.html

Британские ученые выяснили, как заставить зубы вырасти заново

Британские ученые выяснили, как заставить зубы вырасти заново — РИА Новости, 09.08.2019

Британские ученые выяснили, как заставить зубы вырасти заново

Молекулярные биологи из Великобритании проследили за тем, как растут резцы мышей, и открыли набор генов и сигнальных молекул, управляющих этим процессом. Их… РИА Новости, 09.08.2019

2019-08-09T13:47

2019-08-09T13:47

2019-08-09T13:47

генетика

биология

зубы

здоровье

здоровье — общество

открытия — риа наука

великобритания

медицина

наука

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn24.img.ria.ru/images/92993/72/929937259_0:254:4928:3026_1920x0_80_0_0_2ba21eb5b1b79b7bf1a3a852aec98b0f.jpg

МОСКВА, 9 авг — РИА Новости. Молекулярные биологи из Великобритании проследили за тем, как растут резцы мышей, и открыли набор генов и сигнальных молекул, управляющих этим процессом. Их изучение поможет создать методики, позволяющие восстанавливать зубы «естественным» путем, говорится в статье, опубликованной в журнале Nature Communications.Зубы человека и других млекопитающих состоят из «мертвой» эмали и нескольких «живых» частей: дентина, пульпы и нервной ткани. Эмаль, в свою очередь, состоит из двух основных элементов — прочных и крайне стойких к действию различных раздражителей нитей из гидроксиапатита, а также скрепляющего их «клея» в виде смеси из различных аморфных минералов.Этот «цемент» постепенно разъедается, если на поверхности зубов появляются кариозные микробы, выделяющие кислоты, или при механическом повреждении эмали. В возникающих в результате этого микротрещинах поселяются новые колонии бактерий, чье появление ускоряет процесс разрушения зуба и приводит к формированию кариозной полости.Зубы человека перестают расти еще в детстве, тогда как у многих животных, таких как верблюды, ламы, крысы, мыши и прочие грызуны, часть из них продолжает расти на протяжении всей жизни. Это возможно благодаря тому, что в основании каждого зуба присутствует несколько колоний «взрослых» стволовых клеток, способных производить все типы его тканей.Эти клетки, как давно знают ученые, присутствуют и в зубах человека, однако они по непонятным пока причинам не участвуют в починке или замене выпавших или удаленных резцов, клыков или моляров. Четыре года назад биологи из Гарварда обнаружили, что их можно заставить это сделать, если обработать стволовые клетки при помощи лазерных импульсов.Ху и его коллеги открыли сигнальную молекулу Dlk1, которая исполняет схожую функцию в зубах млекопитающих. Она управляет тем, как много дентина производят стволовые клетки, живущие у основания резцов крыс и мышей. Она помогает этим животным поддерживать зубы в оптимальной форме на протяжении всей жизни, удерживая их длину примерно на одной и той же отметке.Изначально, как отмечают биологи, они искали не подобные белки, а новые типы стволовых клеток, так как уже известные тельца такого рода, встречающиеся в деснах и челюстях, могут регенерировать далеко не все ткани зуба. Вдобавок они оказались неспособными инициировать формирование новых резцов, клыков или моляров.Для их поиска ученые проанализировали то, какие гены участвуют в формировании «зародыша» зуба, и выделили тот набор участков ДНК, который должен был встречаться у подобных стволовых клеток. Это позволило им найти тельца, играющие роль своеобразных «дирижеров» роста зубных тканей, и вырабатывающие молекулы, управляющие этим процессом.Внимание ученых привлекло одно из подобных веществ, белок Dlk1. Его появление в питательной среде заставляет стволовые клетки активно делиться и формировать дентин и другие типы тканей, что, как предположили биологи, можно использовать для регенерации поврежденных зубов.Руководствуясь этой идеей, ученые пробурили отверстия в коренных зубах нескольких крыс и заполнили их двумя составами — препаратом, который обычно применяется для заполнения очищенных каналов при удалении нерва, и его смесью с Dlk1. Во втором случае эта процедура привела к заживлению пульпы и восстановлению дентина, что подтвердило, что данный белок можно применять для восстановления зубов.В ближайшее время Ху и его коллеги планируют выяснить, как именно Dlk1 пробуждает стволовые клетки и есть ли какие-то опасные побочные эффекты у их активации. Как надеются ученые, эти опыты откроют дорогу для создания технологий по полноценной реставрации зубов.

https://ria.ru/20190410/1552550569.html

https://ria.ru/20180823/1527096001.html

великобритания

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn22.img.ria.ru/images/92993/72/929937259_278:0:4651:3280_1920x0_80_0_0_be0b2ae899dbfcdd4d543b4c8d96031c.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

генетика, биология, зубы, здоровье, здоровье — общество, открытия — риа наука, великобритания, медицина

МОСКВА, 9 авг — РИА Новости. Молекулярные биологи из Великобритании проследили за тем, как растут резцы мышей, и открыли набор генов и сигнальных молекул, управляющих этим процессом. Их изучение поможет создать методики, позволяющие восстанавливать зубы «естественным» путем, говорится в статье, опубликованной в журнале Nature Communications.

«Пока что все это лабораторные опыты, и нам придется проделать много работы, прежде чем мы сможем применять подобные методики для лечения человека. С другой стороны, уже сейчас можно сказать, что это большой прорыв в регенеративной медицине, который радикально поменяет жизнь пациентов в ближайшем будущем», — заявил Бин Ху (Bing Hu) из университета Плимута (Великобритания).

Зубы человека и других млекопитающих состоят из «мертвой» эмали и нескольких «живых» частей: дентина, пульпы и нервной ткани. Эмаль, в свою очередь, состоит из двух основных элементов — прочных и крайне стойких к действию различных раздражителей нитей из гидроксиапатита, а также скрепляющего их «клея» в виде смеси из различных аморфных минералов.

Этот «цемент» постепенно разъедается, если на поверхности зубов появляются кариозные микробы, выделяющие кислоты, или при механическом повреждении эмали. В возникающих в результате этого микротрещинах поселяются новые колонии бактерий, чье появление ускоряет процесс разрушения зуба и приводит к формированию кариозной полости.

10 апреля 2019, 14:17НаукаУченые доказали, что отбеливание эмали повреждает «живую» часть зубов

Зубы человека перестают расти еще в детстве, тогда как у многих животных, таких как верблюды, ламы, крысы, мыши и прочие грызуны, часть из них продолжает расти на протяжении всей жизни. Это возможно благодаря тому, что в основании каждого зуба присутствует несколько колоний «взрослых» стволовых клеток, способных производить все типы его тканей.

Эти клетки, как давно знают ученые, присутствуют и в зубах человека, однако они по непонятным пока причинам не участвуют в починке или замене выпавших или удаленных резцов, клыков или моляров. Четыре года назад биологи из Гарварда обнаружили, что их можно заставить это сделать, если обработать стволовые клетки при помощи лазерных импульсов.

Ху и его коллеги открыли сигнальную молекулу Dlk1, которая исполняет схожую функцию в зубах млекопитающих. Она управляет тем, как много дентина производят стволовые клетки, живущие у основания резцов крыс и мышей. Она помогает этим животным поддерживать зубы в оптимальной форме на протяжении всей жизни, удерживая их длину примерно на одной и той же отметке.

Изначально, как отмечают биологи, они искали не подобные белки, а новые типы стволовых клеток, так как уже известные тельца такого рода, встречающиеся в деснах и челюстях, могут регенерировать далеко не все ткани зуба. Вдобавок они оказались неспособными инициировать формирование новых резцов, клыков или моляров.

Для их поиска ученые проанализировали то, какие гены участвуют в формировании «зародыша» зуба, и выделили тот набор участков ДНК, который должен был встречаться у подобных стволовых клеток. Это позволило им найти тельца, играющие роль своеобразных «дирижеров» роста зубных тканей, и вырабатывающие молекулы, управляющие этим процессом.

Внимание ученых привлекло одно из подобных веществ, белок Dlk1. Его появление в питательной среде заставляет стволовые клетки активно делиться и формировать дентин и другие типы тканей, что, как предположили биологи, можно использовать для регенерации поврежденных зубов.

23 августа 2018, 15:11НаукаХимики выяснили, как сохранить жизнь зубу после удаления нерва

Руководствуясь этой идеей, ученые пробурили отверстия в коренных зубах нескольких крыс и заполнили их двумя составами — препаратом, который обычно применяется для заполнения очищенных каналов при удалении нерва, и его смесью с Dlk1. Во втором случае эта процедура привела к заживлению пульпы и восстановлению дентина, что подтвердило, что данный белок можно применять для восстановления зубов.

В ближайшее время Ху и его коллеги планируют выяснить, как именно Dlk1 пробуждает стволовые клетки и есть ли какие-то опасные побочные эффекты у их активации. Как надеются ученые, эти опыты откроют дорогу для создания технологий по полноценной реставрации зубов.

Возвращение зубов. Почему наши зубы не идеальны и есть ли шанс это исправить

В каком-то смысле будущее уже наступило: люди выращивают в лабораториях мини-органы, на которых потом тестируют лекарства и изучают молекулярные закономерности бытия. Обычные органы мы пересаживаем друг другу вот уже больше полувека, в дело пошли уже и искусственные запчасти: в числе успешных проектов сердце, почки, кожа, мочевой пузырь и слизистые, сетчатка и многие другие жизненно важные органы. Но нет такой банальной запчасти, как зубы. Почему?

Казалось бы, что может быть проще, чем сделать новый зуб. Его устройство поди проще какого-нибудь кишечника или фаланги пальца. Даже врачи порой шутят, что стоматология — это недомедицина. И тем не менее вырастить хотя бы один из тридцати двух ценных компонентов ротовой полости человека не получается. Заставить их в должной степени обновляться тоже непросто.

В то же время довольно близкие родственники приматов (а значит, и человека) грызуны отращивают новые зубные поверхности всю жизнь и поэтому не боятся кариеса и травм. Резцы у них сразу получаются постоянными, а тем немногим вроде морских свинок, у кого образуется несколько молочных зубов, не приходится ждать противного момента, пока те выпадут: это происходит еще в утробе.

Чем мы не угодили эволюции? Почему она сделала наши зубы такими недолговечными, что «лечить» их можно только вливанием цемента либо удалением? Есть ли шанс, что когда-нибудь мы сможем отращивать новые зубы вместо того чтобы устанавливать эрзац — протезы?

Виновата эволюция

Человеческие зубы сгубил прогресс. Если точкой отсчета принять ардипитеков, живших 5,8–4,4 миллиона лет назад и, вероятно, давших начало австралопитекам (а от них уже произошли люди), получается, что наши предки были всеядными. Из ныне живущих приматов ардипитеки больше всего походили на шимпанзе. Скорее всего, они тоже пользовались орудиями: доставали палочкой насекомых из термитников и, что важнее в стоматологическом плане, кололи орехи камнями вместо того чтобы грызть.

Всеядность и орудия уже сделали зубы предшественников человека менее износостойкими, чем у чисто растительноядных приматов наподобие орангутанов (но надо понимать, что от орангутанов уже никто не произошел). Таковы издержки универсальности: неспециализированный инструмент может многое, но вряд ли что-то из этого делает виртуозно. У «всеядного» зуба не будет сверхтолстой эмали или невероятно острых режущих поверхностей, но кое-как измельчить он может практически любую еду.

Череп ардипитека (Ardipithecus ramidus). Возраст находки 4,4 миллиона лет.

Ирина Ефремова / wikimedia commons / CC BY-SA 4.0

Последующие улучшения качества жизни — термическая обработка пищи (проще говоря, пользование огнем), столовые приборы и обилие готовых блюд — еще больше ослабили человеческие зубы, а вдобавок испортили прикус. Звучит по-ламаркистски, но, кажется, это правда: «неупражнение» зубов привело к тому, что они у людей стали мало на что годны.

Пища становилась мягче, а челюсти — короче. Зато число зубов никак не хотело уменьшаться, да и сейчас не хочет. Теперь редко у кого все зубы сразу ровно встают на заданные места: все чаще их приходится выправлять брекетами и прочими подобными инструментами, а самые дальние зубы «мудрости» — удалять.

Злую шутку сыграли сельское хозяйство и война с грызунами. Около десяти тысяч лет назад люди научились выращивать нужные растения и стали приручать животных — и все это для использования в пищу. Получив какой-никакой контроль над собственным рационом, Homo sapiens предпочли калорийность зерновых углеводов и белок домашних рогатых неопределенности сбора диких плодов и свободной, но слишком уж поджарой дичи. Это пришлось на руку бактерии — обитательнице поверхности зубов, виновнице кариеса — Streptococcus mutans.

Можно было бы во всем обвинить хлеб и сладости, но оказалось, что вредоносный микроб лишь воспользовался случаем и ловко приспособился к изменившейся диете нового хозяина. Streptococcus mutans — ровесник земледелия, и велика вероятность, что его предки достались нам от крыс, но не от обезьян или хомячков. По крайней мере, именно крысиному Streptococcus ratti наш стрептококк приходится самым близким родственником. Как бактерия перепрыгнула с крысиных зубов на наши, отдельный вопрос.

Зубное возрождение

Современный классик русской литературы Виктор Пелевин шестнадцать лет назад напомнил читателям, что при нахождении в неприятной ситуации можно выбрать одну из двух стратегий: выяснить причины попадания в эту ситуацию или же предпринять действия, помогающие ее покинуть. Предпочтительнее вторая стратегия, но далеко не всем удается ей воспользоваться.

Действительно, об эволюции человека и о том, что сгубило его зубы, можно спорить, моделировать, но так и не прийти к окончательному решению. Куда полезнее было бы научиться лечить зубы не только пломбами и выращивать на месте погибших зубов новые вместо того, чтобы залатывать черные кариозные дыры безжизненными протезами. Еще — но это уже вишенка на торте — было бы хорошо уметь останавливать рост тех зубов, которые на челюсти заведомо не поместятся.

Но зубы устроены сложнее, чем кажется на первый взгляд, и поэтому собрать такой орган в пробирке не так-то просто. Каждому зубу дают начало клетки множества типов, главные из которых — амелобласты, благодаря которым формируется зубная эмаль, одонтобласты, дающие начало слою под эмалью (дентину), и цементобласты, производящие цемент — одно из средств закрепления зуба в челюсти. Первые происходят из наружного листка клеток зародыша — эктодермы, а вторые и третьи — из особого образования под названием нервный гребень. Его порой называют четвертым зародышевым листком: всего таких листков обычно выделяют три, но очень уж нервный гребень от них отличается. Выходит, что соседние структуры в рамках одного зуба имеют не больше общего, чем волосы и нервы.

И это еще не все. Полностью сформированные зубы содержат клетки иммунной системы (макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и прочие), рецепторы температуры и давления… Предшественники у всех этих непохожих друг на друга клеток разные, их нужно смешивать в определенных пропорциях, плюс еще найти вещества, которые позволяют им примириться с необычными соседями и как ни в чем не бывало выполнять свои функции. Поэтому создать человеческий зуб вне организма пока так никто и не смог.

Но не обязательно производить части организма вне его. Природа справится сама: теоретически можно заставить челюсти самостоятельно вырастить новые зубы. Этот трюк можно провернуть по крайней мере с мышами, у которых по сравнению с нами зубов гораздо меньше: 16 против 32 (у них не хватает клыков и ложных коренных, то есть премоляров).

Оказалось, что если грызуну «выключить» ген Usag-1, Spry2 или Spry4, у него вырастет больше 16 зубов. Биологи из Киотского университета предполагают, что подобным образом можно будет лечить нехватку зубов у человека: ввести в то место, где хорошо бы образовать новый зуб взамен утраченного, молекулярный коктейль из ингибиторов определенных генов и тем самым запустить генерацию зубов третьей смены — ну или первой и второй, если исследователи имеют дело с врожденной нехваткой зубов.

Так можно было бы создавать целые новые зубы (сверху) или отдельные их корни (снизу)

L. Hu, Y. Liu, S. Wang / Oral Diseases, 2017

Восстанавливать по частям

Хорошо, мы поняли, что пока вырастить себе новый зуб человек может только в теории. Но ведь это и не всегда нужно: зубы же не разваливаются моментально, а долго болеют, рано начиная предупреждать о своих проблемах. Другое дело, что мы эти предупреждения в виде болей и чувствительности не всегда хотим слышать.

Да и современная стоматология не оплот живодерства. Прошли времена, когда по каждому поводу людей привязывали за больной зуб к ручке двери, а потом резко открывали ее. Сейчас стоматологи борются за зубы и стараются вырывать их только тогда, когда все остальные методы воздействия уже исчерпали себя. Чистят и пломбируют каналы корней, заделывают повреждения эмали, меняют живую чувствующую пульпу на лишенный нервов искусственный цемент.

Все это значит, что теоретически обновлять можно отдельные компоненты зуба: эмаль, дентин, пульпу, а также пространство между зубом и костью челюсти — периодонт. Для формирования каждого из этих компонентов нужны разные стволовые клетки. Вот только откуда их взять?

Как ни странно, далеко ходить не надо. Зубы — вполне полноценные органы, а значит, в них, как и в других органах, есть стволовые клетки. Они содержатся в пульпе. Собственно, им больше негде находиться: зрелые эмаль и дентин клеток вообще не содержат. Правда, получается, что чтобы извлечь стволовые клетки зубов из зубов, придется какой-то из них удалить — а лишаться его мы, конечно, не хотим. Впрочем, и тут возможен выход: использовать молочные зубы, в которых нужные стволовые клетки тоже есть. Их можно заморозить на какой-то срок.

В испытаниях на мышах и крысах стволовые клетки зубов работают хорошо: удается вырастить ткани, похожие на дентин и пульпу. Но грызуны отличаются от человека тем, что в их зубах изначально больше стволовых клеток и те постоянно делятся. Фактически каждые полтора месяца лабораторная мышь грызет положенный ей комбикорм новыми резцами, ведь они никогда не прекращают расти.

Но иногда испытания проводят не на грызунах, а на животных, у которых с восстановлением зубов дела обстоят хуже, — свиньях и собаках, — и с ненулевыми результатами. К тому же, клинические исследования (то есть те, что проводят на людях) регенерации зубов зубными же стволовыми клетками или их аналогами идут как минимум последний десяток лет. Медики пытаются регенерировать пульпу за счет стволовых клеток из удаленных зубов пациента и восстановить периодонт либо клетками красного костного мозга, тоже способными делиться и специализировать собственных потомков, либо клетками периодонтальных связок (да, зубы в челюстях держатся в том числе за счет связок — прямо как кости в каком-нибудь коленном суставе).

Не каждый раз результаты идеальны, и ясно видно, что стволовые клетки больше помогают развивающимся зубам, чем полностью сформированным. Кроме того, чтобы регенерировать самый внутренний и самый живой слой зуба, пульпу, нужно еще до него добраться — а значит, проделать специальное отверстие или расширить уже имеющееся. И все-таки получается, что терапия стволовыми клетками в случае зубов не пустой звук: она работает лучше плацебо.

Что теоретически можно регенерировать у зуба

L. Hu, Y. Liu, S. Wang / Oral Diseases, 2017

Итог

До выращивания человеческих зубов в пробирке, увы, еще далеко — по меньшей мере десятки лет. Однако есть надежда, что в ближайшие годы найдется способ заставлять челюсти создавать новые зубы: для этого нужно будет прицельно воздействовать на те места, где мы хотим увидеть новые зубы, набором активаторов и глушителей генов, связанных с ростом зубов.

Некоторые из этих генов уже известны, а открыть другие помогут, к примеру, «зубные атласы» — списки всех популяций клеток в составе зрелых и формирующихся зубов с указанием их молекулярных особенностей. Один такой список для людей и мышей составила в 2020 году группа выходца из России Игоря Адамейко.

Хотя создавать полноценные живые замены компонентам наших зубов пока не получается, сам поиск зубных стволовых клеток оказался весьма полезным. Клинические исследования различных групп таких клеток уже проводят, и некоторые из них дают обнадеживающие результаты.

Светлана Ястребова

Оригинал

Читайте также:

Собаки проследили за выбором хозяина. Но все равно поступили по-своему

Самцы пауков-филодромид перед спариванием обездвижили самок ядом и связали паутиной

60 процентов морепродуктов в США уличили в неправильной маркировке

Когда же наконец зубной врач сможет вырастить нам новый зуб?

  • Тиффани Вен
  • BBC Future

Автор фото, Thinkstock

Обозреватель BBC Future рассказывает о щадящих и эффективных методах лечения зубов, которые позволят забыть о боли в кабинете стоматолога.

Если вы не любите посещать зубного врача, вы не одиноки. Большинство людей в той или иной степени волнуются перед визитом к стоматологу.

Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что 24% взрослых людей боятся лечить зубы.

Более того, очень многие пациенты, испытывающие страх перед визитом к стоматологу, откладывают его до тех пор, пока у них не начнутся серьезные проблемы.

Этим, например, можно объяснить тот факт, что у 92% взрослых американцев есть кариес в коренных зубах.

Но есть и хорошие новости. Результаты недавних исследований показали, что вскоре мы сможем заполнять полости в коренных зубах безвредным живым материалом, способным дать им второй шанс.

Зубы разные нужны, зубы всякие важны

Может показаться, что в сравнении с другими животными человеку очень не повезло иметь один и тот же набор постоянных зубов на протяжении почти всей жизни.

Те, кто интересуется акулами, знают, что зубы у них растут всю жизнь. Более того, в пасти этих животных под кожей находится запасной ряд зубов, что позволяет быстро восполнить потерю своего главного оружия.

Интересно и то, что эти хищники меняют зубы каждые три недели, так что, как предполагают ученые, дно океана буквально усеяно зубами акул.

Так почему же, если у акул, равно как и у многих рептилий и амфибий, зубы могут отрастать неограниченное количество раз, у человека они сменяются лишь однажды?

Автор фото, Thinkstock

Подпись к фото,

Мало кто хотел бы иметь улыбку, как у акулы, но ученые надеются, что когда-нибудь мы обретем способность этих хищников регенерировать свои зубы

Эбигейл Такер, профессор в области развития и эволюции из Королевского колледжа Лондона, говорит, что между сложностью строения зубов и их способностью отрастать заново существует обратная взаимосвязь.

Поскольку млекопитающие умеют жевать, то есть измельчать пищу, двигая челюстями из стороны в сторону (особенно ярко это заметно на примере жевательных движений коров и лошадей), их зубы имеют сложное строение, а форма зубов определяется наличием на них бугорков.

Так, на клыках всего один бугорок, на премолярах (малых коренных зубах) — по два, а на молярах (коренных зубах) — по четыре или пять бугорков.

«Сложность строения зубов обусловлена рационом. Например, у животных, употребляющих в пищу бамбук, зубы устроены сложнее всего, — говорит она. — Гигантские панды и некоторые виды лемуров, питающиеся бамбуком, имеют сложные задние зубы с множеством острых бугорков для пережевывания и измельчения этой твердой пищи. Поэтому их зубы похожи, хотя они относятся к совершенно разным видам».

Существуют и другие интересные примеры животных с необычным строением зубов. Так, у пираний зубы срастаются вместе, образуя нечто похожее на острый нож. Поэтому они теряют сразу четверть своих зубов и пользуются оставшимися тремя, ожидая, пока не отрастут новые зубы.

У большинства млекопитающих зубы сменяются только раз в жизни — на месте молочных вырастают постоянные. Тем не менее, у некоторых видов млекопитающих сохранилась (или вновь развилась) способность к регенерации зубов.

К примеру, у ламантинов в течение всей жизни на месте потерянных задних зубов вырастают новые.

У других же животных зубы и вовсе никогда не меняются, но вместо этого постоянно растут. Таковы мадагаскарская руконожка и некоторые грызуны, в том числе крысы и мыши.

«Как правило, у грызунов и кроликов у основания зуба находятся стволовые клетки, из которых образуется дентин (твердая ткань внутри зуба) и эмаль. Так они адаптировались к поеданию твердой пищи», — говорит Такер.

Автор фото, Thinkstock

Подпись к фото,

Из-за трудностей, связанных с перевариванием бамбука, у панд строение зубов более сложное, чем у других млекопитающих

Вряд ли у людей когда-нибудь будут заново отрастать потерянные зубы, ведь, как считается, в процессе эволюции появляются только те способности, которые влияют на выживание потомства.

Тем не менее, это не значит, что наше развитие остановилось. Эксперты считают, что у людей все реже появляются зубы мудрости — третьи моляры, вырастающие в молодости, когда наша челюсть уже полностью сформировалась.

«Мы готовим пищу [подвергая ее термической и прочей обработке], и она становится более мягкой, поэтому третьи моляры нам не нужны. Кроме того, наши челюсти становятся меньше, поэтому им [зубам мудрости] просто не хватает места», — говорит Такер.

«Из-за этого количество людей без третьих моляров постоянно растет. Примерно у 20% населения нет зубов мудрости», — поясняет она.

Зубы из пробирки

Возможно, тот момент, когда у людей на месте потерянных зубов начнут вырастать новые, не наступит никогда, однако это не помешало ученым попытаться найти способ заменять выпавшие зубы живой тканью.

В одной из лабораторий Королевского колледжа Лондона успешно прошел эксперимент по имплантации биозубов мышам. Используя клетки десенной ткани человека и клетки, отвечающие за формирование зубов у мышей, они сумели вырастить у мышей зубы с дентином и эмалью.

«Невероятно, но ученые сегодня уже могут имплантировать этот зародыш зуба в десну, и он самостоятельно сформирует вокруг себя систему кровеносных сосудов из окружающих его тканей. Таким образом, мы получаем полноценный зуб с живым корнем», — говорит Такер.

Однако сложность применения этого метода при лечении людей, по ее словам, связана с тем, что стволовые клетки, выращенные в пробирке, часто оказываются нежизнеспособными.

Еще один разработанный недавно подход основан на способности зуба восстанавливаться самостоятельно.

Ручи Сахота, стоматолог из Калифорнии и пресс-секретарь Американской ассоциации стоматологов, сравнивает строение зуба с яблоком.

«Как яблоко покрыто кожицей, так и зуб покрыт тонким слоем эмали, защищающей то, что находится внутри, — твердую ткань. А нервы внутри наших зубов можно сравнить с яблочными косточками», — говорит она.

«Как правило, кариес начинается с эмали, а когда проникает и в дентин, то уже пора ставить пломбу. А если он доберется до нерва, то пломбировать придется и корневой канал», — рассказывает она.

Компания Reminova уже работает над тем, чтобы вывести на рынок новую технологию, также основанную на разработках ученых из Королевского колледжа Лондона.

Она заключается в использовании электрического тока для реминерализации зубной эмали при первых признаках кариеса. Процедура совершенно безболезненная.

Автор фото, Thinkstock

Подпись к фото,

Электрический ток может способствовать восстановлению эмали и лечить кариес

Существуют и другие технологии, предназначенные для лечения кариеса, уже проникшего в дентин.

Для заполнения подобных полостей предлагается использовать клетки внутри зуба, способствующие образованию дентина — кальцифицированной ткани, составляющей основную часть зуба.

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine, к примеру, показало, что воздействие лазера с низким уровнем мощности на обнаженную пульпу зубов крыс перед заполнением полости может стимулировать рост стволовых клеток, из которых впоследствии образуется дентин.

Исследователи из Ноттингемского и Гарвардского университетов разрабатывают лечебный биоматериал для зубов, благодаря которому можно будет избежать пломбирования корневого канала.

Этот материал способен стимулировать взаимодействие между стволовыми клетками в пульпе с другим материалом, в результате чего образуется новый вид клеток, способных производить дентин.

«Этот материал наносят на пульпу, и под воздействием ультрафиолетовых лучей он затвердевает, превращаясь в пластичную массу», — говорит Адам Селиз, исследователь с докторской степенью, занимающийся разработкой новой технологии.

«Родные клетки зуба взаимодействуют с этой массой и превращаются в другие клетки, способные вырабатывать дентин. Мы надеемся восстановить слой дентина, чтобы зуб вновь стал жизнеспособным и чтобы пульпу не пришлось удалять из канала».

Главное — профилактика. И немного шоколада

Конечно же, любой стоматолог скажет вам, что для здоровья зубов самое важное — это профилактика кариеса. Для этого необходимо соблюдать гигиену полости рта и не забывать о регулярных визитах к стоматологу и правильном питании.

«Помните, что для профилактики кариеса самое важное — это вода, особенно фторированная», — говорит Сахота.

«Фтор помогает минерализировать и регенерировать зубные ткани, которые может поразить кариес, а вода смывает остатки пищи, бактерии и любые посторонние частички, которые могут застрять у вас в зубах», — объясняет она.

Она добавляет, что молочные продукты также полезны для зубов, так как богаты кальцием, и что «постный» белок помогает укрепить и восстановить эмаль.

Но даже если мы получим возможность восстанавливать зубы, нам все же стоит воздержаться от употребления рафинированного сахара — одного из самых опасных компонентов в рационе современного человека.

Расщепляя сахар, бактерии, находящиеся в полости рта, выделяют кислоту, которая может вызвать кариес.

Автор фото, Thinkstock

Подпись к фото,

Хорошие новости для любителей шоколада: он легко удаляется из полости рта

Так каких сладостей следует избегать прежде всего? Сахота говорит, что наибольшую опасность представляют собой леденцы, в том числе конфеты на палочке, так как при их употреблении вы постоянно контактируете с сахаром.

По ее словам, жевательные конфеты также вредны, так как могут застревать в зубах на долгое время.

Однако для любителей шоколада у нее хорошие новости. «Кусочек шоколада после обеда или ужина — намного лучше, чем многие другие сладости, потому что он легче удаляется из полости рта. Поэтому в качестве десерта я советую именно его».

Третий путь – регенерация | Наука и жизнь

Регенерация конечности метаморфозирующей лягушки (слева). Справа — контроль, после обычной ампутации идет гладкое заживление.

Регенерация обеих передних конечностей у взрослой лягушки после экспериментального воздействия.

Опыт по восстановлению конечности у новорожденного опоссума.

Регенерация ткани зуба у собаки через 100 дней после операции. На фотографии показан продольный срез зуба; перпендикулярно к зубному каналу, слева — область дефекта с восстанавливающейся тканью.

Регенерация папиллярной мышцы сердца у собаки, оперированной по методу Н. П. Синицына.

Наука и жизнь // Иллюстрации

Как восстановить поврежденный орган или ткань, как вернуть им утраченную функцию? Хотя проблема эта чисто медицинская, основа ее биологическая. В настоящее время есть три пути ее решения: протезирование, пересадка (трансплантация) и регенерация.

Протезы, заменяющие утраченные руки, ноги, зубы, применяются уже давно и очень помогают людям. Но протез — все же не настоящий орган и функция его неполноценна.

Трансплантация, в наше время широко применяемая в хирургии, особенно больших успехов достигла в пересадке костей. В последние годы стали известны операции по пересадке почки и даже сердца у человека. И тем не менее, несмотря на значительные успехи, проблема трансплантации далеко не разрешена. Науке предстоит преодолеть на этом пути еще немалые трудности, главная из которых — биологическая (иммунологиче-ская) несовместимость тканей донора и нового «хозяина» — реципиента. В большинстве случаев пересаженный орган спустя некоторое время, иногда через один-два-три года после пересадки отторгается. Таким образом, цель остается не достигнутой.

Третий путь — регенерация, полное восстановление у граченных или поврежденных органов и тканен. Этот путь — в значительной степени путь будущего, но путь перспективный. Рассмотрим его детальнее.

Есть три основные формы восстановления поврежденной ткани: рубцевание, гипертрофия и регенерация. Заживают, рубцуются раны, образуется рубец или шрам, но поврежденные специфические ткани не восстанавливаются. При гипертрофии ткань, оставшаяся после частичного удаления органа, например, почки или печени, разрастается, приближаясь по величине к исходной, но прежняя форма, а главное, внутренняя структура органа не восстанавливается. Такое восстановление (более или менее полное, типичное или не совсем типичное) может дать лишь регенерация. Именно поэтому этот путь более всего и привлекает исследователей, занимающихся проблемой восстановления утраченных в результате болезни или травмы органов тела человека.

Сама мысль вырастить, например, новую руку, ногу или даже палец на месте ампутированных кажется фантастической. Но исследования последних лет и некоторые удачные опыты позволяют надеяться, что она в принципе осуществима и, может быть, не в столь уж отдалённом будущем.

Со времен Чарлза Дарвина известны основные правила регенерации: способность к регенерации понижается по мере усложнения организации животного, снижается она и с возрастом. У низших животных — гидр, плоских ресничных червей (планарий), дождевых червей — из отдельных кусочков тела восстанавливается целое животное. У низших позвоночных — тритонов, аксолотлей, саламандр — регенерируют уже только отдельные органы (конечности, хвосты, жабры, челюсти, нос). У млекопитающих и человека не восстанавливаются даже отдельные участки органов — части пальцев, уха, носа и др.

Но если природа не предусмотрела у высших организмов эту способность, то, может быть, ее можно вызвать искусственно?

Работа по этой интересной теоретически и практически чрезвычайно важной проблеме началась давно, причем в основном в Советском Союзе (хотя сейчас над ней работают многие ученые и за рубежом) и в настоящее время вылилась в особое направление — в учение о регенерации.

Как уже было сказано, у хвостатых земноводных утраченные конечности и другие органы после ампутации восстанавливаются. У пресмыкающихся (у ящерицы вновь отрастает только хвост), у птиц и млекопитающих регенерация органов не происходит. Но есть особая, промежуточная группа животных — бесхвостые амфибии (это лягушки, жабы, жерлянки), у которых конечности хорошо регенерируют в «молодости», то есть на ранних стадиях их развития, позднее они эту способность утрачивают.

В чем же состоит суть дела? Оказывается, у животных, от природы способных к регенерации конечностей (тритонов, аксолотлей, головастиков ранних стадий развития), оставшиеся после ампутации основные ткани органа или культи, то есть мышцы, хрящ, кость, соединительная ткань не рубцуются, не заживают обыкновенным образом, а начинают видоизменяться: они саморазрушаются и дедифференцируются. Иначе говоря, организация этих тканей упрощается, их клетки уподобляются молодым, эмбриональным, утратившим свою специфическую принадлежность к определенной ткани, но зато обладающим высокой способностью к клеточному размножению. В результате такого превращения клеток и их «омоложения» на поверхности раны начинает расти и развиваться ткань, образуется зачаток, который, развивается затем в конечность У прочих же позвоночных этого не происходит: ткани культи не разрушаются и не теряют дифференцировки, на раневой поверхности просто возникает рубец, и она гладко заживает.

Вот эти наблюдения и натолкнули ученых на мысль попробовать искусственно разрушить ткани культи животного, не обладающего способностью к регенерации, искусственно заставить ее клетки упроститься, потерять свою специфику Может быть, тогда начнется регенерация?

Первые опыты такого рода были поставлены в нашей Лаборатории экспериментальной морфологии животных Института биологии развития АН СССР сначала на головастиках поздних стадий развития, на взрослых лягушках и, наконец, на новорожденных крысятах (за рубежом эти опыты идут также и на опоссумах). В опыте культю ампутированной конечности механически травмировали или подвергали специальному химическому воздействию, в результате чего клетки этой ткани теряли свою специфику, свою дифференцировку (впоследствии были найдены и другие способы создавать в организме животного способность к регенерации), и начиналось биологическое восстановление утраченной конечности. Подобные эксперименты проводились во многих лабораториях в нашей стране и за рубежом, и достоверность их не вызывает сомнений.


Установив закономерность воссоздания регенерационной способности конечностей у позвоночных, можно было перейти к работе над получением регенерации других органов и тканей у млекопитающих.

Известно, что длинные трубчатые кости в руках, ногах, пальцах после перелома хорошо восстанавливаются. Регенерация кости в данном случае происходит за счет надкостницы и идет путем так называемого эпиморфоза — ткань отрастает от краев области костного дефекта. А вот удаленный кусок черепной кости никогда не восстанавливается, даже если на месте остаются надкостница и вторая надкостница — твердая мозговая оболочка, и мозг остается незащищенным. Здесь обычно не помогает и трансплантация: пересаженная кость быстро рассасывается. Поэтому хирурги, как правило, закрывают отверстие в черепе неживыми материалами: танталом, органическим стеклом и другими. Однако это небезразлично для соседних с ними живых тканей.

Нашей лабораторией были предложены четыре новых биологических метода, которые позволили добиться полной регенерации черепной кости. Наиболее простой и эффективный из них — метод деструкции. Уже говорилось: чтобы вызвать регенерацию ткани, которая в обычных условиях не регенерирует, ее необходимо сильно разрушить. Так и в данном случае кусок костной ткани, размельченный до состояния опилок и смоченныи кровью реципиента, накладывается на твердую мозговую оболочку. После этого рану зашивают. Опилки быстро, в течение семи дней, полностью растворяются. Из них выделяются костеобразующие вещества, которые действуют на соседние клетки соединительной ткани, побуждая ее к превращению в типичную кость черепа, или, иначе говоря, индуцируют в ней костеобразование.

Регенерация здесь идет не обычным путем, когда кость отрастает от краев костного дефекта, или от надкостницы, или твердой мозговой обохочки, а путем индукции. Костные опилки являются индуктором, клетки молодой соединительной ткани — реагирующим материалом, а процесс регенерации кости идет по типу эмбриональной индукции, при которой зачаток одного развивающегося органа индуцирует образование другого. Без индуктора — костных опилок — молодая соединительная ткань превращается в рубец, под влиянием индуктора — в кость, заполняющую отверстие в черепе.

Подобный метод вызывает — пока еще в опытах на собаках — регенерацию разрушенных тканей зуба.

Эксперименты показали, что костные опилки можно помчать не только из черепных, но и из трубчатых, реберных и других костей. Мало того, эти опилки можно получать из кости другого животного и не только такого же вида (от одной собаки к другой), но даже от животного другого вида (например, кости кролика или коровы годятся для пересадки собаке).

Индуцируют регенерацию кости как свежеприготовленные костные опилки, так и консервированные, например, быстро замороженные при очень низкой температуре (минус 78° по Цельсию). Несколько слабее «работают» лиофилизированные опилки, то есть замороженные и высушенные под вакуумом.

Успешные эксперименты на собаках позволили перейти к операциям, с помощью которых удалось помочь людям. Сейчас уже прослежены отдаленные результаты операций, длительность некоторых наблюдений достигает 7—8 лет.


Цель дальнейших наших исследований — вызвать регенерацию мышечных волокон в поврежденной мышце сердца у млекопитающих.

И биологи, и врачи знают, что различного рода травмы мышцы сердца, залечиваясь, обязательно дают рубцы, не обладающие способностью к сокращению. Кроме того, в местах повреждения сердца, особенно при инфарктах миокарда, образуются очаги мертвой некротизированной ткани, которая неблагоприятно действует на сердце и его работу. Следовательно, чем быстрее рассосется некротизированная ткань и заживет очаг повреждения миокарда, тем это лучше для здоровья человека.

В нашей лаборатории, а затем и в ряде других лабораторий было показано, что при определенных условиях можно получить регенерацию мышечных волокон сердца у крыс, кроликов и собак. При восстановлении миокарда нормализуется электрокардиограмма и ряд физиологических и биохимических показателей.

Однако проблема эта остается все еще не решенной. В тех случаях, когда сердечная мышца восстанавливается в довольно большом объеме, эффект оказывается временным: через два месяца новообразованная ткань распадается. Если и удается добиться длительного сохранения мышечных волокон, то лишь в том случае, когда объем восстановленного участка весьма невелик.

Многое в проблеме по регенерации миокарда остается неясным, поэтому возбуждает споры и требует дальнейших исследований и проверки. Но работа в этой области продолжается, и есть уже опыты, когда удается получить длительное восстановление участков сердечных мышц, даже папиллярных или сосочковых.

В ходе этих исследовании было проведено специальное изыскание веществ, стимулирующих регенерацию миокарда, и средств, тормозящих и стимулирующих развитие рубца. При этом выявились весьма интересные и важные данные. Оказалось, например, что, применяя эти средства — каждое отдельно или в определенном сочетании,— удается увеличить время сохранения регенерированных сердечных мышечных волокон и их объем. Эти же средства ускоряют рассасывание некротизированной ткани и заживление мест повреждения, иначе говоря, значительно быстрее ликвидируют последствия инфарктов миокарда и некоторых других заболеваний мышцы сердца (в течение ряда лет такие исследования мы проводили в содружестве с другими институтами). Бесспорно, дальнейшая работа в этом направлении может иметь серьезное значение для лечения инфарктов миокарда, для быстрейшего восстановления работоспособности сердца.


Наконец, нельзя не упомянуть еще об одном направлении исследовании До сих пор многие медики и биологи убеждены в том, что нервные клетки не только у человека, но и у любых животных ни при каких условиях не могут восстанавливаться. А это значит что любая травма спинного или головного мозга обязательно влечет за собой неизлечимые, как правило, нарушения в деятельности организма — это может быть частичная или полная потеря способности двигаться, потеря речи, изменения в психике человека и т. д. Однако за последние годы наука обогатилась принципиально новыми данными на этот счёт.

Оказалось, что удаленные в эксперименте большие участки головного мозга рыб, тритонов, аксолотлей, личинок лягушек при наличии определенных условий полностью восстанавливаются. Удалось добиться (это сделали и американские и советские исследователи) и регенерации нервных проводников поврежденного спинного мозга у крыс, кошек собак. Позже удалось получить известный положительный результат при восстановлении поврежденного спинного мозга у людей. Это открывает новый путь для лечения параличей, вызванных травмой спинного мозга.

Однако надо сразу же оговориться, что эти методы пока еще недостаточно разработаны, их применение встречается с большими трудностями. Нужны еще многочисленные опыты на животных, прежде чем метод можно будет считать отработанным.

В нашей лаборатории поставлены опыты, которые показывают возможность стимулировать деление нервных клеток в головном мозге взрослых крыс, что сопровождается изменениями в работе высшей нервной деятельности, Делаются попытки вызвать подобного рода изменения в условиях патологии — при гипоксии. Гипоксия — это недостаточность кислорода в тканях. Нервные клетки очень чувствительны к недостатку кислорода и при значительной или длительной гипоксии погибают. Наши опыты показали, что при определенных условиях опыта даже в условиях гипоксии можно стимулировать восстановительные процессы в нервной ткани мозга у крыс. Пока применяемые нами методы еще очень несовершенны. Однако мы полагаем, эти первые данные могут послужить началом для новых и весьма важных исследований в биологии и медицине.

Конечно, сегодня можно пока говорить лишь об определенном направлении исследований в области регенерации, о перспективах. Реальной возможности и выращивать у человека ампутированные руки, ноги или хотя бы пальцы пока еще нет. Также рано говорить о регенерации мышцы сердца или нервной ткани головного мозга у человека. Однако все больше данных говорит за то, что проблема восстановления поврежденных или утраченных тканей, конечностей и участков жизненно важных органов у высших животных и человека в принципе разрешима. Над ней работают, над ней надо работать, и это может привести к важнейшим результатам, значение которых трудно переоценить.

Литература

Полежаев Л. В. и др. Стимуляция регенерации мышцы сердца. «Наука», 1965.

Полежаев Л. В. Утрата и восстановление регенерационной способности органов и тканей у животных. «Наука», 1968.

Как мыши обновляют зубы, могут использоваться в исследованиях регенерации у людей

21 октября 2019 г., Новые открытия, касающиеся регенерации зубов у мышей, могут дать представление о том, как потенциально могут быть регенерированы человеческие зубы.

Офир Кляйн, доктор медицинских наук, профессор орофациальных наук, генетики человека и педиатрии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, исследовал, как взрослые стволовые клетки влияют на обновление зубов у грызунов, по данным Национального института стоматологии. и Craniofacial Research, которые финансировали его работу.


Д-р Кляйн. Предоставлено Стивом Бабуляком, Калифорнийский университет, Сан-Франциско
Доктор Кляйн был одним из первых получателей премии института за выдающиеся достижения в области исследований в 2015 году. По данным института, эта награда предусматривает финансирование в течение восьми лет для «долгосрочных исследовательских программ, обладающих исключительным потенциалом».

В рамках своего исследования доктор Кляйн и его коллеги исследовали, как ведут себя разные клетки зубного эпителия мышей, где они расположены внутри эпителия и как эпителий восстанавливается после травм.

По данным института, они обнаружили, что стволовые клетки в эпителии активно делятся даже в стабильных условиях и располагаются во внутренней области эпителия. Эти данные ставят под сомнение предыдущие представления о том, что эпителиальные стволовые клетки были довольно неактивными и располагались во внешней области.

При травме стволовые клетки стали более многочисленными и активными, а некоторые из них превратились в производящие эмаль амелобласты, которые затем могли регенерировать поврежденные ткани, согласно данным института.

«Хотя нет прямой связи между постоянно растущими зубами грызунов и человеческими зубами, мы считаем, что, понимая фундаментальные механизмы, с помощью которых природа обычно обновляет зубы у разных видов животных, мы сможем заложить основу для человеческого регенерация зубов «, — сказал доктор Кляйн.

Исследование было опубликовано в сентябре в журнале Nature Cell Biology.

Биология, объясняющая восстановление и регенерацию зубов: мини-обзор — FullText — Gerontology 2018, Vol.64, № 4

Абстрактные

Зуб представляет собой сложную композицию из минерализованных матриц и мягких тканей с точным рисунком. Минерализованные ткани включают эмаль (продуцируемую эпителиальными клетками, называемыми амелобластами), дентин и цемент (продуцируемые мезенхимальными клетками, называемыми одонтобластами и цементобластами, соответственно) и мягкие ткани, которые включают пульпу зуба и периодонтальную связку, а также проникающие нервы и кровь. сосуды.Долгое время считалось, что зубы в первую очередь выполняют эстетическую функцию. Однако в последние годы роль здоровых зубов, а также влияние здоровья полости рта на общее самочувствие стали более очевидными. Потеря зуба, вызванная кариесом, врожденными пороками развития (агенезия зубов), травмой, заболеваниями пародонта или возрастными изменениями, обычно заменяется искусственными материалами, в которых отсутствуют многие важные биологические характеристики естественного зуба. Зубы человека обладают очень низким или практически отсутствующим потенциалом регенерации из-за ранней потери популяций клеток с регенеративной способностью, а именно стволовых клеток.В последние десятилетия были предприняты значительные усилия для идентификации и характеристики стволовых клеток зуба, а также для разгадки программ развития, которым эти клетки следуют, чтобы создать зуб.

© 2018 S. Karger AG, Базель


Введение

Зубы — это эктодермальные органы, образующиеся у большинства позвоночных, они бывают разных размеров, форм и количества. У большинства позвоночных, за исключением млекопитающих, зубы постоянно меняются (полифиодонты).С другой стороны, у млекопитающих ограничена способность к регенерации зубов, и они заменяют зубы только один раз (дифиодонты) или не заменяют их вовсе (монофиодонты). Что ограничивает задержку замены зуба только одним раундом у большинства млекопитающих, неизвестно, и цель или польза такого ограничения с точки зрения эволюции и развития полностью не поняты. Следует отметить, что большинство монофиодонтов имеют непрерывно растущие зубы, в которых непрерывно образуется минерализованный матрикс, компенсирующий износ зубов.

Люди — дифиодонты, у которых в течение жизни развиваются два зубных ряда. Первый — это молочные зубы (также называемые молочными зубами), которые появляются примерно на 6-й неделе беременности. Временные зубы заменяются постоянными зубами, развитие которых начинается между 10 и 13 неделями беременности [1]. Подробный гистологический анализ зубов человека показал, что люди потенциально могут создать третий зубной ряд, но этот потенциал был подавлен неизвестным молекулярным механизмом.Отдельные зубы в первичных и вторичных зубных рядах формируются не одновременно, а в сложной временной и пространственной структуре в течение нескольких лет, что у большинства людей завершается в раннем подростковом возрасте с развитием третьего моляра [1].

Подобно другим эктодермальным органам, зубы развиваются за счет взаимодействия тканей, опосредованных консервативными сигнальными путями, такими как сигнальные пути FGF, BMP, Hedhehog, Wnt и EDA [2]. Они также представляют собой ценную модель для изучения не только развития, но и формирования паттернов генов, сигнальных взаимодействий и эволюции эктодермальных органов.В последние десятилетия различные сигнальные каскады и схемы формирования генного паттерна были разрешены с использованием развивающегося зуба в качестве модели. Кроме того, как замена зубов, так и непрерывный рост зубов требуют наличия компетентных стволовых клеток, что стало предметом исследований в последние годы. Исследования, опубликованные в последние годы, улучшили наше понимание развития и морфологии зубов, а также регуляторных сетей, которые управляют этим процессом. Однако многие вопросы остаются без ответа, в частности те, которые относятся к ограниченному репаративному и регенеративному потенциалу этих сложных структур.Следующий текст суммирует биологию, лежащую в основе плохого восстановления и неспособности людей создавать зубы de novo.

Развитие зубов in vivo

Развитие зубов (Рис. 1) регулируется реципрокными эпителиально-мезенхимальными взаимодействиями, которые происходят в поэтапном процессе, в котором каждая стадия идентифицируется по специфическим морфологическим и клеточным особенностям. Одонтогенный потенциал (способность образовывать зубы) изначально находится в зубном эпителии (также называемом компетентным эпителием), который может вызывать образование зубов в любой мезенхиме происхождения нервного гребня [3].Компетентный зубной эпителий утолщается в месте будущего зубного ряда, образуя однородную полосу, называемую зубной пластиной. Начало индивидуального развития зубов отмечается образованием зубных плакод, инвагинаций компетентного эпителия в нижележащую мезенхиму, которые возникают в определенных и заранее определенных локусах. Стадии, которые следуют за формированием плакоды, отмечены пролиферацией эпителиальных клеток и переходом эпителия через различные формы, от зачатка через шляпку до колоколообразной формы, которая определяет форму будущей коронки.

Рис. 1.

Схематическое изображение развития зуба. Зубы образуются из зубной пластинки, утолщения эпителия верхней и нижней челюсти. Развитие отдельного зуба идентифицируется по формированию плакоды, от которой эпителий зуба проходит через формы зачатка, шляпки и колокольчика, которые определяют различные стадии развития зуба. Морфогенез и изменения формы зубного эпителия управляются сигнальными центрами. Во время развития зуба возникают три сигнальных центра: узел инициации (IK), который формируется в плакоде и сопровождается конденсацией мезенхимальных клеток, происходящих из нервного гребня, и первичный эмалевый узел (PEK), который появляется на кончике зачатка и регулирует складчатый морфогенез. в стадию кепки и вторичные эмалевые узлы (SEK), которые появляются на концах будущих бугорков и точно настраивают морфогенез коронки.

Стадия плакоды совпадает со сдвигом одонтогенной способности к основной дентальной мезенхиме, происходящей из нервного гребня, которая после этого может индуцировать образование зубов при рекомбинации с эпителием [3, 4]. Кроме того, примерно в это время однородная зубная мезенхима начинает уплотняться. Что регулирует мезенхимальную конденсацию и какова роль этого явления, которое также наблюдается при развитии других органов, до конца не изучены. Маммото и др. [5] предложили антагонистические взаимодействия между эпителиально производными Fgf8 и Sema3f как индукторами мезенхимальной конденсации.Авторы далее демонстрируют, что одной мезенхимальной конденсации достаточно для индукции экспрессии одонтогенных маркеров Pax9, и Msx1, , а также BMP4, первого эпителиального сигнала, связанного со сдвигом одонтогенного потенциала в мезенхиму [2]. Конденсированная зубная мезенхима первоначально окружает инвагинирующий эпителий, но позже становится охваченной эпителием (также называемым эмалевым эпителием).

Поздняя стадия колокола характеризуется клеточной дифференциацией и образованием минерализованных матриц, а именно эмали и дентина, которые образуют коронку зуба.Они образуются на границе между внутренним слоем зубного эпителия (также называемым внутренним эпителием эмали) и зубной мезенхимой (зубной сосочек). Клетки внутреннего зубного эпителия дифференцируются в амелобласты, а клетки зубного сосочка — в одонтобласты [2]. Генерация как амелобластов, так и одонтобластов происходит через стадии, которые завершаются образованием эмали и дентина соответственно. Завершение развития коронки зуба знаменует начало формирования корня.Заключительные этапы развития корня происходят во время и после прорезывания зуба и характеризуются дальнейшим удлинением корня и образованием тканей пародонта, которые прикрепляют зуб к кости.

Возрастные изменения зубов человека

Большинство человеческих органов состоит из клеток с ограниченным сроком жизни, однако органы сохраняют свои физические свойства и функции на протяжении всей жизни. Омоложение клеточной и внеклеточной структуры органа (регенерация) зависит от наличия стволовых клеток, популяции самообновляющихся клеток, которые могут воспроизводить клеточную гетерогенность взрослого органа на протяжении многих лет.Люди неуклонно теряют стволовые клетки зубов в раннем возрасте, и поэтому их способность восстанавливать пагубные изменения, происходящие на протяжении всей жизни, практически отсутствует.

Зубы представляют собой сложные структуры, состоящие из трех минерализованных тканей: эмали, дентина и цемента, которые окружают мягкие ткани (пульпу зуба, нервы и кровеносные сосуды). Невитальная эмаль — это защитное покрытие зуба, которое с возрастом постепенно изнашивается, обесцвечивается и становится менее проницаемым [6]. Повреждения или повреждение эмалевого слоя не могут быть восстановлены из-за потери амелобластов в начале прорезывания зуба [6].

Минерализованный матрикс дентина продуцируется клетками одонтобласта, которые образуются из мезенхимы зуба. В отличие от эмали, содержание минералов в дентине увеличивается с возрастом из-за непрерывного отложения минералов в виде физиологического вторичного дентина или третичного дентина после травмы. Постепенные изменения механических свойств дентина вместе с ослаблением эмали увеличивают вероятность перелома зуба.

Стволовые клетки зуба

Исследования на животных моделях показали, что во время развития зуба в зубе формируется несколько ниш стволовых клеток.Ниша эпителиальных стволовых клеток, также называемая цервикальной петлей (рис. 2), является наиболее морфологически отличной. Цервикальная петля развивается после стадии зачатка на апикальном конце продвигающегося эпителия и состоит из внутреннего и внешнего зубного эпителия, который образует петлю, которая окружает свободно расположенные звездчатые ретикулумные клетки [2]. Стволовые клетки также находятся в звездчатом ретикулуме, но время их появления в петле шейки матки еще не решено. Во время поздней стадии колокола клеточная дифференцировка инициируется на концах будущих бугров коронки за счет прямого контакта между внутренним эпителием эмали и клетками зубного сосочка.Волна дифференцировки внутреннего эпителия эмали в амелобласты прогрессивно продвигается в апикальном направлении, пока не достигает цервикальной петли [2]. Дальнейшее развитие дифференцировки амелобластов поддерживается стволовыми клетками шейных петель. Неизвестно, указывает ли это на активацию ниши стволовых клеток. Эта ниша стволовых клеток остается активной до начала формирования корня, которое совпадает с потерей звездчатого ретикулума из петель шейки матки и последующей потерей эпителиальных стволовых клеток (рис.2) [2, 7]. Впоследствии, во время прорезывания зуба, весь эпителиальный компартмент, включая амелобласты, теряется из-за механизмов гибели клеток, включая апоптоз [8]. Эта потеря эпителиального компартмента вместе с предшествующей потерей эпителиальных стволовых клеток и их ниши объясняет неспособность человеческих зубов регенерировать эмаль.

Рис. 2.

Поздние стадии развития и прорезывания зубов. Во время развития коронки стволовые клетки (SC) располагаются в петлях шейки матки, состоящих из внутреннего (IEE) и внешнего эпителия эмали (OEE), охватывающих звездчатую сеть.Исчезновение звездчатого ретикулума и, как следствие, SC из петли шейки матки приводит к образованию эпителиального корневого слоя Гертвига (HERS) и началу образования корня. Во время прорезывания зубов весь эпителиальный компартмент, включая амелобласты, теряется из-за механизмов гибели клеток. Полностью прорезавшийся зуб представляет собой сложную структуру, состоящую из минерализованных тканей дентина и эмали, окружающих мягкие ткани (пульпа зуба, кровеносные сосуды, нервы и т. Д.).

Зубные эпителиальные стволовые клетки

Зубные эпителиальные стволовые клетки были впервые идентифицированы в постоянно растущих резцах мыши.Smith и Warshawsky [9] в 1975 году идентифицировали популяцию клеток, сохраняющих метку, которые, как позже было показано, являются популяцией стволовых клеток, способных генерировать все эпителиальные ткани зуба [9, 10]. С тех пор различные гены были связаны с популяцией эпителиальных стволовых клеток зубов, включая Sox2 , Bmi1 , Lgr5 , ABCG2 , Oct3 / 4 , Yap , Gli1 и Lrig1 . , выраженные в перекрывающихся и неперекрывающихся паттернах [11-16].Как наблюдаемая молекулярная гетерогенность отражается на потенциале дифференцировки и клональной специфичности или исключительности эпителиальных стволовых клеток зубов, не совсем понятно. Эпителиальные стволовые клетки зуба происходят из Sox2 + клеток компетентного зубного эпителия, но неизвестно, сохраняют ли они индуктивный одонтогенный потенциал эпителия, из которого они произошли [11]. Sox2 + зубные эпителиальные стволовые клетки поддерживают способность формировать зубы, что лучше всего наблюдается во время формирования замещающих зубов.Заместительные зубы человека развиваются из точно сформированных удлинений зубной пластинки, которые также содержат эпителиальные стволовые клетки Sox 2+. Исследования по отслеживанию клонов на животных моделях показали, что эпителиальный компартмент замещающих зубов происходит из Sox2 + стволовых клеток, находящихся в расширениях зубной пластинки, что предполагает, что Sox2 + клетки компетентны участвовать в формировании зубов [17 ].

В совокупности эти исследования указывают на замечательную пластичность эпителиальных стволовых клеток зубов, которые потенциально могут быть использованы для создания новых зубов de novo.Поскольку эпителиальные стволовые клетки зубов у людей утрачиваются, необходимо идентифицировать альтернативные источники клеток, такие как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК; обсуждается позже). Однако фундаментальные концепции регуляции стволовых клеток эпителия зубов все еще не имеют достаточной информации, чтобы их можно было успешно использовать для получения нового источника клеток, который воспроизводил бы функциональные и молекулярные характеристики стволовых клеток эпителия зубов. До сих пор исследования на животных моделях продемонстрировали, что Fgf10 является основным регулятором ниши зубных эпителиальных стволовых клеток, а исчезновение Fgf10 предполагалось как молекулярный переключатель, необходимый для инициации образования корней [18, 19].Недавнее исследование также показало, что повышенная активность передачи сигналов Shh поддерживает нишу стволовых клеток в петлях моляров шейки матки. Этот эффект Shh зависит от антагонистических взаимодействий с сигнальным путем BMP, и этот перекрестный обмен сигналами играет ключевую роль в детерминации судьбы эпителиальных стволовых клеток [20]. Баланс между пролиферацией стволовых клеток и их дифференцировкой в ​​сторону линии амелобластов регулируется передачей сигналов FAK-YAP-mTOR [21]. Правильное формирование паттерна эмали, полученной из стволовых клеток в петле шейки матки, также зависит от экспрессии фактора транскрипции Isl1 и активности сигнального пути Shh [13, 22].Модуляция этих молекул может привести к образованию предшественников линии амелобластов с характеристиками зубных эпителиальных стволовых клеток, которые могут быть использованы для регенеративных целей.

Зубные мезенхимальные стволовые клетки

Зубные мезенхимальные стволовые клетки происходят из нервного гребня, расположены в постнатальном зубе и являются частью комплекса дентин-пульпа, способного восстанавливать дентин в ответ на повреждение [23]. В зависимости от клеточного происхождения в ответ на повреждение могут выделяться два типа дентина.Легкое повреждение дентина, которое не достигает слоя одонтобластов, стимулирует отложение реактивного дентина, который продуцируется уже существующими одонтобластами и структурно подобен физиологическому дентину. Серьезное повреждение, которое разрушает дентин и лежащие в его основе одонтобласты, требует образования новых одонтобластоподобных клеток из мезенхимальных стволовых клеток в пульпе зуба. Эти клетки продуцируют репаративный дентин, который представляет собой плохо организованную, в основном атубулярную структуру с клетками, захваченными внутри матрикса [23].Мезенхимальные стволовые клетки также участвуют в непрерывном отложении дентина, что в конечном итоге уменьшает размер пульпарной камеры и, как следствие, клеточность и васкуляризацию пульпы зуба [6].

В отличие от зубных эпителиальных стволовых клеток, мезенхимальные стволовые клетки не образуют морфологически различимой ниши. Данные, полученные на постоянно растущих резцах мыши, позволяют предположить, что в зубе есть несколько ниш мезенхимальных стволовых клеток, включая периваскулярные ниши (Gli1 + периваскулярные клетки, NG2 + перициты) и связанные с периферическими нервами, содержащие нишу клетки глиального происхождения [24- 26].Из них перициты NG2 +, как было показано, активно участвуют в репарации повреждений [27]. Исследования зубов человека показали, что периваскулярные клетки, обладающие способностью к стволовым клеткам, экспрессируют CD146 и STRO-1 [28]. Недавнее исследование по отслеживанию клонов продемонстрировало, что новые одонтобласты, генерируемые во время репаративного дентиногенеза в коренных зубах, происходят из периваскулярных клеток, идентифицированных по экспрессии α-актина гладких мышц (αSMA) [29]. Это исследование также показало, что потомство популяции αSMA + очень мало участвовало в физиологическом отложении дентина.Взятые вместе, эти исследования показывают, что мезенхимальные стволовые клетки, которые активно участвуют в восстановлении дентина, рекрутируются в зуб через сосудистую сеть и периферические нервы.

Что стимулирует мезенхимальные стволовые клетки зубов мобилизоваться к месту повреждения и дифференцироваться в новое поколение одонтобластоподобных клеток, неизвестно. В нескольких исследованиях было задействовано несколько цитокинов и факторов роста, включая TGF-β, но точный механизм, который управляет этим процессом, остается неясным [30].Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть индуктивную передачу сигналов, которая затем потенциально может быть использована в клинических применениях для сохранения жизнеспособности пульпы.

Периодонтальная связка представляет собой самую большую проблему в репаративной и регенеративной стоматологии, в основном из-за ее неуловимого происхождения и клеточных и молекулярных свойств этой структуры in vivo. Недавние исследования по отслеживанию клонов в непрерывно растущем резце продемонстрировали, что периодонтальная связка частично происходит из мезенхимальных предшественников Igfbp5 + и Lrig1 + , в то время как другие показали, что фрагментированные эпителиальные клетки корня также участвуют в структуре периодонтальной связки [16, 31].Стволовые клетки, экспрессирующие STRO-1 и CD146, были идентифицированы в периодонтальной связке и предложены в качестве источника регенеративной способности [32].

Зубное поколение de novo

Эпителиально-мезенхимальные тканевые взаимодействия являются отличительной чертой развития зубов и были впервые воспроизведены in vitro Колларом и Бэрдом [33]. Эти авторы создали зубные зачатки in vitro из рекомбинированного эмбрионального зубного эпителия и мезенхимы [33]. При трансплантации в переднюю камеру глаза мыши рекомбинанты превратились в зубы с правильным рисунком с минерализованными тканями, а именно с дентином и эмалью [4].В 2007 году Nakao et al. [34] создали полностью развитые зубы путем рекомбинации диссоциированных зародышевых клеток зуба. В последующие годы этот метод был повторен и усовершенствован [34, 35]. В этих экспериментах одноклеточные суспензии отдельных эпителиальных и мезенхимальных клеток были получены из зародышей зубных зародышей. Эпителиальные и мезенхимальные клетки были рекомбинированы в капле коллагена и впоследствии воссоздали зубной зачаток, который вырос до ранней стадии колокола в следующие 5-7 дней культивирования органов in vitro.При трансплантации в челюсть на том месте, где находился оригинальный зуб до удаления, эти микробы превратились в полностью выросшие зубы, которые прорезывались, закупоривались и восстанавливали все функции нормального зуба [34, 35].

Создание зуба de novo у постнатального животного было прорывом в этой области, доказав, что рекомбинация компетентной мезенхимы и зубного эпителия повторяет формирование зуба даже после дезагрегации всех вовлеченных тканей. Однако метод Накао как таковой неприменим для людей, поскольку клетки, полученные из зародышей зубных зародышей, не являются устойчивым или легкодоступным источником клеток из-за практических, этических и юридических проблем.ИПСК, с другой стороны, представляют собой ценный и мощный инструмент для получения неограниченного количества источников клеток для регенеративных целей. Использование ИПСК в биоинженерии органов для трансплантации ознаменовало новую эру в медицинских исследованиях. Различные зачатки органов, в том числе мини-мозг и мини-почка, были успешно выращены ex vivo из ИПСК [36, 37], но пока не из зуба. Это в основном связано с отсутствием информации о том, как успешно программировать стоматологическую идентичность ИПСК, что позволило бы им воспроизводить сложные и точно организованные клеточные и молекулярные взаимодействия, которые происходят во время развития зубов in vivo.Опубликованные данные демонстрируют продукцию зубной мезенхимы из ИПСК мыши, которая потенциально может быть использована в качестве источника индуктивного одонтогенного потенциала для регенерации зубов de novo [38]. Однако (компетентный) зубной эпителий еще не был получен из ИПСК. Кроме того, зубные мезенхимальные клетки, полученные из ИПСК, хотя молекулярно подобны соответствующей зубной ткани, еще не были протестированы на их способность участвовать и / или индуцировать образование зубов.

Регулировка размера и формы зубов

Наиболее очевидным недостатком регенерации зубов является невозможность создать их надлежащей формы и размера.Форма зуба определяется морфогенезом эпителия. С начальных стадий развития зубов эпителиальный морфогенез регулируется сигнальными центрами, которые временно появляются в зубном эпителии во время развития зубов. Это кластеры плотно упакованных, непролиферативных клеток, характеризующиеся ограниченной экспрессией нескольких генов, включая p21 , Edar , Dkk4 , и Fgf20 среди других [2]. Первый сигнальный центр формируется в плакодах и называется узлом инициации.Он управляет почкованием зубного эпителия и конденсацией соседней мезенхимы, происходящей из нервного гребня. На кончике новообразованного зачатка появляется второй сигнальный центр, называемый первичным эмалевым узлом, который управляет развитием коронки зуба. У млекопитающих, в том числе у людей, есть многозубые зубы, в которых третье поколение сигнальных центров (вторичные эмалевые узлы) возникает во время стадии колокола, отмечая местоположение будущего бугорка. Таким образом, вторичные эмалевые узлы определяют форму бугров, что является необходимым условием для правильной окклюзии.

После формирования паттерна бугров зуб вырастает до своего окончательного размера, и мезенхимальные одонтобласты и эпителиальные амелобласты дифференцируются на эпителиально-мезенхимальном интерфейсе с образованием дентина и эмали соответственно [2].

Сигнальные центры экспрессируют несколько консервативных сигнальных молекул, включая FGF, BMP, Wnt и Shh, которые регулируют развитие зубов стадийно и клеточно-специфическим образом [39]. Пространственно уточненные взаимодействия между этими сигнальными путями определяют количество бугров и морфологию зубов [39].Ранее было показано, что одновременная регулировка путей Shh, EDA и активина A увеличивает сложность зубов мышей и количество створок [40]. Следовательно, для правильного формирования вторичных узлов эмали может потребоваться система, которая позволила бы модулировать активность различных путей. Кроме того, это исследование показало, что увеличение числа бугров не является результатом увеличения размера зуба. Коронка зуба развивается на поздней стадии колокола и постоянно увеличивается в размерах, пока не начнется формирование корня.Эти данные предполагают, что продление активности ниши эпителиальных стволовых клеток зуба может быть стратегией влияния на размер зуба. Следовательно, понимание регуляции стволовых клеток является решающим инструментом для адекватного манипулирования созданными зубными зачатками для достижения правильного / подходящего размера до завершения развития коронки.

Размер зуба, с другой стороны, определяется еще неизвестной внутренней передачей сигналов, которая находится в зубной мезенхиме и, как полагают, сохраняется даже после дезагрегации клеток [41].Однако исследования регенерации зубов показали прямо противоположное, поскольку развитый зуб не обладал всеми морфологическими и пространственными свойствами зуба мыши, от которого он произошел. Было высказано предположение, что правильный размер зуба может быть достигнут за счет увеличения количества зубных мезенхимальных клеток, что в сочетании с биоинженерным каркасом точной формы может потенциально привести к зубу правильного размера и формы. Однако имеющиеся данные демонстрируют, что изменение количества клеток в зубной мезенхиме не влияет на размер зуба [41].

Заключительные замечания

Успешная реконструкция зубного органа de novo и in vitro зависит от нашего понимания клеточных и молекулярных программ, которые управляют его развитием in vivo. Базовые исследования биологии развития на различных (генетических) моделях животных являются ценным инструментом и предпосылкой для разработки новых клеточных стратегий профилактики и лечения дефектов зубов. В последние десятилетия мы добились значительных успехов в раскрытии сигнальных каскадов и клеточных событий, которые опосредуют и / или управляют развитием зубов in vivo.Мы идентифицировали стволовые клетки, которые участвуют в развитии зубов и постнатальном восстановлении, и обнаружили некоторые молекулярные сети, которые регулируют эти популяции и которые потенциально могут быть использованы для создания зубных стволовых клеток из альтернативных источников. Наиболее важно то, что метод регенерации зубов, разработанный Nakao et al. [34] и дополнительно улучшены Ikeda et al. [35] предоставляет отличную платформу для построения протокола, который позволит создавать зубы правильного размера и формы.

Список литературы

  1. Юури Э., Балич А. Биология, лежащая в основе аномалий числа зубов у людей. J Dent Res 2017; 96: 1248–1256.
  2. Balic A, Thesleff I. Взаимодействия тканей, регулирующие развитие и обновление зубов.Curr Top Dev Biol 2015; 115: 157–186.
  3. Mina M, Kollar EJ: индукция одонтогенеза в недентальной мезенхиме в сочетании с ранним эпителием нижней челюсти мышей. Arch Oral Biol 1987; 32: 123–127.
  4. Коллар EJ, Baird GR: Взаимодействие тканей в зародышах эмбриональных мышей.II. Индуктивная роль зубного сосочка. J Embryol Exp Morphol 1970; 24: 173–186.
  5. Маммото Т. и др.: Механохимический контроль конденсации мезенхимы и формирования эмбриональных органов зуба. Dev Cell 2011; 21: 758–769.
  6. Nanci A: Устная гистология Ten ​​Cate: Развитие, структура и функции, изд 9.Сент-Луис, Эльзевьер, 2018.
  7. Thesleff I, Tummers M: Органогенез и регенерация зубов. Кембридж, StemBook, 2008.
  8. Канеко Х., Огиучи Х., Шимоно М.: Гибель клеток во время прорезывания зубов у крысы: окружающие ткани коронки.Анат Эмбриол (Берл) 1997; 195: 427–434.
  9. Smith CE, Warshawsky H: Обновление клеток в эмалевом органе и слое одонтобластов резца крысы с последующей радиоавтографией с использованием 3 H-тимидина. Anat Rec 1975; 183: 523–561.
  10. Харада Х и др.: Локализация предполагаемых стволовых клеток в зубном эпителии и их связь с передачей сигналов Notch и FGF.J Cell Biol 1999; 147: 105–120.
  11. Juuri E и др.: Стволовые клетки Sox2 + вносят вклад во все эпителиальные клоны зуба через предшественников Sfrp5 +. Dev Cell 2012; 23: 317–328.
  12. Ли Л. и др.: Паттерны экспрессии ABCG2, Bmi-1, Oct-3/4 и Yap в развивающемся резце мыши.Gene Expr Patterns 2011; 11: 163–170.
  13. Seidel K и др.: Передача сигналов Hedgehog регулирует образование предшественников амелобластов в постоянно растущем резце мыши. Разработка 2010; 137: 3753–3761.
  14. Suomalainen M, Thesleff I. Паттерны активности пути Wnt в резцах мыши указывают на отсутствие передачи сигналов Wnt / β-катенина в эпителиальных стволовых клетках.Dev Dyn 2010; 239: 364–372.
  15. Biehs B и др.: BMI1 репрессирует гены Ink4a / Arf и Hox, регулируя стволовые клетки в резцах грызунов. Nat Cell Biol 2013; 15: 846–852.
  16. Зайдель К. и др.: Разрешение стволовых клеток и клеток-предшественников в резцах взрослых мышей с помощью анализа коэкспрессии генов.Элиф 2017; 6: e24712.
  17. Juuri E и др.: Sox2 отмечает способность эпителия образовывать зубы у млекопитающих и рептилий. Разработка 2013; 140: 1424–1432.
  18. Yokohama-Tamaki T и др.: Прекращение передачи сигналов Fgf10, приводящее к дефектному компартменту стволовых клеток эпителия зубов, ведет к переходу от коронки к образованию корня.Разработка 2006; 133: 1359–1366.
  19. Harada H и др.: FGF10 поддерживает компартмент стволовых клеток в развивающихся резцах мыши. Разработка 2002; 129: 1533–1541.
  20. Li J и др.: Сигнальная сеть BMP-SHH контролирует судьбу эпителиальных стволовых клеток посредством регуляции их ниши в развивающемся зубе.Dev Cell 2015; 33: 125–135.
  21. Hu JK и др.: Ось передачи сигналов FAK-YAP-mTOR регулирует обновление ткани на основе стволовых клеток у мышей. Cell Stem Cell 2017; 21: 91–106.e6.
  22. Naveau A и др.: Isl1 контролирует формирование рисунка и минерализацию эмали в постоянно обновляющемся резце мыши.J Bone Miner Res 2017; 32: 2219–2231.
  23. Sloan AJ, Waddington RJ: Стволовые клетки пульпы зуба: что, где, как? Int J Paediatr Dent 2009; 19: 61–70.
  24. Каукуа Н. и др.: Глиальное происхождение мезенхимальных стволовых клеток в модельной системе зубов.Природа 2014; 513: 551–554.
  25. Zhao H и др.: Секреция Shh в нише сосудисто-нервного пучка поддерживает гомеостаз мезенхимальных стволовых клеток в резцах взрослых мышей. Cell Stem Cell 2014; 14: 160–173.
  26. Feng J и др.: Двойное происхождение мезенхимальных стволовых клеток, способствующих росту и восстановлению органов.Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 6503–6508.
  27. Pang YW и др.: Периваскулярные стволовые клетки на кончиках резцов мыши регулируют регенерацию тканей. J Bone Miner Res 2016; 31: 514–523.
  28. Ши С., Гронтос С. Периваскулярная ниша постнатальных мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге и пульпе зубов человека.J Bone Miner Res 2003; 18: 696–704.
  29. Видович I и др.: Периваскулярные клетки, экспрессирующие αSMA, представляют собой предшественников пульпы зуба in vivo. J Dent Res 2017; 96: 323–330.
  30. Arany PR и др.: Фотоактивация эндогенного латентного трансформирующего фактора роста-β1 направляет дифференцировку зубных стволовых клеток для регенерации.Sci Transl Med 2014; 6: 238ra69.
  31. Итая С. и др.: Клетки эпителиальной оболочки корня Хертвига вносят вклад в формирование пародонтальной связки посредством эпителиально-мезенхимального перехода под действием TGF-β. Biomed Res 2017; 38: 61–69.
  32. Сео Б.М. и др.: Исследование мультипотентных постнатальных стволовых клеток пародонтальной связки человека.Lancet 2004; 364: 149–155.
  33. Kollar EJ, Baird GR: Влияние зубного сосочка на формирование формы зубов в зародышах эмбриональных мышей. J Embryol Exp Morphol 1969; 21: 131–148.
  34. Накао К. и др.: Разработка метода биоинженерных зародышей органов.Nat Methods 2007; 4: 227–230.
  35. Икеда Э. и др.: Полнофункциональная биоинженерная замена зубов в качестве заместительной терапии органов. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 13475–13480.
  36. Takasato M и др.: Органоиды почек из iPS-клеток человека содержат несколько клонов и моделируют нефрогенез человека.Природа 2016; 536: 238.
  37. Ланкастер М.А. и др.: Церебральные органоиды моделируют развитие человеческого мозга и микроцефалию. Природа 2013; 501: 373–379.
  38. Оцу К. и др.: Дифференциация индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в мезенхимальные клетки зубов.Stem Cells Dev 2012; 21: 1156–1164.
  39. Джернвалл Дж., Теслефф И. Формирование формы зубов и обновление зубов: эволюция по одним и тем же сигналам. Разработка 2012; 139: 3487–3497.
  40. Harjunmaa E, et al: О сложности усложнения зубов.Природа 2012; 483: 324–327.
  41. Цай Дж и др.: Определение размера и количества зуба и его бугров. Dev Biol 2007; 304: 499–507.

Автор Контакты

Anamaria Balic

Институт биотехнологии Хельсинкского университета

Viikinkaari 5D

FI – 00790 Helsinki (Финляндия)

Электронная почта [email protected]


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 18 октября 2017 г.
Принято: 4 января 2018 г.
Опубликовано онлайн: 13 марта 2018 г.
Дата выпуска: июнь 2018 г.

Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 2
Количество столов: 0

ISSN: 0304-324X (печатный)
eISSN: 1423-0003 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/GER


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Восстановление зубов с использованием стволовых клеток

Зубы — одна из жизненно важных структур позвоночных, помогающих в механическом расщеплении пищи.В отличие от других живых органов, зубы обладают ограниченной способностью к восстановлению в случае травмы или повреждения. При лечении стоматологических травм необходим ремонт, реставрация и замена зубов.

Изображение предоставлено: Josep Suria / Shutterstock.com

Имплантация зуба с использованием синтетического материала, аутотрансплантация, изменение формы — это некоторые методы, которые обычно используются при стоматологических проблемах; однако ограничения, связанные с этими методами, побудили исследователей изучить альтернативные способы.

Текущий прогресс в исследованиях стволовых клеток открыл дорогу многообещающим направлениям в области стоматологического здоровья. Ученые изучают возможности альтернативной регенеративной медицины при восстановлении зубов с помощью терапии стволовыми клетками.

Стволовые клетки зубов могут быть отличным источником аутологичных стволовых клеток для восстановления ткани пульпы, регенерации утраченной периодонтальной связки и создания структур зубов (частичных или полных) для биологических имплантатов.

Развитие зуба

При формировании зубов происходит взаимодействие эпителия полости рта и мезенхимы.Оральный эпителий происходит из эктодермы, а мезенхима — из нервного гребня. Зуб состоит из двух специализированных твердых тканей — дентина и эмали, прикрепленных к периодонтальной связке.

Эпителий полости рта дает начало зубной эмали, тогда как мезенхимальные клетки образуют цемент, пульпу дентина и периодонтальные связки. В дополнение к этому, клетки-предшественники из мезодермальных клеток и клеток нервного гребня дают начало черепно-лицевым костям — костям черепа и лица.

Утолщение эпителия полости рта является начальным этапом в развитии зубов и приводит к образованию зубной пластинки на язычной стороне (около языка) и вестибулярной пластинки на вестибулярной стороне (около внутреннего уха).

В то время как зубная пластинка дает начало зубам, вестибулярная пластинка образует глубокую борозду или борозду (борозду) между щекой и зубами.

Следующим шагом является разрастание дентальной пластинки с образованием плакод. Плакоды вторгаются в мезенхиму и образуют зачаток зуба. Образование зачатка зуба сопровождается контролируемым ростом и дифференцировкой клеток, что приводит к формированию коронки зуба.

Теперь мезенхимные клетки образуют зубной сосочек, который дифференцируется в клетки, образующие дентин и эмаль.Эволюция и развитие зубов продолжается постнатально, делая внешний слой эмали более твердым; впоследствии корень зубов развивается, и зубы прорезываются в полости рта.

Стволовые клетки при восстановлении зубов

Стволовые клетки — отличный вариант лечения стоматологических травм и различных стоматологических заболеваний. Зуб обеспечивает высокопролиферативные стволовые клетки, которые можно использовать в стоматологических или иных целях, и эти методы лечения на основе стволовых клеток можно использовать для лечения опасных для жизни заболеваний.

Стволовые клетки зубов можно легко получить из зубов, которые утрачены естественным путем или удалены хирургическим путем. Эти ткани могут быть изолированы от пульпы как слущенных (у детей), так и взрослых зубов, от периодонтальной связки, соединяющей корень зуба с костью, от кончиков развивающихся корней и от ткани, которая прилегает к непрорезавшемуся зубу.

Изображение предоставлено: Alila Medical Media / Shutterstock.com

Ниже приведены некоторые выделенные и охарактеризованные стоматологические стволовые клетки:

Стволовые клетки пульпы

Стволовые клетки пульпы зуба являются источником клеток для восстановления и восстановления поврежденных клеток.Эти клетки были впервые выделены из постоянного третьего моляра взрослых людей.

Они обладают способностью дифференцироваться in vitro в производные мезенхимальных клеток, такие как одонтобласты, адипоциты, хондроциты и остеобласты.

Стволовые клетки слущенных временных зубов человека

Стволовые клетки, выделенные из пульпы слущенных временных зубов человека (SHED), обладают способностью продуцировать дентин и индуцировать образование кости. SHED имеет более высокую скорость пролиферации, чем стволовые клетки пульпы зуба, и, как сообщается, удваивает популяцию клеток.

SHED — полезный инструмент в тканевой инженерии пульпы зуба — процедура, при которой пульпа удаляется и заменяется стволовыми клетками. Исследования показывают, что ткани, сформированные с помощью тканевой инженерии с использованием SHED, структурно и гистологически напоминают натуральную пульпу зуба.

Стволовые клетки периодонтальной связки

Стволовые клетки периодонтальной связки представляют собой волокнистую соединительную ткань, состоящую из специализированных клеток между цементом и внутренними стенками альвеолярной кости.

Стволовые клетки периодонтальной связки включают клетки-предшественники, способные дифференцироваться в цементобластоподобные клетки, соединительную ткань и адипоциты, богатые коллагеном.Предполагается, что стволовые клетки периодонтальной связки эффективны при пародонтите, заболевании десен, которое включает инфекцию и воспаление.

Стволовые клетки апикального сосочка корня

Стволовые клетки верхушечного сосочка корня расположены на концах растущих корней зуба и присутствуют только во время развития корня до прорезывания зуба. Эти клетки могут дифференцироваться в одонтобласты и адипоциты.

Стволовые клетки зубных фолликулов

Клетки зубных фолликулов включают группу мезенхимальных клеток-предшественников, окружающих зубной зачаток — группу клеток, которые в конечном итоге образуют зуб.

Клетки зубных фолликулов ответственны за образование цемента, периодонтальной связки и альвеолярной кости во время развития зубов.

Клиническое значение

Пародонтит

При пародонтите происходит необратимая потеря соединения соединительной ткани и опорной кости. Чтобы регенерировать пародонт, исследователи использовали разные популяции зубных стволовых клеток, чтобы воспроизвести жизненно важные процессы в развитии пародонта.

Согласно исследованию Хонды и др., Опубликованному в журнале Cells Tissues Organs , имплантация сконструированных клеток, полученных из стволовых клеток периодонтальной связки, может облегчить трансплантацию клеток пародонта.

Регенерация пульпы

В случае тяжелой инфекции пульпа зуба удаляется и лечится реставрацией пульпы зуба с помощью цемента. Эта процедура приводит к гибели зуба. В исследовании, проведенном Хуангом и соавторами, зубные стволовые клетки смогли регенерировать пульпу зуба в пустом пространстве корневого канала.

Исследователи использовали стволовые клетки пульпы зуба и корневого апикального сосочка. Стволовые клетки выделяли из третьего моляра человека и трансплантировали мышам.

Через 3-4 месяца было обнаружено, что пространство корневого канала заполнено хорошо развитой васкуляризацией. Кроме того, на дентинных стенках канала образовался сплошной слой тканей, напоминающий дентин.

Восстановление всего зуба

В настоящее время лечение полной регенерации зуба включает в себя ввинчивание металлического стержня в кость и наложение на нее пластмассовой или керамической коронки.

Возможно использование зубных имплантатов; однако использование имплантата является сложной задачей — имплантаты соединяются непосредственно с костью, и, таким образом, сила жевания передается напрямую к кости в отсутствие периодонтальной связки, которая действует как амортизатор.

В случаях, когда костей недостаточно, перед имплантацией необходимо провести костную пластику.

Стволовые клетки можно использовать при регенерации зубов, что может помочь в значительной степени персонализировать стоматологическое лечение и избежать проблем, возникающих при использовании текущих вариантов лечения.

В заключение, зубные стволовые клетки демонстрируют многообещающее будущее в лечении травм и повреждений зубов. Тем не менее, его успех в терапевтическом применении будет зависеть не только от простоты введения, но также от эффективности и качества ремонта, что касается стоимости.

Источники

  • Honda M.J., et al. (2009). Инженерия ткани эмали с использованием субкультивированных эпителиальных клеток эмалевого органа в сочетании с клетками пульпы зуба. Клетки Тканевые Органы; 189: 261–267. DOI: 10,1159 / 000151743.
  • Huang. И др. (2010). Опосредованная стволовыми клетками / клетками-предшественниками регенерация de novo пульпы зуба с вновь нанесенным непрерывным слоем дентина в модели in vivo. Тканевая инженерия. Часть A, 16 (2), 605–615. doi.org/10.1089/ten.TEA.2009.0518
  • Сакаи В.T., et al. (2010). SHED дифференцируются на функциональные одонтобласты и эндотелий. J. Dent. Res; 89: 791–796. DOI: 10.1177 / 0022034510368647
  • Wang, J., et al. (2010). Стволовые клетки молочных зубов человека, слущившиеся в результате слущивания, могут дифференцироваться в дофаминергические нейроноподобные клетки. Стволовые клетки и развитие, 19 (9), 1375–1383. doi.org/10.1089/scd.2009.0258
  • Mozaffari, M. S., et al. (2019). Стволовые клетки и регенерация зубов: перспективы персонализированной стоматологии. Журнал EPMA, 10 (1), 31–42.https://doi.org/10.1007/s13167-018-0156-4

Дополнительная литература

Регенерация зубов — обзор

Идентификация стволовых клеток пульпы

Регенерация зубов — одна из конечных целей восстановления утраченных естественных зубов. Исследования показали, что клеточные стратегии демонстрируют многообещающий потенциал для восстановления всей структуры зубов у грызунов (Chai and Slavkin, 2003; Duailibi et al. , 2004; Ohazama et al. , 2004; Yen and Sharpe, 2006). .Более того, регенерация структур зубов человека на основе стволовых клеток была достигнута на моделях мышей с ослабленным иммунитетом (Gronthos et al. , 2000, 2002; Seo et al. , 2004). К настоящему времени несколько популяций стволовых клеток человека, связанных с зубами, включая стволовые клетки пульпы зуба (DPSC), стволовые клетки периодонтальной связки (PDLSC) и стволовые клетки слущенных молочных зубов человека (SHED), были выделены из пульпы зуба и периодонтальной связки. ткани (Gronthos et al. , 2000; Miura et al., 2003; Seo et al. , 2004). Что еще более важно, DPSC и PDLSC способны образовывать комплекс дентин-пульпа и цемент-периодонтальная связка, соответственно, при подкожной трансплантации мышам с ослабленным иммунитетом (Gronthos et al. , 2000; Seo et al. , 2004), демонстрируя их потенциал для регенерации тканей зубов человека in vivo . Кроме того, SHED способны образовывать значительные количества кости in vivo , обеспечивая альтернативную популяцию постнатальных стволовых клеток для регенерации альвеолярной и орофациальной кости (Miura et al., 2003). Однако для достижения цели функциональной регенерации биозубов необходимо более тщательное изучение сложных процессов роста и развития зубов, чтобы полностью понять процессы взаимной индукции между одонтобластами и амелобластами и сложные множественные структуры зубного состава ( Славкин, Диквиш, 1997; Теслефф, Аберг, 1999).

Исследователи установили, что пульпа зуба содержит ex vivo -расширяемых клеток, называемых клетками пульпы зуба.Эти клетки экспрессируют остеогенные маркеры, такие как щелочная фосфатаза, коллаген I типа, сиалопротеин кости, остеокальцин, остеопонтин, трансформирующий фактор роста β (TGF- β ) и морфогенетические белки кости (BMP) (Chen et al. ). , 2005; Куо и др. , 1992; Накашима и др. , 1994; Павазант и др. , 2003; Шиба и др. , 1998). Они также отвечают на индукцию BMP, фактора роста фибробластов 2 (FGF-2), матриксного внеклеточного фосфогликопротеина (MEPE) и TGF- β , подвергаясь остеогенной дифференцировке (Alliot-Licht et al., 2005; Доби и др. , 2002; Iohara et al. , 2004; Лю и др. , 2005; Nakao et al. , 2004; Сайто и др. , 2004; Unda et al. , 2000). В совокупности это экспериментальное доказательство предполагает, что клетки пульпы зуба могут быть подобны остеобластоподобным клеткам с точки зрения экспрессии костных маркеров и образования минерализованных узелков при культивировании в остеоиндуктивных условиях. Было обнаружено, что клетки пульпы зуба могут представлять собой отдельную популяцию клеток из-за их уникальной способности образовывать определенные кристаллические структуры в минерализованных узелках, подобных физиологическому дентину, но отличных от костных структур (About et al., 2000а). Кроме того, клетки пульпы зуба экспрессируют высокие уровни DSP, который обычно на низком уровне экспрессируется в остеогенных клетках (Batouli et al. , 2003; Gronthos et al. , 2002). На основе анализа микрочипов несколько генов по-разному экспрессируются между клетками пульпы зуба и остеогенными клетками (Shi et al. , 2001). Напр., Циклин-зависимая киназа 6 и D-циклины высоко экспрессируются в клетках пульпы зуба; эти молекулы способны способствовать пролиферации клеток.Напротив, IGFBP7 , ген ингибитора клеточного роста, высоко экспрессируется в остеогенных клетках (Shi et al. , 2001). Эти данные могут объяснить тот факт, что клетки пульпы зуба обладают высокой способностью к пролиферации по сравнению с остеогенными клетками (Gronthos et al. , 2000). Учитывая то, что мы знаем об уникальных характеристиках клеток пульпы зуба и их способности образовывать репаративный дентин in vivo , разумно предположить, что пульпа зуба может содержать предшественников стволовых клеток.Более того, можно выделить эти стволовые клетки с помощью стратегий, аналогичных стратегиям извлечения мезенхимальных стволовых клеток из аспиратов костного мозга (Gronthos et al. , 2000; Shi and Gronthos, 2003).

Человеческие DPSC были первоначально идентифицированы на основе их признаков образования одиночных колоний в культуре, самообновления in vivo и мультидифференцировки in vitro (Gronthos et al. , 2000). Одним из наиболее важных достижений в исследованиях DPSC было выявление ниши их стволовых клеток в периваскулярной области (Shi and Gronthos, 2003; Shi et al., 2005). Обширное иммунофенотипирование ex vivo -расширенных DPSC продемонстрировало экспрессию в них различных маркеров, связанных с эндотелиальными и / или гладкомышечными клетками, таких как фактор 1 стромального происхождения (STRO-1), молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), ассоциированный с меланомой антиген / муцин 18 (MUC-18) и гладкомышечный α -актин (Gronthos et al. , 2000). Кроме того, гладкомышечные α -актин-положительные клетки также были обнаружены вблизи минерализованных отложений в культурах пульпы зуба человека (Alliot-Licht et al., 2001). Есть надежда, что дальнейшая характеристика DPSC с помощью современной молекулярной технологии предоставит новые маркеры, которые будут полезны для их идентификации in situ , а также выделения и очистки для экспансии ex vivo .

Прорыв в стоматологии завтрашнего дня — ScienceDaily

Новые знания о клеточном составе и росте зубов могут ускорить развитие регенеративной стоматологии — биологической терапии поврежденных зубов, а также лечения чувствительности зубов.Исследование, проведенное учеными из Каролинского института, опубликовано в журнале Nature Communications .

Зубы развиваются в результате сложного процесса, в котором мягкие ткани с соединительной тканью, нервами и кровеносными сосудами соединяются с тремя различными типами твердых тканей в функциональную часть тела. В качестве объяснительной модели этого процесса ученые часто используют резец мыши, который постоянно растет и обновляется на протяжении всей жизни животного.

Несмотря на то, что резцы мышей часто изучали в контексте развития, на многие фундаментальные вопросы о различных клетках зубов, стволовых клетках, их дифференцировке и клеточной динамике еще предстоит ответить.

Используя метод секвенирования одноклеточной РНК и генетическое отслеживание, исследователи из Каролинского института, Венского медицинского университета в Австрии и Гарвардского университета в США идентифицировали и охарактеризовали все популяции клеток в зубах мышей, а также в молодых растущих и взрослых людях. зубы.

«От стволовых клеток до полностью дифференцированных взрослых клеток мы смогли расшифровать пути дифференцировки одонтобластов, которые дают начало дентину — твердой ткани, ближайшей к пульпе — и амелобластам, которые дают начало эмали», — говорят последний автор исследования Игорь Адамейко из отделения физиологии и фармакологии Каролинского института и соавтор Кай Фрид из отделения неврологии Каролинского института.«Мы также обнаружили новые типы клеток и клеточные слои в зубах, которые могут влиять на чувствительность зубов».

Некоторые из находок могут также объяснить некоторые сложные аспекты иммунной системы зубов, а другие проливают новый свет на формирование зубной эмали, самой твердой ткани в нашем организме.

«Мы надеемся и верим, что наша работа может лечь в основу новых подходов к стоматологии завтрашнего дня. В частности, она может ускорить быстро расширяющуюся область регенеративной стоматологии, биологической терапии для замещения поврежденных или утраченных тканей.«

Результаты были обнародованы в форме доступных для поиска интерактивных и удобных атласов зубов мыши и человека. Исследователи считают, что они должны оказаться полезным ресурсом не только для стоматологов-биологов, но и для исследователей, интересующихся развитием и регенеративной биологией в целом.

История Источник:

Материалы предоставлены Каролинским институтом . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Подробный одноклеточный атлас человеческих зубов — ScienceDaily

За последние 30 лет медицинские и стоматологические исследования привлекли большое количество ученых и практиков, работающих над аспектами высокой медицинской значимости, которые включают сочетание генетических подходов и подходов к регенерации тканей. . Эти разработки в области стволовых клеток и тканевой инженерии предоставили медицинским и стоматологическим исследователям новые идеи и породили новые идеи о том, как можно улучшить повседневную клиническую практику.Многие исследовательские группы занимаются такими вопросами, как: как мы можем помочь заживлению поврежденных тканей и органов? Можно ли регенерировать потерянные ткани? Как мы можем создать надежные протоколы, применимые ко всем видам лечения стволовыми клетками?

Используемая передовая технология одноклеточного секвенирования

Группа исследователей во главе с Тимиосом Мициадисом, профессором Института биологии полости рта Цюрихского университета, и доктором Андреасом Муром, профессором кафедры биосистемных наук и инженерии ETH Zurich, создала первый сингл атлас клеток зубов человека.Используя передовую технологию секвенирования отдельных клеток, они смогли различить каждую клетку, которая является частью пульпы зуба и пародонта. «Наше исследование обеспечивает беспрецедентное понимание состава этих двух тканей, которые подвержены специфическим для зубов и бактериально-связанным патологиям, таким как кариес и пародонтит. И пульпа зуба, и пародонт содержат стволовые клетки, которые обладают большим регенеративным потенциалом, «заявляет первый соавтор Пьерфранческо Пагелла, старший научный сотрудник команды Мициадиса.

Исследование выявило сильную клеточную неоднородность пульпы зуба и пародонта. Неожиданно команда обнаружила, что молекулярные сигнатуры популяций стволовых клеток очень похожи. «Мы думаем, что их различное поведение, возможно, вызвано их особой микросредой», — говорит Пагелла. Полученные данные свидетельствуют о том, что специфичность микроокружения является потенциальным источником основных функциональных различий стволовых клеток, расположенных в различных компартментах зуба.

Возможна новая клеточная стоматологическая терапия

Исследование демонстрирует сложность зубных тканей и представляет собой важный вклад в лучшее понимание клеточной и молекулярной идентичности зубных тканей человека. «Одноклеточные подходы могут помочь нам понять взаимодействия пульпы зуба и клеток пародонта, участвующих в иммунных ответах на бактериальные инсульты. Следовательно, одноклеточный анализ может быть полезен в диагностических целях для поддержки раннего выявления стоматологических заболеваний», — последний автор Тимиос Мициадис объясняет.Таким образом, полученные данные открывают новые возможности для клеточных стоматологических терапевтических подходов.

По словам Мициадиса, эти достижения в стоматологических исследованиях могут привести к более подходящим методам лечения, успешной регенерации поврежденных частей зубов и даже более точным диагностическим инструментам в случае стоматологических патологий. «Эти инновации — следствие слияния биоинформатики и современной стоматологии», — заключает он.

История Источник:

Материалы предоставлены Цюрихским университетом . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Разработка стратегий регенеративной медицины зубов путем контроля количества зубов с помощью таргетной молекулярной терапии | Воспаление и регенерация

  • 1.

    Ардакани Ф. Э., Шейха М., Ахмади Х. Распространенность аномалий развития зубов: рентгенологическое исследование. Сообщество Dent Health. 2007; 24: 140–4.

    Google Scholar

  • 2.

    Охазама А., Модино С., Милетич И., Шарп П.Тканевая инженерия зубов мышей на основе стволовых клеток. J Dent Res. 2004; 83: 518–22.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 3.

    Накао К., Морита Р., Саджи И., Исида К., Томита Ю., Огава М. и др. Разработка метода биоинженерных зародышей органов. Нат методы. 2007; 4: 227–30.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    Адамс Д., Гонсалес-Дуарте А., О’Риордан В.Д., Ян Си-Си, Уэда М., Кристен А.В. и др.Патисиран, РНКи-терапевтический препарат для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза. N Engl J Med. 2018; 379: 11–21.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 5.

    Хиллсон С. Зуб. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 1986.

    Google Scholar

  • 6.

    Сайто К., Такахаши К., Хуанг Б., Асахара М., Кисо Х., Того Ю. и др. Утрата стебля, ЭМП и образование лишних зубов в резцах мышей Cebpb — / — Runx2 / -.Научный доклад 2018; 8.

  • 7.

    Сайто К., Такахаши К., Асахара М., Кисо Х., Того Й., Цукамото Х. и др. Влияние дефицита Usag-1 и Bmp7 на морфогенез зубов мышей. BMC Dev Biol. 2016; 16.

  • 8.

    Асахара М., Сайто К., Кишида Т., Такахаши К., Бесшо К. Уникальный образец диетической адаптации в зубном ряду плотоядных: его преимущества и происхождение в процессе развития. Proc R Soc B Biol Sci. 2016; 283: 20160375.

    Google Scholar

  • 9.

    Togo Y, Takahashi K, Saito K, Kiso H, Tsukamoto H, Huang B и др. Антагонистические функции USAG-1 и RUNX2 во время развития зубов. PLoS One. 2016; 11.

  • 10.

    Такахаши К., Кисо Х., Сайто К., Того Й., Цукамото Х., Хуанг Б., Бесшо К. Возможность молекулярно-направленной терапии для регенерации зубов: новые тенденции в тканевой инженерии и регенеративной медицине. В: официальная книга Японского общества регенеративной медицины, In Tech, Риека, Хорватия, 2014. стр. 55-65.

  • 11.

    Хуанг Б., Такахаши К., Дженнингс Э.А., Пумтанг-Он П., Кисо Х., Того Y и др. Предполагаемые признаки кледокраниальной дисплазии при дефиците Cebpb. J Biomed Sci. 2014; 21: 44.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 12.

    Кисо Х., Такахаши К., Сайто К., Того Й., Цукамото Х., Хуанг Б. и др. Взаимодействия между BMP-7 и USAG-1 (ген-1, связанный с сенсибилизацией матки) регулируют образования дополнительных органов. PLoS One. 2014; 9.

  • 13.

    Хуанг Б., Такахаши К., Саката-Гото Т., Кисо Х., Того Ю., Сайто К. и др. Фенотипы дефицита бета-белка CCAAT / энхансер-связывающего белка: гипердонтия и удлиненный венечный отросток. Oral Dis. 2012; 19: 144–50.

    PubMed Google Scholar

  • 14.

    Мурашима-Сугинами А., Такахаши К., Саката Т., Цукамото Х., Сугай М., Янагита М. и др. Усиленная передача сигналов BMP приводит к образованию лишних зубов у мышей с дефицитом USAG-1.Biochem Biophys Res Commun. 2008; 369: 1012–6.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 15.

    Такахаши К., Саката Т., Мурашима-Сугинами А., Цукамото Х., Кисо Х., Бесшо К. Регенерация зубов: потенциал для стимуляции формирования третьего зубного ряда одним геном. Curr Topics Genetics. 2008; 3: 77–82.

    CAS Google Scholar

  • 16.

    Мурашима-Сугинами А., Такахаши К., Кавабата Т., Саката Т., Цукамото Н., Сугай М. и др.Резцы рудимента выживают и прорезываются как лишние зубы в результате отмены USAG-1. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 359: 549–55.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17.

    Ван Х-П, Оконнелл Д. Д., Лунд Дж. Дж., Саади И., Курагути М., Турбе-Доан А. и др. Ингибирование Apc передачи сигналов Wnt регулирует образование лишних зубов во время эмбриогенеза и во взрослом возрасте. Разработка. 2009; 136: 1939–49.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Yamamotoabc H, Choa S.-W, Songa S-J, Hwanga H-J, Leea M-J, Kima J-Y и др. Характерное тканевое взаимодействие области диастемы у мышей. Arch Oral Biol. 2005; 50: 189–98.

    Google Scholar

  • 19.

    Лагронова-Чурава С., Спутил Ф., Войтехова С., Лесот Х., Петерка М., Клейн О.Д., Петеркова Р. Динамика развития лишних зубов дифференцированно регулируется генами ростков. J Exp Zool B Mol Dev Evol. 2013; 320.

  • 20.

    Ahn Y, Sanderson BW, Klein OD, Krumlauf R. Ингибирование передачи сигналов Wnt с помощью мудрого (Sostdc1) и отрицательной обратной связи от Shh контролирует количество зубов и формирование паттерна. Разработка. 2010; 137: 3221–31.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 21.

    Петеркова Р., Петерка М., Вириот Л., Лесот Х. Развитие рудиментарных зубных зачатков как часть одонтогенеза мыши. Connect Tissue Res. 2002; 43: 120–8.

    PubMed Google Scholar

  • 22.

    Петеркова Р., Лесот Х, Вириот Л., Петерка М. Дополнительный щечный зуб у мышей полосатого / EDA — напоминание о премоляре у предков мышей. Arch Oral Biol. 2005; 50: 219–25.

    PubMed Google Scholar

  • 23.

    Петеркова Р., Чурава С., Лесот Х, Ротова М., Прочазка Ю., Петерка М. и др. Оживление зачатка диастемального зуба у мышей Spry2null является результатом повышенной пролиферации и снижения апоптоза. J Exp Zool B Mol Dev Evol.2009; 312B: 292–308.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Prochazka J, Pantalacci S, Churava S, Rothova M, Lambert A, Lesot H, et al. Паттерн наследственности в развитии молярного ряда мыши. Proc Natl Acad Sci. 2010; 107: 15497–502.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 25.

    Вириот Л., Петеркова Р., Петерка М., Лесот Х. Эволюционные последствия появления двух рудиментарных зубных зачатков во время раннего одонтогенеза в нижней челюсти мыши.Connect Tissue Res. 2002. 43: 129–33.

    PubMed Google Scholar

  • 26.

    Виттер К., Лесот Х., Петерка М., Вонеш Дж.Л., Мишек И., Петеркова Р. Происхождение и судьба развития рудиментарных зачатков зубов в верхней диастеме полевки (Microtus agrestis, Rodentia). Arch Oral Biol. 2005; 50: 401–409.

    PubMed Google Scholar

  • 27.

    Keränen SVE, Kettunen P, Åberg T, Thesleff I, Jernvall J.Паттерны экспрессии генов, связанные с подавлением одонтогенеза в регионах диастемы мышей и полевок. Dev Genes Evol. 1999; 209: 495–506.

    PubMed Google Scholar

  • 28.

    Мустонен Т., Писпа Дж., Миккола М.Л., Пуммила М., Кангас А.Т., Паккасъярви Л. и др. Стимуляция развития эктодермальных органов эктодисплазином-A1. Dev Biol. 2003. 259: 123–36.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29.

    Писпа Дж., Мустонен Т., Миккола М.Л., Кангас А.Т., Коппинен П., Лукинмаа П.Л. и др. На формирование рисунка зубов и формирование эмали можно влиять неправильной экспрессией рецептора TNF Edar. Dev Dyn. 2004; 231: 432–40.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    Tucker A, Headon D, Courtney J-M, Overbeek P, Sharpe P. Уровень активации рецептора семейства TNF, Edar, определяет количество бугорков и количество зубов во время развития зубов. Dev Biol.2004. 268: 185–94.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 31.

    Кляйн О.Д., Миновада Г., Петеркова Р., Кангас А., Ю. Б. Д., Лесот Н. и др. Гены ростков контролируют развитие диастемных зубов посредством двунаправленного антагонизма эпителиально-мезенхимальной передачи сигналов FGF. Dev Cell. 2006; 11: 181–90.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Янагита М., Ока М., Ватабе Т., Игучи Х., Ниида А., Такахаши С. и др.USAG-1: антагонист костного морфогенетического белка, обильно экспрессирующийся в почках. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 316: 490–500.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Чхабра Н., Госвами М., Чхабра А. Генетическая основа дентального агенеза — молекулярная генетика, формирующая паттерны клинической стоматологии. Medicina Oral Patología Oral y Cirugia Bucal. 2014; 19: e112–9.

    CAS Google Scholar

  • 34.

    Peters H, Neubuser A, Kratochwil K, Balling R. Мыши с дефицитом Pax9 не имеют производных глоточного мешка и зубов и демонстрируют черепно-лицевые аномалии и аномалии конечностей. Genes Dev. 1998. 12: 2735–47.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35.

    Satokata I, Maas R. Мыши с дефицитом Msx1 обнаруживают волчью пасть и аномалии черепно-лицевого развития и развития зубов. Нат Жене. 1994; 6: 348–56.

    CAS Google Scholar

  • 36.

    Genderen CV, Okamura RM, Farinas I., Quo RG, Parslow TG, Bruhn L, et al. У мышей с дефицитом LEF-1 нарушается развитие нескольких органов, которые нуждаются в индуктивных эпителиально-мезенхимальных взаимодействиях. Genes Dev. 1994; 8: 2691–703.

    PubMed Google Scholar

  • 37.

    D’Souza RN, Aberg T., Gaikwad J, Cavender A, Owen M, Karsenty G, et al. Cbfa1 необходим для эпителиально-мезенхимальных взаимодействий, регулирующих развитие зубов у мышей.Разработка. 1999; 126: 2911–20.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 38.

    Мачида Дж., Гото Х., Татэмацу Т., Шибата А., Миячи Х., Такахаши К. и др. Варианты WNT10A, выделенные от японских пациентов с врожденной агенезией зубов. Вариации генома человека. 2017; 4.

  • 39.

    Yu M, Wong SW, Han D, Cai T. Генетический анализ: Wnt и другие пути в несиндромном агенезе зубов. Oral Dis. 2018; 25: 646–51.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 40.

    Pummila M, Fliniaux I, Jaatinen R, James MJ, Laurikkala J, Schneider P и др. Эктодисплазин играет двойную роль в эктодермальном органогенезе: ингибирование активности bmp и индукция экспрессии Shh. Разработка. 2007. 134: 117–25.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 41.

    Callea M, Fattori F, Yavuz I, Bertini E. Новый фенотипический вариант кледокраниальной дисплазии (CCD), связанный с мутацией c.391C> T гена RUNX2.Отчеты о случаях. 2012.

  • 42.

    Li C, Lan Y, Krumlauf R, Jiang R. Модуляция передачи сигналов Wnt спасает морфогенез неба у мутантных мышей Pax9. J Dent Res. 2017; 96: 1273–81.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 43.

    Jia S, Zhou J, Fanelli C, Wee Y, Bonds J, Schneider P, et al. Низкомолекулярные агонисты Wnt корректируют волчью нёбо у мышей с мутантом Pax9 внутриутробно. Разработка. 2017; 144: 3819–28.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Gaide O, Schneider P. Постоянная коррекция наследственной эктодермальной дисплазии с помощью рекомбинантной EDA. Nat Med. 2003; 9: 614–8.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 45.

    Casal ML, Lewis JR, Mauldin EA, Tardivel A, Ingold K, Favre M, et al. Значительная коррекция заболевания после послеродового введения рекомбинантного эктодисплазина а при Х-сцепленной эктодермальной дисплазии у собак. Am J Hum Genet. 2007. 81: 1050–6.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Маулдин Э.А., Гайде О, Шнайдер П, Казаль МЛ. Лечение новорожденных рекомбинантным эктодисплазином предотвращает респираторные заболевания у собак с X-связанной эктодермальной дисплазией. Am J Med Genet A. 2009; 149A: 2045–9.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47.

    Ковальчик С., Дункель Н., Виллен Л., Казаль М.Л., Маулдин Е.А., Гайде О. и др. Молекулярная и терапевтическая характеристика моноклональных антител к агонистам рецептора эктодисплазина А (EDAR).J Biol Chem. 2011; 286: 30769–79.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Ooë T. Эпителиальный зачаток третьего зубного ряда человека и их миграции в нижней и верхней челюсти. Okajimas Folia Anat Jpn. 1969; 46: 243–51.

    PubMed Google Scholar

  • 49.

    Юури Э., Балич А. Биология, лежащая в основе аномалий числа зубов у людей.J Dent Res. 2017; 96: 1248–56.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50.

    Ван Х-П, Фан Дж. Молекулярная генетика образования сверхкомплектных зубов. Бытие. 2011; 49: 261–77.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Такахаши К., Кисо Х., Сайто К., Того Й., Цукамото Х., Хуанг Б. и др. Возможность генной терапии для регенерации зубов путем стимуляции третьего зубного ряда.Генная терапия — инструменты и возможности применения. 2013.

  • 52.

    Kreiborg S, Jensen BL. Формирование и прорезывание зубов — уроки кледокраниальной дисплазии. Eur J Oral Sci. 2018; 126: 72–80.

    PubMed Google Scholar

  • 53.

    Сасаки Х., Фунао Дж., Моринага Х., Накано К., Оошима Т. Множественные лишние зубы в области клыков верхней челюсти и премоляров нижней челюсти: случай с постперманентным прикусом.Int J Paediatr Dent. 2007; 17: 304–8.

    PubMed Google Scholar

  • 54.

    Такахаши К., Того Ю., Сайто К., Кисо Х., Хуанг Б., Цукамото Х. и др. Два несиндромальных случая множественных дополнительных зубов с разными характеристиками и обзор литературы. J Oral Maxillofacial Surg Med Pathol. 2016; 28: 250–4.

    Google Scholar

  • 55.

    Кисо Х., Такахаши К., Мисима С., Мурашима-Сугинами А., Какено А., Ямазаки Т. и др.Третий зубной ряд — основная причина образования дополнительных зубов на премолярах. J Dent Res. 2019; 98: 968–74.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 56.

    Juuri E, Jussila M, Seidel K, Holmes S, Wu P, Richman J, et al. Sox2 отмечает способность эпителия образовывать зубы у млекопитающих и рептилий. Разработка. 2013; 140: 1424–32.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Юури Э., Исакссон С., Юссила М., Хейкинхеймо К., Теслефф И. Экспрессия маркера стволовых клеток, SOX2, в амелобластоме и зубном эпителии. Eur J Oral Sci. 2013; 121: 509–16.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 58.

    Морено-Буэно Дж., Портильо Ф., Кано А. Транскрипционная регуляция клеточной полярности при EMT и раке. Онкоген. 2008. 27: 6958–69.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 59.

    Åberg T, Cavender A, Gaikwad JS, Bronckers AL, Wang X, Waltimo-Sirén J и др. Фенотипические изменения зубного ряда мышей-гомозигот-нулевых мутантов Runx2. J Histochem Cytochem. 2004; 52: 131–9.

    PubMed Google Scholar

  • 60.

    Wang X-P, Åberg T, James M, Levanon D, Groner Y, Thesleff I. Runx2 (Cbfa1) ингибирует передачу сигналов Shh в нижних, но не верхних молярах эмбрионов мыши и предотвращает почкование предполагаемых последующих зубов.J Dent Res. 2005. 84: 138–43.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 61.

    Равн Дж.Дж. Аплазия, лишние зубы и сросшиеся зубы в молочных рядах — эпидемиологическое исследование. Eur J Oral Sci. 1971; 79: 1–6.

    CAS Google Scholar

  • 62.

    Лопес-Отин К., Бласко М.А., Партридж Л., Серрано М., Кремер Г. Признаки старения. Клетка. 2013; 153: 1194–217.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 63.

    Иномата К., Аото Т., Бинь Н.Т., Окамото Н., Танимура С., Вакаяма Т. и др. Генотоксический стресс препятствует обновлению стволовых клеток меланоцитов, вызывая их дифференцировку. Клетка. 2009; 137: 1088–99.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 64.

    Kuraguchi M, Wang X-P, Bronson RT, Rothenberg R, Ohene-Baah NY, Lund JJ, et al. Аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) необходим для нормального развития кожи и вилочковой железы. PLoS Genet. 2006; 2.

  • 65.

    Jarvinen E, Salazar-Ciudad I, Birchmeier W., Taketo MM, Jernvall J, Thesleff I. Непрерывное образование зубов у мышей индуцируется активированной эпителиальной передачей сигналов Wnt / бета-катенина. Proc Natl Acad Sci. 2006; 103: 18627–32.

    PubMed Google Scholar

  • 66.

    Лю Ф., Чу Э.Й., Ватт Б., Чжан Й., Галлант Н.М., Андл Т. и др. Передача сигналов Wnt / β-catenin управляет множеством стадий морфогенеза зубов. Dev Biol. 2008; 313: 210–24.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 67.

    Huysseune A, Thesleff I. Непрерывное замещение зубов: возможное участие эпителиальных стволовых клеток. BioEssays. 2004; 26: 665–71.

    PubMed Google Scholar

  • 68.

    Kratochwil K, Dull M, Farinas I, Galceran J, Grosschedl R. Экспрессия Lef1 активируется BMP-4 и регулирует индуктивные тканевые взаимодействия в развитии зубов и волос.Genes Dev. 1996; 10: 1382–94.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69.

    Zhou P, Byrne C, Jacobs J, Fuchs E. Лимфоидный энхансерный фактор 1 управляет формированием паттерна волосяного фолликула и судьбой эпителиальных клеток. Genes Dev. 1995; 9: 700–13.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 70.

    Лей Й., Джарадат Дж. М., Овошо А., Адебийи К. Э., Либранд К. С., Невилл Б. В. и др. Оценка SOX2 как потенциального маркера амелобластной карциномы.Оральная хирургия, оральная медицина, оральная патология и оральная радиология. 2014; 117.

  • 71.

    Xavier GM, Patist AL, Healy C, Pagrut A, Carreno G, Sharpe PT, et al. Активированная передача сигналов WNT в постнатальных SOX2-положительных стволовых клетках зубов может управлять образованием одонтомы. Научный доклад 2015; 5.

  • 72.

    Теслефф И. Генетические основы развития зубов и дефектов зубов. Am J Med Genet A. 2006; 140A: 2530–5.

    Google Scholar

  • 73.

    Diep CQ, Ma D, Deo RC, Holm TM, Naylor RW, Arora N и др. Идентификация взрослых предшественников нефронов, способных к регенерации почек у рыбок данио. Природа. 2011; 470: 95–100.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 74.

    Йошида С.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.